ES2632448T3

ES2632448T3 - Nuevos compuestos

Info

Publication number: ES2632448T3
Application number: ES13857520.4T
Authority: ES
Inventors: Diane Mary Coe; Stephen Allan Smith
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 2012-11-20
Filing date: 2013-11-18
Publication date: 2017-09-13
Anticipated expiration: 2033-11-18
Also published as: RU2015117251A; KR20150085080A; AU2013348217A1; US9550785B2; CN104780924A; CN104780924B; EP2922550A1; BR112015011447A2; EP2922550A4; CA2890201A1; AU2013348217B2; JP2016500067A; US20150266883A1; WO2014081644A1; RU2643371C2; JP6216387B2; EP2922550B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo:**Fórmula** en la que: R1 es alquilo de n-C3-6; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-6; m es un número entero que tiene un valor de 0 a 3.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos compuestos

Campo tecnico de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos, procedimientos para su preparacion, composiciones que contienen al dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de diversos trastornos, en particular enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios por ejemplo rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas, y cancer, y como adyu- vantes de vacunas.

Antecedentes de la invencion

Los vertebrados estan constantemente amenazados por la invasion de microorganismos y han desarrollado meca- nismos de inmunodefensa para eliminar patogenos infecciosos. En los mairnferos, este sistema inmune comprende dos ramificaciones: inmunidad innata e inmunidad adquirida. La primera lmea de defensa del huesped es el sistema inmune innato, el cual esta mediado por macrofagos y celulas dendnticas. La inmunidad adquirida implica la elimina- cion de patogenos en las fases tardfas de la infeccion e igualmente posibilita la generacion de memoria inmunologi- ca. La inmunidad adquirida es altamente espedfica, debido al vasto repertorio de linfocitos con receptores espedfi- cos del antfgeno que han llevado a cabo la reordenacion de genes.

Un aspecto central para la generacion de una respuesta inmune innata eficaz en los mai^eras, son los mecanismos que desarrollan la induccion de interferones y otras citocinas, los cuales actuan sobre las celulas para inducir un cierto numero de efectos. En el hombre, los interferones tipo 1 son una familia de protemas relacionas codificadas por genes sobre el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isoformas de interferon alfa (IFNa) y una isoforma de interferon beta (IFNp). El interferon fue primeramente descrito como una substancia que podna proteger las celulas de infeccion viral (Isaacs y Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci., vol. 147, pags. 258-267, (1957)). El IFNa recombinante fue el primer compuesto terapeutico biologico aprobado y se ha convertido en una terapia importante en infecciones vfrales y en el cancer. Ademas de como actividad antiviral directa sobre las celulas, los interferones son conocidos por ser potentes moduladores de la respuesta inmune, que actuan sobre celulas del sistema inmune (Gonzalez-Navajas, J.M.. y otros, Nature Reviews Inmunology, vol. 2, pags. 125-35, (2012)).

Los receptores de tipo Toll (TLRs) son una familia de diez receptores de reconocimiento de patrones en el hombre (Gay, N.J. y otros, Annu. Rev. Biochem., vol. 46, pags. 141-165, (2007)). Los TLRs estan predominantemente ex- presados por celulas inmunes innatas, en las que su papel es monitorizar el entorno para localizar signos de infeccion y, al producirse su activacion, movilizar mecanismos de defensa destinados a la eliminacion de los patogenos invasores. Las respuestas inmunes innatas tempranas iniciadas por los TLRs limita la difusion de la infeccion, al tiempo que las citocinas pro-inflamatorias y quimiocinas que induce conducen a la reparacion y activacion de las celulas que presentan antfgenos, celulas B, y celulas T. Los TLRs pueden modular la naturaleza de las respuestas inmunes adaptativas para proporcionar la apropiada proteccion mediante la activacion de celulas dendnticas y la liberacion de citocinas (Akira, S. y otros, Nat. Immunol., vol. 2, pags.. 675-680, (2001)). El prefil de la respuesta vista desde diferentes agonistas TLR depende del tipo de celula activada.

El TLR7 es un miembro del subtipo de TLRs (TLRs 3. 7. 8 y 9), localizado en el compartimento endosomico de celulas que se han especializado en detectar acidos nucleicos no propios. El TLR7 juega un papel clave en la defensa anti-viral mediante el reconocimiento ARNss (Diebold, S.S. y otros, Science, vol. 303, pags.1529-1531, (2004); y Lund, J.M. y otros, PNAS, vol. 101, pags.. 5598-5603, (2004)). El TLR7 tiene un perfil de expresion restringida en el hombre y esta predominantemente expresado por celulas B y celulas dendnticas plasmacitoides (pDC), y en menor extension por monocitos. Las DCs plasmacitoides son una poblacion unica de celulas dendnticas de origen linfoide (0,2-0,8% de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMCs)) las cuales son las celulas productoras de interferon tipo I primarias que secretan niveles elevados de interferon alfa (IFNa) e interferon beta (INFp) en respuesta a infecciones vfrales (Liu, Y-J, Annu. Rev. Immunol., vol. 23, pags. 275-308, (2005)).

La administracion de un compuesto de molecula pequena que pudiera estimular la respuesta inmune innata, inclu- yendo la activacion de interferones tipo I y otras citocinas a traves de receptores de tipo Toll, podna llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o prevencion de enfermedades humanas. Los agonistas de molecula pequena de TLR7 se ha descrito que pueden inducir interferon alfa en animales y en el hombre (Takeda, K. y otros, Annu. Rev. Immunol., vol. 21, pags.. 335-76, (2003)). Los agonistas de TLR7 incluyen compuestos de imidazoquino- lina tal como imiquimod y resiquimod, analogos de oxoadenina e igualmente analogos nucleosidos tales como lo- xoribina y 7-tia-8-oxoguanosina, los cuales son conocidos desde hace tiempo para inducir interferon alfa (Czarniecki, M., J. Med. Chem., vol. 51, pags.. 6621-6626, (2008); Hedayat, M. y otros, Medicinal Research Reviews, vol. 32, pags. 294-325, (2012)). Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene el potencial para identificar compuestos que pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas (Moisan, J. y otros, Am. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., vol. 290, pags. L987-995, (2006), infecciones vfrales (Horcroft, N.J. y otros, J. Antimicrob. Chemther., vol. 67, pags. 789-801, (2012), cancer (Krieg, A., Curr. Oncol. Rep., vol. 6 (no. 2). pags. 88-95, (2004), otros estados inflamatorios tal como enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Natoum, S., Cell,, vol. 23, 118 (no. 2), pags. 229-41, (2004)), y como adyuvantes de vacunas (Persing y otros, Trends Microbiol., vol. 10, (supl. 10), pags. S32-7), (2002)).

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Mas espedficamente, las enfermedades alergicas estan asociadas con una respuesta inmune influida por Th2 a alergenos. Las respuestas Th2 estan asociadas con niveles elevados de IgE, el cual, mediante sus efectos sobre las celulas mastocitos, promueve una hipersensibilidad a los alergenos, dando como resultado los smtomas observa- dos, por ejemplo, en el asma y la rinitis alergica,. En individuos sanos, la inmuno-respuesta a los alergenos esta mas compensada con una Th2/Th1 mezclada y repuesta de celula T reguladora. Se ha demostrado que los ligandos de TLR7 reducen la citocina Th2 y potencia la citocina Th1 liberada in vitro y mejora las respuestas inflamatorias tipo Th2 en modelos de pulmon alergico in vivo (Duechs, M.J., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, vol. 24, pags. 203-214, (2011); Fili, L. y otros, J. All. Clin. Immunol., vol 118, pags. 511-517, (2006); Tao y otros, Chin. Med. J., vol. 119, pags. 640-648, (2006); Van L.P., Eur. J. Immunol., vol. 41, pags. 1992-1999, (2011)). De acuerdo con ello, los ligandos de TLR7 tienen el potencial para re-equilibrar la respuesta inmune observada en individuos alergicos y dan lugar a una modification de la enfermedad. Recientes estudios clmicos con el agonista TLR7 han mostrado estimu- lacion intranasal repetida de TLR7 para producir una reduction sostenida en la respuesta al alergeno en pacientes tanto con rinitis alergica como con asma alergica (Greiff, L., Respiratory Research, vol. 13, pag. 53, (2012); Leaker, B.R. y otros, Am. J. Respir.Crit. Care Med, vol. 185, pag. A4184, (2012)).

En la busqueda de nuevos inductores de molecula pequena de interferon humano IFNa, se ha desarrollado una estrategia de ensayo para caracterizar molecula pequena (independientemente del mecanismo) que este basado en la estimulacion de celulas de donante humano primarias o sangre entera con compuestos, y es lo que se describe en la presente memoria.

Sumario de la invencion

En un primer aspecto, la presente invencion esta dirigida a compuestos de formula (I) y sales de los mismos:

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en la que:

R1 es alquilo de n-C3-6;

R2 es hidrogeno o metilo;

R3 es hidrogeno o alquilo C1-6; m es un numero entero que tiene un valor de 0 a 3.

Se ha demostrado que ciertos compuestos de la invencion son inductores de interferon humano y pueden poseer un perfil de capacidad de desarrollo deseable comparado con los inductores conocidos de interferon humano. Ademas, ciertos compuestos de la invencion pueden igualmente mostrar selectividad por IFNa con respecto a TFNa. Los compuestos que inducen interferon humano pueden ser utiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo el tratamiento de enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios, por ejemplo rinitis alergica y asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y cancer. De acuerdo con ello, la invencion esta dirigida ademas a composicio- nes farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo. Igualmente, se divulgan procedimientos de tratamientos de trastornos asociados con ellos que usan un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, o una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.

Los compuestos de la invencion pueden tener igualmente uso como adyuvantes de vacunas. En consecuencia, la presente invencion esta dirigida ademas a una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y un antigeno o composicion de antigeno.

Ciertos compuestos de la invencion son potentes inmunomoduladores y, de acuerdo con ello, deberia tenerse cui- dado en su manipulacion.

Descripcion detallada de la invencion

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en la que:

Ri es alquilo de n-C3-6;

R2 es hidrogeno o metilo;

En un aspecto adicional, Ri es n-butilo.

En un aspecto adicional, R2 es hidrogeno.

En un aspecto adicional, m es un numero entero que tiene un valor de 0 o 1.

En un aspecto adicional, R3 es isopropilo.

Los ejemplos de compuestos de formula (I) se proporcionan en el grupo siguiente, y forman un aspecto adicional de de la invencion:

2-butil-7-(3-(piperidin-4-il)propil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;

2-butil-7-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; y

2-butil-7-(2-(piperidin-4-il)etil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; y sales de los mismos.

Tal como se usa en la presente memoria, el termino "alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada que tiene el numero especificado de unidades de atomos. Salvo que se exponga lo contrario, el termino "alquilo” incluye grupos alquilo rectos o ramificados. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramifi- cada, saturada, que tiene desde 1 hasta 6 atomos de carbono, tal como etilo e isopropilo, y alquilo de n-C3-6 se refiere a una cadena de hidrocarburos recta, saturada, que tiene desde 3 hasta 6 atomos de carbono, tal como n-propilo, y n-butilo.

Se da por entendido que las referencias en la presente memoria a compuestos de la invention significa un compues- to de formula (I) como la base libre, o como una sal, por ejemplo una sal aceptable farmaceuticamente.

En un aspecto de la invencion, un compuesto de formula (I) esta en la forma de una base libre.

Las sales de los compuestos de formula (I) incluyen sales aceptables farmaceuticamente y las sales que pueden no ser aceptables farmaceuticamente, pero pueden ser utiles en la preparation de compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos. En un aspecto de la invencion, un compuesto de formula (I) esta en la forma de una sal aceptable farmaceuticamente. Las sales pueden obtenerse a partir de ciertos acidos inorganicos u organicos.

Los ejemplos de sales son sales aceptables farmaceuticamente. Las sales aceptables farmaceuticamente incluyen sales de adicion de acido. Para una revision sobre sales adecuadas, vease Berge y otros, J. Pharm. Sci., vol. 66, pags. 1-19, (1977).

Los ejemplos de sales de adicion de acido aceptables farmaceuticamente de un compuesto de formula (I) incluyen acidos inorganicos tales como, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido ortofosforico, acido titrico, acido fosforico, o acido sulfurico, o con acido organicos tales como, por ejemplo, acido metanosulfonico, acido eta- nosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido acetico, acido propionico, acido lactico, acido dtrico, acido fumarico, acido malico, acido suctinico, acido salicflico, acido maleico, acido glicerofosfonico, acido tartarico, benzoico, gluta- mico, aspartico, bencenosulfonico, naftalenosulfonico tal como 2-naftalenosulfonico, acido hexanoico o acido acetil- salicflico.

La invencion incluye dentro de su ambito todas formas estequiometricas y no estequiometricas posibles de las sales de los compuestos de formula (I). Por ejemplo, una sal dimaleato o hemisuccinato del compuesto de formula (I).

Las sales pueden formarse usando tecnicas bien conocidas en la tecnica, por ejemplo mediante precipitation a partir de solucion seguido de filtracion, o mediante evaporacion del disolvente.

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Tfpicamente, una sal de adicion de acido aceptable farmaceuticamente pueden formarse mediante la reaccion de un compuesto de formula (I) con un acido adecuado (tal como acidos bromhudrico, clorhudrico, sulfurico, maleico, p- toluenosulfonico, metanosulfonico, naftalenosulfonico o succmico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente organico, para proporcionar la sal, la cual usualmente se afsla, por ejemplo mediante cristaliza- cion y filtracion.

Es de senalar que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con disolventes en los cuales han reac- cionado o a partir de los cuales han precipitado o cristalizado. Estos complejos son conocidos como “solvato”. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un “hidrato”. Los disolventes con altos puntos de ebullicion y/o los disolventes con alta propension a formar enlaces hidrogeno tal como agua, etanol, alcohol iso-propflico, y A/-metil pirrolidona, pueden usarse para formar solvatos. Los procedimientos de identificacion de compuestos solvatados incluyen, pero sin limitarse a ellos, RMN y microanalisis. Los solvatos de los compuestos de formula (I) entran dentro del ambito de la invencion. Tal como se usa en la presente memoria, el termino solvato abarca solvatos tanto de un compuesto de base libre, como de cualquier sal del mismo.

Ciertos compuestos de la invencion pueden contener atomos quirales y/o enlaces multiples y, en consecuencia, pueden existir en una o mas formas estereoisomericas. La presente invencion abarca todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, incluyendo los isomeros opticos, tanto sea como isomeros individuales o como mezclas de los mismos, incluyendo modificaciones racemicas. Cualquier estereoisomero puede contener menos del 10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de cualquier otro estereoisomero. Por ejemplo, cualquier isomero optico puede contener menos del 10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de su antfpoda.

Ciertos compuestos de la invencion pueden existir en formas tautomericas. Se da por entendido que la presente invencion abarca todos los tautomeros de los compuestos de la invencion, tanto como tautomeros individuales o como mezclas de los mismos.

Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina o amorfa. Ademas, algunas de las formas cristali- nas de los compuestos de la invencion pueden existir como polimorfos, todos los cuales estan incluidos dentro del ambito de la presente invencion. La forma o formas polimorficas las mas termodinamicamente estable de los compuestos de la invencion son de particular interes.

Las formas polimorficas de los compuestos de la invencion pueden caracterizarse y diferenciarse usando un cierto numero de tecnicas analfticas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, difraccion de energfa de rayos X (XRPD), espectroscopfa de infrarrojos (IR), espectroscopfa Raman, calorimetna de escaneado diferencial (DSC), analisis termogravimetrico (TGA) y resonancia magnetica nuclear de estado solido (RMNss).

La presente invencion incluye igualmente todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo. Una variacion isotopica de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, se define como una en la que al menos un atomo ha sido reemplazado por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero diferente masa atomica con respecto de la masa atomica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse dentro los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de formula (I)o una sal o solvato del mismo, por ejemplo, aquellos en los cuales esta incorporado un isotopo radiactivo tal como 3H o 14C, son utiles en estudios farmacos y/o de distribucion en tejidos substrato. Los isotopos tritiados, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la substitucion con isotopos tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultan- tes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o exigencias de dosificacion reducidas y, en consecuencia, puede ser preferidos en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales tales como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las prepa- raciones descritas en los Ejemplos mas adelante en la presente memoria, usando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.

Es de senalar a partir de los anterior, que incluidos dentro del ambito de la invencion se encuentran los solvatos, hidratos y formas polimorficas de los compuestos de formula (I) y sales y solvatos de los mismos.

Preparacion de compuestos

Los compuestos de formula (I) y sales de los mismos pueden prepararse mediante la metodologfa descrita mas adelante en la presente memoria, constituyendo aspectos adicionales de la invencion.

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De acuerdo con ello, se proporciona un procedimiento de preparation de un compuesto de formula (I), cuyo proce- dimiento comprende la desproteccion de un compuesto de formula (II):

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en la que R1, R2 y m son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I), R4 es tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) o es un grupo de protection adecuado, tal como t-butoxicarbonilo (BOC) y R5 es un grupo de protection adecuado tal como benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo o p-tolueno sulfonilo y despues, si se requiere, la preparacion de una sal del compuesto asf formado.

Por ejemplo, un compuesto de formula (II) en el que R5 es BOM se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o etanol, y se pasa sobre un catalizador adecuado, por ejemplo paladio al 10% sobre carbono en la presen- cia de hidrogeno a temperatura adecuada, por ejemplo, 20 - 60°C en un aparato tal como el Thales-H cube™. El producto (I) se afsla mediante la elimination del disolvente y purification, si se requiere.

Por ejemplo, un compuesto de formula (II) en el que R4 es BOC se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, y se trata con una solution de cloruro de hidrogeno en un disolvente adecuado, por ejemplo 1.4-dioxano, a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 21 horas, para proporcionar el compuesto de formula (II) en el que R4=H, el cual al eliminar R5 tal como anteriormente, proporciona un compuesto de formula (I) en el que R4=H.

Un compuesto de formula (II) puede prepararse mediante la reaction de un compuesto de formula (III):

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en la que R1, R2, R4, R5 y m son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria con hidrogeno en la presencia de un catalizador.

Por ejemplo, un compuesto de formula (III) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol metflico o alcohol etflico, y se pasa obre un catalizador adecuado, por ejemplo paladio al 10% sobre carbono, en la presencia de hidrogeno a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 - 60°c, en un aparato de hidrogenacion de flujo tal como el Thales H-Cube™. El producto (II) se afsla mediante la eliminacion del disolvente y purificacion, si se requiere.

Cuando el grupo de proteccion R5 es el grupo BOM, la reaccion para la reduction del alquino puede dar como resul- tado la eliminacion simultanea del grupo de proteccion, para proporcionar compuestos de formula (I).

Un compuesto de formula (III) puede prepararse mediante la reaccion de un compuesto de formula (IV):

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en la que Ri, R2, y m son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de la formula (I), con haluro de alquilo R4-X adecuado en el que X es halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo.

Por ejemplo, un compuesto de formula (IV) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N- dimetilformamida, y se trata con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y el haluro de alquilo, R4-X. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 95 horas. El producto (III) se afsla despues de elimination del disolvente y purification.

Un compuesto de formula (IV) puede prepararse mediante la reaccion de un compuesto de formula (V):

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en la que Ri, R2, y m son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de la formula (I), con cloruro de hidrogeno.

Por ejemplo, un compuesto de formula (V) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, y se trata con una solution de cloruro de hidrogeno en un disolvente adecuado, por ejemplo 1,4-dioxano, a temperatura am- biente durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 15 horas. El producto (IV) se afsla despues de eliminacion del disolvente y purificacion.

Un compuesto de formula (V) puede prepararse mediante la reaccion de un compuesto de formula (VI):

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en la que Ri, R2, y m son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I), e Y es un grupo de cesion, por ejemplo un halogeno tal como yodo o bromo o un alquil sulfonato tal como trifluorometano sulfonato, con un compuesto de formula (VII):

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en la que m es tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de la formula (I).

Por ejemplo, un compuesto de formula (VI), un compuesto de formula (VII) se disuelven en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, en la presencia de yoduro de cobre(I), un catalizador adecuado, por ejemplo dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y se calienta a una temperatura adecua-

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da, por ejemplo 20 - 55°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 0,5 - 17 horas. El producto se a^sla despues de tratamiento acuoso y purification.

Los compuestos de formula (VII) o bien se encuentran comercialmente disponibles o bien pueden prepararse me- diante procedimientos descritos en la literatura.

Los compuestos de formula (VI) pueden prepararse mediante la reaction de un compuesto de formula (VIII):

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en la que Ri, R2, y R3 son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria e Y como se ha definido para un compuesto de formula (VI), con una solution de amotiaco.

Por ejemplo, una solucion de amoniaco acuosa (0,88) se agrega a una solucion de un compuesto de formula (VIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol iso-propflico. A continuation, la mezcla resultante se calienta en un calentador de microondas a temperatura adecuada, por ejemplo 120 - 150°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 2 horas. El producto se aisla despues de un tratamiento acuoso y purificacion.

Los compuestos de formula (VIII) pueden prepararse mediante la reaccion de un compuesto de formula (IX):

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en la que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de la formula (I) con un compuesto de formula (X):

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en el que un compuesto de formula (X) es un precursor adecuado para el grupo de protection R5, tal como bencil clorometil eter o (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano.

Por ejemplo, un compuesto de formula (IX) en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o tetrahi- drofurano, se trata con un una base adecuada, por ejemplo una suspension de hidruro sodico en aceite. Un compuesto de formula (X), por ejemplo bncil clorometil eter o 2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano, se agrega a la mezcla de reaccion y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 4 horas. El producto (IX) se aisla despues de un tratamiento acuoso y purificacion.

Los compuestos de formula (IX) pueden prepararse mediante la reaccion de compuestos de formula (XI):

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en la que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de la formula (I) con un reactivo de halogenacion, por ejemplo N-yodosuccinimida.

Un compuesto de formula (XI) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, se hace reac- cionar con N-yodosuccinimida a temperatura adecuada, por ejemplo 20°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 2 horas. El producto (X) se aisla despues de un tratamiento acuoso y purificacion.

Los compuestos de formula (XI) pueden prepararse mediante la reaccion de compuestos de formula (XII):

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en la que Ri y R2 son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) con un reactivo de cloracion, por ejemplo oxicloruro de fosforo.

Un compuesto de formula (Xll) se suspende en oxicloruro de fosforo y calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 120°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 3 - 4 horas. El oxicloruro de fosforo en exceso puede eliminarse in vado y, continuacion, el residuo se vierte sobre hielo y el pH de la mezcla se ajusta a pH 7 - 9. A continuacion, el producto se extrae en un disolvente organico, por ejemplo acetato de etilo. El producto se aisla (XI) mediante la eliminacion del disolvente y purification, si es necesario.

Los compuestos de formula (XII) pueden prepararse mediante la reaction de compuestos de formula (XIII):

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en la que Ri y R2 son tal como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) con una base adecuada, por ejemplo hidroxido sodico.

Una solution de compuestos de formula (XIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol etflico, se trata con una solucion acuosa de hidroxido sodico y la mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 80 - 100°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4 - 18 horas. El producto (XII) se aisla despues de un tratamiento acuoso y purificacion.

Los compuestos de formula (XIII) pueden prepararse mediante la reaccion de compuestos de formula (XIV):

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con compuestos de formula (XV):

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en las que Ri y R2 son tal como se han definido anteriormente en la presente la (I).

memoria para un compuesto de formu-

Por ejemplo, una suspension de un compuesto de formula (XIV) en un compuesto de formula (XV) se trata con una solucion de cloruro de hidrogeno en un disolvente adecuado, por ejemplo una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano y se calienta a una temperatura adecuada, 50 - 70°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 16 - 18 horas. El producto (XIV) se aisla despues de filtration, despues de la adicion de un disolvente adecuado, por ejemplo terc-butil metil eter.

Como alternativa, un compuesto de formula (XII) puede prepararse mediante la reaccion de un compuesto de formula (XIV) con compuestos de formula (XVI):

NH

JJ (XVI)

Rf NH2

en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I).

Por ejemplo, una mezcla de compuestos de formula (XIV) y compuestos de formula (XVl) se calientan en un disolvente adecuado, por ejemplo o-xileno, a una temperatura adecuada, por ejemplo reflujo, durante un periodo de tiem-

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po adecuado, por ejemplo, 3 dfas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, el producto se a^sla despues de filtracion.

Los compuestos de formula (X), formula (XIV), formula (XV) y formula (XVI) o bien se encuentran comercialmente disponibles o bien pueden prepararse mediante procedimientos descritos en la literatura.

Procedimientos de uso

Los ejemplos de los estados de enfermedad en los cuales los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos tienen efectos beneficiosos potencialmente incluyen enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios por ejemplo rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas, y cancer. Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos son igualmente de uso potencial como adyuvantes de vacunas.

Como moduladores de la respuesta inmune, los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, pueden ser igualmente utiles en el tratamiento y/o prevencion de trastornos mediados por inmunes, incluyendo pero sin limitarse a ellas, enfermedades inflamatorias o alergicas tales como asma, rinitis alergica y rino- conjuntivitis, alergia alimentaria, enfermedades de pulmon por hipersensibilidad, neumonitis eosinofflica, trastornos de hipersensibilidad de tipo retardado, ateroesclerosis, pancreatitis, gastritis, colitis, osteoartritis, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, smdrome de angustia respiratoria, bronquiolitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, sinusitis, fibrosis qrnstica, queratosis actmica, displasia de la piel, urticaria cronica, eczema y todos los tipos de dermatitis.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, pueden ser igualmente utiles en el tratamiento y/o prevencion de reacciones contra infecciones respiratorias, incluyendo pero sin limitarse a ellas, exacerbaciones vfrales de vfas respiratorias y tonsilitis. Los compuestos pueden ser igualmente utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades autoinmunes, incluyendo pero sin limitarse a ellas, artritis reumatoide, artri- tis psoriatica, lupus eritematoso sistemico, enfermedad de Sjoegrens, espondilitis anquilosante, escleroderma, der- matomiositis, diabetes, rechazo de injertos, incluyendo enfermedad de huesped-frente a injerto, enfermedades del intestino inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, pueden ser igualmente utiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, las causadas por virus de la hepatitis (por ejemplo, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C), virus de la inmunodeficiencia humana, papilo- mavirus, herpesvirus, virus respiratorios (por ejemplo, virus de influenza, virus sincitial respiratorio, rinovirus, meta- neumovirus, parainfluenzavirus, SARS), y virus del Nilo Occidental. Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, pueden ser igualmente utiles en el tratamiento de infecciones microbianas causadas, por ejemplo, por bacterias, hongos o protozoos. Estas incluyen, pero sin limitarse a ellas, tuberculosis, neumorna bacteriana, aspergillosis, histoplasmosis, candidosis, neumocistosis, lepra, clamidia, enfermedad criptoco- cica, criptosporidosis, toxoplasmosis, leishmania, malaria, y tripanosomiasis.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, pueden ser igualmente utiles en el tratamiento de diversos canceres, en particular en el tratamiento de canceres de los que se sabe que respon- den a la inmunoterapia e incluyen, pero sin limitarse a ellos, carcinoma de celula renal, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer colorectal, cancer de vejiga, melanoma, leucemia, linfomas y cancer de ovarios.

Los expertos en la tecnica comprenderan que las referencias en la presente memoria a tratamiento o terapia puede extenderse, dependiendo del estado, a la profilaxis, asf como al tratamiento de estados establecidos.

De acuerdo con ello, se proporciona como un aspecto adicional de la memoria un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en terapia.

Se comprendera que, cuando un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo se usa en terapia, este se usa como un agente terapeutico activo.

Por ello, se proporciona, igualmente, un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios, enfermedades infecciosas, y cancer.

Por ello, se proporciona, igualmente, un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de rinitis alergica.

Igualmente, se proporciona por ello, un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de asma.

Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios, enfermedades infecciosas, y cancer.

Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de rinitis alergica.

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Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de asma.

Ademas, se describe un procedimiento de tratamiento de enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios, enfermedades infecciosas, y cancer, cuyo procedimiento comprende la administracion a un sujeto humano que lo necesite, de una cantidad eficaz terapeuticamente de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.

Ademas, se describe un procedimiento de tratamiento de rinitis alergica, cuyo procedimiento comprende la administracion a un sujeto humano que lo necesite, de una cantidad eficaz terapeuticamente de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.

Ademas, se describe un procedimiento de tratamiento de asma, cuyo procedimiento comprende la administracion a un sujeto humano que lo necesite, de una cantidad eficaz terapeuticamente de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos son igualmente de uso poten- cial como adyuvantes de vacunas.

De acuerdo con ello, se proporciona, como un aspecto adicional de la invencion, una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y un antigeno o composicion de antigeno para uso en terapia.

De acuerdo con ello, se proporciona, como un aspecto adicional de la invencion, el uso de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo y un antfgeno o composicion de antfgeno en la fabricacion de un medicamento para uso en terapia.

De acuerdo con ello, se describe ademas un procedimiento de tratamiento o prevencion de una enfermedad que comprende la administracion a un sujeto humano que sufre o es susceptible a la enfermedad, de una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y un antigeno o composicion de antigeno.

Composiciones

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, estaran formuladas normal- mente, pero no necesariamente, en composiciones farmaceuticas antes de administracion a un paciente. De acuerdo con ello, en otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y uno o mas excipientes aceptables farmaceuticamente.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, pueden formularse para administracion en cualquier manera conveniente. Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, pueden formularse, por ejemplo, para administracion oral, topica, inhalada, intranasal, bucal, parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutanea, intradermica, o intramuscular) o rectal. En un aspecto, los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos se formulan para administracion oral. En un aspecto adicional, los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos se formulan para administracion topica, por ejemplo administracion intranasal o inhalada.

Los comprimidos y capsulas para administracion oral pueden contener excipientes convencionales tales como agen- tes aglomerantes, por ejemplo jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto, mudlago de almidon, celu- losa o polivinil pirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azucar, almidon de mafz, fosfato calcico o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico, talco, polietileno glicol o sflice; desintegrantes, por ejemplo, almidon de patata, croscarmelosa sodica, o glicolato de almidon sodico; o agentes humectantes, tal como lauril sulfato sodico. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con procedimien- tos bien conocidos en la tecnica.

Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constitucion con agua u otros vehfculos adecuados antes de su uso. Dichas preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspension, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa, jarabe de azu- car/glucosa, gelatina, hidroximetil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano o goma arabiga; vehfculos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos, propileno glicol o alcohol etflico; o conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico. Igualmente, las preparaciones pueden contener sales de tamponacion, agentes aromatizan- tes, colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo, manitol), segun sea lo apropiado.

Las composiciones para administracion intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz median- te gotas o mediante bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como el diluyente o vehfculo para este fin. Las composiciones para administracion al pulmon o nariz pueden contener uno o mas excipientes, por ejemplo uno o mas agentes de suspension, uno o mas conservantes, uno o mas tensioactivos, uno o mas agentes

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de ajuste de la tonicidad, uno o mas co-disolventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composicion, por ejemplo un sistema tampon. Ademas, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito sodico, y agentes enmascaradores del sabor. Las composiciones pueden administrate igualmente a la nariz u otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulizacion.

Las composiciones intranasales pueden permitir que el compuesto(s)s de la formula (I) o sal(es) aceptables farmaceuticamente del(os) mismo(s) sean suministradas a todas las areas de las cavidades nasales (el tejido objetivo) y ademas, pueden permitir que el compuesto(s) de formula (I) o sal(es) aceptables farmaceuticamente del(os) mis- mo(s) permanezcan en contacto con el tejido objetivo durante periodos de tiempo mas largos. Un regimen de dosifi- cacion adecuado para composiciones intranasales sena para el paciente el inhalar lentamente a traves de la nariz despues de que la cavidad nasal hubiera sido limpiada. Durante la inhalacion, la composicion sena suministrada a una ventana de la nariz mientras la otra se mantema comprimida manualmente. Este procedimiento se repetina, a continuacion, para la otra ventana de la nariz. Tfpicamente, se administranan una o dos pulverizaciones por ventana de la nariz mediante el procedimiento anterior, una, dos, o tres veces cada dfa, de manera ideal una vez al dfa. Son de particular interes las composiciones intranasales adecuadas para administracion una vez al dfa.

El(Los) agente(s) de suspension, si se incluye(n), estara(n) tfpicamente presente(s) en una cantidad de desde 0,1 hasta 5% (p/p), tal como desde 1,5% hasta 2,4% (p/p), en base al peso total de la composicion. Los ejemplos de agentes de suspension aceptables farmaceuticamente incluyen, pero sin limitarse a ellos, Avicel® (celulosa micro- cristalina y carboximetilcelulosa sodica), carboximetilcelulosa sodica, Veegum, goma tragacanto, bentonita, metilce- lulosa, goma xantano, carbopol y polietileno glicoles.

Las composiciones para administracion al pulmon o nariz que pueden contener uno o mas excipientes, pueden pro- tegerse de contaminacion y desarrollo microbiano o fungico mediante la inclusion de uno o mas conservantes. Los ejemplos de agentes o conservantes anti-microbianos aceptables farmaceuticamente incluyen, pero sin limitarse a ellos, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio y cloruro de miristil picolinio), agentes mercuriales (por ejemplo nitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico y trimerosal), agentes alcoholicos (por ejemplo clorobutanol, alcohol feniletilico y alcohol bendlico), esteres antibacterianos (por ejemplo esteres de acido para-hidroxibenzoico) agentes quelantes tales como edetato disodico (EDTA) y otros agentes anti-microbianos tales como clorohexidina, clorocresol, acido sorbico y sus sales (tal como sorbato potasico) y polimixina. Los ejemplos de agentes o conservantes anti-fungicos aceptables farmaceuticamente incluyen, pero sin limitarse a ellos, benzoato sodico, acido sorbico, propionato sodico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. El conservante(s), si esta incluido, puede estar presente en una cantidad de desde 0,001 hasta 1% (p/p), tal como desde 0,015% hasta 0,5% (p/p) en base al peso total de la composicion.

Las composiciones (por ejemplo en las que al menos un compuesto esta en suspension) pueden incluir uno o mas tensioactivos, los cuales funcionan para facilitar la disolucion de las partfculas de medicamento en la fase acuosa de la composicion. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo usada es una cantidad que no causa espumacion durante el mezclado. Los ejemplos de tensioactivos aceptables farmaceuticamente incluyen alcoholes grasos, esteres y eteres, tales como polioxietileno (20), monooleato de sorbitano (Polisorbato 80), eteres de macrogol, y poloxameros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 a 10% (p/p), tal como desde 0,01 hasta 0,75% (p/p), por ejemplo aproximadamente 0,5% (p/p), en base al peso total de la composicion.

Para lograr tonicidad con los fluidos corporales, puede incluirse uno o mas agente(s) para ajuste de la tonicidad, por ejemplo, fluidos de la cavidad nasal, lo que da como resultado niveles de irritacion reducidos. Los ejemplos de agentes para ajuste de la tonicidad aceptables farmaceuticamente incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloruro sodico, dextrosa, xilitol, cloruro calcico, glucosa, glicerina y sorbitol. En caso de estar presente, un agente para ajuste de la tonicidad puede incluirse en una cantidad de desde 0,1 hasta 10% (p/p), tal como desde 4,5 hasta 5,5% (p/p), por ejemplo aproximadamente 5,0% (p/p), en base al peso total de la composicion.

Las composiciones de la invencion pueden tamponarse mediante la adicion de agentes de tamponacion adecuados tales como citrato sodico, acido cftrico, trometamol, fosfatos tal como fosfato disodico (por ejemplo las formas dode- cahidrato, heptahidrato, dihidrato y anhidra), o fosfato sodico y mezclas de los mismos.

En caso de estar presente, un agente tamponante puede incluirse en una cantidad de desde 0,1 hasta 5% (p/p), por ejemplo 1 hasta 3% (p/p), en base al peso total de la composicion.

Los ejemplos de agentes enmascarantes del sabor incluyen sucralosa, sucrosa, sacarina o una sal de la misma, fructosa, dextrosa, glicerol, jarabe de mafz, aspartamo, acesulfame-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirrizinato amonico, taumatina, neotame, mannitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un agente aromatizante natural, un agente aro- matizante artificial, y combinaciones de los mismos.

Para ayudar a la solubilidad del compuesto(s) del medicamento y/o otros excipientes, puede incluirse uno o mas co- disolvente(s). Los ejemplos de co-disolventes aceptables farmaceuticamente incluyen, pero sin limitarse a ellos, propileno glicol, dipropileno glicol, etileno glicol, glicerol, etanol, polietileno glicoles (por ejemplo PEG300 o PEG400), y metanol. En una realizacion, el co-disolvente es propileno glicol.

En caso de estar presentes, el co-disolvente(s) puede incluirse en una cantidad de desde 0,05 hasta 30% (p/p), tal como desde 1 hasta 25% (p/p), por ejemplo desde 1 hasta 10% (p/p), en base al peso total de la composicion.

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Las composiciones para administracion inhalada incluyen mezclas acuosas, organicas o acuosas/organicas, polvo seco o composiciones cristalinas administradas para el tracto respiratorio mediante bomba presurizada o inhalador, por ejemplo inhaladores de polvo seco en reservorio, inhaladores de polvo seco en dosis unitarias, inhaladores de polvo seco en multi-dosis pre-medidas, inhaladores nasales o inhaladores de aerosoles presurizados, nebulizadores o insufladores. Las composiciones adecuadas contienen agua como el diluyente o vehfculo para este fin y pueden estar provistos con excipientes convencionales tales como agentes de tamponacion, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas pueden igualmente ser suministradas a la nariz y otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulizacion. Dichas composiciones pueden ser soluciones o suspensiones acuosas o aerosoles suministrados a partir de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.

Las composiciones para administracion topica a la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de rinitis) o al pulmon, incluyen composiciones en aerosol presurizadas y composiciones acuosas suministradas a las cavidades nasales mediante bumba presurizada. Las composiciones que estan no presurizadas y son adecuadas para administracion topica a la cavidad nasal son de particular interes. Las composiciones adecuadas contienen agua como el diluyente o vehfculo para este fin. Las composiciones acuosas para administracion al pulmon o nariz pueden estar provistas con excipientes convencionales tales como agentes de tamponacion, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas pueden igualmente ser administradas a la nariz mediante nebulizacion.

Para suministrar una composicion fluida a las cavidades nasales, puede usarse tfpicamente un dispensador de flui- dos. La composicion fluida puede ser acuosa o no acuosa, pero tfpicamente acuosa. El compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, puede formularse en forma de una suspension o solucion. Un dispensador de fluidos de este tipo puede tener una boquilla de dispensacion u orificio de dispensacion a traves del cual se dispensa la dosis medida de la composicion fluida, tras la aplicacion de una fuerza aplicada por el usuario al mecanismo de la bomba del dispensador de fluidos. Dichos dispensadores de fluidos disponen generalmente de un reservorio de dosis medidas multiples de la composicion fluida, siendo dispensables las dosis tras actuaciones se- cuenciales de la bomba. Como alternativa, el dispensador de fluidos para suministro de una composicion fluida a las cavidades nasales, puede estar disenado para una dosis limitada, por ejemplo un dispensador de un unico uso que comprende una dosis unica. La boquilla u orificio de dispensacion puede configurarse para insercion dentro de los orificios de la nariz del usuario para dispensacion por pulverizacion de la composicion fluida dentro de la cavidad nasal. Un dispensador de fluidos del tipo anteriormente mencionado esta descrito en la Publicacion de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). El dispensador tiene un alojamiento el cual aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresion montada sobre un envase para contener una composicion fluida. El alojamiento tiene al menos una palanca lateral operable con el dedo la cual es movible internamente con respecto al alojamiento a fin de mover el envase hacia arriba dentro del alojamiento, mediante lo cual una leva puede dar lugar a que la bomba se comprima y bombee fuera del tapon de la bomba una dosis medida de la composicion a traves de una boquilla nasal del alojamiento. En una realizacion, el dispensador de fluidos es del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 de la Patente WO 2005/044354.

Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, pueden igualmente suministrarse mediante una bomba tal como se divulga en la Publicacion de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo tal como se divulga con referenda a las Figuras 22-46 de la misma, o tal como se divulga en la Solicitud de Patente del Reino Unido No. GB 0723418.0 (Glaxo Group Limited), por ejemplo tal como se divulga con referencia a las Figuras 7-32 de la misma. La bomba puede ser actuada mediante un actuador tal como se divulga en las Figuras 1-6 de la Patente GB 0723418.0.

Las composiciones en polvo seco para suministro topico al pulmon mediante inhalacion, pueden presentarse, por ejemplo, en capsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina, o blisters de, por ejemplo, hoja de aluminio laminada , para uso como un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezcla en polvo generalmente contienen una mez- cla en polvo para inhalacion del compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo y una base de polvo adecuada (substancia vetnculo/diluyente/excipiente) tal como mono-, di-, o polisacaridos (por ejemplo, lactosa o almidon). Las composiciones en polvo seco pueden incluir igualmente, ademas del farmaco y el vehfculo, un excipiente adicional (por ejemplo un agente ternario tal como un ester de azucar, por ejemplo octoacetato de celobiosa, estearato calcico, o estearato magnesico.

En una realizacion, una composicion adecuada para administracion inhalada puede incorporarse dentro de una pluralidad de envases de dosis selladas dispuestos en envase(s) de medicamento montados dentro de un dispositivo de inhalacion adecuado. Los envases pueden ser rompibles, pelables o abribles de cualquier otra forma indivi- dualmente y las dosis de la composicion en polvo seco administrada mediante inhalacion mediante una boquilla del dispositivo de inhalacion, tal como se conoce en la tecnica. El envase de medicamento puede adoptar un cierto numero de formas diferentes, por ejemplo a forma de disco o de una tira alargada. Unos dispositivos de inhalacion representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUSTM, comercializados por GlaxoSmithKline.

Una composicion inhalable de polvo seco puede igualmente disponerse en forma de un reservorio a granel en un dispositivo de inhalacion, estando provisto el dispositivo, en ese caso, con un mecanismo de medicion, para medir una dosis de la composicion desde el reservorio a un canal de inhalacion, en el cual la dosis medida es posible ser inhalada mediante inhalacion de un paciente a traves de una boquilla del dispositivo. Los ejemplos de dispositivos

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comercializados de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata).

Un procedimiento de suministro adicional para una composicion inhalable en polvo seco es para dosis medidas de la composicion para ser suministrada en capsulas (una dosis por capsula), las cuales, a continuacion, son cargadas dentro de un dispositivo de inhalacion, tfpicamente por el paciente segun necesidad. El dispositivo tiene medios para romper, penetrar o abrir de cualquier otra forma la capsula de manera tal que permita que la dosis sea posible de ser arrastrada dentro del pulmon del paciente cuando este la inhala por la boquilla del dispositivo. Los ejemplos comercializados de dispositivos de este tipo que pueden mencionarse son ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) y HANDIHA- LERTM (Boehringer Ingelheim).

Las composiciones en aerosol presurizadas adecuadas para inhalacion pueden ser o bien una suspension o bien una solucion y pueden contener un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo y un propulsor adecuado, tal como un fluorocarbono o clorofuluorocarbono que contenga hidrogeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano o una mezcla de los mismos. La composicion de aerosol puede opcionalmente contener excipientes de composicion adicional bien conocidos en la tecnica, tal como tensioactivos, por ejemplo acido oleico, lecitina o un acido oligolactico o derivado del mismo, por ejemplo, tal como se describe en las Patentes WO 94/21229 y WO 98/34596 (Minnesota Minning and Manufactoring Company) y co-disolventes, por ejemplo etanol. Las composiciones presurizadas estaran generalmente retenidas en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una valvula (por ejemplo, una valvula de medicion) y dispuestos con un actuador provisto con una boquilla.

Los unguentos, cremas y geles pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adicion del agente espesantes y/o gelificante y/o disolventes adecuados. De acuerdo con ello, dichas bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina lfquida o un aceite vegetal como aceite de cacahuete o aceite de ri- cino, o un disolvente tal como polietileno glicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoesteanlico, polietileno glicoles, grasa de lana, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsificantes no ionicos.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y generalmente contendran tambien uno o mas agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension o agentes espesantes.

Los polvos para aplicacion externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidon. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa comprendiendo tambien uno o mas agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspension o conservantes.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden formularse, por ejemplo, para suministro transdermico mediante composicion en parches u otros dispositivos (por ejemplo, dispositivos de gas presurizado), los cuales suministran el componente activo dentro de la piel.

Para administracion bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas en la manera convencional.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden igualmente formularse como supositorios, por ejemplo, conteniendo las bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden igualmente formularse para administracion parenteral mediante inyeccion de bolos o infusion continua y pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como ampollas, viales, infusiones de pequeno volumen o jeringuillas pre-cargadas o en envases multi-dosis, con un conservante anadido.

Las composiciones pueden adoptar formas tales como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehfculos acuo- sos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como antioxidantes, tampones, agentes antimi- crobianos y/o agentes para juste de la tonicidad. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitucion con un vehfculo adecuado, por ejemplo agua libre de pirogenos, esteril, antes de su uso. La presentacion en solido seco puede prepararse llenando asepticamente con polvo esteril envases esteriles individuals o llenando asepticamente con una solucion esteril cada envase y criodesecandolo.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden igualmente formularse con vacunas como adyuvantes para modular su actividad. Dichas composiciones pueden contener anticuerpo(s) o fragmento(s) de anticuerpo o un componente antfgenico, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, protema, ADN, bacte- rias vivas o muertas y/o virus o partfculas de tipo virus, conjuntamente con uno o mas componentes con actividad adyuvante, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, sales de aluminio, emulsiones de aceite y agua, protemas termo- sensibles, preparaciones y derivados de lfpido A, glicolfpidos, otros agonistas TLR tales como ADN de CpG o agentes similares, citocinas tales como GM-CSF o IL-12 o agentes similares.

En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.

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Ademas, se proporciona una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal acep- table farmaceuticamente del mismo, y un antigeno o composicion de antigeno.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden igualmente usarse solos o en combinacion con otros agentes activos terapeuticamente. La invencion proporciona en un aspecto adicio- nal, una combinacion que comprende un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, conjuntamente con al menos otro agente activo terapeuticamente.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos y el otro agente(s) activo terapeuticamente, pueden administrarse conjuntamente o separadamente y, cuando se administran separadamente, la administracion puede ocurrir simultaneamente o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de formula (I) y sal(es) aceptables farmaceuticamente de los mismos y los otros agente(s) activos terapeuticamente, y los intervalos de tiempos relativos de administracion seran seleccionados con el fin de lograr el efecto terapeutico combinado deseado. La administracion de una combinacion de un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser mediante la administracion conjuntamente en una composicion farmaceutica unitaria que incluya ambos compuestos, o en composiciones far- maceuticas separadas, cada una incluyendo uno de los compuestos. Como alternativa, la combinacion puede administrarse por separado de una manera secuencial en la que un agente de tratamiento se administra en primer lugar y el otro en segundo lugar, o viceversa. Dicha administracion secuencial puede elegirse en el primer momento o con el transcurso del tiempo.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden usarse en combinacion con uno o mas agentes utiles en la prevencion o tratamiento de infecciones virales. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, sin limitacion, inhibidores de polimerasa tales como los divulgados en la Patente WO 2004/037818-A1, asf como los divulgados en las Patentes WO 2004/037818 y WO 2006/045613, JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, asf como los divulgados en las Patentes WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, EE.UU. 2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 y agentes similares; inhibidores de replicacion tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudina y agentes similares; inhibidores de proteasa tales como los inhibidores de proteasa del VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, pali- navir, lasinavir, y los inhibidores de proteasa del VCH BILN2061, VX-950, SCH503034; y agentes similares; inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosidos y nucleotidos tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxivir, elvucitabina, y agentes similares; inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleosidos (incluyendo un agente que tiene actividad anti-oxidacion tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina, y agentes similares; inhibidores de entrada tales como enfuvirti- da (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, bMs-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrasa tal como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de brotes tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; inhibidores de receptores de quimiocina tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc U(K-427.857), TAK449, asf como los divulgados en las Patentes WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011, y WO 2004/054581, y agentes similares; inhibidores de neuraminidasa tales como CS-8958, zanamivir, oseltamavir, peramivir y agentes similares; bloqueadores del canal de iones tales como aman- tadina o rimantadina y agentes similares; y ARN interfiriente y oligonucleosidos anti-sentido y tales como ISIS-14803 y agentes similares; agentes antivirales de mecanismo de accion indeterminado, por ejemplo los divulgados en las Patentes WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirina, y agentes similares. Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden usarse en combinacion con uno o mas de otros agentes que pueden ser utiles en la prevencion o tratamiento de infecciones virales, por ejemplo terapias in- munes (por ejemplo interferon y otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas y agentes similares); y vacunas terapeuticas, agentes antifibroticos, agentes anti-inflamatorios tales como corticoesteroides o NSAIDs (agentes anti-inflamatorios no esteroideos) y agentes simi- lares.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden usarse en combinacion con uno o mas de otros agentes que pueden ser utiles en la prevencion o tratamiento de enfermedad alergica, en- fermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune., por ejemplo, inmunoterapia de antfgeno, anti-histaminas, esteroi- des, NSAIDs, broncodilatadores (por ejemplo, agonistas beta 2, agonistas adrenergicos, agentes anticolinergicos, teofillina), metotrexato, moduladores de leucotrieno y agentes similares; terapia de anticuerpo monoclonal tal como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias de receptores por ejemplo entanercept y agentes similares; inmunoterapias no espedficas de antfgeno (por ejemplo interferon y otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas, ago- nistas de TLR y agentes similares).

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden usarse en combinacion con uno o mas de otros agentes que pueden ser utiles en la prevencion o tratamiento del cancer, por ejemplo agentes quimioterapeuticos tales como agentes de alquilacion, inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes antimitoticos, inhibidores de quinasa y agentes similares, terapia de anticuerpo monoclonal tales como transtuzu-

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mab, gemtuzumab y otros agentes similares, y terapia de hormonas tales como tamoxifeno, goserelina y agentes similares.

Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden usarse solas o en combinacion con al menos otro agente terapeutico en otras areas terapeuticas, por ejemplo enfermedad gastrointestinal. Las composiciones de acuerdo con la invencion pueden usarse igualmente en combinacion con terapia de reemplazo de genes.

La invencion incluye, en un aspecto adicional, una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, conjuntamente con al menos un otro agente activo farmaceuticamente.

Las combinaciones referidas anteriormente pueden de manera conveniente presentarse para uso en la forma de una composicion farmaceutica y, en consecuencia, las composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion tal como se han definido anteriormente conjuntamente con al menos un diluyente o vetuculo aceptable farmaceuticamente de las mismas, representan un aspecto adicional de la invencion.

Una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo dependera de un cierto numero de factores. Por ejemplo, las especies, edad y peso del receptor, el estado preciso que requiera tratamiento y su severidad, la naturaleza de la composicion, y la via de administracion son todos ellos factores a considerar. La cantidad eficaz terapeuticamente debera ser en ultimo caso a discrecion del medico que lo este aten- diendo. En todo caso, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion para el tratamiento de huma- nos que sufren de fragilidad, debena estar, generalmente, dentro del intervalo de 0,0001 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor por dfa. Mas usualmente, debena estar dentro del intervalo de 0,001 hasta 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Asf, para un adulto de 70 kg, un ejemplo de una cantidad real por dfa sena usualmente de desde 7 hasta 700 mg. Para las vfas de administracion intranasal e inhalada, las dosis tfpicas para un adulto de 70 kg debe- nan estar dentro del intervalo de 0,1 microgramos a 1 mg por dfa, por ejemplo 1 |jg, 10 |jg o 100 |jg. Esta cantidad puede administrarse en una dosis unica por dfa o en un cierto numero (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o mas) de sub-dosis por dfa, de manera tal que la dosis diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal aceptable farmaceuticamente de un compuesto de formula (I) puede determinarse como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo per se. Dosificaciones similares debe- nan ser apropiadas para el tratamiento de los otros estados referidos en la presente memoria.

Los compuestos de formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos pueden igualmente administrarse con cualquier frecuencia apropiada, por ejemplo, 1-7 veces por semana. El regimen de dosificacion preciso dependera, por supuesto, de factores tales como la indicacion terapeutica, la edad y estado del paciente, y la via particular de administracion elegida. En un aspecto de la invencion, un compuesto de la formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, puede administrarse una vez a la semana durante un periodo de 4 a 8 sema- nas, por ejemplo 4, 5, 6, 7 o 8 semanas.

Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias conteniendo una cantidad prede- terminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener, como un ejemplo no limitativo, 0,5 mg a 1 g de un compuesto de la formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, depen- diendo del estado a tratar, la via de administracion, y la edad, peso, y estado del paciente. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, tal como en la presente memoria se ha mencionado anteriormente, o una fraccion apropiada de la misma, o un ingrediente activo. Dichas composiciones farmaceuticas pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.

Igualmente, se proporciona un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica de este tipo, el cual comprende la mezcla de un compuesto de formula (I), o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, con uno o mas excipientes aceptables farmaceuticamente.

Los aspectos de la invencion se ilustran mediante referencia, pero sin limitarse a ellos, a los Ejemplos siguientes, Abreviaturas

La lista que sigue a continuacion proporciona definiciones de ciertas abreviaturas tal como se han usado en la presente memoria. Se da por entendido que la lista no es exhaustiva, pero el significado de aquellas abreviaturas no definidas en la presente memoria mas adelante resultaran evidentes a los expertos en la tecnica.

DCM: Diclorometano

DMF: W,W-dimetilformamida

DMSO: DImetilsulfoxido

DME: 1,2-dimetoxietano

THF: Tetrahidrofurano

EtOAc: Acetato de etilo

MeOH: Metanol

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EtOH Etanol

MeCN Acetonitrilo

HCl Acido clorhndrico

HPLC Cromatograffa Ifquida de alta eficacia

MDAP HPLC autopreparativa dirigida de masas

SPE Extraccion de fase solida

MeOH Metanol

TFA Acido trifluoroacetico

DIPEA W,W-diisopropiletilamina

Detalles experimentales

RMN 1H

Los espectros de RMN 1H se registraron o bien en CDCh o bien en DMSO-d6, tanto en un espectrometro Bruker DPX 4O0 o Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 o JEOL Delta, todos ellos trabajando a 400 MHz. El patron interno usado fue o bien tetrametilsilano o bien el disolvente protonado residual a 7,25 ppm para CDCh o a 2,50 ppm para DMSO-da.

LCMS

Sistema A

Columna: 50 mm x 2,1 mm D.I., 1,7 pm Acquity UPLC BEH C18 Velocidad de flujo; 1 ml/min.

Temp. 40°C

Intervalo de deteccion de UV: 210 a 350 nm

Espectro de masa: Registrado sobre un espectrometro usando ionizacion de electropulverizacion en modo positivo y negativo con escaneo alternativo

Disolventes:

A: acido formico al 0,1% v/v en agua B: acido formico al 0,1% v/v en acetonitrilo

Gradiente: Tiempo (min.) A% B%

0 97 3

1,5 0 100

1,9 0 100

2,0 97 3

Sistema B

Temp. 40°C

Intervalo de deteccion de UV: 210 a 350 nm

Espectro de masa: Registrado sobre un espectrometro usando ionizacion por electropulverizacion en modo positivo y negativo con escaneo alternativo

Disolventes:

A: bicarbonato amonico 10 mM en agua, ajustado a pH 10 con solucion de amomaco B: acetonitrilo

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Gradiente: Tiempo (min.): A% B%

0: 99 1

1,5: 3 97

1,9: 3 97

2,0: 0 100

HPLC autopreparativa dirigida de masas (MDAP)

La HPLC autopreparativa dirigida de masas se llevo a cabo bajo las condiciones dadas mas adelante. La deteccion UV fue una senal promediada procedente de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron sobre un espectrometro de masas usando ionizacion por electropulverizacion en modo positivo y negati- vo con escaneo alternativo.

Procedimiento A

El Procedimiento A se llevo a cabo sobre una columna Sunfine C18 (tfpicamente de 150 mm x 30 mm d.i. 5 pm dia- metro de empaquetado) a temperatura ambiente. Los disolventes usados fueron los siguientes:

A = solucion al 0,1% v/v de acido formico en agua

B = solucion al 0,1% v/v de acido formico en acetonitrilo.

Procedimiento B

El Procedimiento B se llevo a cabo sobre una columna XBridge C18 (tfpicamente de 100 mm x 30 mm d.i. 5 pm dia- metro de empaquetado) a temperatura ambiente. Los disolventes usados fueron los siguientes:

A = bicarbonato amonico acuoso 10 mM ajustado a pH 10 con solucion de amomaco.

B = acetonitrilo.

Procedimiento C

El Procedimiento C se llevo a cabo sobre una columna Sunfine C18 (tfpicamente de 150 mm x 30 mm d.i. 5 pm dia- metro de empaquetado) a temperatura ambiente. Los disolventes usados fueron los siguientes:

A = solucion al 0,1% v/v de acido trifluoroacetico en agua

B = solucion al 0,1% v/v de acido trifluoroacetico en acetonitrilo.

Preparacion de compuestos intermedios

Compuesto intermedio 1: Hidrocloruro de 3-pentanimidamido-1H-pirrol-2-carboxMato de etilo

Una solucion de cloruro de hidrogeno en dioxano (12 ml, 4 M, 48 mmol) se agrego gota a gota a una suspension de hidrocloruro de 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,04 g, 10,7 mmol) (J. Org. Chem., vol. 64, (No.22), pag. 8411, (1999)) en valeronitrilo (30 ml). La mezcla resultante se calento a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el material solido se recogio mediante filtracion y se lavo con TBME. El compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un solido blanquecino (2,19 g). Al filtrado se agrego una porcion adi- cional de TBME y la mezcla se volvio a filtrar, el precipitado se lavo con TBME y se seco, proporcionando una porcion adicional del compuesto del epfgrafe (0,275 g).

RMN 1H.(400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 12,22 (s ancho, 1 H), 10,88 (s, 1 H), 9,39 (s ancho, 1 H), 8,25 (s ancho, 1 H), 7,09 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,19 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,52 -2,80 (m, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 2 H), 1,34 - 1,47 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

Compuesto intermedio 2: 2-butil-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidm-4(5H)-ona

Una solucion de hidroxido sodico (1,44 g, 35,9 mmol) en agua (7 ml) se agrego a una solucion de hidrocloruro de 3- pentanimidamido-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,46 g, 8,99 mmol) en etanol (30 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante un total de 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el pH se ajusto a pH 6,5 con acido cftrico acuoso. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases organi- cas combinadas se lavaron con solucion de cloruro sodico acuosa saturada, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color pardo palido (1,69 g).

LCMS (Sistema B): tRET = 0,66 mn, MH+192.

Compuesto intermedio 3: 2-butil-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina

Se agrego oxicloruro de fosforo (20 ml, 21,46 mmol) a 2-butil-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona (1,69 g). La mezcla resultante se calento a 100°C. Despues de 4 horas, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y, a continuacion, se vertio sobre hielo. La fase acuosa se trato con solucion de hidroxido sodico acuoso (5 M) hasta que

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el pH fue de 7. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo, proporcionando el compuesto del ep^grafe (1,69 g).

LCMS (Sistema B): tRET = 0,90 min, MH+ 210, 212.

Compuesto intermedio 4: 2-butil-4-cloro-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina

Se agrego en porciones N-yodosuccinimida (2,09 g, 9,29 mmol) a una solucion agitada de 2-butil-4-cloro-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina (1,69 g, 8,06 mmol) en THF (35 ml). La mezcla resultante se agito a temperature ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con TBME (50 ml) y, a continuacion, se lavo con solucion de tiosul- fato sodico acuoso (50 ml) y, a continuacion, solucion de cloruro sodico acuoso saturado (20 ml). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico mediante cromatogra- ffa sobre sflice usando un gradiente de 0-100% de diclorometao-ciclohexano durante 30 minutos, seguido de un gradiente de 0-100% de TBME-ciclohexano, seguido de 0-20% de metanol durante 15 minutos. Las fracciones apro- piadas se identificaron mediante LC-MS y, a continuacion, se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color amarillo (2,2 g).

LCMS (Sistema B): tRET = 1,14 min, MH+ 336, 338.

Compuesto intermedio 5: 5-((benciloxi)metil)-2-butil-4-cloro-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidma

Se agrego en porciones hidruro sodico (0,338 g, 60% en aceite, 14,08 mmol) a una solucion agitada de 4-cloro-7- yodo-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (2,19 g, 6,53 mmol) en DMF (30 ml) enfriada en un bano de hielo. Despues de 30 minutos se agrego bencil clorometil eter (1,13 ml, 1,278 g, 8,16 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se interrumpio con agua y la mezcla resultante se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La fase organica se lavo con agua y, a continuacion, con solucion de cloruro sodico acuoso saturado, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico mediante cromatograffa sobre sflice (100 g) usando un gradiente de 0-100% de acetato de etilo-ciclohexano durante 30 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color amarillo (2,82 g).

LCMS (Sistema B): tRET = 1,49 min, MH+ 456, 458.

Compuesto intermedio 6: 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidm-4-amma

Se suspendio 5-((benciloxi)metil-2-butil-4-cloro-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (1 g, 2,2 mmol) en 2-propanol (5 ml) y solucion al 35% (0,88) de amornaco (4 ml). La reaccion se agito a 120°C durante 90 minutos en un microondas Biotage Initiator. A la reaccion se agrego una cantidad adicional de 1 ml de solucion al 35% (0,88) de amornaco. La reaccion se agito a 120°C durante 90 minutos en un microondas Biotage Initiator. La reaccion se evaporo en vacfo, proporcionando un aceite de color amarillo palido. El aceite se disolvio en un volumen mmimo de metanol al 20% en diclorometano y se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, usando un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 80 minutos. Las fracciones se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro (768 mg).

LCMS (Sistema B): tRET = 1,19 min, MH+ 437.

Compuesto intermedio 7: 4-(prop-2-in-1-il)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solucion de 4-(2-oxoetil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo (383 mg, 1,685 mmol) en metanol anhidro (6 ml), se agrego carbonato potasico (466 mg, 3,37 mmol) y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuacion, se agrego (1-diazo-2-oxipropil)fosfonato de dimetilo (388 mg, 2,022 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. La reaccion se repartio entre eter dietflico y solucion de bicarbonato sodico acuoso saturado. La fase organica se separo, se paso a traves de un fritado hidrofobo y se evaporo en vacfo, proporcionando un solido de color amarillo. El material bruto se cargo sobre un cartucho de 10 g de sflice Isolute en el mmimo volumen de acetato de etilo y se eluyo con acetato de etilo (40 ml). El eluyente de acetato de etilo se eva- poro en vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro (294 mg).

RMN 1H.(400 MHz, CDCla) 8 ppm 4,00 - 4,20 (m, 2 H), 2,61 - 2,78 (m, 2 H), 2,10 - 2,20 (m, 2 H), 1,93 - 2,01 (m, 1 H), 1,56 -1,81 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H), 1,11 - 1,29 (m, 2 H).

Compuesto intermedio 8: 4-(3-(4-ammo-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidm-7-il)prop- 2-in-1-il)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solucion desgasificada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (319 mg, 0,731 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente, se agrego yo- duro de cobre(I) (27 mg, 0,142 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (56 mg, 0,08 mmol) y finalmente trieti- lamina (0,183 ml, 1,316 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 10 minutos y, a continuacion, se agrego una solucion de 4-(prop-2-in-1 -il)piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo (294 mg, 1,317 mmol) en N,N-dimetilformamida desgasificada anhidra (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a 55°C durante 40 minutos. La reaccion se evaporo en vacio proporcionando un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se repartio entre agua y diclorometano. La capa organica se separo y la acuosa se volvio a extraer con diclorometano. Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de un fritado hidrofobo y se evaporaron en vacio, proporcio-

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nando un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (4x1 ml) y se purifico en MDAP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando el compuesto del ep^grafe en forma de un solido de color amarillo palido (212 mg).

LCMS (Sistema B): tRET = 1,41 min, MH+ 532.

Compuesto intermedio 9: 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(3-(piperidm-4-il)prop-1-m-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]piri- midin-4-amina

A una solucion de 4-(3-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)prop-2-in-1-il)piperi- dino-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,245 mmol) en metanol anhidro (5 ml) se agrego cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (0,306 ml, 1,223 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reaccion se evaporo hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno, proporcionando un aceite de color amarillo. El aceite se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) 2x1 ml) y se purifico en MDAP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando el compuesto del epigrafe en forma de un solido de color amarillo palido (64 mg).

LCMS (Sistema B): tRET = 1,08 min, MH+ 432.

Compuesto intermedio 10: 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(3-(1-isopropilpiperidm-4-il)prop-1-m-1-il)-5H-pirro- lo[3,2-d]pirimidin-4-amina

A una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(3-(piperidin-4-il)prop-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (64 mg, 0,148 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) a temperatura ambiente, se agrego trietilamina (41 litros, 0,294 mmol) y 2-yodopropano (18 litros, 0,18 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante un tiempo adicional de 95 horas. La reaccion se evaporo en vacio, proporcionando un aceite de color amarillo. El aceite se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (1 ml) y se purifico en MDAP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando el compuesto del epigrafe en forma de un solido de color amarillo palido (31 mg).

LCMS (Sistema B): tRET = 1,22 min, MH+ 474.

Compuesto intermedio 11: 4-((4-ammo-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidm-7-il)etiml)piperi- dino-1 -carboxilato de terc-butilo

Preparado de manera similar al Compuesto intermedio 8 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-amina y 4-etinilpiperidino-1-carboxilato de terc-butilo (J. Med. Chem., vol. 47, pag. 3111, (2004)).

LCMS (Sistema B): tRET = 1,38 min, MH+ 518.

Preparacion de Ejemplos

Ejemplo 1: Formiato de 2-butil-7-(3-(piperidm-4-il)propil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidm-4-amma

imagen18

Se paso 4-(3-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)prop-2-in-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0,154mmol) en etanol (20 ml) a traves de un H-Cube (fijado a 20°C, lleno de hidrogeno, veloci- dad de flujo 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como el catalizador). Dentro del H-Cube se inserto un nuevo cartucho de paladio al 10% sobre carbono CatCar30 y la solucion se paso a traves del H-Cube (fijado a 20°C, lleno de hidrogeno, velocidad de flujo 1 ml/min). La solucion se paso a traves del H-Cube nuevamente y, a continuation, la solucion se evaporo en vacio, proporcionando un solido de color blanco. El solido se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (2x1 ml) y se purifico mediante MADP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando un solido de color blanco (19 mg). El solido se disolvio en metanol anhidro (1,5 ml) y cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (0,114 ml, 0,456 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 21 horas. La reaccion se evaporo en vacio bajo una corriente de nitrogeno, proporcionando un aceite de color pardo. El aceite se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (1 ml) y se purifico mediante MDAP (Procedimiento A). La fraction apropiada se evaporo en vacio, proporcionando el compuesto del epigrafe en forma de un aceite incoloro (14,4 mg).

LCMS (Sistema B): tRET = 0,82 min, MH+ 316.

Ejemplo 2: 2-butil-7-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina

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Se paso 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)prop-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina (31 mg, 0,065mmol) en etanol (10 ml) a traves de un H-Cube (fijado a 45°C, lleno de hidrogeno, velocidad de flujo 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como el catalizador). La solucion se evaporo bajo una corriente de nitrogeno, proporcionando un solido de color blanco. El solido se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (1 ml) y se purifico mediante MdAp (Procedimiento B). La fraccion apropiada se evaporo en vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color blanco (8 mg).

LCMS (Sistema B): tRET = 0,91 min, MH+ 358.

Ejemplo 3: 2-butil-7-(2-(piperidin-4-il)etil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina

imagen20

Se paso una solucion de 4-((4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)piperidino-1- carboxilato de ferc-butilo (83 mg, 0,160mmol) en etanol (20 ml) a traves de un H-Cube (fijado a 45°C, lleno de hidro- geno, velocidad de flujo 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como el catalizador). La solucion se paso a traves del H-Cube nuevamente y, a continuacion, la solucion se evaporo en vacio, proporcionando un solido de color blanco. El solido se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (1 ml) y se purifico mediante MdAp (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron en vacio, proporcionando un solido de color blanco (28 mg). Una solucion del solido (28 mg, 0,07 mmol) en metanol anhidro (3 ml) y cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (0,175 ml, 0,7 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 74 horas. La reaccion se evaporo hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno, proporcionando un aceite de color amarillo. El aceite se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (1 ml) y se purifico mediante MDAP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se evaporaron en vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color blanco (16 mg).

LCMS (Sistema B): tRET = 0,75 min, MH+ 302.

Evaluacion biologica

Los compuestos de la invencion se ensayaron para determinar la actividad biologica in vivo, de acuerdo con el ensa- yo siguiente.

Ensayo para la induccion de interferon-a y TNF-a usando la preparacion de compuesto de sangre entera (WB) humana reciente

Los compuestos se prepararon a la concentracion requerida 100x en DMSO en placas de microvaloracion de fondo plano a un volumen de 1,5 pl. Las Columnas 1-10 conteman una dilucion en serie de 1 a 4 del compuesto de ensayo. Sobre cada placa se incluyo una dilucion en serie del agonista TLR7/8 resiquimod como un patron y la Columna 11 contema 1,5 pl de resiquimod 200pM (proporcionando una concentracion final 2 pM, usado para definir la res- puesta maxima aproximada a resiquimod). Cada compuesto se ensayo por duplicado para cada donante.

Incubacion y ensayos para interferon-a y TNF-a

Se recogieron muestras de sangre procedentes de tres donantes humanos en heparina sodica (10 U/ml). Se dispen- saron 150 pl de sangre entera en las Columnas 1 a 11 de las placas de ensayo que conteman 1,5 pl de compuesto

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de ensayo o de patron en DMSO. Las placas se colocaron en un incubador durante una noche (37°C, 95% de aire, 5% de CO2). Despues de la incubacion durante una noche, las placas se retiraron del incubador y se mezclaron sobre un agitador orbital durante aproximadamente 1 minuto. A cada pocillo se agregaron 100 jl de solucion salina al 0,9% y las placas se mezclaron nuevamente sobre un agitador orbital. A continuacion, las placas se centrifugaron (2500 rpm, 10 min), despues de lo cual se retiro una muestra de plasma usando un Biomex FX y se ensayaron tanto para IFN-a como TNF-a usando la plataforma de ensayo de electroluminiscencia MSD (Mesoscale Discovery). El ensayo de IFN-a se llevo a cabo de forma similar a la descrita anteriormente. El ensayo de TNF-a se llevo a cabo de acuerdo con las instrucciones del kit (Cat No K111BHB).

La citocina liberada se expreso como un porcentaje del control de resiquimod 2 jM (Columna 11). Este porcentaje se represento frente a la concentracion de compuesto y el pEC50 para la respuesta se determino mediante el ajuste de la curva de mmimos cuadrados no lineal. Para las respuestas de IFN-a, generalmente se selecciono un modelo logfstico de 4 parametros. Para las respuestas de TNF-a en las que se obtuvo una respuesta maxima clara (es decir, se observo una meseta bien definida en la respuesta), en ese caso, se uso generalmente un modelo de 4 parametros. Cuando la asmtota superior de la curva no estuvo bien definida, en ese caso, el ajuste de la curva se restringio generalmente a una respuesta maxima del 100% (es decir, a la respuesta de resiquimod 2 jM) o a la respuesta de la concentracion mas alta ensayada si esta fue mayor que la respuesta de resiquimod. Algunas curvas adoptaron la forma de campana para una o ambas citocinas y los datos de citocinas sobre la parte baja de la pendiente de la respuesta en forma de campana (es decir, concentraciones por encima de las que dan la respuesta maxima) se excluyeron generalmente del ajuste, usualmente con la excepcion de la concentracion inmediatamente por encima de la respuesta pico. De acuerdo con ello, el ajuste de la curva se concentro sobre la parte superior de la pendiente de la curva de dosis-respuesta.

Resultados

Los Ejemplos 1 a 3 teman un pEC50 medio para INF-a de >6,4.

Los Ejemplos 1 a 3 teman unpEC50 medio para TNF-a de >5,0.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula (I), o una sal del mismo:

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en la que:

R1 es alquilo de n-C3-6;

R2 es hidrogeno o metilo;

R3 es hidrogeno o alquilo C1-6;

m es un numero entero que tiene un valor de 0 a 3.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, en el que Ri es n-butilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o una sal del mismo, en el que R2 es hidrogeno.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo, en el que m es un numero entero que tiene un valor de 0 o 1.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, en el que R3 es isopropilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, seleccionado entre el grupo que consis- te en:

2-butil-7-(3-(piperidin-4-il)propil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;

2-butil-7-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; y

2-butil-7-(2-(piperidin-4-il)etil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, el cual esta en la forma de una sal acep- table farmaceuticamente.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, el cual esta en la forma de una base libre.
9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y uno o mas excipientes aceptables farmaceuticamente.
10. Una composicion de vacuna que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y un antigeno o composicion de antigeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en terapia.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios, enfermedades infecciosas, y cancer.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de rinitis alergica.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de asma.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alergicas y otros estados inflamatorios, enfermedades infecciosas, y cancer.