KR20150085080A

KR20150085080A - 신규 화합물

Info

Publication number: KR20150085080A
Application number: KR1020157016435A
Authority: KR
Inventors: 다이앤 매리 코; 스테판 알란 스미스
Original assignee: 글락소스미스클라인 엘엘씨
Priority date: 2012-11-20
Filing date: 2013-11-18
Publication date: 2015-07-22
Also published as: EP2922550A4; AU2013348217A1; JP6216387B2; EP2922550B1; BR112015011447A2; RU2643371C2; CA2890201A1; US20150266883A1; CN104780924B; US9550785B2; ES2632448T3; EP2922550A1; JP2016500067A; AU2013348217B2; WO2014081644A1; RU2015117251A; CN104780924A

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 인간 인터페론의 유도물질이다:

상기 식에서,
R₁은 n-C_3-6알킬이며;
R₂는 수소 또는 메틸이며;
R₃은 수소 또는 C_1-6알킬이며;
m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이다.
인간 인터페론을 포함하는 화합물은 다양한 질병, 특히 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염(allergic rhinitis) 및 천식(asthma), 감염성 질환, 및 암의 치료에 유용할 수 있으며, 또한 백신 애쥬번트로서 유용할 수 있다.

Description

신규 화합물 {NOVEL COMPOUNDS}

본 발명은 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물, 및 다양한 질병, 특히 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염(allergic rhinitis) 및 천식(asthma), 감염성 질환, 및 암의 치료에서의 이의 용도, 및 백신 애쥬번트로서의 이의 용도에 관한 것이다.

척추동물은 미생물의 침입에 의해 항상 위협을 받으며, 감염 병원체를 제거하기 위한 진화된 면역 방어 메커니즘을 갖는다. 포유동물에서, 상기 면역계는 선천 면역 및 후천 면역의 2개의 분기를 포함한다. 일차 숙주 방어는 대식세포 및 수지상 세포에 의해 매개되는 선천 면역계이다. 후천 면역은 감염의 후기 단계에서 병원체의 제거를 수반하며, 또한 면역학적 기억의 발생을 가능케 한다. 후천 면역은 유전자 재배열을 겪는 항원-특이적 수용체를 갖는 광범위한 레퍼토리의 림프구로 인해 매우 특이적이다.

포유동물에서 효과적인 선천 면역 반응의 발생에 중심적인 것은 다수의 효과를 유도하기 위해 세포에 대해 작용하는 인터페론 및 다른 사이토카인의 유도를 발생시키는 메커니즘이다. 인간에서, 타입 I 인터페론은 9번 염색체 상의 유전자에 의해 엔코딩되며, 인터페론 알파(IFNα)의 적어도 13개의 아이소형(isoform) 및 인터페론 베타(IFNβ)의 하나의 아이소형을 엔코딩하는 관련 단백질의 패밀리이다. 인터페론은 바이러스 감염으로부터 세포를 보호할 수 있는 물질로서 처음 기재되었다(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc . Lon. Ser . B. Biol . Sci . 1957: 147 , 258- 267). 재조합 IFNα는 생물학적 치료제로서 처음 승인되었고, 바이러스 감염 및 암에서 중요한 요법이 되었다. 세포에 대한 직접적인 항바이러스 활성에 더하여, 인터페론은 면역계의 세포에 대해 작용하는 면역 반응의 효능있는 조정자인 것으로 공지되어 있다(Gonzalez-Navajas J.M . et al Nature Reviews Immunology, 2012; 2, 125-35).

Toll-유사 수용체(TLR)는 인간에서 기재된 10개의 패턴 인식 수용체의 패밀리이다(Gay, N.J . et al, Annu . Rev. Biochem ., 2007: 46 , 141- 165). TLR은 선천 면역 세포에 의해 주로 발현되며, 여기서 이의 역할은 감염의 징후에 대해 환경을 모니터하고, 활성화 시, 침입 병원체의 제거에 목표를 둔 방어 메커니즘을 동원하는 것이다. TLR에 의해 촉발된 초기 선천 면역-반응은 감염의 확산을 제한하는 반면, 전염증성 사이토카인 및 이들을 유도하는 케모카인은 항원 제시 세포, B 세포, 및 T 세포의 동원 및 활성화를 발생시킨다. TLR은 적응 면역-반응의 특성을 조정하여, 수지상 세포-활성화 및 사이토카인 방출을 통한 적절한 보호를 제공할 수 있다(Akira S. et al, Nat Immunol., 2001: 2, 675-680). 다양한 TLR 효능제로부터 관찰된 반응의 프로파일은 활성화된 세포 유형에 좌우된다.

TLR7은 비-자가 핵산을 검출하기 위해 특화된 세포의 엔도솜 구획에 국소화된 TLR의 서브그룹의 구성원(TLR 3, 7, 8, 및 9)이다. TLR7은 ssRNA의 인지를 통해 항-바이러스 방어에서 중요한 역할을 한다(Diebold S.S . et al, Science, 2004: 303 , 1529-1531; and Lund J. M. et al, PNAS , 2004: 101 , 5598-5603). TLR7은 인간에서 제한된 발현-프로파일을 가지며, 주로 B 세포 및 형질세포양 수지상 세포(pDC) 및 덜한 정도로 단핵구에 의해 발현된다. 형질세포양 DC는 바이러스 감염에 반응하여 높은 수준의 인터페론-알파(IFNα) 및 인터페론-베타(IFNβ)를 분비하는 주요한 타입 I 인터페론-생성 세포인 림프구-유래 수지상 세포(말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 0.2-0.8%)의 독특한 집단이다(Liu Y-J, Annu . Rev. Immunol ., 2005: 23 , 275-306).

Toll-유사 수용체를 통한 타입 I 인터페론 및 다른 사이토카인의 활성화를 포함하는 선천 면역 반응을 자극할 수 있는 소분자 화합물의 투여는 인간 질병의 치료 또는 예방을 위한 중요한 전략이 될 수 있다. 동물 및 인간에서 인터페론 알파를 유도할 수 있는 TLR7의 소분자 효능제가 기재되었다(Takeda K. et al, Annu . Rev. Immunol , 2003: 21 , 335- 76). TLR7 효능제는 인터페론 알파를 유도하는 것으로 오랫 동안 공지된 이미다조퀴놀린(imidazoquinoline) 화합물, 예를 들어, 이미퀴모드(imiquimod) 및 레시퀴모드(resiquimod), 옥소아데닌 유사체 및 또한 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어, 록소리빈(loxoribine) 및 7-티아-8-옥소구아노신을 포함한다(Czarniecki . M., J. Med , Chem ., 2008: 51 , 6621-6626; Hedayat M. et al, Medicinal Research Reviews, 2012: 32 , 294-325). 이러한 유형의 면역조절 전략은 알레르기 질병(Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol . Physiol ., 2006: 290 , L987-995), 바이러스 감염(Horcroft N.J . et al, J. Antimicrob . Chemther , 2012: 67 , 789-801), 암(Krieg A., Curr . Oncol . Rep., 2004: 6(2) , 88-95), 다른 염증성 질환, 예를 들어, 과민성 장 질병(Rakoff - Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229 - 41)의 치료에서, 및 백신 애쥬번트(Persing et al. Trends Microbiol . 2002: 10(10 Suppl) , S32- 7)로서 유용할 수 있는 화합물을 확인하는 잠재성을 갖는다.

더욱 특히, 알레르기 질병은 알레르겐에 대한 Th2-편향 면역-반응과 관련된다. Th2 반응은 IgE의 상승된 수준과 관련되며, 이러한 IgE의 상승된 수준은 비만 세포에 대한 IgE의 효과를 통해 알레르겐에 대한 과민성을 촉진시켜, 예를 들어, 천식 및 알레르기 비염에서 관찰되는 증상을 발생시킨다. 건강한 개체에서, 알레르겐에 대한 면역-반응은 혼합된 Th2/Th1 및 조절성 T 세포 반응과 더욱 균형이 이루어진다. TLR7 리간드는 시험관 내에서 Th2 사이토카인을 감소시키고, Th1 사이토카인 방출을 향상시키고, 생체 내에서 알레르기 폐 모델에서 Th2-타입 염증 반응을 개선시키는 것으로 밝혀졌다(Duechs M.J ., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24 , 203-214; Fili L. et al, J. All. Clin. Immunol , 2006: 118 , 511-517; Tao et al, Chin. Med . J., 2006: 119 , 640-648; Van L.P . Eur . J. Immunol ., 2011: 41 , 1992- 1999). 따라서, TLR7 리간드는 알레르기 개체에서 관찰되는 면역-반응을 재균형화시키고, 질병 변화를 야기시키는 잠재성을 갖는다. TLR7 효능제를 이용한 최근의 임상 연구는 TLR7의 반복된 비내 자극이 알레르기 비염 및 알레르기 천식 둘 모두를 갖는 환자에서 알레르겐에 대한 반응성에서의 지속된 감소를 발생시키는 것을 밝혀내었다(Greiff L. Respiratory Research, 2012: 13 , 53; Leaker B.R . et al, Am. J. Respir. Crit . Care Med ., 2012: 185 , A4184).

인간 인터페론 IFNα의 신규한 소분자 유도물질에 대한 연구에서, 화합물을 이용한 일차 인간 공여체 세포 또는 전체 혈액의 자극을 기초로 하여 소분자(메커니즘과 관계 없이)를 특성규명하는 검정 전략이 개발되었고, 본원에 개시되어 있다.

발명의 개요

제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:

상기 식에서:

R₁은 n-C_3- ₆알킬이며;

R₂는 수소 또는 메틸이며;

R₃은 수소 또는 C_1- ₆알킬이며;

m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이다.

본 발명의 특정한 화합물은 인간 인터페론의 유도물질인 것으로 밝혀졌고 인간 인터페론의 공지된 유도물질에 비해 바람직한 발생(developability) 프로파일을 지닐 수 있다. 또한, 본 발명의 특정한 화합물은 또한, TNFα와 관련하여 IFNα에 선택성을 나타낼 수 있다. 인간 인터페론을 유도하는 화합물은 다양한 질환의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 천식의 치료, 감염성 질환 및 암의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 이용하여 이와 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 백신 애쥬번트로서의 용도를 지닐 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 및 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 특정한 화합물은 효능있는 면역조절제이므로, 이들의 취급에 있어서 주의를 기울여야 한다.

발명의 상세한 설명

제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 및 이의 염에 관한 것이다:

상기 식에서:

R₁은 n-C_3- ₆알킬이며;

R₂는 수소 또는 메틸이며;

R₃은 수소 또는 C_1- ₆알킬이며;

m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이다.

추가의 양태에서, R₁은 n-부틸이다.

추가의 양태에서, R₂는 수소이다.

추가의 양태에서, m은 0 또는 1의 값을 갖는 정수이다.

추가의 양태에서, R₃은 이소프로필이다.

하기 군에 속하는 화학식 (I)의 화합물의 예가 제공되며, 이는 본 발명의 추가의 양태를 형성한다:

2-부틸-7-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민;

2-부틸-7-(3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민; 및

2-부틸-7-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 이의 염.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 특정 수의 원자 구성원을 갖는 포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 '알킬'은 직쇄 및 분지된 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, C_1- ₆알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 예컨대, 에틸 및 이소프로필을 나타내며, n-C_3- ₆알킬은 3 내지 6개 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 탄화수소 사슬 예컨대, n-프로필 및 n-부틸을 나타낸다.

본원에서 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 염기로서, 또는 염, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염으로서의 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기의 형태이다.

화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용될 수는 없지만 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 염을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태이다. 염은 특정한 무기산 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다.

염의 예는 약제학적으로 허용되는 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci ., 66:1-19 (1977)]을 참조하라.

화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 오르토인산, 질산, 인산, 또는 황산과 같은 무기산, 또는, 예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 석신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산, 타르타르산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산, 헥산산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산과의 염을 포함한다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 디말레에이트 또는 헤미-석시네이트 염.

염은 당 분야에 널리 공지된 기법을 이용하여, 예를 들어 용액으로부터 침전 이후 여과에 의해, 또는 용매의 증발에 의해 형성될 수 있다.

전형적으로, 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 임의로 유기 용매와 같은 적합한 용매에서 화학식 (I)의 화합물과 적합한 산 (예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 말레산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 석신산)을 반응시켜, 일반적으로, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 분리되는 염을 제공함에 의해 형성될 수 있다.

다수의 유기 화합물은 이들이 반응하거나 이들이 침전되거나 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 알려져 있다. 높은 비등점을 갖는 용매 및/또는 수소 결합을 형성하는 경향이 높은 용매, 예를 들어 물, 에탄올, 이소-프로필 알콜, 및 N-메틸 피롤리디논을 이용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화의 확인 방법은 NMR 및 미량분석을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에서 사용되는 용어 용매화물은 유리 염기 화합물 뿐 아니라 이의 임의의 염 둘 모두의 용매화물을 포함한다.

본 발명의 특정한 화합물은 키랄 원자 및/또는 다수의 결합을 함유할 수 있으므로, 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개의 입체이성질체든지 라세미 변형을 포함하는 이들의 혼합물이든지 간에, 광학 이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 임의의 입체이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 임의의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 임의의 광학 이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 이의 대립물을 함유할 수 있다.

본 발명의 특정한 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개의 호변이성질체든 이들의 혼합물이든 간에, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함함이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형일 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물의 일부 결정형은 다형체로서 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 열역학적으로 가장 안정한 다형태 또는 본 발명의 화합물의 형태가 특히 흥미롭다.

본 발명의 화합물의 다형태는, 비제한적으로, X-선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광법 (IR), Raman 분광법, 시차주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체-상태 핵자기 공명 (ssNMR)을 포함하는 다수의 통상적인 분석 기법을 이용하여 특성화되고 구별될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변화를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동위원소 변화는 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호지만 자연에서 대개 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 특정한 동위원소 변화, 예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화, 즉, ³H, 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C, 동위원소는 이들의 제조의 용이성 및 검출성에 대해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉, ²H와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 생기는 특정한 치료적 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 제공할 수 있어서, 일부 환경에 바람직할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동위원소 변화는 일반적으로 통상적인 기법, 예컨대 이후 실시예에 기재된 제법에 의해 또는 예시적인 방법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변화를 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 수화물, 이성질체 및 다형태 및 이들의 염 및 용매화물이 본 발명의 범위 내에 포함됨이 상기로부터 이해될 것이다.

화합물 제조

화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가의 양태를 구성하는 이후 기술된 방법론에 의해 제조될 수 있다:

따라서, 하기 화학식 (II)의 화합물을 탈보호한 후, 필요에 따라, 이렇게 형성된 화합물의 염을 제조하는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

상기 식에서, R₁, R₂, 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, R₄는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같거나 적합한 보호기 예컨대, t-부톡시카르보닐 (BOC)이며, R₅는 적합한 보호기 예컨대, 벤질옥시메틸 (BOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 p-톨루엔설포닐이다.

예를 들어, R₅가 BOM인 경우의 화학식 (II)의 화합물은 적합한 용매 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올에 용해되고, 수소의 존재하에 적합한 온도 예를 들어, 20-60℃에서 장치 예컨대, Thales H-cube™에서 적합한 촉매 예를 들어, 탄소상 10% 팔라듐을 통과한다. 생성물 (I)은 용매의 제거 및 필요한 경우 정제에 의해 분리된다.

예를 들어, R₄가 BOC인 화학식 (II)의 화합물은 적합한 용매 예를 들어, 메탄올중에 용해되고, 주위 온도에서 적합한 기간 예를 들어, 21시간 동안 적합한 용매 예를 들어, 1,4-디옥산중에서 염화수소 용액으로 처리되어 R₄=H인 화학식 (II)의 화합물을 제공하고, 상기와 같은 R₅의 제거시 R₄=H인 화학식 (I)의 화합물을 제공할 것이다.

화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 촉매의 존재하에 수소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₅ 및 m은 상기 정의된 바와 같다.

예를 들어, 화학식 (III)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 메틸 알콜 또는 에틸 알콜에 용해되고, 수소의 존재하에, 적합한 온도에서, 예를 들어 20-60℃에서 Thales H-큐브™와 같은 적합한 흐름 수소화 장치에서 적합한 촉매, 예를 들어 탄소상 10% 팔라듐을 통과한다. 생성물 (II)은 용매의 제거 및 필요한 경우 정제에 의해 분리된다.

R₅ 보호기가 BOM 기인 경우, 알킨 환원 반응은 보호기에 대한 동시 제거를 발생시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물과 적합한 알킬 할라이드 R₄-X (여기에서 X는 할로 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다)의 반응에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₁, R₂ 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물은 적합한 용매 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드중에 용해되고, 적합한 염기 예를 들어, 트리에틸 아민 및 알킬 할라이드 R₄-X로 처리된다. 반응 혼합물은 적합한 온도 예를 들어, 20℃에서 적합한 기간 예를 들어, 95시간 동안 교반된다. 생성물 (III)은 용매의 제거 및 정제 후 분리된다.

화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물과 염화수소의 반응에 의해 제조될 수 있다:

예를 들어, 화학식 (V)의 화합물은 적합한 용매 예를 들어, 메탄올에 용해되고, 적합한 용매 예를 들어, 1,4-디옥산중의 염화수소 용액으로 주위 온도에서 적합한 기간 예를 들어, 15시간 동안 처리된다. 생성물 (IV)은 용매의 제거 및 정제 후 분리된다.

화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₁, R₂ 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예컨대 요오드 또는 브롬 또는 알킬 설포네이트, 예컨대 트리플루오로메탄 설포네이트이다.

예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물 및 화학식 (VII)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 DMF에 구리(I) 아이오다이드, 적합한 촉매 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 용해되고, 적합한 온도, 예를 들어 20-55℃에서 적합한 기간 동안, 예를 들어 0.5-17시간 동안 가열된다. 생성물은 수성 작업 및 정제 후에 분리된다.

화학식 (VII)의 화합물은 시판되거나 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 암모니아 용액의 반응에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₁, R₂ 및 R₅는 상기 정의된 바와 같고, Y는 화학식 (VI)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

예를 들어, 암모니아 수용액 (0.88)은 적합한 용매, 예를 들어 이소-프로필 알콜중의 화학식 (VIII)의 화합물의 용액에 첨가된다. 그 후 생성된 혼합물은 마이크로파 히터에서 적합한 온도, 예를 들어 120-150℃로 적합한 기간, 예를 들어 1-2시간 동안 가열된다. 생성물은 수성 작업 및 정제 후에 분리된다.

화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 화합물과 하기 화학식 (X)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고,

화학식 (X)의 화합물은 보호기 R₅에 적합한 전구체, 예를 들어 벤질 클로로메틸 에테르 또는 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란이다.

예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중 화학식 (IX)의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 오일 중 소듐 하이드라이드의 현탁액으로 처리된다. 화학식 (X)의 화합물, 예를 들어 벤질 클로로메틸 에테르 또는 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란이 첨가되고, 반응 혼합물이 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 1-4시간 동안 교반된다. 생성물 (IX)은 수성 작업 및 정제 후에 분리된다.

화학식 (IX)의 화합물은 하기 화학식 (XI)의 화합물과 할로겐화 시약, 예를 들어 N-아이오도석신이미드의 반응에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

예를 들어, 화학식 (XI)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란에 용해되고, N-아이오도석신이미드와 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 1-2시간 동안 반응된다. 생성물 (X)은 수성 작업 및 정제 후에 분리된다.

화학식 (XI)의 화합물은 하기 화학식 (XII)의 화합물과 염소화 시약, 예를 들어 옥시염화인의 반응에 의해 제조될 수 있다:

예를 들어, 화학식 (XII)의 화합물은 옥시염화인에 현탁되고, 적합한 온도, 예를 들어 120℃에서 적합한 기간, 예를 들어 3-4시간 동안 가열된다. 과량의 옥시염화인은 진공에서 제거될 수 있고, 이어서 잔류물을 얼음에 붓고, 혼합물의 pH를 7-9로 조정한다. 그 후 생성물이 적합한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 추출된다. 화학식 (XI)의 화합물은 용매의 제거 및 필요한 경우 정제에 의해 분리된다.

화학식 (XII)의 화합물은 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 적합한 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드의 반응에 의해 제조될 수 있다:

적합한 용매, 예를 들어 에틸 알콜 중 화학식 (XIII)의 화합물의 용액은 소듐 하이드록사이드의 수용액으로 처리되고, 반응 혼합물은 적합한 온도, 예를 들어 80-100℃에서 적합한 기간, 예를 들어 4-18시간 동안 교반된다. 생성물 (XII)은 수성 작업 및 정제 후에 분리된다.

화학식 (XIII)의 화합물은 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 하기 화학식 (XV)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:

예를 들어, 화학식 (XV)의 화합물 중 화학식 (XIV)의 화합물의 현탁액은 적합한 용매 중 염화수소의 용액, 예를 들어 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액으로 처리되고, 적합한 온도, 50-70℃에서 적합한 기간, 예를 들어 16-18시간 동안 가열된다. 생성물 (XIV)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 3차-부틸 메틸 에테르를 첨가시킨 후 여과 후에 분리된다.

대안적으로, 화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물과 하기 화학식 (XVI)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₁은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

예를 들어, 화학식 (XIV)의 화합물 및 화학식 (XVI)의 화합물의 혼합물은 적합한 용매, 예를 들어 o-크실렌에서, 적합한 온도, 예를 들어 환류에서, 적합한 기간, 예를 들어 3일 동안 가열된다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성물이 여과 후에 분리된다.

화학식 (X), 화학식 (XIV), 화학식 (XV) 및 화학식 (XVI)의 화합물은 시판중이거나 문헌에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

이용 방법

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 잠재적으로 유리한 효과를 지니는 질병 상태의 예는 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환 예를 들어 알레르기 비염 및 천식, 감염성 질환, 및 암을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 백신 애쥬번트로서의 잠재적 용도를 갖는다.

면역 반응의 조절제로서 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비제한적으로 염증 또는 알레르기 질환, 예컨대 천식, 알레르기 비염 및 비결막염(rhinoconjuctivitis), 음식 알레르기(food allergy), 과민성 폐질환(hypersensitivity lung diseases), 호산성 폐렴(eosinophilic pneumonitis), 지연형 과민성 질환(delayed-type hypersensitivity disorders), 죽상경화증(atherosclerosis), 췌장염(pancreatitis), 위염(gastritis), 결장염(colitis), 골관절염(osteoarthritis), 건선(psoriasis), 사르코이드증(sarcoidosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome), 세기관지염(bronchiolitis), 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 굴염(sinusitis), 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 광선 각화증(actinic keratosis), 피부 이형성증(skin dysplasia), 만성 두드러기(chronic urticaria), 습진(eczema) 및 모든 유형의 피부염(dermatitis)을 포함하는 면역-매개 질병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비제한적으로 기도 바이러스 악화(airways viral exacerbations) 및 편도염(tonsillitis)을 포함하는 기도 감염에 대한 반응의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 화합물은 또한 비제한적으로 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 질병(Sjoegrens disease), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 공피증(scleroderma), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병(diabetes), 이식 거부(graft rejection), 예를 들어 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 크론병(Crohn's disease)을 포함하지만 이로 한정되지 않는 염증성 창자병 및 (inflammatory bowel diseases) 및 궤양대장염(ulcerative colitis)을 포함하는 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 비제한적으로, 간염 바이러스 (예컨대, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스), 인간 면역결핍 바이러스, 유두종바이러스, 헤르페스바이러스, 호흡기 바이러스 (예컨대, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 폐렴후바이러스, 파라인플루엔자바이러스, SARS), 및 웨스트 나일 바이러스에 의해 야기된 것들을 포함하는 감염성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 예를 들어, 박테리아, 진균류, 또는 원생동물에 의해 야기되는 미생물 감염의 치료에 유용할 수 있다. 이는 비제한적으로 결핵(tuberculosis), 박테리아 폐렴(bacterial pneumonia), 아스페르길루스증(aspergillosis), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 칸디다증(candidosis), 폐포자충증(pneumocystosis), 나병(leprosy), 클라미디아(chlamydia), 효모균성 질병(cryptococcal disease), 와포자충증(cryptosporidosis), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 리슈만편모충증(leishmania), 말라리아(malaria), 및 파동편모충증(trypanosomiasis)을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다양한 암의 치료, 특히 면역요법에 반응성인 것으로 알려져 있고, 비제한적으로, 신장 세포 암종, 폐암, 유방암, 직장결정암, 방광암, 흑색종, 백혈병, 림프종 및 난소암을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다.

본원에서 치료 또는 요법에 대한 언급은 질환에 따라 예방 뿐만 아니라 확립된 증상의 치료에도 확대될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

따라서, 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 추가 양태로서 제공된다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료에 사용될 때, 이것은 활성 치료제로서 이용됨이 이해될 것이다.

따라서, 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환, 및 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다.

또한, 이에 따라, 알레르기 비염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

또한, 이에 따라, 천식의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환, 및 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.

알레르기 비염을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.

천식을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.

치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환 및 암의 치료가 필요한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환 및 암을 치료하는 방법이 추가로 제공된다.

치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 알레르기 비염의 치료가 필요한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 비염을 치료하는 방법이 추가로 제공된다.

치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 치료하는 방법이 추가로 제공된다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 백신 애쥬번트로서의 잠재적인 용도를 갖는다.

따라서, 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물이 본 발명의 추가 양태로서 제공된다.

이에 따라, 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물의 용도가 본 발명의 추가 양태로서 제공된다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물을 질환에 걸렸거나 걸리기 쉬운 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 추가로 제공된다.

조성물

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 필수적인 것은 아니지만 일반적으로 환자로의 투여 전에 약제 조성물로 제형화될 것이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 편리한 방식으로 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 경구, 국소, 흡입, 비내, 협측, 비경구 (예를 들어 정맥내, 피하, 피내, 또는 근내) 또는 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국소 투여, 예를 들어 비내 또는 흡입 투여를 위해 제형화된다.

경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거칸트, 전분의 점액, 셀룰로스, 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 크로스카멜로스 소듐 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 또는 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 당 분야에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.

경구 액체 제조물은, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 제조물은 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화된 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있다), 예를 들어 아몬드 오일, 분별 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 또는 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산을 함유할 수 있다. 제조물은 또한 적합한 완충 염, 향료, 착색제 및/또는 감미제 (예컨대, 만니톨)을 함유할 수 있다.

비내 투여를 위한 조성물은 점적에 의해 또는 가압 펌프에 의해 코에 투여되는 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로의 투여를 위한 조성물은 하나 이상의 부형제, 예를 들어 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 긴장성 조정제, 하나 이상의 공-용매를 함유할 수 있고, 조성물의 pH를 조절하기 위한 성분, 예를 들어 완충 시스템을 포함할 수 있다. 추가로, 조성물은 항산화제, 예를 들어 소듐 메타바이설파이트, 및 맛-차폐제와 같은 다른 부형제를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코 또는 기도의 다른 영역에 투여될 수 있다.

비내 조성물은 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)이 비강의 모든 영역 (표적 조직)에 전달되게 할 수 있고, 추가로 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)이 오랜 기간 동안 표적 조직과 접촉을 유지하도록 할 수 있다. 비내 조성물에 적합한 투여 섭생은 비강을 깨끗하게 한 후에 환자가 코를 통해 천천히 흡입하는 것일 것이다. 흡입 동안 조성물은 한쪽 콧구멍으로 투여될 것이고, 그 동안 다른 한쪽을 손으로 막는다. 그 후 이러한 절차는 다른 콧구멍에 대해 반복될 것이다. 전형적으로, 콧구멍 당 1회 또는 2회의 분무가 상기 절차에 의해 매일 1회, 2회 또는 3회, 이상적으로는 하루에 1회 투여될 것이다. 1일-1회 투여에 적합한 비내 조성물이 특히 흥미롭다.

현탁제(들)는 포함되는 경우 전형적으로 조성물의 총 중량에 기반하여 0.1 내지 5% (w/w), 예컨대 1.5% 내지 2.4% (w/w)의 양으로 제공될 것이다. 약제학적으로 허용되는 현탁제의 예는 비제한적으로 Avicel® (미세결정질 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐), 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 비감(veegum), 트래거칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 크산탄 검, 카보폴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

폐 또는 코로의 투여를 위한 조성물은 하나 이상의 보존제의 포함에 의해 미생물 또는 진균류 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항미생물제 또는 보존제의 예는 비제한적으로 사차 암모늄 화합물 (예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드(cetrimide), 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은제 (예를 들어 페닐질산수은, 아세트산페닐수은 및 티메로살), 알콜제 (예를 들어 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜 및 벤질 알콜), 항균 에스테르 (예를 들어 파라-하이드록시벤조산의 에스테르), 킬레이팅제, 예컨대 디소듐 에데테이트 (EDTA) 및 그 밖의 항균제, 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 소르브산 및 이의 염 (예컨대 포타슘 소르베이트) 및 폴리믹신을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 항진균제 또는 보존제의 예는 비제한적으로 소듐 벤조에이트, 소르브산, 소듐 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함한다. 보존제(들)는 포함되는 경우 조성물의 총 중량에 기반하여 0.001 내지 1% (w/w), 예컨대 0.015% 내지 0.5% (w/w)의 양으로 제공될 수 있다.

조성물 (예를 들어 적어도 하나의 화합물이 현탁되어 있다)은 조성물의 수성상에서 약제 입자의 용해를 촉진시키는 기능을 하는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이용된 계면활성제의 양은 혼합 동안 발포를 야기하지 않는 양이다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 예는 지방 알콜, 에스테르 및 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80), 매크로골 에테르, 및 폴록사머를 포함한다. 계면활성제는 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.01 내지 10% (w/w), 예컨대 0.01 내지 0.75% (w/w), 예를 들어 약 0.5% (w/w)의 양으로 제공될 수 있다.

하나 이상의 긴장성-조정제(들)는 체액, 예컨대 비강의 유체와 긴장성을 달성하여, 감소된 수준의 자극을 발생시키기 위해 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 긴장성-조정제의 예는 비제한적으로 소듐 클로라이드, 덱스트로스, 자일리톨, 칼슘 클로라이드, 글루코스, 글리세린 및 소르비톨을 포함한다. 긴장성-조정제는 존재하는 경우 조성물의 총 중량에 기반하여 0.1 내지 10% (w/w), 예컨대 4.5 내지 5.5% (w/w), 예를 들어 약 5.0% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물은 적합한 완충제, 예컨대 소듐 시트레이트, 시트르산, 트로메타몰, 포스페이트, 예컨대 디소듐 포스페이트 (예를 들어 도데카하이드레이트, 헵타하이드레이트, 디하이드레이트 및 무수 형태), 또는 소듐 포스페이트 및 이들의 혼합물의 첨가에 의해 완충될 수 있다.

완충제는 존재하는 경우 조성물의 총 중량에 기반하여 0.1 내지 5% (w/w), 예를 들어 1 내지 3% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.

맛-차폐제의 예는 수크랄로스, 수크로스, 사카린 또는 이의 염, 프럭토스, 덱스트로스, 글리세롤, 옥수수 시럽, 아스파탐, 아세설팜-K, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 암모늄 글리시리지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 캄포르, 천연 향미제, 인공 향미제, 및 이들의 조합물을 포함한다.

하나 이상의 공-용매(들)는 약제 화합물(들) 및/또는 다른 부형제의 용해성을 보조하기 위해 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 공-용매의 예는, 비제한적으로, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 PEG300 또는 PEG400), 및 메탄올을 포함한다. 한 구체예에서, 공-용매는 프로필렌 글리콜이다.

공-용매(들)는 존재하는 경우 조성물의 총 중량에 기반하여 0.05 내지 30% (w/w), 예컨대 1 내지 25% (w/w), 예를 들어 1 내지 10% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.

흡입 투여를 위한 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기, 예를 들어, 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 미리-계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기, 코 흡입기 또는 가압 에어로졸 흡입기, 네뷸라이저 또는 인서플레이터에 의해 기도에 투여되는 수성, 유기 또는 수성/유기 혼합물, 건조 분말 또는 결정질 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유하고, 완충제, 긴장성 조절제 등과 같은 통상적인 부형제와 함께 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코 및 기도의 다른 영역에 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 수용액 또는 현탁액 또는 적절한 액화 추진제를 이용하여, 계량된 용량 흡입기와 같은 가압 팩으로부터 전달되는 에어로졸일 수 있다.

코 (예를 들어, 비염을 치료하기 위해) 또는 폐에 국소적으로 투여하기 위한 조성물은 가압 펌프에 의해 비강에 전달되는 가압된 에어로졸 조성물 및 수성 조성물을 포함한다. 비강에 국소적으로 투여하기에 적합한 가압되지 않은 조성물이 특히 흥미롭다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코에 투여하기 위한 수성 조성물은 완충제, 긴장성-조절제 등과 같은 통상적인 부형제와 함께 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코에 투여될 수 있다.

유체 분배기는 일반적으로 비강에 유체 조성물을 전달하는데 사용될 수 있다. 유체 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있으나, 전형적으로 수성이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있다. 그러한 유체 분배기는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 지닐 수 있고, 유체 분배기의 펌프 메커니즘에 사용자가 가한 힘이 적용될 때 이를 통해 유체 조성물의 계량된 용량이 분배된다. 그러한 유체 분배기에는 일반적으로 유체 조성물의 다수회의 계량된 용량의 저장소가 제공되고, 상기 용량은 순차적인 펌프 작동시에 분배될 수 있다. 대안적으로, 비강으로의 유체 조성물의 전달을 위한 유체 분배기는 용량-제한적으로 설계될 수 있고, 예를 들어 단일 사용 분배기는 단일 용량을 포함한다. 분배 노즐 또는 오리피스는 비강으로의 유체 조성물의 분무 분배를 위해 사용자의 콧구멍으로 삽입되도록 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기는 문헌[International Patent Application publication number WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited)]에 기재되고 예시되어 있다. 분배기는 유체 조성물을 함유하기 위해 컨테이너 상에 탑재된 압축 펌프를 가진 유체-배출 장치를 수용한 하우징을 갖는다. 하우징은 펌프를 압축시켜 하우징의 비강 노즐을 통해 펌프 대롱 밖으로 조성물의 계량된 용량을 펌핑하도록 하는 캠에 의해 컨테이너를 하우징에서 위쪽으로 이동시키는 하우징에 대해 내향으로 이동가능한 적어도 하나의 손가락-작동되는 사이드 레버를 갖는다. 한 구체예에서, 유체 분배기는 WO 2005/044354의 도 30-40에 예시된 일반적인 유형을 갖는다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 수성 조성물은 또한 국제 특허 출원 공개 번호 WO2007/138084 (Glaxo Group Limited)에 기재되고, 예를 들어 이의 도면 22-46을 참조로 기재된 펌프, 또는 영국 특허 출원 번호 GB0723418.0 (Glaxo Group Limited)에 기재되고, 예를 들어 이의 도면 7-32를 참조로 기재된 펌프에 의해 전달될 수 있다. 펌프는 GB0723418.0의 도 1-6에 기재된 작동기에 의해 작동될 수 있다.

흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 인서플레이터에서의 사용을 위해, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는, 예를 들어, 적층 알루미늄 호일의 블리스터에 제공될 수 있다. 분말 블렌드 조성물은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 흡입을 위한 분말 믹스 및 적합한 분말 기재 (담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 단당류, 이당류 또는 다당류 (예를 들어 락토스 또는 전분)를 함유한다. 건조 분말 조성물은 또한 약물 및 담체 외에, 추가의 부형제 (예를 들어 삼원 작용제, 예컨대 당 에스테르, 예를 들어 셀로비오스 옥타아세테이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 마그네슘 스테아레이트)를 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 탑재된 약제 팩(들) 상에 제공되는 복수의 밀봉된 용량 컨테이너에 혼입될 수 있다. 당 분야에 공지된 대로 컨테이너는 파열, 박리되거나 한 번에 하나씩 달리 개방될 수 있고, 건조 분말 조성물의 용량은 흡입 장치의 마우스피스 상에서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제 팩은 수많은 상이한 형태를 취할 수 있고, 예를 들어 디스크-형상이거나 연장된 스트립일 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKHALER™ 및 DISKUS™ 장치이다.

흡입가능한 건조 분말 조성물은 또한 흡입 장치에서 벌크 저장소로서 제공될 수 있고, 이 때 장치에는 계량된 용량이 장치의 마우스피스에서 환자 흡입에 의해 흡입될 수 있도록 하는, 조성물의 용량을 저장소에서 흡입 채널로 계량하기 위한 계량 메커니즘이 제공된다. 이러한 유형의 예시적인 시판 장치는 TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) 및 CLICKHALER™ (Innovata.)이다.

흡입가능한 건조 분말 조성물을 위한 추가의 전달 방법은 캡슐에 제공된 다음 (캡슐 당 1 용량) 전형적으로 요구에 따라 환자에 의해 흡입 장치에 부하되는 조성물의 계량된 용량에 대한 것이다. 장치는 캡슐을 파열하거나, 관통하거나, 달리 여는 수단을 지녀서, 환자가 장치 마우스피스를 흡입할 때 용량이 환자의 폐에 운반되게 할 수 있다. 그러한 장치의 시판되는 예로서, ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) 및 HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim.)이 언급될 수 있다.

흡입에 적합한 가압 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은, 예를 들어, WO 94/21229호 및 WO 98/34596호(Minnesota Mining and Manufacturing Company)에 기재된 바와 같이 당 분야에 널리 공지된 추가의 조성물 부형제, 예를 들어, 계면활성제, 예를 들어, 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 또는 이의 유도체, 및 공-용매, 예를 들어, 에탄올을 임의로 함유할 수 있다. 가압 조성물은 일반적으로 밸브(예를 들어, 계량 밸브)로 폐쇄되고, 마우스피스가 제공된 작동기에 적합화된 캐니스터(예를 들어, 알루미늄 캐니스터) 내에서 유지될 것이다.

연고, 크림 및 젤은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 젤화 작용제 및/또는 용매의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 기재는, 예를 들어, 물 및/또는 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩 기름 또는 피마자유, 또는 용매, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 기재의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 젤화 작용제는 연성 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 양털-지방, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비-이온성 에멀젼화제를 포함한다.

로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 또한 함유할 것이다.

외부 적용을 위한 분말은 임의의 적합한 분말 기재, 예를 들어, 탈크, 락토스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적은 하나 이상의 분산제, 용해제, 현탁제 또는 보존제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 기재와 함께 제형화될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 조성물에 의한 경피 전달을 위해 피부로 활성 성분을 전달하는 패치(patch) 또는 다른 장치(예를 들어, 가압 가스 장치)로 제형화될 수 있다.

협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 예를 들어, 통상적인 좌약 기재, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌약으로 제형화될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고, 이는 단위 용량 형태, 예를 들어, 앰풀, 바이얼, 작은 부피 주입액 또는 미리 충전된 주사기, 또는 보존제가 첨가된 다용량 컨테이너로 제공될 수 있다. 조성물은 수성 또는 비수성 비히클 중 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로서 상기 형태를 취할 수 있으며, 제형화 작용제, 예를 들어, 항산화제, 완충제, 항미생물제 및/또는 긴장성 조정제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 발열원 비함유 물을 이용한 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 건조 고체 제시형태는 개별적 멸균 컨테이너로의 멸균 분말의 무균적 충전, 또는 각각의 컨테이너로의 멸균 용액의 무균적 충전 및 동결-건조에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 이들의 활성을 조정하기 위해 애쥬번트로서 백신과 함께 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 항체(들) 또는 항체 단편(들) 또는 항원성 성분, 비제한적인 예로, 단백질, DNA, 살아있거나 죽은 박테리아 및/또는 바이러스 또는 바이러스-유사 입자와 함께 애쥬번트 활성을 갖는 하나 이상의 성분, 비제한적인 예로, 알루미늄 염, 오일 및 물 에멀젼, 열 충격 단백질, 지질 A 제조물 및 유도체, 당지질, 다른 TLR 효능제, 예를 들어, CpG DNA 또는 유사한 작용제, 사이토카인, 예를 들어, GM-CSF 또는 IL-12 또는 유사한 작용제를 함유할 수 있다.

본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 애쥬번트가 제공된다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물이 추가로 제공된다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료적 활성제와 조합하여 이용될 수 있다. 추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 다른 치료적 활성제를 포함하는 조합물을 제공한다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 치료적 활성제(들)은 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(들) 및 다른 치료적 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시기는 요망되는 조합 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 치료제의 조합물의 투여는 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일한 약제 조성물로 또는 화합물 중 하나를 각각 포함하는 별개의 약제 조성물로 동반 투여될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 순차적 방식으로 별개로 투여될 수 있으며, 여기서 하나의 치료제가 먼저 투여되고, 나머지 두번째 치료제가 투여되거나, 그 반대로 투여된다. 상기 순차적 투여는 기간에 있어서 가깝거나 기간에 있어서 멀 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 작용제의 예는, 비제한적으로, 중합효소 억제제, 예를 들어, WO 2004/037818-A1호에 개시된 것, 뿐만 아니라 WO 2004/037818호 및 WO 2006/045613호에 개시된 것; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, 뿐만 아니라 WO 2006/018725호, WO 2004/074270호, WO 2003/095441호, US2005/0176701호, WO 2006/020082호, WO 2005/080388호, WO 2004/064925호, WO 2004/065367호, WO 2003/007945호, WO 02/04425호, WO 2005/014543호, WO 2003/000254호, EP 1065213호, WO 01/47883호, WO 2002/057287호, WO 2002/057245호에 개시된 것 및 유사한 작용제; 복제 억제제, 예를 들어, 아시클로버(acyclovir), 팜시클로버(famciclovir), 간시클로버(ganciclovir), 시도포버(cidofovir), 라미부딘(lamivudine) 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예를 들어, HIV 프로테아제 억제제인 사퀴나버(saquinavir), 리토나버(ritonavir), 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 암프레나버(amprenavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 브레카나버(brecanavir), 아타자나버(atazanavir), 티프라나버(tipranavir), 팔리나버(palinavir), 라시나버(lasinavir), 및 HCV 프로테아제 억제제 BILN2061, VX-950, SCH503034; 및 유사한 작용제; 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들어, 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카버(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포버(adefovir), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 엠트리시타빈(emtricitabine), 알로부딘(alovudine), 암독소버(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 및 유사한 작용제; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등과 같이 항산화 활성을 갖는 작용제를 포함함), 예를 들어, 네비라핀(nevirapine), 델라버딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), 카프라비린(capravirine), TMC-278, TMC-125, 에트라비린(etravirine), 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예를 들어, 엔푸버티드(enfuvirtide)(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(5-Helix) 및 유사한 작용제; 인테그라제 억제제, 예를 들어, L-870,180 및 유사한 작용제; 발아 억제제(budding inhibitor), 예를 들어, PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 케모카인 수용체 억제제, 예를 들어, 비크리비록(vicriviroc)(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록(maraviroc)(UK-427,857), TAK449, 뿐만 아니라 WO 02/74769호, WO 2004/054974호, WO 2004/055012호, WO 2004/055010호, WO 2004/055016호, WO 2004/055011호, 및 WO 2004/054581호에 개시된 것, 및 유사한 작용제; 뉴라미니다제 억제제, 예를 들어, CS-8958, 자나미버(zanamivir), 오셀타미버(oseltamivir), 페라미버(peramivir) 및 유사한 작용제; 이온 채널 차단제, 예를 들어, 아만타딘(amantadine) 또는 리만타딘(rimantadine) 및 유사한 작용제; 및 간섭 RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, ISIS-14803 및 유사한 작용제; 결정되지 않은 작용 메커니즘의 항바이러스제, 예를 들어, WO 2005/105761호, WO 2003/085375호, WO 2006/122011호에 개시된 것, 리바비린(ribavirin), 및 유사한 작용제를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 바이러스 감염의 예방 또는 치료에서 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 작용제, 예를 들어, 면역요법제(예를 들어, 인터페론 또는 다른 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조정자, 사이토카인 효능제 또는 길항제 및 유사한 작용제); 및 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID(비-스테로이드성 항염증제) 및 유사한 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알레르기 질병, 염증 질병, 자가면역 질병의 예방 또는 치료에서 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 작용제, 예를 들어, 항원 면역요법제, 항-히스타민, 스테로이드, NSAID, 기관지확장제(예를 들어, 베타 2 효능제, 아드레날린 효능제, 항콜린제, 테오필린(theophylline)), 메토트렉세이트, 류코트리엔 조정자 및 유사한 작용제; 모노클로날 항체 요법제, 예를 들어, 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 작용제; 수용체 요법제, 예를 들어, 에타너셉트(entanercept) 및 유사한 작용제; 항원 비특이적 면역요법제(예를 들어, 인터페론 또는 다른 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조정자, 사이토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암의 예방 또는 치료에서 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 작용제, 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어, 알킬화제, 국소이성화효소 억제제, 항대사물질, 항유사분열제, 키나제 억제제 및 유사한 작용제; 모노클로날 항체 요법제, 예를 들어, 트라스투주맙(trastuzumab), 젬투주맙(gemtuzumab) 및 다른 유사한 작용제; 및 호르몬 요법제, 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 고세렐린(goserelin) 및 유사한 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제 조성물은 또한 단독으로 또는 다른 치료 영역, 예를 들어, 위장 질병의 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 조합하여 사용될 수 있다.

추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 다른 치료적 활성제를 포함하는 조합물을 포함한다.

상기 언급된 조합물은 약제 조성물의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으며, 이에 따라 상기 정의된 바와 같은 조합물과 함께 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 본 발명의 추가 양태이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 다수의 요인에 좌우될 것이다. 예를 들어, 수용자의 종, 연령, 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 조성물의 특성, 및 투여 경로가 고려되는 모든 요인이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 주치의의 재량이어야 한다. 여하튼, 약함으로 고통받는 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 하루 당 수용자의 체중 kg 당 0.0001 내지 100 mg의 범위 내일 것이다. 더욱 일반적으로, 유효량은 하루 당 체중 kg 당 0.001 내지 10 mg의 범위 내일 것이다. 따라서, 70 kg 성인에 대해, 하루 당 실제량의 한 예는 일반적으로 7 내지 700 mg일 것이다. 비내 및 흡입 투여 경로를 위해, 70 kg 성인에 대한 통상적인 용량은 하루 당 0.1 마이크로그램 내지 1 mg, 예를 들어, 1 ㎍, 10 ㎍ 또는 100 ㎍의 범위 내일 것이다. 상기 양은 전체 일일 용량이 동일하도록 하여 하루 당 단일 용량 또는 하루 당 다수회(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 초과)의 하위용량으로 제공될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 비율로 그 자체로 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 본원에 언급된 다른 질환의 치료에 대해 적절할 것이다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 임의의 적절한 빈도, 예를 들어, 주 당 1-7회로 투여될 수 있다. 정확한 투여 섭생은 물론 치료 적응증, 환자의 연령 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로와 같은 요인에 좌우될 것이다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4 내지 8주, 예를 들어, 4, 5, 6, 7 또는 8주의 기간 동안 매주 1회 투여될 수 있다.

약제 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위-용량 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는, 비제한적인 예로서, 치료되는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중, 및 상태에 따라 0.5 mg 내지 1 g의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 바람직한 단위-투여 조성물은 본원에 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 하위용량, 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 상기 약제 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 상기 약제 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.

본 발명의 양태는 비제한적으로 하기 실시예를 참조로 하여 설명된다.

약어

하기 목록은 본원에서 사용되는 특정 약어의 정의를 제공한다. 하기 목록이 총망라된 것이 아니라, 하기 본원에서 정의되지 않은 약어의 의미는 당업자에게 용이하게 명백해질 것이 인지될 것이다.

DCM 디클로로메탄

DMF N, N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

DME 1, 2-디메톡시에탄

THF 테트라하이드로푸란

EtOAc 에틸 아세테이트

MeOH 메탄올

EtOH 에탄올

MeCN 아세토니트릴

HCl 염산

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

MDAP 질량 특이적 자동분취형 HPLC

SPE 고체상 추출물

MeOH 메탄올

TFA 트리플루오로아세트산

DIPEA N, N-디이소프로필에틸아민

실험 상세내용

¹ H NMR

¹H NMR 스펙트럼을 모두 400 MHz에서 작동하는 Bruker DPX 400 또는 Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 분광계 또는 JEOL Delta에서 CDCl₃ 또는 DMSO-d ₆ 로 기록하였다. 사용된 내부 표준은 CDCl₃에 대해 7.25 ppm 또는 DMSO-d ₆ 에 대해 2.50 ppm에서의 테트라메틸실란 또는 잔여 양성자화 용매였다.

LCMS

시스템 A

컬럼: 50mm x 2.1mm ID, 1.7μm Acquity UPLC BEH C₁₈

유량: 1mL/분

온도: 40℃

UV 검출 범위: 210 내지 350nm

질량 스펙트럼: 교대-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 이용하여 질량분광계에서 기록함

용매: A: 물 중 0.1% v/v 포름산

B: 아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산

구배: 시간(분) A% B%

0 97 3

1.5 0 100

1.9 0 100

2.0 97 3

시스템 B

컬럼: 50mm x 2.1mm ID, 1.7μm Acquity UPLC BEH C₁₈

유량: 1mL/분

온도: 40℃

UV 검출 범위: 210 내지 350nm

용매: A: 암모니아 용액을 이용하여 pH 10으로 조정된 물 중 10mM 암모늄 바이카르보네이트

B: 아세토니트릴

구배: 시간(분) A% B%

0 99 1

1.5 3 97

1.9 3 97

2.0 0 100

질량 특이적 자동분취형 HPLC ( MDAP )

질량 특이적 자동분취형 HPLC를 하기 제공되는 조건하에서 수행하였다. UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균화된 신호였고, 질량 스펙트럼을 교대-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 이용하여 질량분광계에서 기록하였다.

방법 A

방법 A를 주위 온도에서 Sunfire C₁₈ 컬럼(통상적으로 150mm x 30mm i.d. 5μm 패킹 직경)에서 수행하였다. 사용된 용매는 하기와 같다:

A = 물 중 0.1% v/v 포름산 용액

B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산 용액.

방법 B

방법 B를 주위 온도에서 XBridge C₁₈ 컬럼(통상적으로 100mm x 30mm i.d. 5μm 패킹 직경)에서 수행하였다. 사용된 용매는 하기와 같다:

A = 암모니아 용액을 이용하여 pH 10으로 조정된 10 mM 수성 암모늄 바이카르보네이트.

B = 아세토니트릴.

방법 C

방법 C를 주위 온도에서 Sunfire C18 컬럼(통상적으로 150mm x 30mm i.d. 5μm 패킹 직경)에서 수행하였다. 사용된 용매는 하기와 같다:

A = 물 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액

B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액.

중간체 제조

중간체 1: 에틸 3- 펜탄이미다미도 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 하이드로클로라이드

디옥산 중 염화수소의 용액 (12 mL, 4M, 48 mmol)을 발레로니트릴 (30 mL) 중 에틸 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (2.04 g, 10.7 mmol) (J. Org. Chem. 1999, 64(22), 8411)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체 물질을 여과에 의해 수집하고 TBME로 세척하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물 (2.19 g)로서 수득하였다. 추가 부분의 TBME를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 재여과시키고, 침전물을 TBME로 세척하고 건조시켜 표제 화합물의 추가 부분 (0.275 g)을 수득하였다.

중간체 2: 2 -부틸-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4(5H)-온

물 (7 mL) 중 소듐 하이드록사이드의 용액 (1.44 g, 35.9 mmol)을 에탄올 (30 mL) 중 에틸 3-펜탄이미다미도-1H-피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 용액 (2.46 g, 8.99 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 총 4시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH를 수성 시트르산을 이용하여 pH 6.5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기상을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 고형물 (1.69 g)로서 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 0.66 min; MH⁺ 192

중간체 3: 2 -부틸-4- 클로로 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘

옥시염화인 (20 mL, 21.46 mmol)을 2-부틸-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 (1.69 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 가열시켰다. 4시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음에 부었다. pH 7이 될 때까지 수성상을 소듐 하이드록사이드 수용액 (5M)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 150 ml). 합친 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (1.69 g)을 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 0.90 min; MH⁺ 210, 212

중간체 4: 2 -부틸-4- 클로로 -7- 아이오도 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘

N-아이오도석신이미드 (2.09 g, 9.29 mmol)를 THF (35 mL) 중 2-부틸-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.69 g, 8.06 mmol)의 교반된 용액에 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME (50 mL)로 희석시킨 다음 소듐 티오설페이트 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 포화 소듐 클로라이드 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 샘플을 디클로로메탄에 용해시키고, 30분 동안 0-100% 디클로로메탄-사이클로헥산의 구배에 이어 15분 동안 0-100% TBME-사이클로헥산 이후에 0-20% 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 LC-MS에 의해 확인한 다음 합치고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물 (2.2 g)로서 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 1.14 min; MH⁺ 336, 338

중간체 5: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2-부틸-4- 클로로 -7- 아이오도 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘

소듐 하이드라이드 (0.338 g, 오일 중 60%, 14.08 mmol)를 얼음조에서 냉각된 DMF (30 mL) 중 4-클로로-7-아이오도-2-부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 교반된 용액 (2.19 g, 6.53 mmol)에 나누어서 첨가하였다. 30분 후 벤질 클로로메틸 에테르 (1.13 mL, 1.278 g, 8.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물에 이어 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 샘플을 디클로로메탄에 용해시키고, 30분 동안 0-100% 에틸 아세테이트-사이클로헥산의 구배를 이용하여 실리카 (100 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획들을 합치고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (2.82 g)로서 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 1.49 min; MH⁺ 456, 458

중간체 6: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2-부틸-7- 아이오도 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민

5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-4-클로로-7-아이오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1 g, 2.2 mmol)을 2-프로판올 (5 mL) 및 35% (0.88) 암모니아 용액 (4 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 90분 동안 120℃에서 교반시켰다. 추가 1 mL의 35% (0.88) 암모니아 용액을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 90분 동안 120℃에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 중 최소 부피의 20% 메탄올에 용해시키고, 80분 동안 사이클로헥산 구배 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획들을 합치고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (768 mg)로서 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 1.19 min; MH⁺ 437

중간체 7: 3차 -부틸 4-( 프로프 -2-인-1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

무수성 메탄올 (6 mL) 중의 3차-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (383 mg, 1.685 mmol) 용액 포타슘 카보네이트 (466 mg, 3.37 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (388 mg, 2.022 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르와 포화된 소듐 하이드로겐카보네이트 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 최소 용적의 에틸 아세테이트중의 10g 아이솔루트 실리카 카트리지 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 용리시켰다. 에틸 아세테이트 용리제를 진공하에 증발시켜 무색 오일 (294 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 8: 3차 - 부틸 4-(3-(4-아미노-5-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2-부틸-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트

무수성 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-7-아이오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (319 mg, 0.731 mmol)의 탈기 용액에 질소 대기하에 실온에서 구리(I) 아이오다이드 (27 mg, 0.142 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (56 mg, 0.08 mmol) 및 마지막으로 트리에틸아민 (0.183 ml, 1.316 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 10 분 동안 교반한 후, 무수성의 탈기된 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 3차-부틸 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (294 mg, 1.317 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 증발시켜 암황색 오일을 수득하였다. 오일을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 역 추출하였다. 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 증발시켜 암황색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH:DMSO (1:1) (4x1 mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 B). 적절한 분획을 합치고 진공하에 증발시켜 담황색 고형물 (212 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 1.41 min; MH⁺ 532

중간체 9: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2-부틸-7-(3-(피페리딘-4-일) 프로프 -1-인-1-일)-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-4-아민

무수성 메탄올 (5 mL) 중의 3차-부틸 4-(3-(4-아미노-5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.245 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (0.306 mL, 1.223 mmol)중의 4M 염화수소에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림하에 증발 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH:DMSO (1:1) (2x1 mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 B). 적절한 분획들을 합치고 진공하에 증발시켜 담황색 오일 (64 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 1.08 min; MH⁺ 432

중간체 10: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2-부틸-7-(3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)프로프-1-인-1-일)-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-4-아민

무수성 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-7-(3-(피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (64 mg, 0.148 mmol) 용액에 실온에서 트리에틸아민 (41 μL, 0.294 mmol) 및 2-아이오도프로판 (18 μL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가의 95 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 B). 적절한 분획들을 합치고 진공하에 증발시켜 담황색 오일 (31mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 1.22 min; MH⁺ 474

중간체 11: 3차 -부틸 4-((4-아미노-5-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2-부틸-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트

5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-7-아이오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 3차-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (J. Med. Chem. 2004, 47, 3111)로부터 중간체 8과 유사하게 제조하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 1.38 min; MH⁺ 518

제조 실시예

실시예 1: 2 -부틸-7-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-아민 포메이트

에탄올 (20 mL) 중의 3차-부틸 4-(3-(4-아미노-5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (82 mg, 0.154 mmol)를 H-큐브 (설정: 20 ℃, 전체 수소, 1 mL/min 유량 및 촉매로서 탄소상 10% 팔라듐 CatCart30)를 통해 통과시켰다. 새로운 탄소상 10% 팔라듐 CatCart30 카트리지를 H-큐브에 삽입하고, 용액을 H-큐브 (설정: 45 ℃, 전체 수소, 1 mL/min 유량)를 통해 통과시켰다. 용액을 H-큐브를 통해 다시 통과시킨 후, 용액을 진공하에 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 MeOH:DMSO (1:1) (2 x 1mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 B). 적절한 분획을 합치고 진공하에 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다 (19 mg). 고형물을 1,4-디옥산 (0.114 mL, 0.456 mmol) 중의 무수성 메탄올 (1.5 mL) 및 4M 염화수소에 용해시키고 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림하에 증발 건조시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 A). 적절한 분획을 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (14.4 mg)을 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 0.82 min; MH⁺ 316

실시예 2: 2 -부틸-7-(3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)프로필)-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-아민

에탄올 (10 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-7-(3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (31 mg, 0.065 mmol)를 H-큐브 (설정: 45 ℃, 전체 수소, 1mL/min 유량 및 촉매로서 탄소상 10% 팔라듐 CatCart30)를 통해 통과시켰다. 용액을 질소 스트림하에 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 B). 적절한 분획을 진공하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 0.91 min; MH⁺ 358

실시예 3: 2 -부틸-7-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-아민

에탄올 (20 mL) 중 3차-부틸 4-((4-아미노-5-((벤질옥시)메틸)-2-부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (83 mg, 0.160 mmol) 용액을 H-큐브 (설정: 45 ℃, 전체 수소, 1 mL/min 유량 및 촉매로서 탄소상 10% 팔라듐 CatCart30)를 통해 통과시켰다. 용액을 H-큐브를 통해 다시 통과시킨 후, 용액을 진공하에 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 B). 적절한 분획을 합치고 진공하에 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다 (28 mg). 1,4-디옥산 (0.175 mL, 0.7 mmol) 중의 4M 염화수소 및 무수성 메탄올 (3 mL) 중의 고형물 (28 mg, 0.07 mmol) 용액을 실온에서 74 시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림하에 증발 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)에 용해시키고 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 B). 적절한 분획을 합치고 진공하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (16mg)을 수득하였다.

LCMS (시스템 B): t_RET = 0.75 min; MH⁺ 302

생물학적 평가

본 발명의 화합물을 하기 검정에 따라 시험관내 생물학적 활성에 대해 시험하였다.

신선한 인간 전혈 (WB)을 이용한 인터페론-α 및 TNF-α의 유도에 대한 검정

화합물 제조

화합물을 편평-바닥 미세역가 플레이트에서 DMSO 중 100x 필요한 농도로 1.5μL의 부피로 제조하였다. 컬럼 1-10은 시험 화합물의 4 연속 희석액 중 하나를 함유하였다. 각 플레이트에 표준으로서 TLR7/8 효능제 레시퀴모드의 연속 희석액을 포함시켰고 컬럼 11은 1.5μl의 200μM 레시퀴모드를 함유하였다 (2μM 최종 농도 제공, 레시퀴모드에 대한 대략 최대 반응을 정의하는데 이용됨). 각각의 화합물은 각 공여체에 대해 이중으로 검정되었다.

인큐베이션 및 인터페론-α 및 TNF-α에 대한 검정

3명의 인간 공여체로부터의 혈액 샘플을 소듐 헤파린 (10U/ml)에 수집하였다. 150μl의 전혈을, 1.5μl의 시험 화합물 또는 표준을 DMSO에 함유하는 검정 플레이트의 Col 1 내지 11에 분배시켰다. 플레이트를 인큐베이터에 밤새 두었다 (37℃, 95% 공기, 5% CO₂). 밤새 인큐베이션 후에, 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고 오비탈 진탕기 상에서 약 1분 동안 혼합시켰다. 100μl의 0.9% 염수를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 다시 혼합시켰다. 그 후 플레이트를 원심분리하고 (2500rpm, 10분), 그 후에 혈장 샘플을 Biomek FX를 이용하여 제거하고, MSD (Mesoscale Discovery) 전기화학적발광 검정 플랫폼을 이용하여 IFN-α and TNF-α 둘 모두에 대해 검정하였다. IFN-α 검정을 상기 기재된 바와 유사하게 수행하였다. TNF-α 검정을 키트 지시서에 따라 수행하였다 (Cat No K111BHB).

방출된 사이토카인은 2μM 레시퀴모드 대조군 (컬럼 11)의 백분율로서 표시되었다. 이러한 백분율을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고 반응에 대한 pEC₅₀을 비선형 최소 제곱 곡선 핏팅에 의해 결정하였다. IFN-α 반응의 경우, 일반적으로 4 파라메터 로지스틱 모델이 선택되었다. 뚜렷한 최대 반응이 얻어지는 TNF-α 반응의 경우 (즉, 반응에서 잘 정의된 플래토가 관찰되었다) 4 파라메터 모델이 일반적으로 이용되었다. 곡선의 상부 점근선이 잘 정의되지 않는 경우 곡선 핏팅은 일반적으로 100%의 최대 반응 (즉, 2μM 레시퀴모드에 대한 반응) 또는 이것이 레시퀴모드 반응보다 큰 경우 시험된 최고 농도의 반응에 제한되었다. 일부 곡선은 하나 또는 둘 모두의 사이토카인에 대해 종 모양이었고, 종 모양 반응의 내리막 경사에 있는 사이토카인 데이터 (즉, 최대 반응을 제공하는 농도보다 높은 농도)는, 일반적으로 피크 농도 바로 위의 농도를 제외하고, 일반적으로 핏팅에서 제외되었다. 따라서 곡선 핏팅은 용량 반응 곡선의 오르막 경사에 집중되었다.

결과

실시예 1 내지 3은 IFN-α에 대해 ≥6.4의 평균 pEC₅₀을 가졌다.

실시예 1 내지 3은 TNF-α에 대해 ≥ 5.0의 평균 pEC₅₀을 가졌다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:

상기 식에서,
R₁은 n-C_3- ₆알킬이며;
R₂는 수소 또는 메틸이며;
R₃은 수소 또는 C_1- ₆알킬이며;
m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이다.
제 1항에 있어서, R₁이 n-부틸인 화합물 또는 이의 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R₂가 수소인 화합물 또는 이의 염.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1의 값을 갖는 정수인 화합물 또는 이의 염.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R₃이 이소프로필인 화합물 또는 이의 염.
제 1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
2-부틸-7-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민;
2-부틸-7-(3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민; 및
2-부틸-7-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리 염기 형태인 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물.
치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환 및 암의 치료에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
알레르기 비염의 치료에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
천식의 치료에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환 및 암 치료를 위한 의약 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
알레르기 비염 치료를 위한 의약의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
천식 치료를 위한 의약의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환 및 암의 치료가 필요한 인간 대상체에 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 감염성 질환 및 암의 치료 방법.
알레르기 비염의 치료가 필요한 인간 대상체에 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 비염의 치료 방법.
천식의 치료가 필요한 인간 대상체에 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료 방법.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물을 질환에 걸렸거나 걸리기 쉬운 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
제 10항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 백신 조성물.
제 10항에 정의된 바와 같은 백신 조성물을 질환에 걸렸거나 걸리기 쉬운 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
치료용 의약을 제조하기 위한 제 10항에 정의된 바와 같은 백신 조성물의 용도.