EA023536B1 - Производные оксоаденина, конъюгированные с фосфо- или фосфонолипидами - Google Patents

Производные оксоаденина, конъюгированные с фосфо- или фосфонолипидами Download PDF

Info

Publication number
EA023536B1
EA023536B1 EA201290036A EA201290036A EA023536B1 EA 023536 B1 EA023536 B1 EA 023536B1 EA 201290036 A EA201290036 A EA 201290036A EA 201290036 A EA201290036 A EA 201290036A EA 023536 B1 EA023536 B1 EA 023536B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
compound
branched
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201290036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290036A1 (ru
Inventor
Дэвид Джонсон
Original Assignee
Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са filed Critical Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са
Publication of EA201290036A1 publication Critical patent/EA201290036A1/ru
Publication of EA023536B1 publication Critical patent/EA023536B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Новые производные оксоаденина, содержащие замещенную азотсодержащим гетероциклилом молекулу оксоаденина, ковалентно связанную с фосфо- или фосфонолипидом, формулы (II)где значения R, n, X, Q, W, m, Rи Rтакие, как определено в описании, являются, как показано, индукторами интерферона-α и других иммуностимулирующих цитокинов. Соединения полезны в качестве иммуностимуляторов и адъювантов.

Description

Новые производные оксоаденина, содержащие замещенную азотсодержащим гетероциклилом молекулу оксоаденина, ковалентно связанную с фосфо- или фосфонолипидом, формулы (II) νη2
Ν'
К, Ν'
Ν
ОН
Ν , . νν
I / \ II (СН2)П-Х Ν—(СН2)ф-0-Р-0 4—/ ΟΗ (II) οκ2 οκ3
023536 Β1 где значения Кь η, X, ζ), λΥ, т, Κ2 и Κ3 такие, как определено в описании, являются, как показано, индукторами интерферона-α и других иммуностимулирующих цитокинов. Соединения полезны в качестве иммуностимуляторов и адъювантов.
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям-адъювантам, способам их получения, композициям, содержащим их, и к их применению в качестве вакцинных адъювантов.
Очистка и упрощение микробиологических вакцин, а также использование синтетических и рекомбинантных субъединичных антигенов для улучшения технологичности и безопасности вакцин привели к снижению эффективности вакцин. Это стало причиной проведения исследований по совместному введению адъювантов с антигенами для усиления активности вакцин и усиления слабой иммуногенности синтетических и рекомбинантных эпитопов. Адъюванты представляют собой добавки, которые усиливают гуморальные и/или опосредованные клетками иммунные ответы на вакцинный антиген. Однако создание вакцинных адъювантов исторически было сопряжено с трудностями из-за сложной природы молекулярных механизмов, вовлеченных в функцию иммунной системы. Хотя давно известно, что добавление микробных компонентов усиливает адаптивные иммунные ответы, только недавно было показано, что 1о11-подобные рецепторы (ТЬК) на клетках, вовлеченных в иммунный контроль, таких как эпителиальные и дендритные клетки, захватывают многие из этих микробных продуктов через так называемые патогенассоциированные молекулярные паттерны (или РАМР). Представляется, что многие вакцинные адъюванты и автономные иммуномодуляторы взаимодействуют с членами семейства ТЬК.
Из 10 известных ТЬК, которые идентифицированы у людей, пять ассоциированы с распознаванием бактериальных компонентов (ТЬК 1, 2, 4, 5, 6), и другие четыре (ТЬК 3, 7, 8, 9) по всей вероятности ограничены цитоплазматическими компартментами и вовлечены в детекцию вирусной РНК (ТЬК 3, 7, 8) и неметилированной ДНК (ТЬК 9) (Еуахакк Α., ΝαΙ. 1ттипо1. 2004, 5, 987). Активация ТЬК регулирует внутриклеточные сигнальные пути и приводит к экспрессии гена через взаимодействие с внутриклеточными адаптерными молекулами, такими как МуИ88, ТК1Р, Т1КАР и ТКАМ (Акиа, δ. Ναι. Кеу. 1ттипо1. 2004, 4, 499; Такеба, К. Бетт. 1ттипо1. 2004, 16, 3). Эти адаптерные молекулы могут дифференцированно регулировать экспрессию воспалительных цитокинов/хемокинов и интерферонов типа I (ΙΡΝα/β), что может приводить к преимущественному усилению антиген-специфических гуморальных и опосредованных клетками иммунных ответов (АиДииег δ. 1п1ёс1. 1ттип. 2005, 73, 2940). Гуморальный иммунитет является главной линией защиты от бактериальных патогенов, тогда как индуцирование цитотоксических Т-лимфоцитов (СТЬ) по всей вероятности является решающим для защитного иммунитета в случае вирусного заболевания и рака.
В случае активации ТЬК7 и ТЬК8 идентифицировано несколько разных классов небольших молекул-миметиков природных (И- и/или О-богатых) лигандов вирусной онРНК (однонитевая РНК). Они включают некоторые антивирусные соединения, относящиеся к окисленным гуанозиновым метаболитам (оксогуанозины), которые взаимодействуют главным образом с ТЬК7 (Ней, Р. Еиг. 1. 1ттипо1. 2003, 33, 2987; Нетти 2002), и производные аденина, которые связываются с ТЬК7 и/или ТЬК8. Иммуностимулирующую способность этих соединений приписывают ТЬК/МуИ88-зависимым сигнальным путям и продуцированию цитокинов, включая 1Ь-6 (интерлейкин-6) и интерфероны типа I (в частности интерферона-а) и типа II. Активация ТЬК7 или ТЬК8 приводит к положительной регуляции ко-стимулирующих молекул (например СИ-40, СИ-80, СИ-86) и молекул МНС (главный комплекс гистосовместимости) класса I и II на дендритных клетках (ИС). ИС являются основными клетками иммунной системы, вовлеченными в захват и презентацию антигенов в Т-лимфоциты. Плазмацитоидные дендритные клетки (рИС), которые преимущественно экспрессируют ТЬК7, являются профессиональными интерферон-апродуцирующими клетками, а тИС (миелоидные дендритные клетки) экспрессируют только ТЬК8. Активация ТЬК8 на тИС приводит к преимущественному продуцированию провоспалительных цитокинов, таких как ГЕ-12, ТОТ^а (фактор некроза опухоли альфа) и ΓΡΝ-γ, и опосредованного клетками иммунитета (СМЦ. Было показано, что агонисты ТЬК7 более эффективны в выработке ΣΡΝ-α и ЮТ-регулируемых цитокинов, а агонисты ЬК8, которые приводят к реверсии СИ4+ регуляторной (Тгед) клеточной функции, более эффективны в индуцировании провоспалительных цитокинов, таких как ТОТ^а и 4Е-12, что свидетельствует о том, что активация ТЬК7 может быть более важной для антительных ответов (ответы ТЬ2-типа), тогда как активация ТЬК8 должна индуцировать СМI или иммунные ответы ТН1-типа (Оогбоп, 1. Iттипο1. 2005, 1259).
Один класс ТЬК-активных производных аденина, который привлек большое внимание, составляют оксоаденины. Оксоаденины обычно содержат гидроксильную группу в положении 8 аденинового кольца (часто показано в 8-кето/оксо таутомерной форме), различные заместители в положениях 2 и 9 и незамещенную ароматическую аминогруппу в положении 4. Как и в случае других ΣΡΝ-индуцирующих производных аденина, таких как имидазохинолины, считается, что незамещенная ароматическая аминогруппа важна для ΣΡΝ-индуцирующей активности. Было показано, что многие оксоаденины, которые вначале были разработаны для ослабления некоторых побочных эффектов, ассоциированных с имидазохинолинами, являются в значительной степени более сильнодействующими, чем прототипические имидазохинолины, такие как имиквимод и резиквимод, в отношении ΣΡΝ-индуцирующей активности ш νίϋΌ и ш νίνΌ, но не оказывают рвотного действия, основного клинического побочного эффекта имидазохинолинов. Например, оксоаденин 8М360320 в настоящее время находится в предклинической разработке
- 1 023536 против НСУ (вирус гепатита С), и он, как было показано, подавляет репликацию НСУ в гепатоцитах человека путем индуцирования ΙΡΝ типа I, а также через ΙΡΝ-независимый механизм (Ьее, ΡΝΑ8 2006, 103, 1828). Тем не менее, несмотря на то, что класс оксоаденинов по всей вероятности проявляет лучшие общие профили токсичности/биологической активности, чем имидазохинолины, введение 8М360320 мышам различными путями приводит к системному болезненному ответу, опосредованному частично воспалительными цитокинами, высвобождаемыми тучными клетками (НауавЫ, Ат. 1. РЬу8ю1. Реди1. 1и1едт. Сотр. РЬувю1. 2008, 295, Р123). Фактически, во многих случаях большой иммунологический отпечаток агонистов ТЬР7 в общем привел к проблемам токсичности и к временному прекращению клинических испытаний (81тот1пдет, Втат Рез. Ви11. 2001, 55, 445; 8сЬт1б1, Ναι. Вю1есй. 2007, 25, 825).
Поскольку большинство агонистов ТЬР7/8, находящихся в разработке в настоящее время, часто проявляют токсические свойства, являются нестабильными и/или имеют несущественные иммуностимулирующие эффекты, открытие и разработка эффективных и безопасных вакцинных адъювантов, которые активируют ТЬР7 и/или ТЬР8, важны для повышения безопасности и эффективности существующих и новых вакцин.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы II
где Р1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил-С16алкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкиламино, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,
С1 -6алкокси-С1 -6алкиламино, С1 -6алкокси-С1 -6алкокси;
η равно целому числу от 1 до 6;
X представляет собой СН или Ν;
О представляет собой О, ΝΗ или ковалентную связь;
V представляет собой О, 8; т равно 0 или целому числу от 1 до 6;
Р2 представляет собой Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О);
Р3 представляет собой прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте выполнения предложено соединение формулы (IX)
где Κι выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, С1 -6алкокси-С1 -6алкиламино, С1 -6алкокси-С1 -6алкокси;
η равно целому числу от 1 до 2;
X представляет собой СН или Ν;
О представляет собой О, ΝΗ или ковалентную связь; т равно 0 или целому числу от 1 до 2;
Р2 представляет собой Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); и Р3 представляет собой прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно в указанном соединении:
Р1 представляет собой С1-6алкокси или С1-6алкокси-С1-6алкил;
О представляет собой О, ΝΗ;
т равно 0 или целому числу от 1 до 2;
Р2 представляет собой Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); и Р3 представляет собой прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 2 023536
или его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру
- 3 023536
или его фармацевтически приемлемые соли.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ индуцирования врожденного иммунного ответа у млекопитающего, включающий введение любого из соединений, определенных выше.
Предпочтительно, когда в указанном способе индуцирования ответ включает индуцирование ΙΡΝ типа 1 (интерферон типа 1).
Предпочтительно, когда в указанном способе индуцирования ответ включает усиление провоспалительных цитокинов.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения по изобретению для индуцирования врожденного иммунного ответа.
Предпочтительно, когда в указанном применении индуцирование врожденного иммунного ответа включает усиление провоспалительных цитокинов.
Предпочтительно, когда в указанном применении индуцирование врожденного иммунного ответа включает индуцирование ответа ΙΡΝ типа 1.
Подробное описание репрезентативных воплощений
В данном документе авторы изобретения описывают новые липидированные оксоаденины, содержащие замещенную азотсодержащим гетероциклилом молекулу оксоаденина, ковалентно связанную с фосфо- или фосфонолипидом, чтобы облегчать захват в иммунные клетки и усиливать активацию эндосомальных ТЬК7/8 и презентацию антигена, при введении их самих по себе или в депо-препарате с антигеном. Усиленные иммунные ответы с использованием соединений по данному изобретению возможно являются следствием прямого взаимодействия соединений по изобретению с эндосомальными ТЬК7 и/или ТЬК8 или другими молекулярными рецепторами и/или взаимодействия активного метаболита после ферментативного действия с ТЬК7 и/или ТЬК8 или другими молекулярными рецепторами.
Показано, что соединения по изобретению являются индукторами интерферона-α и других иммуностимулирующих цитокинов и могут иметь улучшенный профиль активности-токсичности по сравнению с известными индукторами цитокинов при использовании в качестве адъювантов для вакцинных антигенов в терапевтическом или профилактическом лечении инфекционных заболеваний и рака. Эти соединения также являются новыми рег 8е.
По всему тексту данной заявки сделаны ссылки на различные воплощения, относящиеся к соединениям, композициям и способам. Имеется в виду, что описанные различные воплощения предоставляют множество иллюстративных примеров, и их не следует рассматривать как описания альтернатив. Следует отметить, что описания различных воплощений, приведенные здесь, скорее могут быть перекрывающими объем. Воплощения, обсуждаемые в данном описании, являются только иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Следует иметь в виду, что использованная здесь терминология предназначена только для описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. В данном описании изобретения и в прилагаемой формуле изобретения упоминается ряд терминов, которые будут определены как имеющие следующие значения.
Алкил относится к одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим от 1 до 14 атомов углерода и, в некоторых воплощениях, от 1 до 6 атомов углерода. (Сх-Су)алкил относится к алкильным группам, имеющим от х до у атомов углерода. Этот термин охватывает, в качестве примера, линейные и разветвленные углеводородные группы, такие как метил (СН3-), этил (СН3Сн2-), н-пропил (СН3Сн2СН2-), изопропил ((Сн3)2СН-), н-бутил (СН3СН2СН2СН2-), изобутил ((СН3)2СНСН2-), втор-бутил ((СН3)(СН3СН2)СН-), трет-бутил ((СН3)3С-), н-пентил (СН3СН2СН2СН2СН2-) и неопентил ((СН3)3ССН2-).
Алкокси относится к группе -О-алкил, где алкил такой, как определено в данном описании. Алкокси включает, к примеру, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, вторбутокси и н-пентокси.
Ацил относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О) и алкенил-С(О).
Амино относится к группе -ΝΗΚ4, где К4 независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклической группы.
- 4 023536
Циклоалкил относится к насыщенный или частично насыщенный циклической группе из 3-14 атомов углерода и без кольцевых гетероатомов.
Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые в прямой форме не определены в данном описании, базируется на указании названия концевой части функциональной группы, затем соседней функциональной группы в направлении точке присоединения. Например, заместитель арилалкилоксикарбонил относится к группе (арил)-(алкил)-О-С(О)-. Понятно, что приведенные выше определения не предусматривают недопустимые конфигурации замещения (например метил, замещенный 5 группами фторо). Такие недопустимые конфигурации замещения общеизвестны специалистам.
Соединения по данному изобретению являются молекулами-адъювантами, которые содержат молекулу замещенного азотсодержащим гетероциклилом оксоаденина, ковалентно связанную с фосфо- или фосфонолипидной группой.
В одном варианте выполнения соединения по настоящему изобретению описаны общей формулой (II)
где К1 равно С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С16алкиламино, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкиламино, С1-6алкокси-С1-6алкокси; разветвленный или неразветвленный;
η равно 1-6;
X равно СН или Ν;
О равно О, ΝΗ или ковалентная связь; равно О, 8;
т равно 0-6;
К2 равно Η или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О);
К3 равно прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по данному изобретению получают из известных оксоадениновых промежуточных соединений формулы III, как показано в одном воплощении на схеме 1, путем (1) алкилирования соединения формулы III соответствующим образом защищенным азотсодержащим гетероциклилалкилбромидом формулы IV, (2) одновременного удаления Ν- и О-защитных групп с соединения формулы V в кислотных условиях, и (3) либо прямого фосфатидилирования Ν-гетероциклического заместителя соединения VI (т = 0, О = простая связь) с использованием соединения формулы VII с получением соединений по данному изобретению формулы VIII, где т = 0, и О = простая связь; либо, альтернативно, Ν-алкилирования соединения формулы VI Ν- или О-защищенным амино- или гидрокси-алкилбромидом с последующим удалением защитных групп и О- или Ν-фосфатидилированием соединением формулы VII с получением соединений по данному изобретению формулы VIII, где т = 2-6, и О = О или ΝΗ.
В одном дополнительном аспекте изобретение включает соединение формулы (IX)
- 5 023536
где К! выбран из группы, состоящей из С1_6алкила, С1_6алкиламино, С1_6алкокси,
С1 -6алкокси-С1 -6алкиламино, С1 -6алкокси-С1 -6алкокси;
η равно 1-2;
X равно СН или Ν;
О равно О, ΝΗ или ковалентную связь; т равно 0-2;
К2 равно Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); и
К3 равно прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном аспекте данное изобретение включает соединение, имеющее структуру формулы (IX), где К1 представляет собой С1-6алкокси, η равно 1-2;
X равно СН или Ν;
О равно О, ΝΗ; т равно 0-2;
К2 равно Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); и
К3 равно прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемые соли.
Пример 1 (соединение А1).
Получение 6-амино-2-бутокси-9-[Ш-(2-(1,2-дипальмитоил-5п-глицеро-3-фосфо)этил)-4пиперидинилметил]-8-гидроксипурин (соединение (II), К1 = н-бутокси, η = 1, X = СН, О = О, Ζ = О, Ж = О, т = 2, р = 1, К1 = К2 = н-С15Н31СО)
(1) Карбонат калия (0,65 г) добавляли к раствору 6-амино-2-бутокси-8-метоксипурина (0,55 г) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ, 5,5 мл), и полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли 1,1-диметилэтил-4-(бромметил)-1-пиперидинкарбоксилат (0,5 г), используя дополнительное количество ΌΜΡ (1,5 мл) для переноса остаточного бромида, и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре нагревание продолжали при 50°С в течение еще 5 ч до завершения реакции. Затем добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали три раза этилацетатом (Е1ОАе). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали. После флэш-хроматографии на силикагеле с использованием МеОН-СНС13 (градиентное элюирование; 1:99—2,5:97,5) получили 0,64 г (94%) 1,1диметилэтил-4-[6-амино-2-бутокси-8-метокси-пурин-9-ил]метил-1-пиперидинкарбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): δ 5.14 (5, 2Н), 4.27(1, 2Н), 4.11 (5, 3Н), 3.81 (ά, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.03 (т, 1Н), 1.77 (р, 3Н), 1.57-1.45 (т, 14Н), 1.26-1.17 (т, 2Н), 0.97 (1, 3Н).
(2) К раствору соединения, полученного на стадии (1) выше (0,63 г), в МеОН (16 мл) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (5,3 мл). После перемешивания в течение 4,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях глубокого вакуума. После флэш-хроматографии на силикагеле с использованием СНС13-МеОН-Н2О (градиентное элюирование; 90:10:1 —>75:25:1) получили 0,404 г (85%) гидрохлорида 6-амино-2-бутокси-9-(4-пиперидинилметил)-8-гидроксипурина в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): δ 4.84 (5, 5Н), 4.27(1, 2Н), 3.79 (ά, 2Н), 3.40 (ά, 2Н), 2.96 (1, 2Н), 2.21 (т, 1Н), 1.92 (ά, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.60-1.47 (т,4Н), 1.00 (1, 3Н).
(3) К раствору соединения, полученного на стадии (2) выше (1,24 г), в ΌΜΡ (12,6 мл; 0,25 М) добавляли К2СО3 (1,74 г). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч, обрабатывали 2-бромэтокситрет-бутилдиметилсиланом (0,81 мл) и затем нагревали при 50°С в течение 18 ч. Охлажденную реакци- 6 023536 онную смесь гасили водой, переносили в делительную воронку и экстрагировали три раза ΕίΘΛο. Объединенные органические слои сушили (М-ьЗО.б и концентрировали. После флэш-хроматографии на силикагеле получили 1,25 г (83%) 6-амино-2-бутокси-9-^-(2-О-трет-бутилдиметилсилил)этил)-4пиперидинилметил-]-8-гидроксипурина в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ΟΌ013-ΟΌ3ΟΌ, 400 МГц): δ 4.26 (т, 4Н), 3.75 (т, 4Н), 3.36 (т, 2Н), 2.96 (т, 2Н), 2.54 (1, 2Н), 1.92 (Ь5, 1Н), 1.73 (т, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 1.40-1.51 (т, 5Н), 0.98 (1, 3Н), 0.89 (т, 9Н), 0.06 (5, 6Н).
(4) К раствору соединения, полученного на описанной выше стадии (3) (2,74 г), в МеОН (41 мл) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (5,7 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях глубокого вакуума. После флэшхроматографии на силикагеле с использованием СНС13-МеОН-Н2О (градиентное элюирование; 90:10:1 —>75:25:1) получили 2,29 г (100%) гидрохлорида 6-амино-2-бутокси-9-(Ы-(2-гидроксиэтил)-4пиперидинилметил)-8-гидроксипурина в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (С1УО1). 400 МГц): δ 4.53 (1, 2Н), 3.87 (т, 4Н), 3.66 (б, 2Н), 3.22 (т, 2Н), 3.01 (1, 2Н), 2.21 (т, 1Н), 1.98 (б, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 1.68 (т, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.01 (1, 3Н).
(5) Раствор соединения, полученного на стадии (4) выше (51 мг), и 1,2-дипальмитоил-5п-глицерилгидрофосфоната (93 мг; соединение У1, Κι = К2 = пальмитоил) в пиридине (6,4 мл) обрабатывали пивалоилхлоридом (0,047 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем добавляли раствор йода (129 мг) в смеси пиридин-вода (19:1, об./об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли СНС13 и затем гасили добавлением 1 М №282О5. Водный слой экстрагировали дважды СНС13, и объединенные органические слои промывали 1 М триэтиламмонийборатом (рН 8). Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали. После флэш-хроматографии на силикагеле с использованием СНСЕ-МсОН-ΕΕ,Ν (градиентное элюирование; 90:10:1—75:25:1) получили 38 мг (30%) 6-амино-2-бутокси-9-[Ы-(2-(1,2-дипальмитоил-5пглицеро-3-фосфо)этил-4-пиперидинилметил]-8-гидроксипурина в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13-СП3ОП, 400 МГц): δ 5.17 (Ь5, 1Н), 4.32 (бб, 1Н), 4.20-4.09 (т, 5Н), 3.98 (Ьг 1, 2Н), 3.69 (Ьг б, 3Н), 3.23 (Ьг 5, 1Н), 1.86 (Ьг 5, 4Н), 1.69 (т, 2Н), 1.53 (Ьг 5, 4Н), 1.42 (бб, 2Н), 1.20 (т, 48Н), 0.91 (1, 3Н), 0.83 (1, 6Н); МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения): вычислено для [М-Н] С52Н94^О10Р 993,6768; найдено 993,6782.
Пример 2 (соединение А2).
Получение 6-амино-2-бутокси-9-[Ы-(2-(1,2-дипальмитоил-5п-глицеро-3-фосфорамидо)этил)-4пиперидинилметил]-8-гидроксипурина (соединение (II), Κι = н-бутокси, п = 1, X = СН, О = ΝΉ, Ζ = О, Ж = О, т = 2, р = 1, Κ1 = Κ2 = н-С13Н31СО)
(1) Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1-(3), соединение, полученное, как описано в примере 1-(2) (107 мг), подвергали алкилированию в ΌΜΡ (1,1 мл) 2-(третбутоксикарбониламино)этилбромидом (67 мг) в присутствии К2СО3 с получением 84 мг (67%) 1,1диметилэтил 4-[6-амино-2-бутокси-8-метокси-пурин-9-ил]метил-1-пиперидинилэтиламинилкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13-СП3ОП, 400 МГц): δ 4.25 (1, 2Н), 3.73 (б, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 2.89 (т, 2Н), 2.44 (т, 2Н), 1.97 (1, 3Н), 1.75 (т, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 1.42-1.51 (т, 11Н), 0.97 (1, 3Н).
(2) Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1-(4), с соединения, полученного на стадии (1) выше (83 мг), удаляли Ν-защитную группу с использованием 4 н. НС1 в диоксане с получением 58 мг (74%) дигидрохлорида 6-амино-2-бутокси-9-[Ы-(2-аминоэтил)4-пиперидинилметил]-8гидроксипурина в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ 4.15 (1, 2Н), 3.58 (б, 2Н), 2.88 (1, 2Н), 2.81 (б, 2Н), 2.46 (1, 2Н), 1.91 (1, 2Н), 1.79 (т, 1Н), 1.64 (т, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.39 (бб, 2Н), 1.28 (т, 2Н), 0.91 (1, 3Н).
(3) Раствор 1,2-дипальмитоил-5п-глицерил-гидрофосфоната (167 мг; соединение У1, Κι = Κ2 = пальмитоил) в пиридине (11,3 мл) обрабатывали хлортриметилсиланом (0,087 мл) и триэтиламином (0,126 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Суспензию соединения, полученного на стадии (2) выше (37 мг), и триэтиламина (0,126 мл) в пиридине (2,3 мл) добавляли в реакционную смесь, затем добавляли йод (75 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и дважды выпаривали совместно с толуолом. После флэш-хроматографии на силикагеле с использованием СНСЕ-МсОН-ΕΕ,Ν (градиентное элюирование; 90:10:1—75:25:1) получили 39 мг (18%) 6-амино-2-бутокси-9-[Ы-(2-(1,2-дипальмитоил-5п- 7 023536 глицеро-3-фосфорамидо)этил-4-пиперидинилметил]-8-гидроксипурина в виде оранжевого стекловидного твердого вещества. КТ (СНС13-СН3ОН-Н2О-НН4ОН) = 0,68.
Пример 3 (соединение А3).
Получение 6-амино-2-бутокси-9-[1-(1,2-дипальмитоил-зп-глицеро-3-фосфорамидо)-4-пиперазинилэтил]-8-гидроксипурина (соединение (II), К1 = н-бутокси, η = 2, X = Ν, О = простая связь, Ζ = О, А = О, т = 0, р = 1, К1 = К2 = н-С15Н31СО)
(1) Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1-(1). 6-амино-2-бутокси-8метоксипурин (131 мг) подвергали алкилированию в ΌΜΡ 1,1-диметилэтил-4-(бромэтил)-1пиперазинкарбоксилатом (120 мг) в присутствии К2СО3 с получением 124 мг (74%) 1,1-диметилэтил 4[6-амино-2-бутокси-8-метокси-пурин-9-ил]этил-1-пиперазинкарбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13-СП3ОП, 400 МГц): δ 5.66 (ά, 2Н), 4.25 (I, 2Н), 4.05 (I, 2Н), 4.10 (5, 3Н), 3.35 (Ь8, 4Н), 2.71 (I, 2Н), 2.46 (Ьз, 4Н), 1.76 (т, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 1.45 (5, 9Н), 0.96 (I, 3Н).
(2) Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1-(2), с соединения, полученного на стадии (1) выше (124 мг), удаляли Ν-защитную группу с использованием 4,0 М НС1 в диоксане с получением 87 мг (77%) гидрохлорида 6-амино-2-бутокси-9-(4-пиперазинилэтил)-8-гидроксипурина в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 4.26 (I, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 3.11 (т, 5Н), 2.78 (т, 7Н), 1.73 (т, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 0.98 (I, 3Н); 13С ЯМР 161.8, 155.6, 150.8, 149.7, 100.1, 68.8, 55.9, 50.8, 44.2, 37.7, 31.9, 20.1, 14.1; МСВР: вычислено для [М+Н]+С15Н25^О2 336,2136; найдено 336,2148.
(3) Способом, аналогичным способу, описанному в примере 2-(3), соединение, полученное на стадии (2) выше (288 мг), подвергали фосфатидилированию 1,2-дипальмитоил-зп-глицерилгидрофосфонатом (518 мг) с получением 313 мг (46%) 6-амино-2-бутокси-9-[1-(1,2-дипальмитоил-зпглицеро-3-фосфорамидо)-4-пиперазинилэтил]-8-гидроксипурина в виде оранжево-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13-СП3ОП, 400 МГц): δ 5.11 (Ьг 5, 1Н), 4.28 (ά, 1Н), 4.12-4.01 (т, 5Н), 3.76 (Ьг 5, 2Н), 3.60-2.60 (т, 11Н), 2.21 (т, 4Н), 1.65 (т, 2Н), 1.49 (т, 4Н), 1.39 (ц, 2Н), 1.17 (т, 48Н), 0.88 (I, 3Н), 0.81 (I, 6Н); МСВР: вычислено для [М-Н] С51Н92^О9Р 964,6616; найдено 964,6600.
Авторы изобретения оценивали способность лигандов ТЬК7 промотировать различные аспекты иммунного ответа у мышей. Врожденный иммунитет специфически исследовали, чтобы прийти к заключению, способны ли липидированные соединения-лиганды ТЬК7 индуцировать природные хемокины и провоспалительные цитокины. Этот врожденный иммунный ответ обеспечивает организм начальной, неспецифической защитой от патогенов. Считается, что среди этих врожденных хемокинов и цитокинов для программирования не подвергнутой никакому воздействию СЭ8 Т-клетки в отношении выживания, дифференцировки и развития памяти требуется ΙΡΝ типа I. Исследования на мышах подтвердили, что величина и продолжительность воспаления регулирует скорость, при которой СЭ8+ Т-клетки приобретают характеристики памяти.
Пример 4. Получение липосом ТЙР7-ЭРРС.
10,4 мл липидированного-ТЬК7-Ь А1 в концентрации 10 мг/мл в хлороформе переносили в круглодонный стеклянный сосуд. В этот сосуд добавляли 18,4 мл ИРРС (дипальмитоилфосфатидилхолин), растворенного в хлороформе в концентрации 100 мг/мл. 21,9 мл липидированного-ТЬК7-Ь соединения А3, растворенного в концентрации 5 мг/мл в хлороформе, переносили в круглодонный стеклянный сосуд. В этот сосуд добавляли 20 мл ЭРРС. растворенного в хлороформе в концентрации 100 мг/мл. Хлороформ выпаривали в роторном испарителе ВисЫ Ро1ауарог при медленном снижении давления. Полученную пленку затем высушивали по меньшей мере в течение ночи в эксикаторе под вакуумом. После этого липидную пленку медленно гидратировали на орбитальном шейкере (максимальная скорость: 250 об/мин), используя буфер 50 мМ РО4-100 мМ №С1, рН 7, предварительно нагретый при 60°С.
После завершения ресуспендирования проводили стадию набухания для дополнительного увеличения гидратации фосфолипидов, которая заключается в инкубировании препарата при комнатной температуре. Затем суспензию предварительно гомогенизировали, используя роторно-статорный гомогенизатор (Х620 САТ), в течение 12 мин при 8000 об/мин.
Затем проводили микрофлюидизацию с использованием микрофлюидизатора (Мойс1 110§-§епа1
- 8 023536
90181-МюгойшФс5 Согрогайоп) при 6 бар (630 Па), поддерживая в камере микрофлюидизации температуру примерно 40°С. Стерилизующую фильтрацию выполняли на фильтре ΡΕδ (ΟΌ/Χ 0,2 мкм, 25 мм, ХУНаПнап).
Пример 5. 20080672: §1У-р27 модель - ЭРРС-липосомы - А3 и А1.
Липидированные молекулы А3 и А1 оценивали ίη νίνο. 81У-р27-содержащие композиции, указанные в таблице, использовали для вакцинации 6-8-недельных самок мышей С57ВЬ/6 (10/группа). Мышам делали две внутримышечные (в.м.) инъекции по 50 мкл с перерывом 14 суток и отбирали кровь в разные моменты времени после первичной вакцинации и ревакцинации, как иллюстрируется ниже:
Врожденные и адаптивные иммунные ответы, индуцированные композициями, содержащими агонисты ТЕК7 и запатентованный адъювант А801В (С821+МРЬ), также сравнивали с иммунными ответами, индуцированными соответствующими ΑδΟΙΒ-содержащими композициями и пустыми ИРРС-липосомами.
Итоговая таблица данных по составу композиций
Вакцинированные группы 5ΐν- Р27 МР1_ 0521 АЗ* А1* — ОРРС сре
р27 1В + пустые ОРРС 5 5 5 - - 3970 -
р27 1В + 200 мкг АЗ-ОРРС 5 5 5 200 - 3235 -
р27 1В + 45 мкг АЗ-ОРРС 5 5 5 45 - 726 -
р27 1В + 4,5мкг АЗ-ОРРС 5 5 5 4,5 - 73 -
р27 1В + 200 мкгАСОРРС 5 5 5 - 200 2519 -
р27 1В +45 мкгАСОРРС 5 5 5 - 45 566 -
р27 1В+4,5 мкгАСОРРС 5 5 5 - 4,5 57 -
р27 1В + Ср© 5 5 5 - - - 42
не подвергнутые никакому воздействию - - - - - - -
Содержание всех соединений приведено в мкг, если не указано иное.
* Дозы приведены в расчете на количество ТЕК7-Ь, использованного для изготовления липосом А1-ЭРРС и А3-ЭРРС. Реальные инъецируемые дозы могут быть ниже вследствие потери во время фильтрации.
У группы сравнения А801В и групп, иммунизированных ТЬЮ-Ь-содержащими композициями, наблюдались разные профили цитокинов.
Через короткое время после инъекции (3 ч) ΙΡΝ-альфа обнаруживались доза-зависимым образом в сыворотках мышей, иммунизированных обоими ТЬК.7-Ь, приготовленными в ИРРС-липосоме (фиг. 1). Такой сывороточный ΙΡΝ-α врожденный ответ не наблюдался в случае, когда ТЬК7-Ь приготовлены в ИОР8 (диолеилфосфатидилсерин)/ИОРС (диолеилфосфатидилхолин)-липосоме (данные не показаны).
Уровни других воспалительных цитокинов, такие как ТОТ^а и 1Ь-6, были повышены, когда в композициях присутствовало соединение А3 или соединение А1, причем А1 было более эффективным, чем А3 (фиг. 2). Уровни хемокина МСР-1 также повышались в присутствии обоих соединений (фиг. 3). Все вместе эти данные показывают, что ТЬК7-Ь липидированные молекулы эффективны в индуцировании ΙΡΝ типа I и в усилении ответов провоспалительных цитокинов, когда они объединены с препаратом на основе МРЬ/р§21.
ТЕК7-Ь молекулы, использованные в данном изобретении, дополнительно не усиливали адаптивный Т-клеточный ответ по сравнению с группой сравнения А801 (данные не показаны).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К1 выбран из С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, С3_бциклоалкил-С1_балкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкиламино, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С16алкиламино или С1-6алкокси-С1-6алкокси;
    η равно целому числу от 1 до 6;
    X представляет собой СН или Ν;
    О представляет собой О, ΝΗ или ковалентную связь; представляет собой О или 8;
    т равно 0 или целому числу от 1 до 6;
    К2 представляет собой Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О);
    К3 представляет собой прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (IX) где К1 выбран из С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкиламино или С1-6алкокси-С1-6алкокси;
    η равно 1 или 2;
    X представляет собой СН или Ν;
    О представляет собой О, ΝΗ или ковалентную связь; т равно 0, 1 или 2;
    К2 представляет собой Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О) и К3 представляет собой прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 представляет собой С1-6алкокси или С1-6алкоксиС1-6алкил;
    О представляет собой О или ΝΗ; т равно 0, 1 или 2;
    К2 представляет собой Н или прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О) и К3 представляет собой прямой или разветвленный С4-С24-алкил или алкил-С(О); или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение, выбранное из
    О (А1)
    - 10 023536 или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Способ индуцирования врожденного иммунного ответа у млекопитающего, включающий введение соединения по любому из пп. 1-7.
  9. 9. Способ по п.8, где ответ включает индуцирование ΙΡΝ типа 1 (интерферон типа 1).
  10. 10. Способ по п.8, где ответ включает усиление провоспалительных цитокинов.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для индуцирования врожденного иммунного ответа.
  12. 12. Применение по п.11, где индуцирование врожденного иммунного ответа включает усиление провоспалительных цитокинов.
  13. 13. Применение по п.11, где индуцирование врожденного иммунного ответа включает индуцирование ответа ΙΡΝ типа 1.
EA201290036A 2009-08-07 2010-08-06 Производные оксоаденина, конъюгированные с фосфо- или фосфонолипидами EA023536B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23213209P 2009-08-07 2009-08-07
PCT/US2010/044703 WO2011017611A1 (en) 2009-08-07 2010-08-06 Lipidated oxoadenine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290036A1 EA201290036A1 (ru) 2012-12-28
EA023536B1 true EA023536B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=43544685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290036A EA023536B1 (ru) 2009-08-07 2010-08-06 Производные оксоаденина, конъюгированные с фосфо- или фосфонолипидами

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9044481B2 (ru)
EP (2) EP2461690A4 (ru)
JP (1) JP5759992B2 (ru)
KR (1) KR20120055623A (ru)
CN (1) CN102469790B (ru)
AU (1) AU2010279299B2 (ru)
BR (1) BR112012002349A2 (ru)
CA (1) CA2768195A1 (ru)
EA (1) EA023536B1 (ru)
ES (1) ES2732999T3 (ru)
MX (1) MX2012001524A (ru)
SG (1) SG178237A1 (ru)
TR (1) TR201909600T4 (ru)
WO (1) WO2011017611A1 (ru)
ZA (1) ZA201200646B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
KR20110042116A (ko) * 2008-08-11 2011-04-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 알레르기성, 염증성 및 감염성 질환의 치료에서 사용하기 위한 푸린 유도체
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
JP5785078B2 (ja) * 2008-08-11 2015-09-24 グラクソスミスクライン エルエルシー 新規アデニン誘導体
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
US8507507B2 (en) 2009-10-22 2013-08-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
EP2534148A1 (en) * 2010-02-10 2012-12-19 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives and their pharmaceutical uses
WO2011134668A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Telormedix Sa Phospholipid drug analogs
US9050319B2 (en) 2010-04-30 2015-06-09 Telormedix, Sa Phospholipid drug analogs
EP2563401A1 (en) * 2010-04-30 2013-03-06 Telormedix SA Methods for inducing an immune response
RU2631482C2 (ru) 2011-07-22 2017-09-22 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Композиция
EP2674170B1 (en) * 2012-06-15 2014-11-19 Invivogen Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids
AU2013305790B2 (en) 2012-08-24 2016-09-08 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
KR20150085080A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
ES2639789T3 (es) * 2012-11-20 2017-10-30 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
US9428512B2 (en) 2012-11-20 2016-08-30 Glaxosmithkline Llc Compounds
US9295732B2 (en) 2013-02-22 2016-03-29 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
WO2015036044A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Telormedix Sa Cationic lipid vehicles for delivery of tlr7 agonists for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood
ES2804101T3 (es) 2014-04-22 2021-02-03 Hoffmann La Roche Compuestos de 4-amino-imidazoquinolina
BE1023340B1 (fr) 2014-11-13 2017-02-08 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composes
HUE042563T2 (hu) 2015-03-06 2019-07-29 Hoffmann La Roche Benzazepin-dikarboxamid vegyületek
WO2016142880A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Compositions and uses
EP3350168B1 (en) 2015-09-17 2019-12-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
JP6764930B2 (ja) 2015-09-29 2020-10-07 大日本住友製薬株式会社 アデニンコンジュゲート化合物およびそのワクチンアジュバントとしての使用
EP3868741B1 (en) 2015-10-07 2023-08-30 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Composition comprising a pyrimidine compound and a pathogen derived antigen
US10774099B2 (en) 2015-12-14 2020-09-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Phospholipidation of imidazoquinolines and oxoadenines
EP3464245B1 (en) 2016-05-23 2020-10-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
WO2017202703A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
EP3468963B1 (en) 2016-06-12 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
WO2019197598A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Tlr7 and / or tlr8 agonists
BR112020026890A2 (pt) 2018-07-03 2021-03-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Derivado de piridopirimidina, método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo
WO2020022272A1 (ja) 2018-07-23 2020-01-30 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 インフルエンザワクチンを含む組成物
SG11202112870WA (en) * 2019-05-23 2021-12-30 The Univ Of Montana Vaccine adjuvants based on tlr receptor ligands
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3163386A1 (en) 2020-01-02 2021-07-08 Qi Wu Crystal form of pyridopyrimidine derivative and preparation method thereof
KR102549083B1 (ko) 2021-02-01 2023-06-29 주식회사 에이티솔루션 레이다 전자 표적 발생 장치에서 발생되는 표적의 거리를 최소화하는 전파 지연 장치 및 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6028076A (en) * 1996-07-03 2000-02-22 Japan Energy Corporation Purine derivative
US20060189550A1 (en) * 2002-02-04 2006-08-24 Biomira Inc. Immunostimulatory, Covalently lipidated oligonucleotides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3042540B2 (ja) * 1990-08-20 2000-05-15 ミヨシ油脂株式会社 ８―ヒドロキシアデノシン―５′―リン酸を含むアデノシンモノホスフェート系三量体、その製造方法及びその化合物からなる蛋白質合成阻害剤
JPH093091A (ja) * 1995-06-21 1997-01-07 Rikagaku Kenkyusho ヌクレオシド誘導体物質、その製造法及び抗腫瘍剤
WO2007034881A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20080008682A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Chong Lee S Modulators of toll-like receptor 7
PT2132209E (pt) * 2007-03-19 2014-04-15 Astrazeneca Ab Compostos de 8-oxo-adenina substituídos na posição 9, como moduladores do recetor de tipo ¿toll¿ (tlr7)
ES2433371T3 (es) * 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
KR20110042116A (ko) * 2008-08-11 2011-04-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 알레르기성, 염증성 및 감염성 질환의 치료에서 사용하기 위한 푸린 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6028076A (en) * 1996-07-03 2000-02-22 Japan Energy Corporation Purine derivative
US20060189550A1 (en) * 2002-02-04 2006-08-24 Biomira Inc. Immunostimulatory, Covalently lipidated oligonucleotides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELL et al The molecular structure of the Toll-like receptor 3 ligand-binding domain Proceedings of the National Academy of Science, 2005, Vol 102, pp 10976-10980, pg 10976, Abstract, col 1, para 3, col 2, para 1, pg 10979, col 1, para 2, col 2, para 1, Fig 3, pg 10980, col 1, para 1-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2732999T3 (es) 2019-11-27
EP2461690A1 (en) 2012-06-13
EP3199159A1 (en) 2017-08-02
AU2010279299B2 (en) 2015-10-01
CN102469790B (zh) 2014-12-03
US20120135963A1 (en) 2012-05-31
CN102469790A (zh) 2012-05-23
MX2012001524A (es) 2012-02-29
ZA201200646B (en) 2013-06-26
CA2768195A1 (en) 2011-02-10
JP5759992B2 (ja) 2015-08-05
US9044481B2 (en) 2015-06-02
JP2013501730A (ja) 2013-01-17
WO2011017611A1 (en) 2011-02-10
AU2010279299A1 (en) 2012-03-29
EA201290036A1 (ru) 2012-12-28
BR112012002349A2 (pt) 2015-10-13
KR20120055623A (ko) 2012-05-31
EP3199159B1 (en) 2019-04-10
SG178237A1 (en) 2012-03-29
EP2461690A4 (en) 2013-03-27
TR201909600T4 (tr) 2019-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023536B1 (ru) Производные оксоаденина, конъюгированные с фосфо- или фосфонолипидами
JP6769976B2 (ja) ピリミジン化合物
JP7304307B2 (ja) 予防接種用化合物および免疫化用化合物、ならびに予防接種方法および免疫化方法
ES2875589T3 (es) Regímenes de sensibilización-refuerzo que implican la administración de al menos un constructo de ARNm
ES2296390T3 (es) Composicion coadyuvante y procedimiento para su uso.
AU2008227128B2 (en) Conjugates of synthetic TLR agonists and uses therefor
JP6525455B2 (ja) 免疫賦活活性を有するオリゴヌクレオチド含有複合体及びその用途
JP2018509935A (ja) 細胞透過性ペプチド、カーゴ、及びｔｌｒペプチドアゴニストを含む新規複合体
JPH07505883A (ja) ワクチンアジュバント
ES2307958T3 (es) Uso de un lipopeptido o una lipoproteina como adyuvante en la vacunacion terapeutica o profilactica.
BR112013026661B1 (pt) composição de vacina, usos da mesma e método para produzir a referida composição
JP7395461B2 (ja) インフルエンザワクチンを含む組成物
JP7471600B2 (ja) 抗原ペプチド－アジュバントヌクレオチドコンジュゲート体を含む免疫誘導剤及びそれを含む医薬組成物
WO2019122050A1 (en) Methods of immunization
AU2017203173B2 (en) Method For The Production Of Protein Complexes And Vaccine Compositions Comprising The Same
WO2007095867A1 (es) Peptidos con capacidad anti-tumoral e inmunomoduladora
CN115212209B (zh) 一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物
ES2904533T3 (es) Compuesto antigangliósido para dirigirlo contra el cáncer y generar anticuerpos
WO2021045632A1 (en) Cancer vaccine
WO2010029048A1 (en) 1, 2, 5-thiadiazole derivatives useful as immune potentiators
ES2909662T3 (es) Composiciones que comprenden un inhibidor de PNP para uso en el tratamiento de la recaída de malignidad después de un trasplante de células madre hematopoyéticas
KR102355774B1 (ko) 글리콜 키토산 유도체를 포함하는 애주번트 조성물
PT1604683E (pt) Composições de vacina subcutaneamente administradas tendo por base gangliósido

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU