JP7304307B2 - 予防接種用化合物および免疫化用化合物、ならびに予防接種方法および免疫化方法 - Google Patents
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Description
胞が活性化される。癌などの障害または疾患、さらには細胞内感染と闘うためには、細胞傷害性CD8 T細胞応答を刺激することが重要である。しかしながら、サイトゾルおよ
び抗原提示のMHCクラスI経路に抗原を送達することが困難であるために、通常、細胞傷害性CD8 T細胞は誘導されない。光化学的内在化(PCI)は、サイトゾルへの分
子の送達を改善するため、PCIを採用する予防接種方法が知られている。PCIは、光感作性薬剤を、該薬剤を活性化する照射工程と組み合わせて用いる技術であり、細胞に同時投与された分子を該細胞のサイトゾルへ放出させることが知られている。この技術により、細胞によってエンドソームなどの細胞小器官に取り込まれた分子が、照射後に、これら細胞小器官からサイトゾルへ放出される。PCIは、広範な細胞の破壊または細胞死を招かない様式で、本来膜不透過性(または、難透過性)の分子を細胞のサイトゾルに導入する機構を提供する。
わち、細胞内小胞(例えば、リソソームまたはエンドソーム)にエンドサイトーシスされる。細胞を適切な波長の光に曝露すると、細胞内小胞の膜を破壊する反応性種を直接的または間接的に生成する光感作性薬剤が活性化される。これによって、内在化された分子がサイトゾルに放出される。
子の、サイトゾル、すなわち細胞の内部への輸送に対して提案された。
種方法が改善されると考えられる。後述するように、本発明の実施例には、MHCクラスI提示を評価するために用いられるOT-1細胞のモデル系を利用するものもある(例えば、Delamarreら、J. Exp. Med. 198:111~122、200
3を参照)。このモデル系においては、抗原エピトープSIINFEKLのMHCクラスI提示によってOT-1 T細胞が活性化され、抗原特異的T細胞の増殖、あるいはIF
NγまたはIL-2の産生量の増大における増加量として、この活性化を測定することができる。本発明の方法の結果は、抗原特異的T細胞数の増加、およびT細胞によるIL-2およびIFNγ産生量の増加を示し、これは抗原提示の増大または改善と相関している。
ニン、プルプリン、クロリン、ベンゾポルフィリン、リソソーム作用性弱塩基、ナフタロシアニン、カチオン系染料、およびテトラサイクリン、またはこれらの誘導体を含む、多くの光感作性薬剤が知られている(Bergら、(1997)、 J. Photochemistry and Photobiology、65、403~409)。他の光感作性薬剤として、テキサフィリン、フェオホルビド、ポルフィセン、バクテリオクロリン、ケトクロリン、ヘマトポルフィリン誘導体、および5-アミノレブリン酸およびその誘導体によって誘導される内因性光増感剤、フォトフリン、光増感剤の二量体またはその他の抱合体などが挙げられる。
ば、TPBS2a)、ナイルブルー、クロリンe6誘導体、ウロポルフィリンI、フィロエ
リスリン、ヘマトポルフィリン、およびメチレンブルーである。本発明での使用に適したさらなる光増感剤は、参照として本明細書に援用される国際公開第03/020309号において述べられ、すなわち、スルホン化メソ-テトラフェニルクロリンであり、好ましくはTPCS2aである。好ましい光感作性薬剤は、両親媒性のフタロシアニン、ポルフィリン、クロリン、および/またはバクテリオクロリンなどの両親媒性光増感剤(例えば、ジスルホン化光増感剤)であり、特に、TPPS2a(ジスルホン酸テトラフェニルポルフィン)、AlPcS2a(ジスルホン酸アルミニウムフタロシアニン)、TPCS2a(ジスルホン酸テトラフェニルクロリン)、およびTPBS2a(ジスルホン酸テトラフェニルバクテリオクロリン)、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。また、例えば、TPPS4(テトラスルホン酸メソ-テトラフェニルポルフィン)などの親水性光感作
性薬剤も好ましい。特に好ましい光感作性薬剤は、スルホン化アルミニウムフタロシアニン、スルホン化テトラフェニルポルフィン、スルホン化テトラフェニルクロリン、およびスルホン化テトラフェニルバクテリオクロリンであり、好ましくはTPCS2a、AlPcS2a、TPPS4、およびTPBS2aである。本発明の特に好ましい実施形態において、
光感作性薬剤は、クロリンTPCS2a(例えば、アンフィネックス(Amphinex)(登録商標)などのジスルホン化テトラフェニルクロリン)である。
)b-CH3から選択され、aは1、2、3、4、または5であり、bは0、1、2、3、4、または5であって(対イオンは、例えば、Cl-であってもよい)、好ましくは、R1はCH3でありbは1である。;および
2、3、4、または5であり、dは1、2、3、4、または5であって、好ましくは、YはNCH3でありcは1である。;
から選択されるA基である。
各R基は同一であっても異なっていてもよい。
但し、eは0、1、2、3、4、または5であり、fは1、2、3、4、または5であって、好ましくはeおよびfは1である。
R2は、
WはO、S、NH、またはN(CH3)から選択される基であり、好ましくはNHであ
る。
R3は、
VはCO、SO2、PO、PO2H、またはCH2から選択される基であって、好ましく
はCOである。
R4は、同一であっても異なっていてもよいが、H、-OH、-OCH3、-CH3、-
COCH3、C(CH3)4、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、および-NCOC
H3から選択される基(o位、m位、またはp位が置換されている)であって、好ましく
はHである。
各R基は同一であっても異なっていてもよい。
kovら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1998、95(4)、1709~14;Naruseら、Proc. Natl. Sci. USA、199
4、91(20)、9588~92;Kabeyaら、Vaccine、1996、14(12)、1118~22;Itohら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1986、83(23)、9174~8を参照)。同様に、細菌ペプチドを用いてもよく、また実際は、他の生物または種由来のペプチド抗原を用いてもよい。
チドワクチンも、転移性黒色腫の治療において検討されている(Rosenbergら、Nat. Med.、1998、4(3)、321~7)。多発性硬化症治療用のT細胞
受容体ペプチドワクチンについては、Wilsonら、J. Neuroimmunol
.、1997、76(1~2)、15~28で述べられている。本発明の抗原分子としては、どのようなペプチドワクチン成分を用いてもよく、また実際は、文献にてペプチドワクチンとして述べられている、または提案されているいずれのペプチドを用いてもよい。このように、ペプチドは、合成してもよく、生物から単離あるいは抽出してもよい。
つ以上の異なる抗原を含み得る。
ews、6:81~103、2010で見ることができる。
ノ酸のペプチドであってもよい。あるいは、抗原分子は、CD8エピトープであるRAHYNIVTFのみ、すなわち、より短いペプチドであってもよい。
)(旧ユナイテッド・ペプチド社(United Peptide Corp)、ハーンドン、VA、USA
)などのペプチドを受注合成する会社から入手されてもよい。
メインを有する受容体は、TLRであると考えられる。
タンパク質キナーゼの活性化である。受容体で起こるリガンドの結合および構造変化によって、TIRファミリーのメンバーであるアダプタータンパク質MyD88がリクルートされる。次いで、MyD88が、IRAK4、IRAKI、およびIRAK2をリクルートする。次いで、IRAKキナーゼが、タンパク質TRAF6をリン酸化して活性化し、ひいてはIKKβへの結合を容易にするために、TRAF6がタンパク質TAK1およびそれ自身をポリユビキチン化する。TAK1は、結合するとIKKβをリン酸化し、次いでIKKβがIKBをリン酸化して分解させ、またNFKBを細胞核へ拡散させ、炎症性サイトカインの転写およびその後の誘導を活性化する。
る。
な細胞は、TLR2~TLR9およびTLR13に対して利用できる。また、推定上のリガンドの作用が、TLRの拮抗作用によって阻害されるかどうかを調べるために、例えばインビボジェン社(Invivogen)から入手可能なTLRアンタゴニストを用いることもで
きる。このように、ある分子がTLRリガンドであるかどうか、例えばある特定のTLRリガンドであるかどうかを調べる方法は、当該技術分野においてよく知られている。
らなる。外部ドメインは、様々な数のLRRを含み、馬蹄形に曲げられたソレノイドに似ている。両端には、馬蹄の疎水性コアを覆う末端LRRが存在する。この外部ドメインは、高度に可変的である。このドメインは、リポ多糖、リポペプチド、シトシン-リン酸-グアニン(CpG)DNA、フラジェリン、イミダゾキノリン、およびds/ssRNAを含む様々な病原体関連モチーフの認識に、直接関わっている。受容体が活性化すると、受容体とアダプターTIRドメインとの間に、TIRシグナル伝達複合体が形成される。
ポペプチドはアシル基を3つ含む。好ましくは、本発明によって用いられるTLR1リガンドは、トリアシルリポペプチドである。
ンス社(Enzo Life Sciences)(ファーミングデール、NY、USA)から購入することができる。例えば、Pam3CSK4(インビボジェン社(Invivogen))は、アシル化
された細菌のリポペプチド(LP)のアミノ末端を模した合成トリアシル化リポペプチド(LP)である。
ノマンナンおよびリポマンナンなどのリポグリカンである。特に好ましいリポグリカンは、TLR2に特異的なリポ多糖(LPS)である。これらの分子は、共有結合によって結びついた脂質および多糖を有し、グラム陰性細菌の外部構成要素に見出され、内毒素として働く。好ましい特徴において、LPSは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas Gingivalis)由来である。LPSは、リピド(Lipid)Aと呼ばれる特定の炭化水
素の脂質部によって細菌の外膜に固定されている多糖領域からなる。リピドAは、内毒素としても知られ、LPSの免疫賦活活性を司る。
ドウ球菌(Staphylococcus aureus)などの異なる細菌種由来のリポテイコ酸;例えば枯
草菌(Bacillus subtilis)、大腸菌(E. coli)株(0111:B4またはK12など)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、およびその他の細菌由来のペプチドグリ
カン;合成ジアシル化リポタンパク質または合成トリアシル化リポタンパク質などの合成リポタンパク質、ならびにβ-1,3-グリコシド結合によって結合されたグルコースの繰り返しユニットを有するグルカンであるザイモサン(例えば、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来)である。TLR2リガンドは、インビボジェン社(Invivogen)か
ら市販されている。
イノシン酸ポリマーであり、もう一方の鎖がシチジン酸ポリマーである、ミスマッチ二重鎖RNAである。このような分子は、周知の技術によって生成されてもよい。様々な商業的供給源が存在し、例えば、以下に示すものがインビボジェン社(Invivogen)から購入
され、好ましい実施形態を形成してもよい:
-ポリ(I:C)(HMW):高分子量、平均サイズは1.5~8 kb;および
-ポリ(I:C)(LMW):低分子量、平均サイズは0.2~1 kb。
サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)の、例えばR595株由来である。別の好ましい態様において、TLR4リガンドは、モノホスホリルリピドA(MPLA)であり、これは、細菌(例えばサルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)R595)から単離されたものであっても、合成されたものであってもよい。通常、TLR4リガンドは、インビボジェン社(Invivogen)などから市販されている。
ズミチフス菌(Salmonella typhimurium)などのグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方に由来するフラジェリンをリガンドとして結合する。フラジェリンは、自身を中空の筒状に配置して細菌鞭毛の線条組織を形成する球状タンパク質である。その質量は、約30,000~60,000ダルトンである。フラジェリンは、細菌鞭毛の主要な置換基であり、鞭毛のある細菌のほぼ全てにおいて大量に存在する。このように、好ましいTLR5リガンドはフラジェリンであり、好ましくは上述の細菌由来のフラジェリンである。TLR5リガンドは、インビボジェン社(Invivogen)などから市販されている。
m2CGDPKHPKSF)は、マイコプラズマ・サリバリウム(Mycoplasma salivarium)由来の合成リポタンパク質であり、M.ファーメンタンス(M. fermentans)由来のリポペプチド(LP)であるMALP-2に類似している。FSL-1などのマイコプラズマのLPは、ジアシル化システイン残基を含み、細菌のLPは、トリアシル化システイン残基を含む。FSL-1は、TLR2と結合したTLR6によって認識され、細菌のLPは、上述したように、TLR2およびTLR1の組み合わせによって認識される。
に許容される塩である。
ル基であり、R2は、場合によっては酸素族または窒素族が挿入されたアルキル基である
。;
好ましくは、R1は、N-CH2-C(CH3)2-R3であり、
R2は、-CH2-X-CH2CH3または水素原子であり、
R3は、OHまたは水素原子、Xは、OまたはNHである。
上記化学式において、アルキル基は、C1-C10基であってもよい。
9),2(6),4,7,10,12-ヘキサエン-7-アミン)、およびガーディキモド(R1は、N-CH2-C(CH3)2OHであり、R2は、-CH2-NH-CH2CH3である;1-[4-アミノ-2-(エチルアミノメチル)イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オル)(これらは全てインビボジェン社(InvivoGen)(サンディエゴ、CA、USA)から入手可能)などが挙げられる。好ましい実
施形態において、化合物は、レシキモドおよびイミキモドから選択される。
例であり、シトシン三リン酸デオキシヌクレオチド(「C」)をグアニン三リン酸デオキシヌクレオチド(「G」)に結合して得られる短い一本鎖合成DNA分子である。「p」は、連続したヌクレオチド間のリン酸ジエステル結合を示しているが、ODNの中には、その代わりとして、修飾されたチオリン酸エステル(PS)骨格を有するものもある。本明細書で言及されるCpGヌクレオチドは、CpGモチーフと記される。CpGモチーフは、メチル化されていない。CpGモチーフを含む配列は、微生物ゲノムには豊富だが脊椎動物ゲノムではまれであることから、病原体関連分子パターン(PAMP)と考えられている。CpG PAMPは、パターン認識受容体(PRR)であるToll様受容体9
(TLR9)によって認識される。TLR9は、微生物DNAと哺乳類DNAとを区別する、特定の非メチル化CpGオリゴヌクレオチド(ODN)配列を認識する。
れており、回文配列の一部として、1つ以上のCpGモチーフを含んでいる。A型CpG
ODNは、3’末端および5’末端にポリGテールを有する(コンカテマーの形成を容
易にする構造モチーフである)。A型CpG ODNは、典型的には、ヌクレアーゼによ
る分解に抵抗し、ODNの安定性を増す7~10個のチオリン酸エステル修飾された塩基を、一方の末端、または両末端に含んでいる。例えば、内部回文配列は、長さが8~16(好ましくは10、12、または14)塩基対であり、塩基の順番が異なっているものであり得るが、「:」で示された回文中心から等距離にあるPu塩基、Py塩基が相補的になっているパターン、5’-Pu Pu CG Pu:Py CG Py Py-3’が好ましい。DNA鎖のどちらかの末端に見出されるポリGテールは、長さが異なり得る。
てもよい(マウスの配列は異なっている場合がある)。B型CpG ODNは、完全にチ
オリン酸エステル化(PS修飾された)骨格を有し、一般的に、長さが18~28(例えば18~22)ヌクレオチドである。B型CpG ODNの一例は、配列が5’-tcc
atgacgttcctgacgtt-3’である、ODN1826である。
c:gcgccg-3’(下線部が回文)であるODN2395である。
いてもよい。
5’-Pu Pu CG Pu:Py CG Py Py-3’
および/または、1つ以上の共通配列5’-Pu Py CG Py Pu-3’を含む。場合によっては、CpGオリゴヌクレオチドは、3’末端または5’末端に長さが3~8塩基のポリGテールを含んでいてもよい。
である。特に好ましくは、配列が
5’-tcgtcgttttcggcgc:gcgccg-3’(下線部が回文)
である、ODN2395である。
列が
5’-tccatgacgttcctgacgtt-3’
である、ODN1826である。
ンである。プロフィリンは、例えば、エンゾ・ライフ・サイエンス社(Enzo Life Scienc
es)から購入することができる。
入することができる。
胞が、抗原提示細胞による抗原提示によって刺激されてもよい。
いは、サイトゾルのタンパク質が、例えばプロテアソームによって分解されてTAP(抗原提示に関するトランスポーター)によって小胞体内へ輸送され、そこで、ペプチドがM
HCクラスI分子に結合して細胞表面に輸送されてもよい(YewdellおよびBennink、1992、Adv. Immunol. 52:1~123)。ペプチドが外部抗原由来である場合、ペプチド-MHCクラスI複合体は、CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)によって認識される。CTLは、ペプチド-MHC(HLA)クラスI複合体に結合し、それによって活性化され、増殖を開始し、CTLのクローンを形成する。標的細胞、および細胞表面に同じペプチド-MHCクラスI複合体を有する他の標的細胞は、CTLクローンによって殺されてもよい。十分量の抗原をサイトゾルに導入することができた場合に、外部抗原に対する免疫が確立され得る(上記YewdellおよびBennink、1992;Rock、1996、Immunology Today 17:131~137)。これが、とりわけ癌ワクチン開発の基礎となっている。実用上最大の問題の1つは、サイトゾルに十分量の抗原(または抗原の一部)を導入することである。この問題は、本発明によって解決され得る。
MHCによって、細胞表面に提示され得る。この処理は、抗原の分解、例えばタンパク質抗原またはポリペプチド抗原のペプチドへの分解を含んでもよく、ペプチドはその後、提示のためのMHC分子と複合体を形成する。このように、本発明にかかる細胞の表面に発現または提示される抗原分子は、内在化(エンドサイトーシス)された抗原分子の一部または断片であってもよい。
インビトロで産生されてもよい。樹状細胞は、単球、すなわち、体内を循環し、適切なシグナルに応じて、樹状細胞またはマクロファージに分化することができる白血球から生じる。単球は、ひいては、骨髄の幹細胞から形成される。単球由来の樹状細胞は、インビトロにおいて、末梢血単核球(PBMC)から産生させることができる。組織培養フラスコにPBMCを平板培養することで、単球が付着する。これら単球をインターロイキン4(IL-4)および顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)で処理することにより、約1週間で未成熟樹状細胞(iDC)へ分化する。続いて、腫瘍壊死因子(TNF)で処理することにより、iDCは成熟樹状細胞へとさらに分化する。
、またはこれら細胞内の膜制限区画に結合する、エンドサイトーシスまたは他の適切な取り込み機構によって、周辺の細胞膜よりも内側に見出されるように細胞に取り込まれる内在化の工程をいう。
濃度で用いられてもよい。
mlである。インビボでのヒトの治療では、光感作性薬剤は、全身投与の場合、0.05~20 mg/kg体重の範囲で用いられてもよい。あるいは、全身投与では、0.00
5~20 mg/kg体重の範囲で用いられてもよい。より好都合には、光感作性薬剤は
、例えば皮内投与、皮下投与、または腫瘍内投与など、局所的に投与され、そのような場合に、用量は、1~5000 μgの範囲、例えば、10~2500 μg、25~1000 μg、50~500 μg、10~300 μg、または100~300 μgであってもよい。好ましくは、用量は、100 μg、150 μg、200 μg、および250 μgから選択される。好ましくは、用量は、75~125 μgであり、例えば100 μgである。与えられた用量は、ヒトの平均体重(すなわち70 kg)あたりのものであ
る。皮内注射では、1回の用量の光増感剤は、100 μl~1 mlに溶解されてもよく、すなわち、その濃度は、1~50000 μg/mlの範囲であってもよい。より小型
の動物では、局所的に投与する場合に、異なる動物に対して投与を変化させる必要はほとんどないが、濃度範囲は異なっていてもよく、それなりに調節することができる。
は0.001~50 μg/ml)の抗原を用いてもよい。ペプチド抗原では、0.00
1~500 μg/mlなどのより低い濃度、例えば0.001~1 μg/ml、5 μ
g/ml、25 μg/ml、50 μg/ml、または100 μg/mlの濃度を用い
てもよい。タンパク質抗原では、0.5~500 μg/mlなどのより高い濃度を用い
てもよい。インビボでの使用では、タンパク質抗原の用量は、0.5~500 μg、例
えば10~100 μgまたは10~200 μgの範囲であってもよい。ペプチド抗原では、インビボでの用量は、0.1~4000 μgが用いられてもよく、例えば0.1~
2000 μg、0.1~1000 μg、または0.1~500 μg、例えば0.1~
100 μgが用いられてもよい。このような用量は、局所的投与に適している。件の薬
剤の件の細胞への取り込み効率、および細胞内で達成されることが望まれる終濃度に応じて、適切な濃度を決定することができる。
~100 μg/mlまたは20~50 μg/ml)の濃度が用いられてもよい。インビボでは、イミダゾキノリン化合物の用量として10~1000 μgが用いられてもよく
、例えば、マウスでは20~100 μg、ヒトでは10 μg~10 mgが用いられて
もよい。例えばヒトへのイミキモドの局所的投与では、2.5~50 mgの用量が用い
られてもよく、例えば2.5 mg/cm2などの1~5 mg/cm2などを用いてもよい。レシキモドでは、用量は、例えば1~5 mgなどの0.1~50 mgであってもよく、例えば1~5 mg/cm2であってもよい。同様の用量は、ガーディキモドにも適している。イミダゾキノリン化合物の皮内注射では、例えば少なくとも10 μgまたは50 μgなどのより少ない用量が用いられてもよく、例えば10 μg~1 mgを用いることができる。CpGオリゴヌクレオチドおよび他のTLRリガンドについても、同様の用量が用いられてもよい。ポリ(IC)は、インビボにおいて、マウスでは1~100 μg
、ヒトでは1 μg~10 mgの用量で投与されてもよい。
の基本的概念は、なお同じである。すなわち、分子が標的細胞と接触する時間は、照射が行われる前に、適切な量の光感作性薬剤が標的細胞によって取り込まれ、かつ(i)照射前または照射中に、例えば光感作性薬剤と同じ、または異なる細胞内区画など、細胞内に抗原分子(および場合によってはTLRリガンド)がすでに取り込まれているか、または標的細胞と十分に接触してから取り込まれる、あるいは(ii)照射後に、抗原分子(および場合によってはTLRリガンド)が細胞に取り込まれるのに十分な期間、細胞と接触するような時間でなければならない。
なわち全ての細胞が他の細胞に遮蔽されているわけではない細胞層の形態である場合など、間接的に光源から照射されてもよい。細胞または被験体の照射は、光感作性薬剤、抗原分子、および本明細書で定義されるTLRリガンドが投与されてから、約18~24時間後に行われてもよい。
などの光増感剤は、緑色光によって活性化されてもよく、例えば、キラーレッド(KillerRed)(エブロゲン社(Evrogen)、モスクワ、ロシア)光増感剤は、緑色光で活性化されてもよい。
スペクトルが430~435 nmであるLED系照明装置を用いる場合、フルエンスが
0.05~20 mW/cm2の範囲、例えば2.0 mW/cm2で、0.24~7.2
J/cm2の範囲の光照射量が用いられてもよい。あるいは、例えばルミソース(LumiSource)(登録商標)ランプを用いる場合、フルエンスが0.1~20 mW/cm2(例え
ば、ルミソース(LumiSource)(登録商標)では13mW/cm2)の範囲で、0.1~
6 J/cm2の範囲の光照射量が適切である。赤色光では、フルエンスが0.1~5 m
W/cm2の範囲、例えば0.81 mW/cm2で、0.03~1 J/cm2の範囲、例
えば0.3 J/cm2の光照射量が用いられてもよい。
において)、例えば顕微鏡によって評価してもよい。細胞死は、直ちには起こらない場合があるので、細胞死%は、照射後数時間以内(例えば照射後4時間以内)に生存している細胞の割合をいうが、好ましくは照射から4時間以上経過後の生存細胞%をいう。
疫応答の程度は、免疫応答のマーカー、例えば、IL-2またはIFNγなどの分泌された分子によって、または抗原特異的T細胞の産生によって、評価されてもよい(例えば、実施例で述べるように評価されてもよい)。
る)。好ましくは、免疫応答は、MHC-I提示を介して刺激される。
黒色素細胞とは、皮膚の色のもととなる黒色素であるメラニンを産生する細胞である。これらの細胞は、大部分は皮膚に存在するが、腸および目を含む、体の他の部分にも見出される。黒色腫は、黒色素細胞を含むのであれば、体のどの部分でも生じ得る。
、または治療的接種による初期癌の治療後に癌がさらに進展することを抑制する、予防効果を有する。さらなる実施形態において、感染に対する免疫応答、例えば、HPV感染などのウイルス感染に対する免疫応答が引き起こされる場合、予防接種は、実際に予防的である。
したがう簡便な様式であればどのような様式で処方されてもよく、例えば、1つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤が用いられる。本明細書で言及される「薬学的に許容される」とは、組成物(または製品)の他の成分と共存し、さらに受容者に生理学的に許容される成分をいう。組成物および担体または賦形剤材料の性質、用量などは、投与の選択肢および所望の経路、治療目的などにしたがって、常用の様式で選択されてもよい。用量は、同様に、常用の様式で決定されてもよいし、分子(あるいは、組成物または製品の成分)の性質、治療目的、患者の年齢、投与形態などによって決定されてもよい。光感作性薬剤に関しては、照射時に膜を破壊する効力/能力も考慮されるべきである。
胞表面に発現させる、または抗原分子を細胞のサイトゾルへ内在化させる)ために、同時に、別々に、または順次に使用され、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療または予防するのに使用される。
本明細書で定義される光感作性薬剤を含む第1の容器と、
本明細書で定義される上記抗原分子を含む第2の容器と、
本明細書で定義されるTLRリガンドを含む第3の容器と、
を含む。
えば、ヒトでは1 kgあたり1.4×104~2.8×106個)。このように、例えば
、ヒトでは、1回の服用で、すなわち、例えば予防接種1回の服用量として1回あたり、0.1×107~20×107個の用量の細胞を投与してもよい。必要であれば、この用量を後で繰り返すこともできる。
材料および方法
マウス
C57BL/6マウスを、ハーラン社(Harlan)(ホルスト、オランダ)から購入した。オボアルブミン(OVA)のMHCクラスI制限エピトープOVA257-264を認識する
T細胞受容体についてトランスジェニックであるOT-Iマウスを、チューリッヒ大学の施設内で飼育した(もともとは、タコニック・ヨーロッパ(Taconic Europe)(リュー、デンマーク)から購入)。全てのマウスは、特定病原体を除去した(SPF)条件下で飼育され、行った手順は、スイス家畜当局によって承認された。OT-1マウスにおいて、T細胞受容体の遺伝子は、これらのマウスのCD8+ T細胞(OT-1細胞と呼ぶ)の
ほぼ全てが、オボアルブミン(OVA)抗原の特定のペプチドエピトープ(SIINFEKL)を特異的に認識するように設計された。
0日目に、雌のC57BL/6マウスの尾静脈に、Rag2/OT-1マウスの脾細胞1.5×106個を静脈注射した。このように、接種されたマウスは、OVAのSIIN
FEKLエピトープが、抗原提示細胞のMHCクラスIで適切に提示された場合に限り、OVAのSIINFEKLエピトープに応答することができるCD8 T細胞の「バック
グラウンド」を有する。このように、OT-1細胞を移すことによって、接種されたマウスにおける検出システムが「増強」され、抗原特異的CD8+ T細胞ならびにIFN-
γおよびIL-2の産生を測定することによって、インビボでの接種効果を容易に分析することが可能になる。
1群:25 μg TPCS2a(アンフィネックス(Amphinex))+10 μg オボア
ルブミン(OVA、グレードV、シグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich))
2群:25 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+60 μg CpG
3群:25 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+100 μg R848(レシキモド)
4群:10 μg オボアルブミン
5群:10 μg オボアルブミン+60 μg CpG
6群:10 μg オボアルブミン+100 μg R848(レシキモド)
用いたCpGオリゴヌクレオチドは、20 merのB型ODN1826(合成はマイ
クロシンセ社(Microsynth)(バルガッハ、スイス)による)であり、配列は5’-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3’で、骨格は完全にチオリン酸エステル化(PS修飾)されていた。
目に、マウスを安楽死させ、脾臓を採取した。脾細胞の一定分量をSIINFEKLペプチド(EMCマイクロコレクション社(EMC microcollections)、テュービンゲン、ドイツ)で再刺激し、細胞内IFN-γの発現を見るために染色し、フローサイトメトリー解析によって解析した(以下参照)。脾細胞の別の一定分量を細胞培養液に再懸濁し、再刺激を行わずにこの培地中で一晩(単に、実施上の理由のため)おき、上述のようにSIINFEKLペンタマーで染色して、フローサイトメトリーによって解析した(下記プロトコール参照)。
細胞培地に再懸濁し、再刺激を行わずにこの培地中で一晩(単に、実施上の理由のため)おいた細胞に対して、脾臓細胞に対するSIINFEKLペンタマー染色およびフローサイトメトリーを行った。
尾から、全血を5~10滴採取し、赤血球溶解溶液(シグマ社(Sigma))を0.5 ml加えた。5~6分後、細胞を遠沈させ、0.5 mlのPBSで2回洗浄した。細胞ペ
レットをFACSバッファー(0.01% アジ化ナトリウムを含む2% FCS/PBS)に再懸濁し、U型の96穴プレートに移し、氷上で10分間、FcR阻止抗体(1.0
μl 抗CD16/CD32、ファーミンジェン社(Pharmingen))とインキュベートした(1 μl+49 μl FACSバッファー)。洗浄せずに、SIINFEKLペンタ
マー-PE(プロイミューン社(ProImmune);1試料あたり5 μl)を加え、混合し、37℃で15分間インキュベートした。洗浄せずに、蛍光ラベルしたCD8またはCD44を終濃度が1:100となるように加え、氷上で25~45分間インキュベートした。細胞を100 μlのFACSバッファーで洗浄し、100 μlのFACSバッファーに懸濁した。細胞を、FACSカント(FACSCanto)を用いて解析した。
脾臓の破砕、および溶解バッファー(シグマ社(Sigma))中で1~2分攪拌後2% FCS/PBSで洗浄することによる2% FCS/PBS中での細胞の分離によって、細
胞内染色のために脾細胞を単離、調製した。完全培地の細胞懸濁液を24穴プレート1ウェルあたり1 ml(500,000細胞/ml)加え、各ウェルに5 μg/mlのSIINFEKL を加え、37℃で一晩インキュベートした。ブレフェルディンA(Brefeld
in A)(1~2 μg/ml)を各ウェルに加え、37℃で4時間インキュベートした。
細胞をU型の96穴プレートに移し、2% FCS/PBSで洗浄し、FcR阻止抗体(
1.0 μl 抗CD16/CD32、ファーミンジェン社(Pharmingen))を加えたFACSバッファー50 μlに再懸濁し、氷上で10分間インキュベートした。洗浄せずに
、細胞を、表面抗体CD8またはCD44と氷上で20~45分インキュベートし(暗所)、FACSバッファーで洗浄し、氷上で10~20分間、100 μlのパラホルムア
ルデヒド(PFA)(PBS中1%)に再懸濁することで固定した。細胞をFACSバッファーで洗浄し、100 μlのNP40(PBS中0.1%)に再懸濁し、氷上で3分
間インキュベートした。FACSバッファーで洗浄した後、蛍光ラベルしたインターフェロンγ抗体を加え、氷上、暗所で35分間インキュベートした。FACSバッファーで洗浄し、再懸濁した後、FlowJo8.5.2ソフトウェア(ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)、アシュランド、OR)を用いたFACSカント(FACSCanto)によって、細胞を解析した。
フローサイトメトリー(FACSカント(FACSCanto)、BDバイオサイエンス社(BD Biosciences)、サンノゼ、USA)によって、OVA特異的T細胞の度数を求めた。フ
ローサイトメトリーを行う前に、各抗体で別々に染色したビーズを用いて補正を行った。抗体染色の前に、赤血球溶解溶液(シグマ社(Sigma))を用いて、赤血球を溶解した。
各試料につき10000のCD8+のイベントを記録し、SIINFEKLペンタマー陽
性細胞の割合を、ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)(アシュランド、OR;http://www.flowjo.com/)のFlowJo8.5.2ソフトウェアを用いて算出した。
当該分子用のレディ・セット・ゴー!(Ready-set Go!)キット(eバイオサイエンス
社(eBioscience))を用い、製造元の説明書にしたがってELISAを行った。
上述した免疫化のプロトコールによって、マウスにインビボで接種を行った。7日後に血液を、14日後に脾臓を単離した。血液に関しては、抗原特異的CD8+ T細胞につ
いての解析を行い、脾臓細胞に関しては、抗原特異的CD8+ T細胞についての直接的
な解析か、インビトロで再刺激した後のIFN-γまたはIL-2の産生についての解析のいずれかを行った。
抗原特異的T細胞レベルを、抗原特異的T細胞に特異的に結合する、蛍光ラベルした抗原特異的「ペンタマー」を用いてフローサイトメトリーによって測定した。動物における全CD8+ T細胞に対する抗原特異的CD8+T細胞数の%を求めた(免疫化のプロト
コールで述べた染色およびフローサイトメトリー解析、ならびにSIINFEKL染色の詳細を参照)。
T細胞に対する一般的な刺激効果は、抗原特異的な細胞の%を増加させない内因性T細胞にも影響を及ぼすので、内因性T細胞は、この効果の抗原特異性に対する内部標準として役立つ。典型的には、OT-1細胞の%を、接種前、および接種後の(複数の)時点において測定した。抗原のみの効果(「従来の接種」)を、抗原+PCIの効果と比較した。
接種から14日後に採取した脾臓を、脾細胞単離に供し、SIINFEKL抗原ペプチドによる再刺激、および上記プロトコールで述べたフローサイトメトリーによるCD8+
T細胞の解析のためのIFN-γ産生の細胞内染色を行った。
接種から14日後に採取した脾臓を、脾細胞単離に供し、SIINFEKL抗原ペプチドによる再刺激、および上記プロトコールで述べたELISAによるIFN-γおよびIL-2産生の解析を行った。
血液または脾臓における抗原特異的T細胞レベル
結果を図1に示す。7日目に分析を行ったところ、PCIが、OVA抗原のみの場合よりも有意に優れた効果を誘導したことがわかる(A)。CpGオリゴヌクレオチドも、OVAのみの場合よりも接種を改善したが、PCIほどではなかった。R848のみでは、OVAのみの場合よりも接種を改善することはなく、むしろ接種の効果をいくぶん阻害しているようであった。PCIをR848またはCpGと組み合わせると、PCI+OVAの効果と比較して、接種が改善された。この改善は、接種から14日後に脾臓細胞を解析すると、さらに顕著であった(BおよびC)。この時点で、PCI+OVA処理のみの効果は、バックグラウンドレベルまで戻っており、PCIを含まないR848/CpG+OVAの群の場合も同様であったことがわかる。しかしながら、R848またはCpGをPCIと組み合わせた2群においては、実質的に優れた効果が観察され、特にR848で顕著であった。
IFN-γおよびIL-2は、抗原による刺激後にCD8+ T細胞が産生するサイト
カインである。結果を図2に示す。図1に示す結果と一致して、このパラメータを分析した場合に、CpG/R848とPCIとを組み合わせることによって最も優れた効果が達成され、CpG+PCIはR848+PCIよりも優れているように思われる、ということが図2に示されている。また、抗原のみ(OVA)では検出可能な効果は得られなかったが、OVA+PCIでは観察可能な効果が誘導されたこともわかる。PCIを含まないCpG/R848+OVAの群では、効果は得られなかった(CpG)か、またはかろうじて検出可能な効果が得られた(R848)が、OVA+CpG+PCIの組み合わせおよびOVA+R848+PCIの組み合わせでは、それぞれ、OVA+PCIよりも約6倍および約2.5倍優れていた。
結果を図3に示す。図3のパネルAおよびパネルCは、OVA+CpG/R848+PCIの群において、IFN-γの産生およびIL-2の産生の両方が最も高くなったこと、およびその産生は、SIINFEKLペプチド抗原による刺激に依存していたことを示し、その効果が抗原特異的であることを示す。パネルBおよびパネルDは、CpG/R848+OVA+PCIの群における効果は、他の処理群よりも実質的に優れていたことを示している。
上記の方法を用いて、インビボでの接種を行う。このように、4匹ずつの14群に対し、以下の全用量を与える上述した方法を行ってもよい。
1群:250 μg TPCS2a(アンフィネックス(Amphinex))+10 μg オボアルブミン(OVA、グレードV、シグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich))
2群:250 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+50 μg LPS(ポ
ルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas Gingivalis))
3群:250 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+50 μg LPS(大腸菌(E. coli))
4群:250 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+50 μg LPS(サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota))
5群:250 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+100 μg MPLA(サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota))
6群:250 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+1 mg ポリ(I:C)
7群:250 μg TPCS2a+10 μg オボアルブミン+1 mg ssPolyU
8群:10 μg オボアルブミン
9群:10 μg オボアルブミン+50 μg LPS(ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas Gingivalis))
10群:10 μg オボアルブミン+50 μg LPS(大腸菌(E. coli))
11群:10 μg オボアルブミン+50 μg LPS(サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota))
12群:10 μg オボアルブミン+100 μg MPLA(サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota))
13群:10 μg オボアルブミン+1 mg ポリ(I:C)
14群:10 μg オボアルブミン+1 mg ssPolyU
ポリ(I:C)、LPS、MPLA、およびssPolyUは、全てインビボジェン社(Invivogen)製である。
材料および方法
動物
C57BL/6マウスを、ハーラン社(Harlan)(ホルスト、オランダ)から購入した。CD8 T細胞受容体トランスジェニックOT-Iマウス(B6.129S6-Rag
2tm1Fwa Tg(TcraTcrb)1100Mjb)を、タコニック・ヨーロッ
パ(Taconic Europe)(リュー、デンマーク)またはジャクソン・ラボラトリー(Jackson Laboratories)(バー・ハーバー、メイン州)から購入した。OT-I CD8 T細胞は、オボアルブミンのH-2Kb制限エピトープSIINFEKL(OVA、aa257
~264)を認識する。マウスは全てSPF条件下で飼育され、行った手順は、スイスおよびノルウェーの家畜当局によって承認された。
ニワトリOVAをシグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich)(ブフス、スイス)から
、SIINFEKLペプチドをEMCマイクロコレクション社(EMC microcollections)(テュービンゲン、ドイツ)から、ポリ(IC)(高MW)およびCpGオリゴヌクレオチドODN2395をインビボジェン社(InvivoGen)(サンディエゴ、USA)から購
入した。光増感剤であるジスルホン酸テトラフェニルクロリン(TPCS2a)を、PCIバイオテク社(PCI Biotech)(ライサカー、ノルウェー)から入手した。OVA、TP
CS2a、および、目的に適合する場合は、ポリ(IC)をPBS中で混合し、遮光した状態を維持し、調製してから60分以内にマウスに投与した。ルミソース(LumiSource)(商標)(PCIバイオテク社(PCI Biotech))を用いた照射によって、TPCS2aを活
性化した。
免疫化の1日前に、雌のOT-1マウスから脾臓およびリンパ節を単離し、溶血(赤血
球溶解バッファー ハイブリ・マックス(Hybri-Max)、シグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich))によって、均質化した細胞懸濁液から赤血球を除去した。残った細胞をPB
Sで洗浄し、70ミクロンのナイロン濾過器を通して濾過し、2×106個のOT-1細
胞を、静脈注射によって、受容者である雌のC57BL/6マウスに投与した。SIINFEKL特異的CD8 T細胞の養子免疫伝達によって、フローサイトメトリーによる免
疫応答の測定が容易となる。1日後または8時間後、マウスの尾から採血を行い、OVA特異的CD8 T細胞の基準度数解析のために、ヘパリンが入った試験管に血液を集めた
。
4 mg/kg)の混合物を腹腔内注射することによって、マウスに麻酔をかけ、ルミソ
ース(LumiSource)光源上に置いた(照射および光増感剤TPCS2aの活性化のため)。照射時間は、6分であった。
験の最後(14日目)に、マウスを安楽死させ、脾細胞をエキソビボで解析した。
フローサイトメトリーによる解析のために、抗CD8抗体およびH-2Kb/SIIN
FEKLプロ5ペンタマー(プロイミューン社(Proimmune)、オックスフォード、UK
)を用いて細胞を染色することで、血液中のOVA特異的CD8 T細胞の度数を測定し
た。フローサイトメトリーによってCD44の発現を調べることで、細胞の活性化の状況をさらに解析した。細胞の解析は、FACSカント(FACSCanto)(BDバイオサイエン
ス社(BD Biosciences)、サンノゼ、USA)を用いて行い、またFlowJo8.5.2ソフトウェア(ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)、アシュランド、OR)を用い
た。
ELISA解析のために、2×105個の脾細胞を、96穴プレートで、0.005 μg/mlのSIINFEKLペプチドを用いて再刺激した。72時間後、上清を集め、ELISA(eバイオサイエンス社(eBioscience)、製造元の説明書にしたがって行った
)によってIFN-γを解析した。
材料および方法に述べたように実験を行い、接種から7日後のマウス血液試料を、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。14日目の脾臓細胞をSIINFEKLペプチドで再刺激し、上述したように、インターフェロンγ ELISAによって
解析した。マウスは全て、上述したようにOT-1細胞を投与された。
以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスは、OT-1細胞を投与されているが、接種または照射は行わなかった。
2.OVA:10 μgのOVAをマウスに接種した。照射は行わなかった。
3.OVA 100 μg:100 μgのOVA混合物をマウスに接種した。照射は
行わなかった。
4.OVA 10 μg PCI:10 μgのOVA+150 μgのTPCS2aの混
合物をマウスに接種した。上述のように照射を行った。
5.CpG OVA:10 μgのOVA+50 μgのODN2395 CpGオリゴヌクレオチドの混合物をマウスに接種した。照射は行わなかった。
6.CpG OVA/PCI:10 μgのOVA+50 μgのODN2395 CpGオリゴヌクレオチド+150 μgのTPCS2aの混合物をマウスに接種した。上述の
ように照射を行った。
7.ポリ(IC) OVA:10 μgのOVA+50 μgのポリ(IC)の混合物
をマウスに接種した。照射は行わなかった。
8.ポリ(IC) OVA/PCI:10 μgのOVA+50 μgのポリ(IC)
+150 μgのTPCS2aの混合物をマウスに接種した。上述のように照射を行った。
動物
C57BL/6マウスを、ハーラン社(Harlan)(ホルスト、オランダ)から購入した。CD8 T細胞受容体トランスジェニックOT-Iマウス(B6.129S6-Rag
2tm1Fwa Tg(TcraTcrb)1100Mjb)を、タコニック・ヨーロッ
パ(Taconic Europe)(リュー、デンマーク)またはジャクソン・ラボラトリー(Jackson Laboratories)(バー・ハーバー、メイン州)から購入した。OT-I CD8 T細胞は、オボアルブミンのH-2Kb制限エピトープSIINFEKL(OVA、aa257
~264)を認識する。マウスは全てSPF条件下で飼育され、行った手順は、スイスおよびノルウェーの家畜当局によって承認された。
ニワトリOVAをシグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich)(ブフス、スイス)から
、SIINFEKLペプチドをEMCマイクロコレクション社(EMC microcollections)(テュービンゲン、ドイツ)から、TRP-2(配列はSVYDFFVWL)、gp100(配列はKVPRNQDWL)およびHPV 16 E7(配列はGQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR、CD8エピトープを下線で示す)をユナイテッド・ペプチド社(United Peptides)(ハーンドン、VA)から、入手し
た。ポリ(IC)、CpGオリゴヌクレオチドODN2395、MPLA-SM、イミキモド、およびレシキモドをインビボジェン社(InvivoGen)(サンディエゴ、USA)か
ら入手した。光増感剤であるジスルホン酸テトラフェニルクロリン(TPCS2a)を、PCIバイオテク社(PCI Biotech)(ライサカー、ノルウェー)から入手した。
SIINFEKLペンタマー、TRP-2ペンタマー、およびHPVペンタマーを、プロイミューン社(Proimmune)(オックスフォード、UK)から入手した(プロイミュー
ンのペプチドコードは、それぞれ、093、185、および502Hである)。
免疫化の1日前に、雌のOT-1マウスから脾臓およびリンパ節を単離し、溶血(赤血球溶解バッファー ハイブリ・マックス(Hybri-Max)、シグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich))によって、均質化した細胞懸濁液から赤血球を除去した。残った細胞をPB
Sで洗浄し、70ミクロンのナイロン濾過器を通して濾過し、2×106個のOT-1細
胞を、静脈注射によって、受容者である雌のC57BL/6マウスに投与した。SIINFEKL特異的CD8 T細胞の養子免疫伝達によって、フローサイトメトリーによる免
疫応答の測定が容易となる。1日後または8時間後、マウスの尾から採血を行い、OVA特異的CD8 T細胞の基準度数解析のために、ヘパリンが入った試験管に血液を集めた
。
ずつ2回注射して与えられた。ワクチンを注射してから18時間後、ケタミン(25 m
g/kg体重)およびキシラジン(4 mg/kg)の混合物を腹腔内注射することによ
って、マウスに麻酔をかけ、各実験に応じて、以下に述べるように照射を行った。
に、マウスを安楽死させ、脾細胞をエキソビボで解析した。
マウスの腹部領域の毛を剃り、OVAタンパク質または異なるペプチド抗原(各実験に明示されている)、TPCS2a、および異なるワクチンアジュバントからなるワクチンを、29G注射針を付けたシリンジを用いて皮内注射した。ワクチンは、遮光した状態を維持し、調製してから60分以内に用いられた。ワクチンは、腹部の正中線の左側および右側に、50 μlずつ2回注射して与えられた。抗原およびTPCS2aは、異なる用量(
各実験に明示されている)で用いられた。ワクチン注射後、指定された時点において(通常は18時間であるが、いくつかの実験では異なる)、ケタミン(25 mg/kg体重
)およびキシラジン(4 mg/kg)の混合物を腹腔内注射することによって、マウス
に麻酔をかけ、各実験に応じて、上述のように照射を行った。
解析した。いくつかの実験では、各実験に応じて指定された時点で、マウスの免疫化を複数回(2回または3回)行った。この場合、免疫化してから6日後または7日後に、血液試料を抜き取り、以下に述べるように、フローサイトメトリーによって解析を行った。
いくつかの実験では、ルミソース(LumiSource)(商標)(PCIバイオテク社(PCI Biotech))を用いた照射によってTPCS2aを活性化した。通常、ルミソースによる照
射は、免疫化してから18時間後に6分間行ったが、いくつかの実験では、以下で述べるように変更した。他の実験では、以下で述べるように、青色光を発するLED系照明装置(PCIバイオテクAS社(PCI Biotech AS))を用い、いくつかの実験では、PCI6
52 nmレーザーシステム SN576003ダイオードレーザー(PCIバイオテクAS社(PCI Biotech AS))を用いて照射を行った。
抗CD8抗体、抗CD44抗体、および用いられた抗原に応じた異なるペンタマーを用いて細胞を染色した後、血液中の抗原特異的CD8 T細胞の度数を、フローサイトメト
リーによって測定した。フローサイトメトリーによってCD44の発現を調べることで、細胞の活性化の状況を解析した。細胞の解析は、FACSカント(FACSCanto)(BDバ
イオサイエンス社(BD Biosciences)、サンノゼ、USA)を用いて行い、またFlowJo8.5.2ソフトウェア(ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)、アシュランド、
OR)を用いた。
ELISA解析のために、2×105個の脾細胞を、96穴プレートで、0.005 μg/mlのSIINFEKLペプチドを用いて再刺激した。72時間後、上清を集め、ELISA(eバイオサイエンス社(eBioscience)、製造元の説明書にしたがって行った
)によってIFN-γを解析した。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される200 μgのOVAタンパク質、150 μgのTPCS2a、および50 μgのポリ(IC)の混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化してから18
時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.OVA 200:200 μgのOVAでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
3.OVA 200/PCI:200 μgのOVAおよび150 μgのTPCS2a
の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
4.OVA 200/ポリ(IC):200 μgのOVAおよび50 μgのポリ(
IC)の混合物でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
5.OVA 200/ポリ(IC):200 μgのOVA、150 μgのTPCS2a、および50 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。0日目および15日目に、以下に明示される100 μgのSIINFEKLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化して
から18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.SIIN 100:100 μgのSIINFEKLペプチドでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
3.SIIN 100/PCI:100 μgのSIINFEKLペプチドおよび100 μgのTPCS2aの混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
4.SIIN 100/ポリ(IC):100 μgのSIINFEKLペプチドおよび10 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
5.SIIN 100/ポリ(IC)/PCI:100 μgのSIINFEKLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示されるTRP-2ペプチドおよびgp-100ペプチド(各50 μg
)、100 μgのTPCS2a、ならびに10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後7日目の血液試料を、TRP-2ペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1:未処理 TRP-2:マウスに対して、免疫化または照射を行わず、血液試料を
TRP-2ペンタマーで染色した。
2.TRP-2/ポリ(IC):TRP-2ペプチド、gp100ペプチド、および10 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。血液試
料をTRP-2ペンタマーで染色した。
3.TRP-2/PCI:TRP-2ペプチド、gp100ペプチド、および100
μgのTPCS2aの混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。血液試料をTRP-2
ペンタマーで染色した。
4.TRP-2/ポリ(IC)/PCI:TRP-2ペプチド、gp100ペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。血液試料をTRP-2ペンタマーで染色した。
正常マウスに対する接種について、材料および方法で述べたように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される10 μgまたは100 μgのOVAタンパク質、150 μgのTPCS2a、および10 μgまたは50 μgのポリ(IC)の混合物
を用いて動物を免疫化した。PCI652 nmレーザーシステム SN576003ダイオードレーザーを用いて、0.3 J/cm2の光照射量で照射を行った。照射は、0.8
1 mW/cm2のフルエンス率で送達された(すなわち、照射時間は約6分)。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.OVA 10:10 μgのOVAでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
3.OVA 100:100 μgのOVAでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
4.OVA 10/赤色光PCI:10 μgのOVAおよび150 μgのTPCS2aの混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
5.OVA 100/赤色光PCI:100 μgのOVAおよび150 μgのTP
CS2aの混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
6.OVA 10/赤色光PCI+ポリ(IC):10 μgのOVA、150 μg
のTPCS2a、および50 μgのポリ(IC)(1回目の免疫化)または10 μgのポリ(IC)(2回目の免疫化)の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
7.OVA 100/赤色光PCI+ポリ(IC):100 μgのOVA、150
μgのTPCS2a、および50 μgのポリ(IC)(1回目の免疫化)または10 μgのポリ(IC)(2回目の免疫化)の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
(6群)が、免疫応答を達成するために必要であり、抗原のみまたはPCIとの組み合わせ(4群)では、免疫化効果は得られなかったということがわかる。100 μgのOV
A抗原を用いる場合、抗原のみ(3群)でもわずかに効果が得られたが、ポリ(IC)+PCIの組み合わせとともに用いた場合(7群)の効果が、実質的により優れていた。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される50 μgのSIINFEKLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化してか
ら18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.SIIN 50:50 μgのSIINFEKLペプチドでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
3.SIIN 50/PCI:50 μgのSIINFEKLペプチドおよび100
μgのTPCS2aの混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
4.SIIN 50/ポリ(IC):100 μgのSIINFEKLペプチドおよび10 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
5.SIIN 50/ポリ(IC)/PCI:50 μgのSIINFEKLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
疫応答が得られるが、他の群では、いずれも応答は見られなかったことがわかる。このように、ポリ(IC)+PCIの組み合わせの場合、強い相乗効果が得られる。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される100 μgのSIINFEKLペプチド、150 μgのTPCS2a、および50 μgのポリ(IC)(後者は1回目の免疫化のみ)の混合物を用いて
動物を免疫化した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。28日目に、動物を殺処分して、脾臓を採取し、脾臓細胞をSIINFEKLペプチドで再刺激して、方法で述べたようにELISAで解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.2×SIIN 100:両方の免疫化において、100 μgのSIINFEKLペプチドでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
3.2×SIIN 100/PCI:両方の免疫化において、100 μgのSIINFEKLペプチドおよび150 μgのTPCS2aでマウスを免疫化し、照射を行った。
4.1×SIIN 100/ポリ(IC) / 1×SIIN 100:100 μgの
SIINFEKLペプチドおよび50 μgのポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化し
(1回目の免疫化)、100 μgのSIINFEKLペプチドでマウスを免疫化した(
2回目の免疫化)。照射は行わなかった。
5.1×SIIN 100/ポリ(IC)/PCI;1×SIIN 100/PCI:100 μgのSIINFEKLペプチド、150 μgのTPCS2a、および50 μg
のポリ(IC)の混合物でマウスを免疫化し(1回目の免疫化)、100 μgのSII
NFEKLペプチドおよび150 μgのTPCS2aでマウスを免疫化した(2回目の免
疫化)。両方の免疫化において、照射を行った。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される200 μgのOVAタンパク質、100 μgのTPCS2a、および50 μgのイミキモドまたは10 μgのMPLA-SMの混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.OVA 200:200 μgのOVAでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
3.OVA 200/PCI:200 μgのOVAおよび100 μgのTPCS2a
の混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
4.OVA 200/イミキモド:200 μgのOVAおよび50 μgのイミキモ
ドの混合物でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
5.OVA 200/イミキモド/PCI:200 μgのOVA、100 μgのT
PCS2a、および50 μgのイミキモドの混合物でマウスを免疫化し、照射を行った。
6.OVA 200/MPLA:200 μgのOVAおよび10 μgのMPLA-
SMの混合物でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
7.OVA 200/MPLA/PCI:200 μgのOVA、100 μgのTP
CS2a、および10 μgのMPLA-SMの混合物でマウスを免疫化し、照射を行った
。
正常マウスに対する接種について、材料および方法で述べたように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される50 μgのSIINFEKLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて動物を免疫化した
。51日目にポリ(IC)+PCI処理による3回目の免疫化を行うことで、免疫記憶の生成を調べた。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後8日目(1回目の免疫化)、7日目(2回目の免疫化)、または6日目(3回目の免疫化)の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.SIIN 50 ポリ(IC)/ポリ(IC)+PCI:最初の2回の免疫化において、50 μgのSIINFEKLペプチドおよび10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。3回目の免疫化において、50 μgのSIINFE
KLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。照射を行った。
3.SIIN 50 ポリ(IC)+PCI/SIIN 50 PCI:最初の2回の免疫化において、50 μgのSIINFEKLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。3回目の免疫化において、50 μgのSIINFEKLペプチドおよび100 μgのTPCS2aでマウスを免疫化した。3
回全ての免疫化において、マウスに対して照射を行った。
であった。図11および図12の結果とまとめると、この結果は、ペプチド抗原を用いる場合は、ポリ(IC)およびPCIの組み合わせが、免疫応答の開始に必要十分であるが、この免疫応答は、PCIのみで実質的に高めることができることを示す。反対に、ポリ(IC)を用いて免疫化を2回行った後であっても、ポリ(IC)のみでは免疫応答を開始することはできず、免疫応答が観察されず、またポリ(IC)+PCIを用いた3回目の免疫化によって応答を高めようという試みも成功しなかった。このことは、ポリ(IC)のみでは免疫応答を全く開始できないということを示す。また、データは、ポリ(IC)+PCIの組み合わせで生じた免疫応答を、2回目の免疫化から37日後に行った3回目の免疫化によって強力に高めることができるため、この免疫応答が長く持続するということも示している。
正常マウスに対する接種について、材料および方法で述べたように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される50 μgのHPVペプチド抗原またはSIIN
FEKLペプチド抗原、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて動物を免疫化した。以下に明示するように、7日目、14日目、および51日目の3回、動物を免疫化に供した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後8日目(1回目の免疫化)、7日目(2回目の免疫化)、または6日目(3回目の免疫化)の血液試料を、HPVペンタマーまたはSIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理SIIN:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。血液試料をSIINFEKLペンタマーで染色した。
2.未処理HPV:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。血液試料をHPVペンタマーで染色した。
3.SIIN 50 ポリ(IC)/ポリ(IC)+PCI:最初の2回の免疫化において、50 μgのSIINFEKLペプチドおよび10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。3回目の免疫化において、50 μgのSIINFE
KLペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。照射を行った。
4.HPV 50:3回の免疫化全てにおいて、50 μgのHPVペプチドでマウスを免疫化した。照射は行わなかった。
5.HPV 50/PCI/HPV 50 ポリ(IC)+PCI(3rd):最初の2
回の免疫化において、50 μgのHPVペプチドおよび100 μgのTPCS2aでマウスを免疫化した。3回目の免疫化において、50 μgのHPVペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。3回の免疫化全て
において、マウスに対して照射を行った。
6.HPV 50/ポリ(IC)/HPV 50 ポリ(IC)+PCI(3rd):最
初の2回の免疫化において、50 μgのHPVペプチドおよび10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。照射は行わなかった。3回目の免疫化において、50 μgのH
PVペプチド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)でマウスを免疫化した。照射を行った。
E7抗原に対する免疫応答を誘導するのにも有効であることを示し、また、MHCクラスIへの提示が可能となるには、細胞内への取り込みおよびタンパク質分解処理がおそらく
必要となる長鎖ペプチド抗原(35アミノ酸)に対する免疫応答を、PCI+ポリ(IC)が誘導することも示している。これは、処理されることなく提示され得るSIINFEKLペプチド抗原および黒色腫ペプチド抗原とは対照的である。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示される200 μgのOVAタンパク質、150 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)を用いて動物を免疫化した。全ての群において、TPCS2aを照射18時間前に注射し、一方OVA抗原およびポリ(IC)は、TPCS2aとの混
合物として照射18時間前に注射されるか、照射2時間前にTPCS2aとは別に注射されるかのいずれかとした。照射は、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間行った。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.OVA 200:200 μgのOVAでマウスを免疫化した。TPCS2aは投与されず、照射は行わなかった。
3.OVA 200 PCI(2h):マウスに、照射18時間前にTPCS2aを注射し、照射2時間前に200 μgのOVAで免疫化した。
4.OVA 200 PCI(18h):照射の18時間前に、TPCS2aおよびのOVAでマウスを免疫化した。
5.OVA 200 PCI P(IC)(2h):マウスに、照射18時間前にTP
CS2aを注射し、照射2時間前に200 μgのOVA+10 μgのポリ(IC)で免疫化した。
正常マウスに対する接種について、材料および方法で述べたように実験を行った。0日目、14日目、および42日目に、以下に明示される50 μgのSIINFEKLペプ
チド、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後7日目の血液試料を、SIINFEKLペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理 SIIN:マウスに対して、免疫化または照射を行わず、血液試料をS
IINペンタマーで染色した。
2.SIIN/ポリ(IC):50 μgのSIINFEKLペプチドおよび10 μgのポリ(IC)の混合物で、マウスを3回免疫化した。照射は行わなかった。
3.SIIN/ポリ(IC)/PCI:50 μgのSIINFEKLペプチド、1
00 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)の混合物で、マウスを免疫化し、照射を行った。
によって誘導されたことを明確に示している。
T細胞となったことがわかる。それに比べて、抗原およびポリ(IC)アジュバントの
みを用いて免疫化を3回行った場合は、その効果は非常に小さかった(3回の免疫化後、陽性細胞は0.28%であった)。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。「長鎖」ペプチド抗原として、HPV16 E7配列GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRL
CVQSTHVDIRを用いた。0日目および14日目に、50 μgのHPV長鎖ペプ
チド抗原、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)(以下p(IC)と示す)の混合物を用いて動物を免疫化した。以下に示すとおり、7日目および14日目の2回、動物を免疫化に供した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後6日目の血液試料を、HPVペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.2×HPV:50 μgのHPV長鎖ペプチドを用いて、マウスを2回免疫化し
た。照射は行わなかった。
2.2×HPV+p(IC):50 μgのHPV長鎖ペプチドおよび10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて、マウスを2回免疫化した。照射は行わなかった。
3.2×HPV+p(IC)+PCI:50 μgのHPV長鎖ペプチド、10 μgのポリ(IC)、および100 μgのTPCS2aの混合物を用いて、マウスを2回免疫
化した。どちらの免疫化においても、照射を行った。
4.1:HPV+p(IC)+PCI.2:HPV+PCI:50 μgのHPV長
鎖ペプチド、10 μgのポリ(IC)、および100 μgのTPCS2aの混合物(1回目の免疫化)、および50 μgのHPV長鎖ペプチドおよび100 μgのTPCS2aの混合物(2回目の免疫化)を用いて、マウスを免疫化した。どちらの免疫化においても、照射を行った。
5.1:HPV+PCI.2:HPV+p(IC)+PCI:50 μgのHPV長
鎖ペプチドおよび100 μgのTPCS2aの混合物(1回目の免疫化)、および50 μgのHPV長鎖ペプチド、10 μgのポリ(IC)、および100 μgのTPCS2aの混合物(2回目の免疫化)を用いて、マウスを免疫化した。どちらの免疫化においても、照射を行った。
み合わせを用いた2回の免疫化が、このような免疫化1回とPCIのみで行う免疫化1回とを組み合わせた場合よりも有効であることを示す。また、HPV長鎖ペプチド抗原を用いる場合、p(IC)アジュバントは、PCIと組み合わせずに用いる時は効果がないということも示している。
正常マウスに対する接種について、上述したように実験を行った。「短鎖」ペプチド抗原として、HPV16 E7 CD8エピトープRAHYNIVTFを用いた。0日目および13日目に、50 μgのHPV短鎖ペプチド抗原、100 μgのTPCS2a、および10 μgのポリ(IC)(以下p(IC)と示す)の混合物を用いて動物を免疫化した
。以下に示すとおり、7日目および13日目の2回、動物を免疫化に供した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後6日目の血液試料を、HPVペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスに対して、免疫化または照射を行わなかった。
2.2×HPV短鎖:50 μgのHPV短鎖ペプチドでマウスを2回免疫化した。
照射は行わなかった。
3.2×HPV短鎖+p(IC):50 μgのHPV短鎖ペプチドおよび10 μgのポリ(IC)の混合物を用いて、マウスを2回免疫化した。照射は行わなかった。
4.2×HPV短鎖+PCI:50 μgのHPV短鎖ペプチド、10 μgのポリ(IC)、および100 μgのTPCS2aの混合物を用いて、マウスを2回免疫化した。
どちらの免疫化においても、照射を行った。
5.2×HPV短鎖+p(IC)+PCI:50 μgのHPV短鎖ペプチド、10 μgのポリ(IC)、および100 μgのTPCS2aの混合物を用いて、マウスを2回
免疫化した。どちらの免疫化においても、照射を行った。
6.1:HPV短鎖+p(IC)+PCI.2:HPV短鎖+PCI:50 μgの
HPV短鎖ペプチド、10 μgのポリ(IC)、および100 μgのTPCS2aの混合物(1回目の免疫化)、および50 μgのHPV短鎖ペプチドおよび100 μgのTPCS2aの混合物(2回目の免疫化)を用いて、マウスを免疫化した。どちらの免疫化においても、照射を行った。
る抗原特異的CD44+細胞の%)を示す。p(IC)+PCIの組み合わせを用いて免疫化した群(5群および6群)のどちらにおいても、有意な免疫応答が誘導され、両方の免疫化でこの組み合わせを用いた5群において、より優れた効果が達成されたことがわかる。それに比べて、両方の免疫化にp(IC)のみまたはPCIのみを用いた群においては、免疫応答は観察されなかった(未処理の動物(1群)および抗原のみで免疫化された動物(2群)との比較)。このことは、ウイルス性癌関連HPV E7抗原が短鎖ペプチ
ドとして送達される場合でも、PCIおよびポリ(IC)の組み合わせが、ウイルス性癌関連HPV E7抗原に対する免疫応答を誘導するのに有効であり、また、p(IC)+
PCIの組み合わせを用いて免疫化を2回行う場合に、p(IC)のみ、またはPCIのみを用いる場合に比べて、強力な相乗効果が得られることを示している。
Claims (48)
- 細胞の表面に抗原分子または抗原分子の一部を発現させる、インビトロまたはエキソビボで行われる方法であって、
前記細胞を該抗原分子、光感作性薬剤、およびTLR媒介性細胞シグナル伝達の活性化をもたらすTLRリガンドと接触させること、および、光感作性薬剤を活性化するのに有効な波長の光を該細胞に照射すること、を含み、
前記抗原分子は、該細胞のサイトゾルに放出され、その後、該抗原分子または該抗原分子の一部が細胞の表面に提示され、
前記TLRリガンドはsiRNAではなく、
前記光感作性薬剤は、エンドサイトーシスによりリソソームまたはエンドソームに取り込まれる光感作性薬剤であって、両親媒性のフタロシアニン、ポルフィリン、クロリンまたはバクテリオクロリンである、方法。 - 前記TLRリガンドは、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR11、TLR12、またはTLR13リガンドである、請求項1に記載の方法。
- i)前記TLR1リガンドは、トリアシルリポペプチドであり、
ii)前記TLR2リガンドは、リポグリカンであり、
iii)前記TLR3リガンドは、二重鎖RNA分子であり、
iv)前記TLR4リガンドは、リポ多糖またはモノホスホリルリピドA(MPLA)であり、
v)前記TLR5リガンドは、フラジェリンであり、
vi)前記TLR6リガンドは、ジアシルリポペプチドであり、
vii)前記TLR7リガンドは、化学式(1)のイミダゾキノリン化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
viii)前記TLR7リガンドは、一本鎖RNA分子であり、
ix)前記TLR8リガンドは、ssPolyU分子であり、または、
x)前記TLR9リガンドは、少なくとも1つのCpGモチーフと該モチーフの3'側および5'側のそれぞれに隣接する少なくとも1つの塩基とを含む、6~50塩基の一本鎖オリゴヌクレオチドであるCpGオリゴヌクレオチドである、請求項2に記載の方法。 - ii)の前記リポグリカンは、リポ多糖である、請求項3に記載の方法。
- 前記リポ多糖は、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas Gingivalis)由来である、請求項4に記載の方法。
- iii)の前記二重鎖RNA分子は、ポリ(I:C)である、請求項3に記載の方法。
- vii)のイミダゾキノリン化合物は、
R1は、N-CH2-C(CH3)2-R3であり、
R2は、-CH2-X-CH2CH3または水素原子であり、
R3は、OHまたは水素原子であり、
Xは、OまたはNHであるもの、または、その薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の方法。 - 前記イミダゾキノリン化合物は、レシキモド、イミキモド、およびガーディキモド、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項3又は7に記載の方法。
- viii)の前記一本鎖RNA分子は、長さが20~200ヌクレオチドである、請求項3に記載の方法。
- x)の前記CpGオリゴヌクレオチドは、長さが8~16塩基の回文配列を含み、かつ/あるいは、前記CpGオリゴヌクレオチドの配列は、5'-tcgtcgttttcggcgcgcgccg-3'または5'-tccatgacgttcctgacgtt-3'である、請求項3に記載の方法。
- 前記抗原分子は、免疫応答を刺激することができる分子である、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原分子は、ワクチン抗原またはワクチン成分である、請求項11に記載の方法。
- 抗原分子または抗原分子の一部を細胞表面に提示する抗原提示によって免疫応答が刺激される、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記光感作性薬剤は、TPCS2a、AlPcS2a、TPPS4、およびTPBS2aから選択される、請求項1から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原分子は、ペプチドである、請求項1から14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドは、黒色腫ペプチドまたはヒトパピローマウイルス(HPV)ペプチドである、請求項15に記載の方法。
- 前記細胞は、抗原提示細胞である、請求項1から16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞は、樹状細胞である、請求項17に記載の方法。
- 前記細胞は、前記抗原分子、前記光感作性薬剤、および前記TLRリガンドに、同時に、別々に、又は順次に接触する、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞表面に抗原分子または抗原分子の一部を発現する細胞または細胞集団であって、 細胞は、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法によって得られる、細胞または細胞集団。
- 前記細胞は樹状細胞である、または前記細胞集団は樹状細胞の集団である、請求項20に記載の細胞または細胞集団。
- 請求項20又は21に記載の細胞または細胞集団、および1つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 被験体の疾患、障害、または感染を治療または予防するために被験体の免疫応答を刺激する薬物の調製のための、請求項20又は21に記載の細胞集団、または請求項22に記載の組成物の使用。
- 前記薬物は、予防接種および/または癌の治療または予防のためのものである、請求項23に記載の使用。
- 前記刺激、前記治療、または前記予防は、前記被験体に前記薬物を投与することを含む、請求項23又は24に記載の使用。
- 被験体の疾患、障害、または感染を治療または予防するために被験体の免疫応答を刺激するための薬物の製造における、抗原分子、光感作性薬剤、およびTLR媒介性細胞シグナル伝達の活性化をもたらすTLRリガンドの使用であって、
前記TLRリガンドはsiRNAではなく、
前記光感作性薬剤は、エンドサイトーシスによりリソソームまたはエンドソームに取り込まれる光感作性薬剤であって、両親媒性のフタロシアニン、ポルフィリン、クロリンまたはバクテリオクロリンであり、かつ、該光感作性薬剤を活性化するのに有効な波長の光が照射されると、前記抗原分子を細胞のサイトゾルに放出する光感作性薬剤である、使用。 - 前記薬物は、予防接種および/または癌の治療または予防のためのである、請求項26に記載の使用。
- 前記癌は、黒色腫またはパピローマウィルスに関連する癌である、請求項27に記載の使用。
- 前記免疫応答は、抗原分子、光感作性薬剤、及びTLRリガンドを被験体に投与すること、及び、前記光感作性薬剤を活性化させるのに有効な波長の光を前記被験体に照射することによって刺激されるものである、請求項26から28のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗原分子、前記光感作性薬剤、及び前記TLRリガンドは、前記被験体に対して、別々に、順次に、または同時に投与される、請求項29に記載の使用。
- 前記薬物は、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法によって得られる、細胞表面に抗原分子または抗原分子の一部を発現する細胞集団を含む、前記被験体に投与するための、請求項26から28のいずれか1項に記載の使用。
- 前記細胞集団は、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法における、前記抗原分子、前記光感作性薬剤、および前記TLRリガンドを用いて得られる、請求項31に記載の使用。
- 前記被験体は、哺乳類である、請求項23から32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記哺乳類は、ネコ、イヌ、ウマ、ロバ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット又はヒトである、請求項33に記載の使用。
- 被験体の疾患、障害、または感染を治療するまたは予防するために被験体の免疫応答を刺激するのに同時に、別々に、または順次に用いられる、組み合わせ製剤として、抗原分子、光感作性薬剤、およびTLR媒介性細胞シグナル伝達の活性化をもたらすTLRリガンド、を含み、
前記TLRリガンドはsiRNAではなく、
前記光感作性薬剤は、エンドサイトーシスによりリソソームまたはエンドソームに取り込まれる光感作性薬剤であって、両親媒性のフタロシアニン、ポルフィリン、クロリンまたはバクテリオクロリンであり、かつ、該光感作性薬剤を活性化するのに有効な波長の光が照射されると、前記抗原分子を細胞のサイトゾルに放出する光感作性薬剤である、製品。 - 被験体の疾患、障害、または感染を治療するまたは予防するために被験体の免疫応答を刺激するのに用いられるキットであって、
i)光感作性薬剤を含む第1の容器と、
ii)抗原分子を含む第2の容器と、
iii)siRNAではないTLR媒介性細胞シグナル伝達の活性化をもたらすTLRリガンドを含む第3の容器と、を含み、
前記光感作性薬剤は、エンドサイトーシスによりリソソームまたはエンドソームに取り込まれる光感作性薬剤であって、両親媒性のフタロシアニン、ポルフィリン、クロリンまたはバクテリオクロリンであり、かつ、該光感作性薬剤を活性化するのに有効な波長の光が照射されると、前記抗原分子を細胞のサイトゾルに放出する光感作性薬剤である、キット。 - a)前記抗原分子は、免疫応答を刺激することができる分子、および/またはペプチドである、
b)前記光感作性薬剤は、TPCS2a、AlPcS2a、TPPS4、およびTPBS2aから選択される、および/または、
c)前記TLRリガンドは、TLR1リガンド、TLR2リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR6リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド、TLR9リガンド、TLR11リガンド、TLR12リガンド、又はTLR13リガンドから選択される、
請求項26から34のいずれか1項に記載の使用。 - a)免疫応答を刺激することができる前記抗原分子は、ワクチン抗原またはワクチン成分であり、および/または、前記ペプチドは黒色腫ペプチドまたはヒトパピローマウイルス(HPV)ペプチドである、および/または、
b)前記TLR1リガンドは、トリアシルリポペプチドである;前記TLR2リガンドは、リポグリカンである;前記TLR3リガンドは、二本鎖RNA分子である;前記TLR4リガンドは、リポ多糖またはモノホスホリルリピドA(MPLA)である;前記TLR5リガンドは、フラジェリンである;前記TLR6リガンドは、ジアシルリポペプチドである;前記TLR7リガンドは、下記化学式(1)のイミダゾキノリン化合物またはその薬学的に許容される塩であり、R1はアミノアルキル基または置換されているアミノアルキル基であり、R2はアルキル基または酸素族または窒素族が挿入されたアルキル基である;前記TLR7リガンドは、一本鎖RNA分子である;または、前記TLR9リガンドは、少なくとも1つのCpGモチーフと該モチーフの3'側および5'側のそれぞれに隣接する少なくとも1つの塩基を含む、6~50塩基の一本鎖オリゴヌクレオチドであるCpGオリゴヌクレオチドである、
請求項37に記載の使用。
- 前記リポグリカンがリポ多糖類である;前記二本鎖RNA分子はポリ(I:C)である;前記化学式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩において、R1はN-CH2-C(CH3)2-R3であり、R2は-CH2-X-CH2CH3または水素原子であり、R3はOHまたは水素原子であり、XはOまたはNHである;前記イミダゾキノリン化合物は、レシキモド、イミキモド、およびガーディキモド、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される;前記一本鎖RNA分子は、長さが20~200ヌクレオチドである、および/またはssPolyUである;または、前記CpGオリゴヌクレオチドは、長さが8~16塩基の回文配列を含む、請求項38に記載の使用。
- 前記リポ多糖がPorphyromonas Gingivalis由来である、または、前記CpGオリゴヌクレオチドが下記配列を有する、請求項39に記載の使用。
5'-tcgtcgttttcgcggcgccg-3'または5'-tccatgacgttcctgacgtt-3' - a)前記抗原分子は、免疫応答を刺激することができる分子、および/またはペプチドである、
b)前記光感作性薬剤は、TPCS2a、AlPcS2a、TPPS4、およびTPBS2aから選択される、および/または、
c)前記TLRリガンドは、TLR1リガンド、TLR2リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR6リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド、TLR9リガンド、TLR11リガンド、TLR12リガンド、又はTLR13リガンドから選択される、
請求項35に記載の製品。 - a)免疫応答を刺激することができる前記抗原分子は、ワクチン抗原またはワクチン成分であり、および/または、前記ペプチドは黒色腫ペプチドまたはヒトパピローマウイルス(HPV)ペプチドである、および/または、
b)前記TLR1リガンドは、トリアシルリポペプチドである;前記TLR2リガンドは、リポグリカンである;前記TLR3リガンドは、二本鎖RNA分子である;前記TLR4リガンドは、リポ多糖またはモノホスホリルリピドA(MPLA)である;前記TLR5リガンドは、フラジェリンである;前記TLR6リガンドは、ジアシルリポペプチドである;前記TLR7リガンドは、下記化学式(1)のイミダゾキノリン化合物またはその薬学的に許容される塩であり、R1はアミノアルキル基または置換されているアミノアルキル基であり、R2はアルキル基または酸素族または窒素族が挿入されたアルキル基である;前記TLR7リガンドは、一本鎖RNA分子である;または、前記TLR9リガンドは、少なくとも1つのCpGモチーフと該モチーフの3'側および5'側のそれぞれに隣接する少なくとも1つの塩基を含む、6~50塩基の一本鎖オリゴヌクレオチドであるCpGオリゴヌクレオチドである、
請求項41に記載の製品。
- 前記リポグリカンがリポ多糖類である;前記二本鎖RNA分子はポリ(I:C)である;前記化学式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩において、R1はN-CH2-C(CH3)2-R3であり、R2は-CH2-X-CH2CH3または水素原子であり、R3はOHまたは水素原子であり、XはOまたはNHである;前記イミダゾキノリン化合物は、レシキモド、イミキモド、およびガーディキモド、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される;前記一本鎖RNA分子は、長さが20~200ヌクレオチドである、および/またはssPolyUである;または、前記CpGオリゴヌクレオチドは、長さが8~16塩基の回文配列を含む、請求項42に記載の製品。
- 前記リポ多糖がPorphyromonas Gingivalis由来である、または、前記CpGオリゴヌクレオチドが下記配列を有する、請求項43に記載の製品。
5'-tcgtcgttttcgcggcgccg-3'または5'-tccatgacgttcctgacgtt-3' - a)前記抗原分子は、免疫応答を刺激することができる分子、および/またはペプチドである、
b)前記光感作性薬剤は、TPCS2a、AlPcS2a、TPPS4、およびTPBS2aから選択される、および/または、
c)前記TLRリガンドは、TLR1リガンド、TLR2リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR6リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド、TLR9リガンド、TLR11リガンド、TLR12リガンド、又はTLR13リガンドから選択される、
請求項36に記載のキット。 - a)免疫応答を刺激することができる前記抗原分子は、ワクチン抗原またはワクチン成分であり、および/または、前記ペプチドは黒色腫ペプチドまたはヒトパピローマウイルス(HPV)ペプチドである、および/または、
b)前記TLR1リガンドは、トリアシルリポペプチドである;前記TLR2リガンドは、リポグリカンである;前記TLR3リガンドは、二本鎖RNA分子である;前記TLR4リガンドは、リポ多糖またはモノホスホリルリピドA(MPLA)である;前記TLR5リガンドは、フラジェリンである;前記TLR6リガンドは、ジアシルリポペプチドである;前記TLR7リガンドは、下記化学式(1)のイミダゾキノリン化合物またはその薬学的に許容される塩であり、R1はアミノアルキル基または置換されているアミノアルキル基であり、R2はアルキル基または酸素族または窒素族が挿入されたアルキル基である;前記TLR7リガンドは、一本鎖RNA分子である;または、前記TLR9リガンドは、少なくとも1つのCpGモチーフと該モチーフの3'側および5'側のそれぞれに隣接する少なくとも1つの塩基を含む、6~50塩基の一本鎖オリゴヌクレオチドであるCpGオリゴヌクレオチドである、
請求項45に記載のキット。
- 前記リポグリカンがリポ多糖類である;前記二本鎖RNA分子はポリ(I:C)である;前記化学式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩において、R1はN-CH2-C(CH3)2-R3であり、R2は-CH2-X-CH2CH3または水素原子であり、R3はOHまたは水素原子であり、XはOまたはNHである;前記イミダゾキノリン化合物は、レシキモド、イミキモド、およびガーディキモド、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される;前記一本鎖RNA分子は、長さが20~200ヌクレオチドである、および/またはssPolyUである;または、前記CpGオリゴヌクレオチドは、長さが8~16塩基の回文配列を含む、請求項46に記載のキット。
- 前記リポ多糖がPorphyromonas Gingivalis由来である、または、前記CpGオリゴヌクレオチドが下記配列を有する、請求項47に記載のキット。
5'-tcgtcgttttcgcggcgccg-3'または5'-tccatgacgttcctgacgtt-3'
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