KR20200010181A - Cd19 조성물 및 면역치료를 위한 방법 - Google Patents

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마이클 조셉 브리스킨
브라이언 돌린스키
쿠틀루 곡수 엘펙
댄 준 리
스콧 프란시스 헬러
미셸 린 올스
덱수 선
니콜 코스미더
아비쉑 쿨카르니
비자야 발라크리쉬난
터커 에젤
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옵시디안 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 암 면역요법을 위한 생물회로 시스템, 효과기 모듈 및 조성물을 제공한다. 대상체에서 항암 면역 반응을 유도하는 방법이 또한 제공된다.

Description

CD19 조성물 및 면역치료를 위한 방법
관련 분야에 대한 상호 참조
본 출원은 발명의 명칭이 Compositions and Methods for Immunotherapy인 2017년 3월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/466,601호 및 발명의 명칭이 Anti CD19 compositions and methods for immunotherapy인 2017년 4월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/484,052호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
서열 목록
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 제출된다. 서열 목록은 크기가 2,116,001 바이트인 파일명 2095_1201PCT_SL.txt(작성일: 2018년 3월 2일)로서 제공된다. 서열 목록의 전자 포맷의 정보는 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 면역요법을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 생물회로 시스템, 효과기 모듈, 자극 반응 요소(stimulus response element: SRE) 및 면역치료제의 폴리펩타이드, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 암 면역요법에서 사용하기 위한 폴리펩타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 세포가 본 발명에서 제공된다. 일 실시형태에서, 조성물은 단백질 안정성을 조율하는 탈안정화 도메인(destabilizing domain: DD)을 포함한다.
암 면역요법은 종양 반응성 면역 세포, 주로 T 세포의 종양파괴성 기능을 회춘시킴으로써 암 세포를 박멸하는 것을 목표로 한다. 관문 봉쇄, 입양 세포 전달(adoptive cell transfer: ACT) 및 항종양 면역 효과기 세포를 증가시킬 수 있는 암 백신의 최근의 개발을 포함하는 암 면역요법의 전략은 몇몇 종양에서 현저한 결과를 생성하였다.
숙주 항종양 면역력 및 암 면역요법의 영향은 3개의 주요 난관에 의해 지연된다: 1) 클론 결실로 인한 낮은 수의 종양 항원 특이적 T 세포; 2) 선천성 면역 세포의 불량한 활성화 및 종양 미세환경에서의 관용원성 항원 제시 세포의 축적; 및 3) 면역억제 종양 미세환경의 형성. 특히, 고형 종양에서, 면역치료학적 섭생의 치료학적 효율은 면역억제 종양 미세환경에서의 효과적인 항종양 반응의 결여로 인해 여전히 불만족스러운 상태이다. 종양 세포는 대개 면역 관용성 또는 억제를 유도하고, 심지어 정말로 외래인 종양 항원이 관용성이므로, 이러한 관용성은 획득된다. 암 백신 및 예비 활성화된 면역 효과기 세포(예를 들어, T 세포)의 입양 전달이 종양 미세환경(tumor microenvironment: TME)에서 저해 인자에 의해 억제로 처리되므로, 이러한 관용성은 또한 활성이고 우세하다.
또한, 조작된 T 세포의 투여는 온/오프 타깃 독성, 및 사이토카인 방출 증후군을 발생시킬 수 있었다(문헌[Tey Clin . Transl . Immunol., 2014, 3: e17 10.1038]에 의해 검토됨).
형질전환 면역치료제 발현을 켜거나 끌 수 있는 조율 가능한 스위치의 개발은 부작용의 경우에 필요하다. 예를 들어, 입양 세포 치료는 매우 길고 무기한의 반감기를 가질 수 있다. 독성이 진행성일 수 있으므로, 안전성 스위치는 주입된 세포를 제거하도록 원해진다. 높은 유연성으로 형질전환 단백질 수준 및 발현 윈도우를 조율할 수 있는 시스템 및 방법은 치료학적 이익을 증대시키고, 잠재적인 부작용을 감소시킬 수 있다.
질환 치료를 위한 조절 가능한 치료제, 특히 암 면역요법을 개발하기 위해, 본 발명은 면역치료제의 발현을 제어하는 생물회로 시스템을 제공한다. 생물회로 시스템은 자극 및 자극에 반응하는 적어도 하나의 효과기 모듈을 포함한다. 효과기 모듈은 자극에 반응성이고 결합하는 자극 반응 요소(SRE) 및 SRE에 작동 가능하게 연결된 면역치료제를 포함할 수 있다. 하나의 예에서, SRE는 이의 특이적 리간드의 부재 하에 탈안정화되고, 이의 특이적 리간드에 대한 결합에 의해 안정화될 수 있는 탈안정화 도메인(DD)이다.
본 발명은 면역요법을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 조성물은 세포 또는 대상체에서 항암 면역 반응을 유도하는 조율 가능한 시스템 및 물질에 관한 것이다. 조율 가능한 시스템 및 물질은 적어도 하나의 자극에 반응성인 적어도 하나의 효과기 모듈을 포함하는 생물회로 시스템일 수 있다. 생물회로 시스템은 탈안정화 도메인(DD) 생물회로 시스템, 이합체화 생물회로 시스템, 수용체 생물회로 시스템 및 세포 생물회로 시스템일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이 시스템은 공유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(출원일: 2016년 4월 11일), 제62/466,596호(출원일: 2017년 3월 3일) 및 국제 공보 WO 제2017/180587호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 추가로 교시되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역 반응을 유도하기 위한 조성물은 효과기 모듈을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈은 적어도 하나의 페이로드에 작동 가능하게 연결된 자극 반응 요소(SRE)를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 페이로드는 면역치료제일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역치료제는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor: CAR) 및 항체(이들로 제한되지는 않음)로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 조성물의 SRE는 적어도 하나의 자극에 반응하거나 이것과 상호작용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, SRE는 탈안정화 도메인(DD)을 포함할 수 있다. DD는 모 단백질과 비교하여 1개, 2개, 3개 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 모 단백질 또는 돌연변이체 단백질로부터 유래될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 모 단백질은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 인간 단백질 FKBP; 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 DHFR(hDHFR); 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 이. 콜라이 DHFR; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 PDE5; 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 PPAR, 감마; 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CA2; 또는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 NQO2로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 양태에서, 모 단백질은 hDHFR이고, DD는 돌연변이체 단백질을 포함한다. 돌연변이체 단백질은 단일 돌연변이를 포함할 수 있고, hDHFR(I17V), hDHFR(F59S), hDHFR(N65D), hDHFR(K81R), hDHFR(A107V), hDHFR(Y122I), hDHFR(N127Y), hDHFR(M140I), hDHFR(K185E), hDHFR(N186D) 및 hDHFR(M140I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; N127Y), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; I17V), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; K185E)로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이체 단백질은 2개의 돌연변이를 포함할 수 있고, hDHFR(C7R, Y163C), hDHFR(A10V, H88Y), hDHFR(Q36K, Y122I), hDHFR(M53T, R138I), hDHFR(T57A, I72A), hDHFR(E63G, I176F), hDHFR(G21T, Y122I), hDHFR(L74N, Y122I), hDHFR(V75F, Y122I), hDHFR(L94A, T147A), DHFR(V121A, Y22I), hDHFR(Y122I, A125F), hDHFR(H131R, E144G), hDHFR(T137R, F143L), hDHFR(Y178H, E18IG) 및 hDHFR(Y183H, K185E), hDHFR(E162G, I176F) hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; I17V, Y122I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I, M140I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; N127Y, Y122I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; E162G, I176F) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; H131R, E144G) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I, A125F)로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이체는 3개의 돌연변이를 포함할 수 있고, 돌연변이체는 hDHFR(V9A, S93R, P150L), hDHFR(I8V, K133E, Y163C), hDHFR(L23S, V121A, Y157C), hDHFR(K19E, F89L, E181G), hDHFR(Q36F, N65F, Y122I), hDHFR(G54R, M140V, S168C), hDHFR(V110A, V136M, K177R), hDHFR(Q36F, Y122I, A125F), hDHFR(N49D, F59S, D153G) 및 hDHFR(G21E, I72V, I176T), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Q36F, Y122I, A125F), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I, H131R, E144G), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; E31D, F32M, V116I) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Q36F, N65F, Y122I)로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이체는 4개의 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, 돌연변이체는 hDHFR(V2A, R33G, Q36R, L100P, K185R), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; D22S, F32M, R33S, Q36S, N65S), hDHFR(I17N, L98S, K99R, M112T, E151G, E162G, E172G), hDHFR(G16S, I17V, F89L, D96G, K123E, M140V, D146G, K156R), hDHFR(K81R, K99R, L100P, E102G, N108D, K123R, H128R, D142G, F180L, K185E), hDHFR(R138G, D142G, F143S, K156R, K158E, E162G, V166A, K177E, Y178C, K185E, N186S), hDHFR(N14S, P24S, F35L, M53T, K56E, R92G, S93G, N127S, H128Y, F135L, F143S, L159P, L160P, E173A, F180L), hDHFR(F35L, R37G, N65A, L68S, K69E, R71G, L80P, K99G, G117D, L132P, I139V, M140I, D142G, D146G, E173G, D187G), hDHFR(L28P, N30H, M38V, V44A, L68S, N73G, R78G, A97T, K99R, A107T, K109R, D111N, L134P, F135V, T147A, I152V, K158R, E172G, V182A, E184R), hDHFR(V2A, I17V, N30D, E31G, Q36R, F59S, K69E, I72T, H88Y, F89L, N108D, K109E, V110A, I115V, Y122D, L132P, F135S, M140V, E144G, T147A, Y157C, V170A, K174R, N186S), hDHFR(L100P, E102G, Q103R, P104S, E105G, N108D, V113A, W114R, Y122C, M126I, N127R, H128Y, L132P, F135P, I139T, F148S, F149L, I152V, D153A, D169G, V170A, I176A, K177R, V182A, K185R, N186S) 및 hDHFR(A10T, Q13R, N14S, N20D, P24S, N30S, M38T, T40A, K47R, N49S, K56R, I61T, K64R, K69R, I72A, R78G, E82G, F89L, D96G, N108D, M112V, W114R, Y122D, K123E, I139V, Q141R, D142G, F148L, E151G, E155G, Y157R, Q171R, Y183C, E184G, K185del, D187N)로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, SRE의 자극은 트리메토프림(Trimethoprim) 또는 메토트렉세이트(Methotrexate)일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈의 면역치료제는 키메라 항원 수용체(CAR)이다. 키메라 항원은 세포외 표적 모이어티; 막관통 도메인; 세포내 신호전달 도메인; 및 선택적으로, 하나 이상의 동시자극 도메인을 포함할 수 있다.
일 양태에서, CAR은 표준 CAR, 스플리트(split) CAR, 오프-스위치 CAR, 온-스위치 CAR, 제1세대 CAR, 제2세대 CAR, 제3세대 CAR 또는 제4세대 CAR로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, CAR의 세포외 표적 모이어티는 Ig NAR, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)'2 단편, F(ab)'3 단편, Fv, 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment: scFv), 비스-scFv, (scFv)2, 미니바디, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 인트라바디, 다이설파이드 안정화된 Fv 단백질(disulfide stabilized Fv protein: dsFv), 유니바디, 나노바디, 및 임의의 관심 대상의 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 항체로부터 유래된 항원 결합 영역, 리간드, 수용체, 수용체 단편 또는 펩타이드 압타머로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 양태에서, 세포외 표적 모이어티는 항체로부터 유래된 scFv일 수 있다. 일 양태에서, scFv는 CD19 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
일 양태에서, CAR의 scFv는 CD19 scFv일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, CD19 scFv는 서열번호 49 내지 80으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 81 내지 122 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, CD19 scFv는 서열번호 123 내지 267 및 624 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체 CD3제타로부터 유래된 신호전달 도메인일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 세포 표면 분자로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, CAR은 동시자극 도메인을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 동시자극 도메인은 2B4, HVEM, ICOS, LAG3, DAP10, DAP12, CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD30, CD40, ICOS(CD278), 글루코코르티코이드 유도된 종양 괴사 인자 수용체(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor: GITR), 림프구 기능 연관된 항원-1(lymphocyte function-associated antigen-1: LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C 및 B7-H3으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
(b) 동시자극 도메인은 존재하고, 2B4, HVEM, ICOS, LAG3, DAP10, DAP12, CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD30, CD40, ICOS(CD278), 글루코코르티코이드 유도된 종양 괴사 인자 수용체(GITR), 림프구 기능 연관된 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C 및 B7-H3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에서, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함할 수 있는 T 세포 수용체 CD3제타 신호전달 도메인일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 서열번호 626의 아미노산 서열을 포함하는 CAR의 T 세포 수용체 CD3제타 신호전달 도메인은 적어도 하나의 동시자극 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 동시자극 도메인은 서열번호 268 내지 374의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, CAR의 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬의 막관통 영역으로부터 유래될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 CD3 엡실론 사슬로부터 유래될 수 있다. 일 실시형태에서, 막관통 도메인은 CD4, CD5, CD8, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD33, CD28, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD148, DAP 10, EpoRI, GITR, LAG3, ICOS, Her2, OX40(CD134), 4-1BB(CD137), CD152, CD154, PD-1 또는 CTLA-4로부터 선택된 분자로부터 유래될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 막관통 도메인은 IgG1, IgD, IgG4 및 IgG4 Fc 영역으로부터 선택된 면역글로불린으로부터 유래될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 서열번호 375 내지 425 및 897 내지 907 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈의 CAR은 막관통 도메인 근처의 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다. 일 양태에서, 힌지 영역은 서열번호 426 내지 504 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역치료제는 종양 특이적 항원(tumor specific antigen: TSA), 종양 연관 항원(tumor associated antigen: TAA) 또는 항원 에피토프로부터 선택된 항원에 구체적으로 면역반응성인 항체일 수 있다.
일 양태에서, 항원은 항원 에피토프일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항원 에피토프는 CD19일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 항체는 서열번호 49 내지 80 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 81 내지 122 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 항체는 서열번호 123 내지 267 및 624 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 제1 효과기 모듈은 서열번호 635 내지 649, 1005 내지 1010, 1015 내지 1018 및 1215 내지 1231 중 임의의 서열번호의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈의 제1 SRE는 1 이상의 안정화 비율에 의해 면역치료제를 안정화시킬 수 있고, 여기서 안정화 비율은 자극의 존재 하의 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준 대 자극의 부재 하의 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준의 비율을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, SRE는 0 내지 0.09의 탈안정화 비율에 의해 면역치료제를 탈안정화시킬 수 있고, 여기서 탈안정화 비율은 SRE에 특이적인 자극의 부재 하의 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준 대 구성적으로, 및 SRE에 특이적인 자극의 부재 하에 발현된 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준의 비율을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
일 양태에서, 폴리뉴클레오타이드는 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다. 일 양태에서, 폴리뉴클레오타이드는 시공간상으로 선택된 코돈을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 DNA 분자일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 RNA 분자일 수 있다. 일 양태에서, RNA 분자는 메신저 분자일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, RNA 분자는 화학적으로 변형될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 촉진자, 링커, 신호 펩타이드, 태그, 절단 부위 및 표적화 펩타이드(이들로 제한되지는 않음)로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 특징을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일 양태에서, 벡터는 바이러스 벡터일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 감마 레트로바이러스 벡터, 재조합 AAV 벡터, 아데노 바이러스 벡터 및 종양세포붕괴성 바이러스 벡터일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오타이드를 발현할 수 있는 입양 세포 전달(ACT)을 위한 면역 세포를 제공한다. 일 양태에서, 면역 세포는 본 명세서에 기재된 벡터에 의해 감염되거나 형질주입될 수 있다. ACT를 위한 면역 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 헬퍼 T 세포, 천연 살해(natural killer: NK) 세포, NKT 세포, 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte: CTL), 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocyte: TIL), 기억 T 세포, 조절 T(regulatory T: Treg) 세포, 사이토카인 유도된 살해(cytokine-induced killer: CIK) 세포, 수지상 세포, 인간 배아 줄기 세포, 간엽성 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, 면역 세포는 특정한 개별 대상체와 관련하여 자가, 동종이계, 동계 또는 이종일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역 세포는 제2 효과기 모듈을 포함하는 조성물을 추가로 발현할 수 있고, 상기 제2 효과기 모듈은 제2 면역치료제에 연결된 제2 SRE를 포함한다. 일 양태에서, 제2 면역치료제는 사이토카인 및 사이토카인-사이토카인 수용체 융합으로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 제2 면역치료제는 사이토카인일 수 있다. 일 양태에서, 사이토카인은 IL12 또는 IL15일 수 있다.
일 양태에서, 제2 면역치료제는 사이토카인-사이토카인 수용체 융합 폴리펩타이드일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 사이토카인-사이토카인 수용체 융합 폴리펩타이드는 IL12-IL12 수용체 융합 폴리펩타이드, IL15-IL15 수용체 융합 폴리펩타이드 및 IL15-IL15 수용체 스시(sushi) 도메인 융합 폴리펩타이드로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 대상체를 본 발명의 면역 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 대상체에서 종양 용적 또는 부담을 감소시키는 방법을 제공한다. 시스템의 면역 세포를 대상체에서 항종양 면역 반응을 유도하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다.
본 발명은 또한 면역 세포를 본 발명의 조성물, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및/또는 본 발명의 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는 면역 세포의 증식 및/또는 생존을 증대시키는 방법을 제공한다.
대상체에게 본 발명의 조성물, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및/또는 본 발명의 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다.
본 발명은 또한 FMC63 항체에 결합하지 않는 CD19 항원의 도메인(FMC63-별개의 CD19 결합 도메인)을 확인하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) CD19 항원을 포함하는 조성물을 제조하는 단계, (b) (a)에서의 조성물을 포화 수준의 FMC63 항체와 접촉시키는 단계, (c) 단계(b)의 조성물을 잠재적인 CD19 결합제의 라이브러리의 하나 이상의 선택된 구성원과 접촉시키는 단계; 및 (d) FMC63의 결합과 비교하여 CD19 결합제의 라이브러리의 선택된 구성원의 차등 결합에 기초하여 CD19 항원에서의 결합 도메인을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 라이브러리의 결합 도메인은 시드 서열로서 CD19 항원에 의한 파지 디스플레이 기법을 이용하여 생성될 수 있다. 일 양태에서, 결합 도메인은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)'2 단편, F(ab)'3 단편, Fv, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 비스-scFv, (scFv)2, 미니바디, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 다이설파이드 안정화된 Fv 단백질(dsFv), 유니바디, 나노바디, 또는 항체의 항원 결합 영역, 및 항체 단편으로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, CD19 항원은 인간 CD19 항원의 전체 또는 부분 및 레서스(Rhesus) CD19 항원의 전체 또는 부분으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 방법에 따라 수득된 FMC63-별개의 CD19 결합 도메인을 포함할 수 있는 키메라 항원 수용체를 제공한다. 또한, FMC63-별개의 CD19 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체에 작동 가능하게 연결된 자극 반응 요소(SRE)가 본 명세서에 제공된다.
몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈은 자극 반응 요소(SRE) 및 관심 대상의 단백질(POI)을 포함하는 적어도 하나의 페이로드를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, SRE는 탈안정화 도메인(DD)일 수 있다. 몇몇 예에서, DD는 단백질, 예컨대, FKBP(FK506 결합 단백질), 이. 콜라이 DHFR(다이하이드로폴레이트 환원효소)(ecDHFR), 인간 DHFR(hDHFR) 또는 임의의 관심 대상의 단백질로부터 유래된 돌연변이체 도메인이다. 이 맥락에서, 생물회로 시스템은 DD 생물회로 시스템이다.
페이로드는 암 면역요법에 사용된 임의의 면역치료제, 예컨대, 키메라 물질 수용체(CAR), 예컨대, 종양 세포, 항체, 항원 결합 도메인 또는 항원 결합 도메인의 조합의 임의의 분자를 표적화하는 CD19 CAR, 사이토카인, 예컨대, IL12, IL15 또는 IL15/IL15Ra 융합, 또는 면역 반응을 유도할 수 있는 임의의 물질일 수 있다. SRE 및 페이로드는 하나 이상의 링커를 통해 작동 가능하게 연결될 수 있고, 성분의 위치는 효과기 모듈 내에 변할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈은 하나 이상의 추가적인 특징, 예컨대, (특정한 서열 및 길이를 갖는) 링커 서열, 절단 부위, (관심 대상의 단백질, 예컨대, 마이크로RNA 표적화 부위의 발현을 조절하는) 조절 요소, 효과기 모듈을 특정한 세포 또는 하위세포 위치에 리드하는 신호 서열, 침투 서열, 또는 효과기 모듈을 트래킹하기 위한 태그 및 바이오마커를 추가로 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, DD는 자극의 존재 하에 적어도 하나의 안정화 비율에 의해 면역치료제를 안정화시킬 수 있다. 본 발명에 따르면, DD는 0 내지 0.99의 탈안정화 비율로 리간드의 부재 하에 면역치료제를 탈안정화시킬 수 있다.
본 발명은 단리된 생물회로 폴리펩타이드, 효과기 모듈, 자극 반응 요소(SRE) 및 페이로드, 및 임의의 상기를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드; 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터; 및 본 발명의 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 및 벡터를 발현하는 세포를 제공한다. 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 바이러스 벡터 및 세포는 대상체에서 항종양 면역 반응을 유도하는 데 유용하다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 벡터는 바이러스 벡터이다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 연관된 바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 벡터는 비바이러스 벡터, 예컨대, 나노입자 및 리포솜일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터를 포함하도록 조작된 면역 세포를 제공한다. 세포는 면역 효과기 세포, 예를 들어, T 세포, 예컨대, 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포, 천연 살해(NK) 세포, NK T 세포, 사이토카인 유도된 살해(CIK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL) 및 종양 침윤 림프구(TIL)일 수 있다. 조작된 세포는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 입양 세포 전달에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 사용하여 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물을 사용하여 대상체에서 종양 부담을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
FMC63-별개의 결합 도메인을 확인하고 FMC63 결합 에피토프가 마스킹되거나 부재한 CD19 항원을 사용하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 몇몇 실시형태에서, FMC63 결합 도메인은 본 발명의 페이로드 및 효과기 모듈에 포함될 수 있다.
도 1은 본 발명의 생물회로 시스템의 개관 다이어그램을 보여준다. 생물회로는 자극 및 자극에 반응성인 적어도 하나의 효과기 모듈을 포함하고, 여기서 자극에 대한 반응은 신호 또는 결과를 생성한다. 효과기 모듈은 적어도 하나의 자극 반응 요소(SRE) 및 하나의 페이로드를 포함한다.
도 2는 하나의 페이로드를 보유하는 대표적인 효과기 모듈을 보여준다. 신호 서열(SS), SRE 및 페이로드는 (A 내지 F) 무 또는 (G 내지 Z, 및 AA 내지 DD) 절단 부위 유의 다양한 배열로 배치되거나 위치할 수 있다. 선택적인 링커는 효과기 모듈의 각각의 성분 사이에 삽입될 수 있다.
도 3은 절단 부위 무의 2개의 페이로드를 보유하는 대표적인 효과기 모듈을 보여준다. 2개의 페이로드는 서로에 직접적으로 연결되거나 분리될 수 있다.
도 4는 절단 부위 유의 2개의 페이로드를 보유하는 대표적인 효과기 모듈을 보여준다. 일 실시형태에서, SS는 작제물의 N 말단에 배치되는 한편, 다른 성분들: SRE, 2개의 페이로드 및 절단 부위는 상이한 위치(A 내지 L)에 배치될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 절단 부위는 작제물(M 내지 X)의 N 말단에 배치된다. 선택적인 링커는 효과기 모듈의 각각의 성분 사이에 삽입될 수 있다.
도 5는 2개의 페이로드를 보유하는 본 발명의 효과기 모듈을 보여주고, 여기서 SRE는 작제물(A 내지 L)의 N 말단에 배치되는 한편, SS, 2개의 페이로드 및 절단 부위는 임의의 구성일 수 있다. 선택적인 링커는 효과기 모듈의 각각의 성분 사이에 삽입될 수 있다.
도 6은 2개의 페이로드를 보유하는 본 발명의 효과기 모듈을 보여주고, 여기서 2개의 페이로드(A 내지 F) 또는 2개 중 1개의 페이로드(G 내지 X)는 작제물(A 내지 L)의 N 말단에 배치되는 한편, SS, SRE 및 절단 부위는 임의의 구성일 수 있다. 선택적인 링커는 효과기 모듈의 각각의 성분 사이에 삽입될 수 있다.
도 7은 생물회로 시스템 내의 자극 및 효과기 모듈의 대표적인 구성을 도시한다. 막관통 효과기 모듈은 자극무(도 7A) 또는 SRE에 결합하는 막 결합 자극(도 7B)에 의해 활성화된다. 자극에 대한 반응은 하류 효과기/페이로드를 활성화하는 세포내 신호/페이로드의 절단을 발생시킨다.
도 8은 이중 자극 이중 프리젠터 생물회로 시스템을 도시하고, 여기서 2개의 상이한 프리젠터(예를 들어, 상이한 세포)로부터의 2개의 결합된 자극(A 및 B)은 동시에 단일 리시버(예를 들어, 또 다른 단일 세포)에서 2개의 상이한 효과기 모듈에 결합하고, 하류 페이로드에 이중 신호를 생성한다.
도 9는 이중 자극-단일 프리젠터 생물회로 시스템을 도시하고, 여기서 동일한 프리젠터(예를 들어, 단일 세포)로부터의 2개의 결합된 자극(A 및 B)은 동시에 또 다른 단일 세포에서 2개의 상이한 효과기 모듈에 결합하고, 이중 신호를 생성한다.
도 10은 단일-자극-브리징된 리시버 생물회로 시스템을 도시한다. 이 구성에서, 결합된 자극(A)은 브리지 세포에서 효과기 모듈에 결합하고, 최종 리시버(예를 들어, 또 다른 세포)에서 또 다른 효과기 모듈에 대한 자극(B)인 페이로드를 활성화하는 신호를 생성한다.
도 11은 단일 자극-단일 리시버 생물회로 시스템을 도시하고, 여기서 단일 리시버는 단일 자극에 의해 순차적으로 활성화된 2개의 효과기 모듈을 함유한다.
도 12는 이중 활성화를 요하는 생물회로 시스템을 도시한다. 이 실시형태에서, 하나의 자극은 다른 자극에 의해 활성화되는 리시버 세포를 프라이밍하도록 처음에 막관통 효과기 모듈에 결합해야 한다. 리시버는 자극 (B) 둘 다를 감지할 때 오직 활성화한다.
도 13은 SRE로서의 항원 결합 도메인 및 페이로드로서의 신호전달 도메인(들)을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 시스템의 표준 효과기 모듈을 도시한다.
도 14는 조절 가능한 CAR 시스템의 구조 설계를 도시하고, 여기서 막관통 효과기 모듈은 항원을 감지하는 항원 결합 도메인 및 제1 스위치 도메인을 포함하고, 세포내 모듈은 제2 스위치 도메인 및 신호전달 도메인을 포함한다. 자극(예를 들어, 이합체화 소분자)은 제1 및 제2 스위치 도메인을 이합체화하고 활성화된 CAR 시스템을 조립할 수 있다.
도 15는 효과기 모듈로 도입된 1개(A) 또는 2개(B 및 C)의 SRE를 갖는 CAR 시스템의 도식적 표시를 보여준다.
도 16은 이중 자극(예를 들어, 항원 및 소분자)에 의해 T 세포 활성화를 제어하는 스플리트 CAR 설계를 도시한다. 도 16A는 TCR 및 동시자극 수용체의 이중 활성화를 수반하는 정상 T 세포 활성화를 보여준다. 규칙적인 CAR 설계(도 16B)는 단일 분자에서 항원 인식 도메인을 TCR 신호전달 모티프 및 동시자극 모티프와 조합한다. 스플리트 CAR 시스템은 규칙적인 CAR의 성분을 이종이합체화 소분자(자극)가 존재할 때 재조립될 수 있는 2개의 별개의 효과기 모듈로 분리한다.
도 17은 CAR 조작된 T 세포 활성화의 양성 및 음성 조절을 도시한다. 제2 자극의 부재 또는 존재는 T 세포 활성화를 음성으로(A) 또는 양성으로(B) 제어할 수 있다.
도 18은 CAR 조작된 T 세포의 게이팅된 활성화의 도식적 표시를 보여준다. 자극을 갖지 않는 정상 세포(예를 들어, 항원)(도 18A) 또는 막관통 효과기 모듈에 결합할 수 없는 항원(도 18B) 또는 제2 효과기를 발현하도록 막관통 효과기 모듈을 활성화하고 리시버 T 세포를 프라이밍하는 유일한 항원(도 18C)의 경우, 리시버 T 세포는 불활성으로 있다. 막관통 효과기 모듈 및 프라이밍된 효과기에 결합하는 자극 둘 다(예를 들어, 2개의 항원)가 프리젠터 세포(예를 들어, 암 세포)에 존재할 때, T 세포는 활성화된다(도 18D).
도 19a는 DD-IL12를 발현하는 세포로부터 유래된 매질의 다양한 희석물 중의 IL12 수준을 도시하는 막대 그래프이다. 도 19b는 DD-IL12의 쉴드-1 용량 반응성 유도를 도시하는 막대 그래프이다. 도 19c는 SKOV3 세포가 이식된 마우스에서의 혈장 IL12 수준을 도시한다. 도 19d는 상이한 쉴드-1 투약 섭생에 반응하여 마우스에서의 혈장 IL12 수준을 도시한다.
도 20a는 293 세포에서의 IL15 단백질 수준의 웨스턴 블롯이다. 도 20b 및 도 20c는 IL15 및 IL15Ra의 표면 발현을 도시하는 히스토그램이다. 도 20d는 HCT116 세포에서의 IL15 및 hDHFR의 웨스턴 블롯이다.
도 21a 및 도 21b는 DD-CD19 CAR 작제물의 CD3 제타 및 액틴의 단백질 수준을 도시하는 웨스턴 블롯이다. 도 21c는 4-1BB 항체를 사용한 웨스턴 블롯에서의 CD19 키메라 항원 수용체의 발현을 보여준다. 도 21d는 CD19 CAR의 표면 발현을 도시하는 막대 그래프이다.
도 22는 IFN감마 양성 T 세포의 빈도를 나타낸다.
도 23a는 T 세포에서의 IFN 감마 생성을 도시한다. 도 23b는 IL15/IL15Ra 치료에 의한 T 세포 증식을 도시한다. 도 23c는 생체내 세포 전달 후 백분율 인간 세포를 도시하는 점도표이다. 도 23d는 CD4+/CD8+ T 세포를 도시하는 산점도이다.
도 24a는 CD19 CAR을 발현하는 T 세포 하위집단을 도시한다. 도 28b는 CD19 CAR 발현 T 세포에 의해 생긴 세포사를 도시한다.
도 25a는 24시간 TMP 치료에 의한 IL15Ra 양성 세포를 도시하는 막대 그래프이다. 도 25b는 48시간 TMP 치료에 의한 IL15Ra 양성 세포를 도시하는 막대 그래프이다. 도 25c는 TMP의 변하는 농도에 반응하여 IL15Ra 양성 세포를 도시하는 막대 그래프이다.
도 26은 HCT116 세포에서의 IL15Ra 단백질 수준의 웨스턴 블롯이다.
도 27a는 마우스 T 세포와 관련하여 인간 T 세포 혈액의 백분율을 나타낸다. 도 27b는 혈액에서의 T 세포의 수를 나타낸다. 도 27c는 혈액에서의 CD4 대 CD8 세포의 비율을 나타낸다. 도 27d는 혈액에서의 IL15Ra 양성 CD4 및 CD8 T 세포의 백분율을 나타낸다.
도 28a는 사이토카인 치료에 반응한 T 세포의 증식을 도시한다. 도 28b, 도 28c 및 도 28d는 IL12 치료에 의한 IFN 감마 양성 세포의 빈도를 도시한다.
도 29는 전이유전자 발현에서의 촉진자의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 30a는 모 K562 세포 및 K562-CD19 세포에서의 CD19의 발현을 보여준다. 도 30b는 리간드의 존재 또는 부재 하에 DD 조절된 CAR 작제물을 발현하는 T 세포와 동시배양된 K562 세포의 증식을 보여준다. 도 30c는 리간드의 부재 하에 DD 조절된 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의해 사멸된 표적 세포의 영역을 보여준다.
도 31a는 IFN감마 농도를 보여준다. 도 31b는 IL2 농도를 보여준다.
도 32a는 시험된 4개의 그룹의 각각에 대한 최종 IL12 농도를 제공한다. 도 32b는 IL12이 신장에서 검출 가능하다는 것을 보여주고, 도 32c는 IL12가 종양에서 검출 가능하다는 것을 보여준다.
도 33a는 24시간에 걸친 IL12의 조절을 보여준다. 도 33b는 혈장에서의 조절을 보여주고, 도 33c는 신장에서의 flexi-IL12의 검출을 보여준다.
도 34a는 재자극이 IL12의 발현을 증가시킨다는 것을 보여준다. 도 34b 및 도 34c는 리간드가 IL12의 생성을 증가시킨다는 것을 보여준다.
도 35a는 1차 인간 T 세포로부터의 IL12 분비의 IL12 분비의 농도 의존적 유도를 보여준다. 도 35b는 1차 인간 T 세포로부터의 IL12 분비의 시간 과정 유도를 보여준다.
도 36a는 생체내 아쿠아쉴드 유도된 DD-IL12 조절의 용량 반응을 보여준다. 도 36b는 IL12의 혈장 수준이 구성적 IL12 형질도입된 T 세포가 이식된 동물에서 높게 있다는 것을 보여준다.
도 37a 및 도 37b는 7일에 걸친 생체내 IL12의 발현을 보여준다. 도 37c 및 도 37d는 11일에 걸친 생체내 IL12의 발현을 보여준다. 도 37e는 CD8+ T 세포에서의 7일 후 그랜자임 B(GrB)의 기하학적 MFI(GeoMFI)를 보여준다. 도 37f는 CD8+ T 세포에서의 7일에 퍼포린(Perforin)의 GeoMFI를 보여준다.
도 38a는 PGK 및 EF1a 촉진자 및 FKBP 도메인에 의한 IL12의 조절을 보여준다. 도 38b는 IL12의 상대 발현을 보여준다.
도 39는 TMP 치료 후 CD4 T 세포에서의 IL15Ra 표면 발현의 동역학을 도시한다.
도 40은 이종이식 검정에서 17일 동안 TMP에 의해 치료된 마우스로부터의 HCT116 종양에서의 IL15-IL15Ra 단백질의 웨스턴 블롯을 나타낸다.
도 41은 HEK293 세포에서의 IL15 단백질 수준의 MSD 검정의 결과의 그래프이다.
도 42a는 TMP의 용량 반응 연구 후 막 결합된 IL15의 발현을 보여주는 FACS 선도를 제공한다. 도 42b는 시험관내 TMP의 용량 및 노출의 시간이 막 결합된 IL15 발현에 영향을 미친다는 것을 보여주는 2개의 그래프이다.
도 43a 내지 도 43c는 IL15(도 43a), IL15Ra(도 43b) 또는 IL15/IL15Ra 이중 ++ 염색(도 43c)을 사용한 막 결합된 IL15의 조절을 보여준다. 도 43d는 IL15의 발현의 FACS 선도를 보여준다. 도 43e는 혈액에서의 IL15의 조절의 그래프이고, 도 43f는 혈장 TMP 수준의 그래프이다.
도 44는 TMP의 PO 또는 IP 투약에 의한 막 결합된 IL15의 조절을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세내용은 하기 첨부된 도면에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 재료 및 방법이 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법은 이제 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명으로부터 명확할 것이다. 설명에서, 단수 형태는 또한, 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한, 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 당업자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충의 경우에, 본 설명이 지배할 것이다.
I. 도입
암 면역요법은 암을 향한 면역계의 반응성의 유도 또는 복원을 목표로 한다. 면역요법 조사에서의 상당한 진전은 능동 면역요법 및 수동 면역요법으로 광범위하게 분류될 수 있는 다양한 전략을 발생시켰다. 일반적으로, 이러한 전략은 암 세포를 직접적으로 사멸하거나 면역억제 종양 미세환경에 대응하도록 이용될 수 있다. 능동 면역요법은 내인성 장기간 종양-항원 특이적 면역 반응의 유도를 목표로 한다. 반응은 추가로 면역 반응 변형제, 예컨대, 사이토카인의 비특이적 자극에 의해 증대될 수 있다. 반대로, 수동 면역요법은 면역 효과기 분자, 예컨대, 종양-항원 특이적 세포독성 T 세포 또는 항체가 숙주에게 투여되는 접근법을 포함한다. 이 접근법은 단기적이고, 다수의 응용을 요한다.
상당한 진전에도 불구하고, 현재의 면역요법 전략의 효율은 연관된 독성에 의해 제한된다. 이것은 대개, 부분적으로 임상적으로 의미 있는 치료 효과를 얻기 위해 잠재적으로 치명적인 독성의 에지로 치료 용량을 밀어붙일 필요로부터 생기는, 면역요법과 연관된 좁은 치료학적 윈도우에 관한 것이다. 추가로, 입양 전달된 면역 세포가 대개는 예측 가능하지 않게 환자 내에 계속해서 증식할 수 있으므로, 용량은 생체내 확장된다.
면역요법에 관여된 주요 위험은 종양 연관 항원(TAA)의 정상 조직 발현에 반응하여 T 세포 활성화로부터 생긴 오프-종양 부작용이 아니라 온-표적이다. 특이적 TAA에 대항하여 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 사용한 임상 실험은 면역요법에 반응하여 피부 발진, 결장염 및 청력 상실을 보고하였다.
면역요법은 면역요법에 반응하여 종양 세포가 사멸될 때 생기는 온-표적, 온-종양 독성을 또한 생성할 수 있다. 부작용은 종양 용해 증후군, 사이토카인 방출 증후군 및 관련된 대식세포 활성화 증후군을 포함한다. 중요하게, 이들 부작용은 종양의 파괴 동안 발생할 수 있고, 이에 따라 심지어 성공적인 온-종양 면역요법은 독성을 발생시킬 것이다. 면역요법을 조절 가능하게 제어하기 위한 접근법은 이들이 독성을 감소시키고 효율을 최대화하기 위한 잠재력을 가지므로 이에 따라 고도로 요망된다.
본 발명은 암 면역요법을 위한 시스템, 조성물, 면역치료제 및 방법을 제공한다. 이 조성물은 면역요법에서의 유전자 발현 및 기능의 조율 가능한 조절을 제공한다. 본 발명은 또한 생물회로 시스템, 효과기 모듈, 자극 반응 요소(SRE) 및 페이로드, 및 임의의 상기를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 시스템, 조성물, 면역치료제 및 다른 성분은 암 면역요법을 조절하는 유의미한 융통성을 제공하는 별개로 첨가되는 자극에 의해 제어될 수 있다. 추가로, 본 발명의 시스템, 조성물 및 방법은 또한 치료제, 예컨대, 화학치료제, 소분자, 유전자 치료 및 항체와 조합될 수 있다.
본 발명의 시스템 및 조성물의 조율 가능한 성질은 면역치료제의 효율의 기간 및 효력을 개설한 잠재력을 갖는다. 본 발명의 조성물을 사용한 입양 전달된 세포의 생물학적 활성의 가역적인 침묵화는, 비가역적으로 사멸시키고 치료를 종결함이, 세포 치료의 잠재력의 최대화를 허용한다.
본 발명은 환자에 대한 투여 후 면역요법의 미세 조율을 위한 방법을 제공한다. 이는 결국 면역요법의 안전성 및 효율을 개선하고, 면역요법으로부터 이익일 수 있는 대상체 집단을 증가시킨다.
II. 본 발명의 조성물
본 발명에 따르면, 코어에서 적어도 하나의 효과기 모듈 시스템을 포함하는 생물회로 시스템이 제공된다. 이러한 효과기 모듈 시스템은 하나 이상의 자극 반응 요소(SRE)와 연관되거나 이것과 통합적인 적어도 하나의 효과기 모듈을 포함한다. 본 발명의 생물회로 시스템의 전체 구성은 도 1에 예시되어 있다. 일반적으로, 자극 반응 요소(SRE)는 효과기 모듈을 형성하기 위해 임의의 관심 대상의 단백질(protein of interest: POI)(예를 들어, 면역치료제)일 수 있는 페이로드 작제물에 작동 가능하게 연결될 수 있다. SRE는, 특정한 자극, 예를 들어, 소분자에 의해 활성화될 때, 안정화 신호 또는 탈안정화 신호의 영속, 또는 임의의 다른 유형의 조절에 의해 위로 또는 아래로 연결된 페이로드의 전사 및/또는 단백질 수준을 조절하도록 신호 또는 결과를 생성할 수 있다. 생물회로 시스템의 훨씬 자세한 설명은 미국 가특허 출원 제62/320,864호(2016년 4월 11일 출원) 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 WO 제2017/180587호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에서 발견될 수 있다. 본 발명에 따르면, 생물회로 시스템, 효과기 모듈, SRE 및 면역요법에 사용된 임의의 물질의 발현 수준 및 활성을 조율하는 성분이 제공된다.
본 명세서에 사용된 바대로, "생물회로" 또는 "생물회로 시스템"은 자극 및 자극에 반응성인 적어도 하나의 효과기 모듈을 포함하는 생물학적 시스템 내에 회로로 정의되거나 이것에서 유용하고, 여기서 자극에 대한 반응은 생물학적 시스템 내에, 사이에, 이의 표시자로서 또는 이것에서 적어도 하나의 신호 또는 결과를 생성한다. 생물학적 시스템은 일반적으로 동물, 식물, 진균, 박테리아 또는 바이러스이든 임의의 세포, 조직, 기관, 기관 시스템 또는 유기체인 것으로 이해된다. 생물회로가 본 발명에 의해 교시된 자극 또는 효과기 모듈을 사용하고, 예컨대, 진단학적, 리포터 시스템, 장치, 검정 또는 키트에 의해 무세포 환경에서 신호 또는 결과를 가져오는 인공 회로일 수 있다고 또한 이해된다. 인공 회로는 하나 이상의 전자, 자기 또는 방사능 성분 또는 파트와 연관될 수 있다.
본 발명에 따르면, 생물회로 시스템은 탈안정화 도메인(DD) 생물회로 시스템, 이합체화 생물회로 시스템, 수용체 생물회로 시스템 및 세포 생물회로 시스템일 수 있다. 임의의 이들 시스템은 이들 생물회로 시스템의 임의의 다른 것에 대한 신호로서 작용할 수 있다.
면역요법에 대한 효과기 모듈 및 SRE
본 발명에 따르면, 생물회로 시스템, 효과기 모듈, SRE 및 면역요법에 사용된 임의의 물질의 발현 수준 및 활성을 조율하는 성분이 제공된다. 비제한적인 예로서, 면역치료제는 항체 및 이의 단편 및 변이체, 암 특이적 T 세포 수용체(TCR) 및 이의 변이체, 항종양 특이적 키메라 항원 수용체(CAR), 키메라 스위치 수용체, 동시저해 수용체 또는 리간드의 저해제, 동시자극 수용체 및 리간드의 작용제, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 가용성 성장 인자, 대사 인자, 자살 유전자, 귀소 수용체, 또는 세포 및 대상체에서 면역 반응을 유도하는 임의의 물질일 수 있다.
기재된 바대로, 본 발명의 생물회로는 효과기 모듈 시스템의 성분으로서 적어도 하나의 효과기 모듈을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바대로, "효과기 모듈"은 적어도 (a) 하나 이상의 자극 반응 요소(즉, 관심 대상의 단백질(POI)을 포함하는 단일 또는 다성분 작제물 또는 복합체이다. 본 명세서에 사용된 바대로, "자극 반응 요소(SRE)"는 효과기 모듈의 하나 이상의 페이로드에 결합, 부착, 연결되거나 이것과 연관되고, 몇몇 경우에, 하나 이상의 자극에 대한 효과기 모듈의 반응성 성질을 책임지는 효과기 모듈의 성분이다. 본 명세서에 사용된 바대로, 자극에 대한 SRE의 "반응성" 성질은 공유 또는 비공유 상호작용, 직접적인 또는 간접적인 회합 또는 자극에 대한 구조 또는 화학 반응을 특징으로 할 수 있다. 추가로, 자극에 대한 임의의 SRE의 반응은 정도 또는 종류의 문제일 수 있다. 반응은 부분 반응일 수 있다. 반응은 가역적인 반응일 수 있다. 반응은 결국 조절된 신호 또는 결과로 이어질 수 있다. 이러한 출력 신호는, 예를 들어, 1%와 100%의 조절 효과를 생성하는 자극에 대한 상대 성질 또는 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 이상과 같은 고려된 증가 또는 감소일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 단백질 발현, 기능 또는 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 단백질 발현, 기능 또는 수준의 조절은 적어도 약 20%만큼의 , 예컨대, 적어도 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100% 또는 적어도 20% 내지 30%, 20% 내지 40%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 20% 내지 95%, 20% 내지 100%, 30% 내지 40%, 30% 내지 50%, 30% 내지 60%, 30% 내지 70%, 30% 내지 80%, 30% 내지 90%, 30% 내지 95%, 30% 내지 100%, 40% 내지 50%, 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 40% 내지 80%, 40% 내지 90%, 40% 내지 95%, 40% 내지 100%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 50% 내지 90%, 50% 내지 95%, 50% 내지 100%, 60% 내지 70%, 60% 내지 80%, 60% 내지 90%, 60% 내지 95%, 60% 내지 100%, 70% 내지 80%, 70% 내지 90%, 70% 내지 95%, 70% 내지 100%, 80% 내지 90%, 80% 내지 95%, 80% 내지 100%, 90% 내지 95%, 90% 내지 100% 또는 95% 내지 100%만큼의 발현, 기능 또는 수준의 조절을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 안정화 비율 및 탈안정화 비율을 측정함으로써 단백질, 발현, 기능 또는 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 안정화 비율은 자극에 반응하는 관심 대상의 단백질의 발현, 기능 또는 수준 대 SRE에 특이적인 자극의 부재 하에 관심 대상의 단백질의 발현, 기능 또는 수준의 비율로 정의될 수 있다. 몇몇 양태에서, 안정화 비율은 적어도 1, 예컨대, 적어도 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 1 내지 40, 1 내지 50, 1 내지 60, 1 내지 70, 1 내지 80, 1 내지 90, 1 내지 100, 20 내지 30, 20 내지 40, 20 내지 50, 20 내지 60, 20 내지 70, 20 내지 80, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100, 30 내지 40, 30 내지 50, 30 내지 60, 30 내지 70, 30 내지 80, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100, 40 내지 50, 40 내지 60, 40 내지 70, 40 내지 80, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100, 50 내지 60, 50 내지 70, 50 내지 80, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100, 60 내지 70, 60 내지 80, 60 내지 90, 60 내지 95, 60 내지 100, 70 내지 80, 70 내지 90, 70 내지 95, 70 내지 100, 80 내지 90, 80 내지 95, 80 내지 100, 90 내지 95, 90 내지 100 또는 95 내지 100이다. 본 명세서에 사용된 바대로, 탈안정화 비율은 효과기 모듈에 특이적인 자극의 부재 하의 관심 대상의 단백질의 발현, 기능 또는 수준 대 SRE에 특이적인 자극의 부재 하에 구성적으로 발현된 관심 대상의 단백질의 발현, 기능 또는 수준의 비율로 정의될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로 "구성적으로"는 SRE에 연결되지 않고, 따라서 자극의 존재 및 부재 하 둘 다에서 발현되는 관심 대상의 단백질의 발현, 기능 또는 수준을 의미한다. 몇몇 양태에서, 탈안정화 비율은 적어도 0, 예컨대, 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 적어도, 0 내지 0.1, 0 내지 0.2, 0 내지 0.3, 0 내지 0.4, 0 내지 0.5, 0 내지 0.6, 0 내지 0.7, 0 내지 0.8, 0 내지 0.9, 0.1 내지 0.2, 0.1 내지 0.3, 0.1 내지 0.4, 0.1 내지 0.5, 0.1 내지 0.6, 0.1 내지 0.7, 0.1 내지 0.8, 0.1 내지 0.9, 0.2 내지 0.3, 0.2 내지 0.4, 0.2 내지 0.5, 0.2 내지 0.6, 0.2 내지 0.7, 0.2 내지 0.8, 0.2 내지 0.9, 0.3 내지 0.4, 0.3 내지 0.5, 0.3 내지 0.6, 0.3 내지 0.7, 0.3 내지 0.8, 0.3 내지 0.9, 0.4 내지 0.5, 0.4 내지 0.6, 0.4 내지 0.7, 0.4 내지 0.8, 0.4 내지 0.9, 0.5 내지 0.6, 0.5 내지 0.7, 0.5 내지 0.8, 0.5 내지 0.9, 0.6 내지 0.7, 0.6 내지 0.8, 0.6 내지 0.9,0.7 내지 0.8, 0.7 내지 0.9 또는 0.8 내지 0.9이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 자극은 초음파 자극일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 SRE는 기계자극 단백질로부터 유래될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 SRE는 피에조(Piezo) 1인 기계적으로 민감한 이온 채널일 수 있다.
이러한 경우에 관심 대상의 페이로드의 발현은 포커싱된 초음파 자극을 제공함으로써 조율된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SRE는 칼슘 바이오센서로부터 유래될 수 있고, 본 발명의 자극은 칼슘일 수 있다. 칼슘은 기계자극 이온 채널의 초음파 유도된 기계적 자극에 의해 생성될 수 있다. 이온 채널의 초음파 활성화는 칼슘 유입을 발생시켜 자극을 생성한다. 일 실시형태에서, 기계자극 이온 채널은 피에조 1이다. 기계센서는 신체에서 특정한 위치에 공간 제어를 제공하므로 사용에 유리할 수 있다.
효과기 모듈의 SRE는 펩타이드, 펩타이드 복합체, 펩타이드-단백질 복합체, 단백질, 융합 단백질, 단백질 복합체, 단백질-단백질 복합체로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. SRE는 임의의 자연 또는 돌연변이된 단백질 또는 항체로부터 유래된 하나 이상의 영역을 포함할 수 있다. 이 양태에서, SRE는 자극에 대한 반응이 세포내 국재화, 분자내 활성화 및/또는 페이로드의 분해를 조율하는 요소이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 효과기 모듈, 예컨대, 하나 이상의 신호 서열(SS), 하나 이상의 절단 및/또는 처리 부위, 하나 이상의 표적화 및/또는 침투 펩타이드, 하나 이상의 태그 및/또는 하나 이상의 링커의 발현 및 조절을 수월하게 하는 추가적인 특징을 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 효과기 모듈은 다른 조절 모이어티, 예컨대, 유도성 촉진자, 인핸서 서열, 마이크로RNA 부위 및/또는 마이크로RNA 표적화 부위를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 양태 또는 조율된 양상은 다르게 조율되는 특징을 효과기 모듈 또는 생물회로에 가져올 수 있다. 예를 들어, SRE는 탈안정화 도메인을 나타낼 수 있는 한편, 단백질 페이로드에서의 돌연변이는 이의 절단 부위 또는 이합체화 특성 또는 반감기를 변경할 수 있고, 하나 이상의 마이크로RNA 또는 마이크로RNA 결합 부위의 포함은 세포 탈표적화 또는 트래피킹 특징을 부여할 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 이의 조율성에서 다인자인 생물회로를 포함한다. 이러한 생물회로는 1개, 2개, 3개, 4개의 이상의 조율된 특징을 함유하도록 조작될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 발현을 조율하도록 하나 이상의 데그론(degron)을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, "데그론"은 단백질분해 시스템에 의한 인식 및 분해에 충분한 단백질 내의 최소 서열을 의미한다. 데그론의 중요한 특성은 이것이 전달 가능하다는 것, 즉 서열에 대한 데그론의 부착이 서열에서 분해를 부여한다는 것이다. 몇몇 실시형태에서, 데그론은 탈안정화 도메인, 페이로드 또는 둘 다에 부착될 수 있다. 본 발명의 효과기 모듈 내의 데그론의 포함은 효과기 모듈에 추가적인 단백질 불안정성을 부여하고, 기초 발현을 최소화하도록 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 데그론은 N-데그론, 포스포 데그론, 열 유도성 데그론, 광감성 데그론, 산소 의존적 데그론일 수 있다. 비제한적인 예로서, 데그론은 문헌[Takeuchi et al. (Takeuchi J et al. (2008). Biochem J. 2008 Mar 1;410(2):401-7](이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)에 의해 기재된 바대로 오르니틴 데카복실라제 데그론일 수 있다. 본 발명에서 유용한 데그론의 다른 예는 국제 특허 공보 WO 제2017004022, WO 제2016210343호 및 WO 제2011062962호(이의 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 데그론을 포함한다.
도 2에 도시된 바대로, 하나의 페이로드를 포함하는 대표적인 효과기 모듈 실시형태, 즉 하나의 면역치료제가 예시되어 있다. 효과기 모듈의 각각의 성분은 (A 내지 F) 무 또는 (G 내지 Z, 및 AA 내지 DD) 절단 부위 유의 다양한 배열로 배치되거나 위치할 수 있다. 선택적인 링커는 효과기 모듈의 각각의 성분 사이에 삽입될 수 있다.
도 3 내지 도 6은 2개의 페이로드를 포함하는 대표적인 효과기 모듈 실시형태, 즉 2개의 면역치료제를 예시한다. 몇몇 양태에서, 2개 초과의 면역치료제(페이로드)는 동일한 SRE(예를 들어, 동일한 DD)의 조절 하에 효과기 모듈에 포함될 수 있다. 2개 이상의 물질은 서로에 직접적으로 연결되거나 분리될 수 있다(도 3). SRE는 작제물의 N 말단, 또는 작제물의 C 말단에서, 또는 내부 위치에서 배치될 수 있다.
몇몇 양태에서, 2개 이상의 면역치료제는 동일한 유형, 예컨대, 2개의 항체, 또는 상이한 유형, 예컨대, CAR 작제물 및 사이토카인 IL12일 수 있다. 생물회로 및 이러한 효과기 분자를 사용하는 성분은 도 7 내지 도 12에 주어진다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로는 이의 면역원성을 감소시키도록 변형될 수 있다. 면역원성은 외래로 인지되는 물질에 대한 반응의 복합체 시리즈의 결과이고, 중화 및 비중화 항체의 생성, 면역 복합체의 형성, 보체 활성화, 비만 세포 활성화, 염증, 과민증 반응 및 아나필락시스를 포함할 수 있다. 몇몇 인자, 예를 들어, 단백질 서열, 경로 및 투여의 빈도 및 환자 집단(이들로 제한되지는 않음)은 단백질 면역원성에 기여할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 단백질 조작은 본 발명의 조성물의 면역원성을 감소시키도록 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 면역원성을 감소시키기 위한 변형은 MHC 단백질에 대한 모 서열로부터 유래된 처리된 펩타이드의 결합을 감소시키는 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아미노산 변형은 임의의 우세한 MHC 대립유전자에 높은 친화도로 결합하는 것으로 예측된 면역 에피토프가 없거나 최소 수가 있도록 조작될 수 있다. 공지된 단백질 서열의 MHC 결합 에피토프를 확인하는 몇몇 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 조성물에서 에피토프를 스코어링하도록 사용될 수 있다. 이러한 방법은 US 특허 공보 US 제20020119492호, US 제20040230380호 및 US 제20060148009호(이들의 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
에피토프 확인 및 후속하는 서열 변형은 면역원성을 감소시키도록 적용될 수 있다. 면역원성 에피토프의 확인은 물리적으로 또는 컴퓨터상으로 달성될 수 있다. 에피토프 확인의 물리적 방법은, 예를 들어, 질량 분광법 및 조직 배양/세포 기법을 포함할 수 있다. 항원 처리, 로딩 및 디스플레이, 항원 처리로부터 생길 수 있고, MHC의 그루브에서 양호한 결합 특징을 가질 것 같은 비자가 펩타이드를 확인하는 것에 대한 구조적 및/또는 단백체적 데이터에서 얻은 정보를 사용하는 컴퓨터상 접근법을 또한 이용할 수 있다. 하나 이상의 돌연변이는 본 발명의 생물회로으로 도입될 수 있어서, 동시에 확인된 에피토프가 적게 하거나 비면역원성이게 하면서 이의 기능을 유지시키도록, 단백질의 발현을 지시한다.
몇몇 실시형태에서, 항원 처리 및 펩타이드 로딩, 예컨대, 글라이코실화 및 PEG화를 방해하도록 본 발명의 조성물의 구조로 조작된 단백질 변형은 또한 본 발명에서 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 면역원성이 덜한 조성물을 설계하도록 비전통적인 아미노산 측쇄를 포함하도록 또한 조작될 수 있다. 면역원성을 감소시키기 위한 국제 특허 공보 WO 제2005051975호(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 방법은 본 발명에서 유용할 수 있다.
일 실시형태에서, 환자는 또한 이의 면역 세포에 의해 제시된 면역원성 펩타이드에 따라 계층화될 수 있고, 본 발명의 조성물에 치료학적으로 이익일 수 있는 적합한 환자 코호트를 결정하도록 매개변수로서 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 감소된 면역원성은 면역단백질가수분해효소 처리를 제한함으로써 달성될 수 있다. 프로테아솜은 2개의 형태로 발견되는 중요한 세포 단백질분해효소이다: 모든 세포 유형에서 발현되고, 활성, 예를 들어, 촉매 아단위 및 조혈 계통의 세포에서 발현된 면역단백질가수분해효소를 함유하고, 저분자량 단백질(molecular weight protein: LMP), 즉 LMP-2, LMP-7 및 LMP-10이라 불리는 상이한 활성 아단위를 함유하는 구성적 프로테아솜. 면역단백질가수분해효소는 많은 MHC 클래스 I 에피토프의 더 효율적인 방출을 발생시키는 변경된 펩티다아제 활성 및 절단 부위 우선도를 나타낸다. 면역단백질가수분해효소의 잘 기재된 기능은 MHC 클래스 I 분자의 그루브에 맞도록 처리될 수 있는 소수성 C 말단을 갖는 펩타이드를 생성하는 것이다. Deol P 등은 면역단백질가수분해효소가 특이적 펩타이드 결합의 빈번한 절단 및 이로써 항원 제시 세포의 표면에서의 소정의 펩타이드의 더 빠른 출현; 및 증대된 펩타이드 분량을 발생시킬 수 있다는 것을 밝혀냈다(Deol P et al. (2007) J Immunol 178 (12) 7557-7562)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨). 이 연구는 감소된 면역단백질가수분해효소 처리가 감소된 면역원성이 수반될 수 있다는 것을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 면역원성은 면역단백질가수분해효소 처리를 방지하도록 본 발명의 조성물을 코딩하는 서열을 변형시킴으로써 감소될 수 있다. 본 발명의 생물회로는 또한 동일한 효과를 달성하도록 면역단백질가수분해효소 선택적 저해제와 조합될 수 있다. 본 발명에서 유용한 저해제의 예는 UK-101(B1i 선택적 화합물), IPSI-001, ONX 0914(PR-957) 및 PR-924(IPSI)를 포함한다.
1. 탈안정화 도메인(DD)
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로 시스템, 효과기 모듈 및 조성물은 면역치료제의 단백질(페이로드) 기능 항종양 면역 반응의 번역 후 조절에 관한 것이다. 일 실시형태에서, SRE는 안정화/탈안정화 도메인(DD)이다. DD에 결합하거나 이와 상호작용하는 소분자 리간드의 존재, 부재 또는 양은 이러한 결합 또는 상호작용에 따라 페이로드(들)의 안정성 및 결과적으로 페이로드의 기능을 조절할 수 있다. 결합 및/또는 상호작용의 정도에 따라, 페이로드의 변경된 기능은 변할 수 있어서, 페이로드 기능의 "조율"을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 또는 당해 분야에 공지된 탈안정화 도메인은 본 명세서에 교시된 임의의 면역치료제(페이로드)와 연관되어 본 발명의 생물회로 시스템에서 SRE로서 사용될 수 있다. 탈안정화 도메인(DD)은 관심 대상의 표적 단백질에 부착될 수 있는 작은 단백질 도메인이다. DD는 부착된 관심 대상의 단백질이 DD 결합 리간드의 부재 하에 불안정하게 있게 하여서, 단백질은 세포의 유비퀴틴-프로테아솜 시스템에 의해 신속히 저하된다(Stankunas, K., et al., Mol. Cell, 2003, 12: 1615-1624; Banaszynski, et al., Cell; 2006, 126(5): 995-1004; reviewed in Banaszynski, L.A., and Wandless, T.J. Chem . Biol.; 2006, 13:11-21 및 Rakhit R et al., Chem Biol. 2014; 21(9):1238-1252). 그러나, 특이적 소분자 리간드가 리간드 결합 파트너로서 이의 의도된 DD에 결합할 때, 불안정성은 역전되고, 단백질 기능은 회복된다. DD 안정성의 조건적 성질은 분해에 대해 불안정한 기질에 안정한 단백질로부터의 신속하고 비교란 스위치를 허용한다. 더구나, 이의 리간드의 농도에 대한 이의 의존성은 분해 속도의 조율 가능한 제어를 추가로 제공한다.
몇몇 실시형태에서, DD의 원하는 특징은 DD의 리간드의 부재 하의 낮은 단백질 수준(즉, 낮은 기초 안정성), 큰 동적 범위, 튼튼하고 예측 가능한 용량-반응 거동 및 분해의 신속한 동역학을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 내인성 분자가 아닌 원하는 리간드에 결합하는 DD가 바람직할 수 있다.
탈안정화 특성을 갖는 몇몇 단백질 도메인 및 이의 쌍의 소분자는 확인되었고 단백질 발현을 제어하도록 사용되고, FKBP/쉴드-1 시스템(Egeler et al., J Biol. Chem. 2011, 286(36): 32328-31336)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨), ecDHFR 및 이의 리간드 트리메토프림(TMP); 몇몇 에스트로겐 수용체 길항제에 의해 조절될 수 있는 에스트로겐 수용체 도메인(Miyazaki et al., J Am Chem. Soc., 2012, 134(9): 3942-3945)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨); 및 빌리루빈 유도성 형광성 단백질, UnaG로부터 유래된 형광성 탈안정화 도메인(FDD) 및 이의 동족 리간드 빌리루빈(BR)(Navarro et al., ACS Chem Biol., 2016, June 6)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)을 포함한다.
공지된 DD는 또한 미국 특허 제8,173,792호 및 미국 특허 제8,530,636호(이들의 내용은 각각의 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 DD는 단백질의 번역후 조절을 할 수 있다고 인정된 몇몇 공지된 서열로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, Xiong 등은 β-글루쿠로니다제(GUS) 리포터에 융합될 때 아라비돕시스에서 ACS7(1-아미노사이클로프로판-1-카복실레이트 생성효소)의 비촉매 N 말단 도메인(54-잔기)은 GUS 융합 단백질의 축적을 유의미하게 감소시킬 수 있다고 입증하였다(Xiong et al., J. Exp . Bot., 2014, 65(15): 4397-4408). Xiong 등은 외인성 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(ACC) 치료 및 염 둘 다는 ACS N 말단 및 GUS 융합 단백질의 축적의 수준을 구제할 수 있다는 것을 추가로 입증한다. ACS N 말단은 유비퀴틴-26S 프로테아솜 경로를 통한 ACS7 안정성의 조절을 매개한다.
또 다른 비제한적인 예는 단백질 안정성을 제어하는 트로포마이오신(Tm)의 안정성 제어 영역(SCR, 97번 내지 118번 잔기)이다. 탈안정화 돌연변이 L110A, 및 안정화 돌연변이 A109L은 트로포마이오신 단백질 역학에 극적으로 영향을 미친다(Kirwan and Hodges, J. Biol . Chem., 2014, 289: 4356-4366). 이러한 서열은 이들을 결합시키고 이의 안정성을 조절하는 리간드에 대해 스크리닝될 수 있다. 확인된 서열 및 리간드 쌍은 본 발명의 성분으로서 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 DD는 공지된 단백질로부터 개발될 수 있다. 야생형 단백질의 영역 또는 부분 또는 도메인은 전체로서 또는 일부로서 SRE/DD로서 사용될 수 있다. 이들은 새로운 펩타이드, 단백질, 영역 또는 도메인을 생성하도록 조합되거나 재배열될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 SRE/DD 또는 추가의 SRE 및/또는 DD의 설계에 대한 시작 점으로서 사용될 수 있다.
후보 단백질에 결합하는 것으로 널리 공지된 소분자와 같은 리간드는 단백질 반응에서 이의 조절에 대해 시험될 수 있다. 소분자는 안전하고 적절한 약제학적 동역학 및 분포를 갖는 것으로 임상적으로 승인될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 자극은 탈안정화 도메인에 결합하고 탈안정화 도메인에 포커싱된 POI를 안정화시키는 소분자와 같은 탈안정화 도메인(DD)의 리간드이다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 리간드, DD 및 SRE는, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 2 내지 4, 또는 미국 가출원 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 WO 제2017/180587호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다. DD 및 이의 리간드를 개발하기 위해 사용될 수 있는 단백질의 몇몇 예는 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00001
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 DD는 FKBP DD 또는 ecDHFR DD, 예컨대, 표 2에 기재된 것일 수 있다. 표 2에 기재된 돌연변이된 아미노산의 위치는 ecDHFR DD에 대한 서열번호 1의 ecDHFR(Uniprot 번호 P0ABQ4)에 대한 것이고, FKBP DD에 대한 서열번호 3의 FKBP(Uniprot 번호 P62942)에 대한 것이다.
Figure pct00002
본 발명의 발명자들은 탈안정화 도메인을 개발하기 위해 사용될 수 있는 몇몇 후보 인간 단백질을 시험하고 확인하였다. 표 2에 기재된 바대로, 이들 후보는 인간 DHFR(hDHFR), PDE5(포스포다이에스터라제 5), PPAR 감마(퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 감마), CA2(탄산무수화효소 II) 및 NQO2(NRH: 퀴논 산화환원효소 2)를 포함한다. (주형으로서) 이들 단백질의 단백질 도메인으로부터 확인된 후보 탈안정화 도메인 서열은 주형 후보 도메인 서열에 기초한 돌연변이체의 라이브러리를 형성하도록 돌연변이될 수 있다. DD 라이브러리를 생성하기 위해 사용된 돌연변이유발 전략은, 예를 들어, 구조 가이드된 정보를 사용한 부위 지정 돌연변이유발; 또는, 예를 들어, 실수 유발 PCR을 사용한 랜덤 돌연변이유발, 또는 둘 다의 조합을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 랜덤 돌연변이유발을 이용하여 확인된 탈안정화 도메인은 탈안정화에 필요할 수 있는 후보 DD의 구조 특성을 확인하도록 사용될 수 있고, 이는 이어서 부위 지정 돌연변이유발을 이용하여 돌연변이의 라이브러리를 추가로 생성하도록 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 이. 콜라이 DHFR(ecDHFR)로부터 유래된 신규한 DD는 야생형 ecDHFR 서열의 2번 내지 159번 아미노산을 포함할 수 있다. 이것은 M1del 돌연변이라 불릴 수 있다.
몇몇 실시형태에서, ecDHFR로부터 유래된 신규한 DD는 야생형 ecDHFR 서열(M1del 돌연변이라고도 불림)의 2번 내지 159번 아미노산을 포함할 수 있고, M1del, R12Y, R12H, Y100I 및 E129K(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, FKBP로부터 유래된 신규한 DD는 야생형 FKBP 서열의 2번 내지 107번 아미노산을 포함할 수 있다. 이것은 M1del 돌연변이라 불릴 수 있다.
몇몇 실시형태에서, FKBP로부터 유래된 신규한 DD는 야생형 FBKP 서열(M1del 돌연변이라고도 불림)의 2번 내지 107번 아미노산을 포함할 수 있고, M1del, E31G, F36V, R71G, K105E 및 L106P(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, DD 돌연변이체 라이브러리는 야생형 단백질과 비교하여 리간드에 변경된, 바람직하게는 더 높은 결합 친화도를 갖는 돌연변이에 대해 스크리닝될 수 있다. DD 라이브러리는 또한 2개 이상의 리간드 및 몇몇 리간드에 의해 안정화된 DD 돌연변이를 이용하여 스크리닝될 수 있지만, 다른 것은 우선적으로 선택되지 않을 수 있다. 천연 발생 단백질과 비교하여 리간드에 우선적으로 결합하는 DD 돌연변이가 또한 선택될 수 있다. 이러한 방법은 리간드 선택 및 DD의 리간드 결합 친화도를 최적화하도록 이용될 수 있다. 추가적으로, 이러한 접근법은 오프 타깃 리간드 결합에 의해 생긴 해로운 효과를 최소화하도록 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 적합한 DD는 바코드를 사용하여 돌연변이체 라이브러리를 스크리닝함으로써 확인될 수 있다. 이러한 방법은 불균일 돌연변이체 라이브러리 내의 개별 돌연변이체 클론을 검출하고 확인하고 정량화하도록 이용될 수 있다. 라이브러리 내의 각각의 DD 돌연변이체는 (서로와 관련하여) 구별되는 바코드 서열을 가질 수 있다. 다른 경우에, 폴리뉴클레오타이드는 또한 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 핵산 염기와 관련하여 상이한 바코드 서열을 가질 수 있다. 라이브러리 내의 각각의 DD 돌연변이체는 또한 복수의 바코드 서열을 포함할 수 있다. 각각의 바코드가 임의의 다른 바코드에 고유하도록 사용될 때 복수로 사용될 수 있다. 대안적으로, 사용된 각각의 바코드는 고유하지 않을 수 있지만, 사용된 바코드의 조합은 개별적으로 트래킹될 수 있는 고유한 서열을 생성할 수 있다. 바코드 서열은 SRE의 상류에, SRE의 하류에 배치될 수 있거나, 몇몇 경우에 SRE 내에 배치될 수 있다. DD 돌연변이체는 서열분석 접근법, 예컨대, Sanger 서열분석, 및 차세대 서열분석을 이용한 바코드에 의해, 그러나 또한 중합효소 연쇄 반응 및 정량적 중합효소 연쇄 반응에 의해 확인될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 바코드에 대한 상이한 크기 생성물을 증폭하기 위한 중합효소 연쇄 반응 프라이머는 아가로스 겔에서 각각의 바코드를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 다른 경우에, 각각의 바코드는 각각의 바코드의 표적화된 증폭이 가능하게 하는 고유한 정량적 중합효소 연쇄 반응 프로브 서열을 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 DD는 인간 다이하이드로폴레이트 환원효소(hDHFR)로부터 유래될 수 있다. hDHFR은 다이하이드로폴레이트의 환원을 촉매하고 다양한 동화작용 경로에서 중요한 역할을 하는 작은(18kDa) 효소이다. 다이하이드로폴레이트 환원효소(DHFR)는 7,8-다이하이드로폴레이트(DHF)를 니코틴아마이드 아데닌 다이수소 포스페이트(NADPH)의 존재 하에 5,6,7,8, 테트라하이드로폴레이트(THF)로 전환시키는 필수 효소이다. 항-폴레이트 약물, 예컨대, 천연 기질 DHF보다 더 강하게 DHFR에 결합하는 엽산의 구조 유사체인 메토트렉세이트(MTX)는 주로 다이하이드로폴레이트 환원효소의 저해에 의해 폴레이트 대사를 방해하여서, 퓨린 및 피리미딘 전구체 합성을 억제한다. hDHFR의 다른 저해제, 예컨대, 폴레이트, TQD, 트리메토프림(TMP), 에피갈로카테신 갈레이트(EGCG) 및 ECG(에피카테신 갈레이트)는 또한 hDHFR 돌연변이체에 결합할 수 있고, 이의 안정성을 조절한다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 DD는 단일 돌연변이 hDHFR(Y122I), hDHFR(K81R), hDHFR(F59S), hDHFR(I17V), hDHFR(N65D), hDHFR(A107V), hDHFR(N127Y), hDHFR(K185E), hDHFR(N186D) 및 hDHFR(M140I); 이중 돌연변이: hDHFR(M53T, R138I), hDHFR(V75F, Y122I), hDHFR(A125F, Y122I), hDHFR(L74N, Y122I), hDHFR(L94A, T147A), hDHFR(G21T, Y122I), hDHFR(V121A, Y122I), hDHFR(Q36K, Y122I), hDHFR(C7R, Y163C),hDHFR(Y178H, E18IG), hDHFR(A10V, H88Y), hDHFR(T137R, F143L), hDHFR(E63G, I176F), hDHFR(T57A, I72A), hDHFR(H131R, E144G) 및 hDHFR(Y183H, K185E); 및 삼중 돌연변이: hDHFR(Q36F, N65F, Y122I), hDHFR(G21E, I72V, I176T), hDHFR(I8V, K133E, Y163C), hDHFR(V9A, S93R, P150L), hDHFR(K19E, F89L, E181G), hDHFR(G54R, M140V, S168C), hDHFR(L23S, V121A, Y157C), hDHFR(V110A, V136M, K177R) 및 hDHFR(N49D, F59S, D153G)을 포함하는 hDHFR 돌연변이체일 수 있다.
일 실시형태에서, 자극은 단백질 수준을 번역 후 조절하도록 SRE에 결합하는 소분자이다. 일 양태에서, DHFR 리간드: 트리메토프림(TMP) 및 메토트렉세이트(MTX)는 hDHFR 돌연변이체를 안정화시키도록 사용된다. hDHFR 기반 탈안정화 도메인은 표 3에 기재되어 있다. 표 3에 기재된 돌연변이된 아미노산의 위치는 인간 DHFR에 대해 서열번호 2의 인간 DHFR(Uniprot 번호 P00374)에 대한 것이다. 표 3에서, "del"은 돌연변이가 야생형 서열에 대한 위치에서의 아미노산의 결실이라는 것을 의미한다.
Figure pct00003
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몇몇 실시형태에서, 리간드 결합을 저해하지 않는 DD 돌연변이는 우선적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 리간드 결합은 DHFR에서의 잔기의 돌연변이에 의해 개선될 수 있다. 돌연변이에 선택된 아미노산 위치는 서열번호 2의 22번 위치에서의 아스파르트산, 서열번호 2의 31번 위치에서의 글루탐산; 서열번호 2의 32번 위치에서의 페닐 알라닌; 서열번호 2의 33번 위치에서의 아르기닌; 서열번호 2의 36번 위치에서의 글루타민; 서열번호 2의 65번 위치에서의 아스파라긴; 및 서열번호 2의 115번 위치에서의 발린을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 하기 돌연변이 중의 하나 이상은 D22S, E31D, F32M, R33S, Q36S, N65S 및 V116I(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 TMP 결합을 개선하기 위해 본 발명의 DD에서 사용될 수 있다. 돌연변이된 아미노산의 위치는 서열번호 2의 야생형 인간 DHFR(Uniprot 번호 P00374)에 대한 것이다.
몇몇 실시형태에서, 인간 DHFR로부터 유래된 신규한 DD는 M1del, V2A, C7R, I8V, V9A, A10T, A10V, Q13R, N14S, G16S, I17N, I17V, K19E, N20D, G21T, G21E, D22S, L23S, P24S, L28P, N30D, N30H, N30S, E31G, E31D, F32M, R33G, R33S, F35L, Q36R, Q36S, Q36K, Q36F, R37G, M38V, M38T, T40A, V44A, K47R, N49S, N49D, M53T, G54R, K56E, K56R, T57A, F59S, I61T, K64R, N65A, N65S, N65D, N65F, L68S, K69E, K69R, R71G, I72T, I72A, I72V, N73G, L74N, V75F, R78G, L80P, K81R, E82G, H88Y, F89L, R92G, S93G, S93R, L94A, D96G, A97T, L98S, K99G, K99R, L100P, E102G, Q103R, P104S, E105G, A107T, A107V, N108D, K109E, K109R, V110A, D111N, M112T, M112V, V113A, W114R, I115V, I115L, V116I, G117D, V121A, Y122C, Y122D, Y122I, K123R, K123E, A125F, M126I, N127R, N127S, N127Y, H128R, H128Y, H131R, L132P, K133E, L134P, F135P, F135L, F135S, F135V, V136M, T137R, R138G, R138I, I139T, I139V, M140I, M140V, Q141R, D142G, F143S, F143L, E144G, D146G, T147A, F148S, F148L, F149L, P150L, E151G, I152V, D153A, D153G, E155G, K156R, Y157R, Y157C, K158E, K158R, L159P, L160P, E162G, Y163C, V166A, S168C, D169G, V170A, Q171R, E172G, E173G, E173A, K174R, I176A, I176F, I176T, K177E, K177R, Y178C, Y178H, F180L, E181G, V182A, Y183C, Y183H, E184R, E184G, K185R, K185del, K185E, N186S, N186D, D187G 및 D187N(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 인간 DHFR로부터 유래된 신규한 DD는 야생형 인간 DHFR 서열의 2번 내지 187번 아미노산을 포함할 수 있다. 이것은 M1del 돌연변이라 불릴 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 인간 DHFR로부터 유래된 신규한 DD는 야생형 인간 DHFR 서열의 2번 내지 187번 아미노산(M1del 돌연변이라고도 불림)을 포함할 수 있고, M1del, V2A, C7R, I8V, V9A, A10T, A10V, Q13R, N14S, G16S, I17N, I17V, K19E, N20D, G21T, G21E, D22S, L23S, P24S, L28P, N30D, N30H, N30S, E31G, E31D, F32M, R33G, R33S, F35L, Q36R, Q36S, Q36K, Q36F, R37G, M38V, M38T, T40A, V44A, K47R, N49S, N49D, M53T, G54R, K56E, K56R, T57A, F59S, I61T, K64R, N65A, N65S, N65D, N65F, L68S, K69E, K69R, R71G, I72T, I72A, I72V, N73G, L74N, V75F, R78G, L80P, K81R, E82G, H88Y, F89L, R92G, S93G, S93R, L94A, D96G, A97T, L98S, K99G, K99R, L100P, E102G, Q103R, P104S, E105G, A107T, A107V, N108D, K109E, K109R, V110A, D111N, M112T, M112V, V113A, W114R, I115V, I115L, V116I, G117D, V121A, Y122C, Y122D, Y122I, K123R, K123E, A125F, M126I, N127R, N127S, N127Y, H128R, H128Y, H131R, L132P, K133E, L134P, F135P, F135L, F135S, F135V, V136M, T137R, R138G, R138I, I139T, I139V, M140I, M140V, Q141R, D142G, F143S, F143L, E144G, D146G, T147A, F148S, F148L, F149L, P150L, E151G, I152V, D153A, D153G, E155G, K156R, Y157R, Y157C, K158E, K158R, L159P, L160P, E162G, Y163C, V166A, S168C, D169G, V170A, Q171R, E172G, E173G, E173A, K174R, I176A, I176F, I176T, K177E, K177R, Y178C, Y178H, F180L, E181G, V182A, Y183C, Y183H, E184R, E184G, K185R, K185del, K185E, N186S, N186D, D187G 및 D187N(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
2. 페이로드: 면역치료제
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 유기체에서 면역 반응을 유도하는 면역치료제일 수 있다. 면역치료제는 항체 및 이의 단편 및 변이체, 키메라 항원 수용체(CAR), 키메라 스위치 수용체, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 사이토카인-사이토카인 수용체 융합 폴리펩타이드, 또는 면역 반응을 유도하는 임의의 물질일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 실시형태에서, 면역치료제는 세포 또는 대상체에서 항암 면역 반응을 유도한다.
항체
몇몇 실시형태에서, 항체, 이의 단편 및 변이체는 본 발명의 페이로드이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 항체는, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 5, 또는 미국 가출원 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 WO 제2017/180587호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다.
항체 단편 및 변이체
몇몇 실시형태에서, 항체 단편 및 변이체는 온전한 항체로부터의 항원 결합 영역을 포함할 수 있다. 항체 단편 및 변이체의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자, 예컨대, 단쇄 가변 단편(scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 항체의 파파인 분해는 각각 단일 항원 결합 부위를 갖는, "Fab" 단편이라 칭하는, 2개의 동일한 항원 결합 단편을 생성한다. 잔류 "Fc" 단편(이의 명칭은 신속히 결정화하는 이의 능력을 반영함)이 또한 제조된다. 펩신 처리는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 F(ab')2 단편을 생성시키고, 여전히 항원과 가교결합할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물, 생물회로, 생물회로 성분, 효과기 모듈(이의 SRE 포함) 또는 페이로드는 이들 단편 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 명세서에서의 목적을 위해, "항체"는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 및 Fc 영역을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "네이티브 항체"는 보통 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)로 이루어진 약 150,000달톤의 이종사합체 당단백질을 의미한다. 항체 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자는 공지되어 있고, 각각을 구성하는 분절은 널리 규명되고 기재되어 있다(Matsuda et al., The Journal of Experimental Medicine. 1998, 188(11): 2151-62 및 Li et al., Blood, 2004, 103(12): 4602-4609)(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨). 각각의 경쇄는 하나의 공유 다이설파이드 결합에 의해 중쇄에 연결되는 한편, 다이설파이드 연결의 수는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄 중에서 변한다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 이격된 사슬내 다이설파이드 브리지를 갖는다. 각각의 중쇄는 하나의 말단에서 가변 도메인(VH), 이어서 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 하나의 말단에서 가변 도메인(VL) 및 이의 다른 말단에서 불변 도메인을 갖고; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "가변 도메인"은 항체 중에서 서열이 광범위하게 다르고 이의 특정한 항원에 대한 각각의 특정한 항체의 결합 및 특이성에서 사용되는 항체 중쇄 및 경쇄 둘 다에서 발견되는 특이적 항체 도메인을 의미한다. 가변 도메인은 초가변 영역을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 책임지는 아미노산 잔기를 포함하는 가변 도메인 내의 영역을 의미한다. 초가변 영역 내에 존재하는 아미노산은 항체의 항원 결합 부위의 일부가 되는 상보성 결정 영역(CDR)의 구조를 결정한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "CDR"은 이의 표적 항원 또는 에피토프에 상보성인 구조를 포함하는 항체의 영역을 의미한다. 항원과 상호작용하지 않는 가변 도메인의 다른 부분은 프레임워크(FW) 영역이라 불린다. 항원 결합 부위(항원 조합 부위 또는 파라토프로도 공지됨)는 특정한 항원과 상호작용하는 데 필요한 아미노산 잔기를 포함한다. 항원 결합 부위를 구성하는 정확한 잔기는 통상적으로 결합된 항원과의 공결정학에 의해 설명되지만, 다른 항체와의 비교에 기초한 컴퓨터상 평가를 또한 이용할 수 있다(Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead Publishing, Philadelphia PA. 2012. Ch. 3, p47-54)(이의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨). CDR을 구성하는 결정 잔기는 Kabat(Wu et al., JEM, 1970, 132(2):211-250 및 Johnson et al., Nucleic Acids Res. 2000, 28(1): 214-218)(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨), Chothia(Chothia and Lesk, J. Mol . Biol . 1987, 196, 901, Chothia et al., Nature, 1989, 342, 877 및 Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 1997, 273(4): 927-948)(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨), Lefranc(Lefranc et al., Immunome Res. 2005, 1:3) 및 Honegger(Honegger and Pluckthun, J. Mol . Biol. 2001, 309(3): 657-70(이의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 의해 교시된 것(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 넘버링 체계의 사용을 포함할 수 있다.
VH 및 VL 도메인은 각각 3개의 CDR을 갖는다. VL CDR은 가변 도메인 폴리펩타이드를 따라 N 말단으로부터 C 말단으로 이동시킬 때 발생의 순서에서 본 명세서에서 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3이라 불린다. VH CDR은 가변 도메인 폴리펩타이드를 따라 N 말단으로부터 C 말단으로 이동시킬 때 발생의 순서에서 본 명세서에서 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3이라 불린다. 각각의 CDR은, 항원 결합 도메인에서 다양한 3차원 구조물을 발생시키는, 서열 및 항체 사이의 길이에서 고도로 달라질 수 있는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 제외하고, 기본형 구조를 선호하였다(Nikoloudis, et al., PeerJ. 2014, 2: e456). 몇몇 경우에, CDR-H3은 항체 다양성을 평가하도록 관련된 항체의 패널 중에서 분석될 수 있다. CDR 서열을 결정하기 위한 다양한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 공지된 항체 서열에 적용될 수 있다(Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead Publishing, Philadelphia PA. 2012. Ch. 3, p47-54)(이의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨).
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 형성하는 데 필요한 항체에서의 최소 단편을 포함하는 항체 단편을 의미한다. 이들 영역은 단단한 비공유 회합의 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이합체로 이루어진다. Fv 단편은 단백질분해 절단에 의해 생성될 수 있지만, 주로 불안정하다. 재조합 방법은, 통상적으로 (단쇄 Fv(scFv)를 형성하기 위한) 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인 사이의 가요성 링커의 삽입을 통해 또는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인 사이의 다이설파이드 브리지의 도입을 통해, 안정한 Fv 단편을 생성하기 위해 당해 분야에 공지되어 있다(Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead Publishing, Philadelphia PA. 2012. Ch. 3, p46-47)(이의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨).
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "경쇄"는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 및 람다라 칭하는 2개의 명확히 구별되는 유형 중 하나로 배정되는 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 성분을 의미한다. 이들의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체는 상이한 클래스로 배정될 수 있다. IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 온전한 항체의 5개의 주요 클래스가 존재하고, 이들 중 몇몇은 하위클래스(아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 추가로 분할될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "단쇄 Fv" 또는 "scFv"는 VH 및 VL 항체 도메인의 융합 단백질을 의미하고, 여기서 이들 도메인은 가요성 펩타이드 링커에 의해 단일 폴리펩타이드 사슬로 함께 연결된다. 몇몇 실시형태에서, Fv 폴리펩타이드 링커는 scFv가 항원 결합에 대해 원하는 구조를 형성하게 한다. 몇몇 실시형태에서, scFv는 파지 디스플레이, 효모 디스플레이 또는 다른 디스플레이 방법과 함께 사용되고, 여기서 이들은 표면 구성원(예를 들어, 파지 코트 단백질)과 연관되어 발현되고, 소정의 항원에 대해 고친화도 펩타이드의 확인에 사용될 수 있다.
분자 유전학을 이용하여, 2개의 scFv는 "탠덤 scFv"(tascFv)라 칭하는 링커 도메인에 의해 분리된 단일 폴리펩타이드로 탠덤으로 조작될 수 있다. 2개의 상이한 scFv에 대한 유전자를 갖는 tascFv의 작제는 "이중특이적 단쇄 가변 단편"(비스-scFv)을 생성시킨다. 오직 2개의 tascFv가 상업 회사에 의해 임상적으로 개발되었다; 둘 다는 종양학적 적응증에 대해 Micromet에 의한 활성 초기 단계 개발에서 이중특이적 물질이고, "Bispecific T-cell Engagers(BiTE)"로 기재된다. 블리나투모맙은 2상에서 B-세포 비호지킨 림프종에 대해 T 세포 반응을 강화하는 항-CD19/항-CD3 이중특이적 tascFv이다. MT110은 1상에서 고형 종양에 대해 T 세포 반응을 강화하는 항-EP-CAM/항-CD3 이중특이적 tascFv이다. 이중특이적, 4가 "TandAb"는 Affimed에 의해 또한 조사 중이다(Nelson, A. L., MAbs., 2010, Jan-Feb; 2(1):77-83). 막시바디(IgG의 Fc의 아미노 말단에 융합된 2가 scFv(CH2-CH3 도메인))가 또한 포함될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "이중특이적 항체"는 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있는 항체를 의미한다. 이러한 항체는 통상적으로 적어도 2개의 상이한 항체로부터의 영역을 포함한다. 이중특이적 항체는 문헌[Riethmuller, G. Cancer Immunity. 2012, 12:12-18, Marvin et al., 2005. Acta Pharmacologica Sinica. 2005, 26(6): 649-658 및 Schaefer et al., PNAS. 2011, 108(27):11187-11192](이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "다이아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 의미한다. 다이아바디는 기능적 이중특이적 단쇄 항체(bscAb)이다. 다이아바디는 동일한 폴리펩타이드 사슬에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 동일한 사슬에서 2개의 도메인 사이에 쌍 짓기를 허용하기에 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 사슬의 상보성 도메인과 쌍을 짓고 2개의 항원 결합 부위를 생성하도록 강제된다. 다이아바디는, 예를 들어, EP 제404,097호; WO 제93/11161호; 및 문헌[Hollinger et al. (Hollinger, P. et al., "Diabodies": Small bivalent and bispecific antibody fragments. PNAS, 1993. 90: 6444-6448)](이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 더 완전히 기재되어 있다.
용어 "인트라바디"는 이것이 생성되는 세포로부터 분비되지 않지만 대신에 하나 이상의 세포내 단백질을 표적화하는 항체의 형태를 의미한다. 인트라바디는 세포내 트래피킹, 전사, 번역, 대사 과정, 증식성 신호전달 및 세포 분열(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 다수의 세포 과정에 영향을 미치도록 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은 인트라바디 기반 치료를 포함할 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 가변 도메인 서열 및/또는 CDR 서열은 인트라바디 기반 치료를 위해 하나 이상의 작제물로 도입될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균일한 세포의 집단(또는 클론)으로부터 얻은 항체를 의미하고, 즉, 집단을 포함하는 개별 항체는, 단일클론 항체의 제조 동안 생길 수 있는 가능한 변이체를 제외하고, 동일하고/하거나, 동일한 에피토프에 결합하고, 이러한 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 상이한 결정인자(에피토프)에 대항하여 지향된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다중클론 항체 제제와 반대로, 각각의 단일클론 항체는 항원에서의 단일 결정인자에 대항하여 지향된다.
수식어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균일한 집단으로부터 수득되는 것으로 항체의 성질을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 제조를 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 단일클론 항체는 본 명세서에서 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 균질하지만, 사슬(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 균질한 "키메라" 항체(면역글로불린)를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "인간화된 항체"는 하나 이상의 비인간(예를 들어, 쥣과) 항체 소스(들)로부터의 최소 부분을 포함하는(나머지는 하나 이상의 인간 면역글로불린 소스로부터 유래됨) 키메라 항체를 의미한다. 대부분, 인간화된 항체는 수혜자의 항체로부터의 초가변 영역으로부터의 잔기가 비인간 종(공여자 항체), 예컨대, 마우스, 래트, 토끼 또는 원하는 특이성, 친화도 및/또는 능력을 갖는 비인간 영장류의 항체로부터의 초가변 영역으로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수혜자 항체)이다. 일 실시형태에서, 항체는 인간화된 전장 항체일 수 있다. 비제한적인 예로서, 항체는 US 특허 공보 US 제20130303399호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 방법을 이용하여 인간화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "항체 변이체"는 (네이티브 또는 출발 항체와 관련하여) 변형된 항체 또는 구조 및/또는 기능에서 네이티브 또는 출발 항체를 닮은 생체분자(예를 들어, 항체 모방체)를 의미한다. 항체 변이체는 네이티브 항체와 비교하여 이의 아미노산 서열, 조성물 또는 구조에서 변경될 수 있다. 항체 변이체는 변경된 아이소타입을 갖는 항체(예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 IgM), 인간화된 변이체, 최적화된 변이체, 다중특이적 항체 변이체(예를 들어, 이중특이적 변이체) 및 항체 단편을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물, 생물회로, 생물회로 성분, 효과기 모듈, 예를 들어, 본 발명의 이들의 SRE 또는 페이로드는 항체 모방체일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "항체 모방체"는 항체의 기능 또는 효과를 모방하고, 특이적으로 및 높은 친화도로 이들의 분자 표적에 결합하는 임의의 분자를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 항체 모방체는 단백질 스캐폴드로서 피브로넥틴 III형 도메인(Fn3)을 도입하도록 설계된 모노바디일 수 있다(US 제6,673,901호; US 제6,348,584호). 몇몇 실시형태에서, 항체 모방체는 당해 분야에 공지된 것, 예를 들어, 아피바디 분자, 아필린, 아피틴, 안티칼린, 아비메르(avimer), Centyrin, DARPINSTM, Fynomer 및 Kunitz 및 도메인 펩타이드(이들로 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 실시형태에서, 항체 모방체는 하나 이상의 비펩타이드 영역을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는 변형된 Fc 영역을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 변형된 Fc 영역은 방법에 의해 제조될 수 있거나, US 특허 공보 US 제20150065690호(이들의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 영역 중 임의일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 하나 초과의 에피토프에 결합하는 다중특이적 항체를 코딩할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "멀티바디" 또는 "다중특이적 항체"는 2개 이상의 가변 영역이 상이한 에피토프에 결합하는 항체를 의미한다. 에피토프는 동일한 또는 상이한 표적에 있을 수 있다. 일 실시형태에서, 다중특이적 항체는 국제 특허 공보 WO 제2011109726호 및 US 특허 공보 US 제20150252119호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 의해 생성되고 최적화될 수 있다. 이 항체는 높은 특이성 및 높은 친화도로 다수의 항원에 결합할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 다중특이적 항체는 동일한 또는 상이한 항원에서 2개의 상이한 에피토프를 인식하는 "이중특이적 항체"이다. 일 양태에서, 이중특이적 항체는 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있다. 이러한 항체는 통상적으로 적어도 2개의 상이한 항체로부터의 항원 결합 영역을 포함한다. 예를 들어, 이중특이적 단일클론 항체(BsMAb, BsAb)는 2개의 상이한 단일클론 항체의 단편으로 이루어진 인공 단백질이어서, BsAb가 항원의 2개의 상이한 유형에 결합하게 한다. 이중특이적 항체 프레임워크는 문헌[Riethmuller, G., 2012. Cancer Immunity, 2012, 12:12-18; Marvin et al., Acta Pharmacologica Sinica. 2005, 26(6):649-658; 및 Schaefer et al., PNAS. 2011, 108(27): 11187-11192](이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 것을 포함할 수 있다. "삼중기능적 이중특이적" 항체라 칭하는 BsMAb의 새로운 생성은 개발되었다. 이것은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지고(하나는 각각 2개의 상이한 항체 유래임), 여기서 2개의 Fab 영역(아암)은 2개의 항원에 대항하여 지향되고, Fc 영역(풋)은 2개의 중쇄를 포함하고, 제3 결합 부위를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, 페이로드는 단일 항원 결합 도메인을 포함하는 항체를 코딩할 수 있다. 이 분자는 극도로 작고, 분자량은 전장 mAb에 관찰된 것의 대략 1/10이다. 추가의 항체는 경쇄가 결여된 낙타 및 람다에서 발견된 중쇄 항체의 항원 결합 가변 중쇄 영역(VHHs)으로부터 유래된 "나노바디"를 포함할 수 있다(Nelson, A. L., MAbs.2010. Jan-Feb; 2(1):77-83).
몇몇 실시형태에서, 항체는 "소형화"될 수 있다. mAb 소형화의 최고의 예 중에서 Trubion Pharmaceuticals로부터의 작은 조절 면역약물(small modular immunopharmaceutical: SMIPs)이다. 1가 또는 2가일 수 있는 이들 분자는 모두 링커 도메인에 의해 연결된 1개의 VL, 1개의 VH 항원 결합 도메인 및 1개 또는 2개의 일정한 "효과기" 도메인을 함유하는 재조합 단쇄 분자이다. 아마, 이러한 분자는 불변 도메인에 의해 부여된 면역 효과기 기능을 보유하면서 단편에 의해 요청된 증가된 조직 또는 종양 침투의 이점을 제공한다. 적어도 3개의 "소형화된" SMIP는 임상 개발에 들어갔다. Wyeth와 공동 개발된 항-CD20 SMIP인 TRU-015는 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis: RA)에 대해 2상으로 진행한 최근의 진전된 프로젝트이다. 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythrematosus: SLE) 및 B 세포 림프종에서의 조기의 시도는 최종적으로 중단되었다. Trubion and Facet Biotechnology는 CLL 및 2상에 도달한 프로젝트인 다른 림프성 신생물의 치료를 위해 항-CD37 SMIP인 TRU-016의 개발에서 공동작업하였다. Wyeth는 RA, SLE 및 가능하게는 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 질환의 치료를 위해 항-CD20 SMIP SBI-087을 허가하였지만, 이들 프로젝트는 임상 시험의 가장 초기에 있다(Nelson, A. L., MAbs, 2010. Jan-Feb; 2(1):77-83).
소형화된 항체의 하나의 예는 "유니바디"라 칭하고, 여기서 힌지 영역은 IgG4 분자로부터 제거된다. IgG4 분자가 불안정하고, 경쇄-중쇄 이종이합체를 다른 것과 교환할 수 있지만, 힌지 영역의 결실은 중쇄-중쇄 쌍 짓기를 전부 막아서, 생체내 안정성 및 반감기를 보장하도록 Fc 영역을 보유하면서 고도로 특이적인 1가 경쇄/중쇄 이종이합체가 남는다. IgG4가 FcR과 불량하게 상호작용하고, 1가 유니바디가 세포내 신호전달 복합체 형성을 촉진하지 못하므로, 이 구성은 면역 활성화 또는 종양발생 성장의 위험을 최소화할 수 있다(예를 들어, 문헌[Nelson, A. L., MAbs, 2010. Jan-Feb; 2(1):77-83] 참조).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 단편인 단일-도메인 항체(sdAb 또는 나노바디)를 코딩할 수 있다. 전체 항체와 같이, 특이적 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 일 양태에서, sdAb는 "낙타 Ig 또는 "카멜리드 VHH"일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "낙타 Ig"는 중쇄 항체의 가장 작은 공지된 항원 결합 단위를 의미한다(Koch-No lte, et al, FASEB J., 2007, 21: 3490- 3498). "중쇄 항체" 또는 "카멜리드 항체"는 2개의 VH 도메인을 함유하고 경쇄를 함유하지 않는 항체이다(Riechmann L. et al, J. Immunol. Methods, 1999, 231: 25-38; 국제 특허 공보 WO 제1994/04678호 및 W0 제1994/025591호; 및 미국 특허 제6,005,079호). 또 다른 양태에서, sdAb는 "면역글로불린 새로운 항원 수용체"(IgNAR)일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "면역글로불린 새로운 항원 수용체"는 하나의 가변 새로운 항원 수용체(VNAR) 도메인 및 5개의 일정한 새로운 항원 수용체(CNAR) 도메인의 동종이합체로 이루어진 상어 면역 레퍼토리로부터의 항체의 클래스를 의미한다. IgNAR은 가장 작은 공지된 면역글로불린 기반 단백질 스캐폴드 중 일부를 나타내고, 고도로 안정하고, 효율적인 결합 특징을 보유한다. 고유한 안정성은 (i) 쥣과 항체에서 발견된 종래의 항체 VH 및 VL 도메인과 비교하여 하전된 및 친수성 표면 노출된 잔기의 상당한 수를 나타내는 기초 Ig 스캐폴드; 및 (ii) 루프간 다이설파이드 브리지, 및 루프내 수소 결합의 패턴을 포함하는 상보성 결정 영역(CDR) 루프에서의 안정화 구조 특징 둘 다에 기인할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 인트라바디를 코딩할 수 있다. 인트라바디는 이것이 생성되는 세포로부터 분비되지 않지만 대신에 하나 이상의 세포내 단백질을 표적화하는 항체의 형태이다. 인트라바디는 발현되고 세포내로 작용하고, 세포내 트래피킹, 전사, 번역, 대사 과정, 증식성 신호전달 및 세포 분열(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 다수의 세포 과정에 영향을 미치도록 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 인트라바디 기반 치료를 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 가변 도메인 서열 및/또는 CDR 서열은 인트라바디 기반 치료를 위해 하나 이상의 작제물로 도입된다. 예를 들어, 인트라바디는 하나 이상의 글리케이트화 세포내 단백질을 표적화할 수 있거나, 하나 이상의 글리케이트화 세포내 단백질과 대안적인 단백질 사이의 상호작용을 조절할 수 있다.
포유류 세포의 상이한 구획에서의 인트라바디의 세포내 발현은 내인성 분자의 기능의 차단 또는 조절을 허용한다(Biocca, et al., EMBO J. 1990, 9: 101-108; Colby et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 2004, 101: 17616-17621). 인트라바디는 단백질 폴딩, 단백질-단백질, 단백질-DNA, 단백질-RNA 상호작용 및 단백질 변형을 변경할 수 있다. 이것은 표현형 넉아웃을 유도할 수 있고, 표적 항원에 대한 직접적인 결합에 의해, 이의 세포내 트래피킹을 우회시킴으로써 또는 결합 파트너와의 이의 연관을 저해함으로써 중화제로서 일한다. 표적 항원에 대한 높은 특이성 및 친화도에 의해, 인트라바디는 다른 것을 피하면서 특정한 표적 분자의 소정의 결합 상호작용을 차단하는 이점을 갖는다.
공여자 항체로부터의 서열은 인트라바디를 개발하도록 사용될 수 있다. 인트라바디는 대개 단일 도메인 단편, 예컨대, 단리된 VH 및 VL 도메인으로서 또는 세포 내의 단쇄 가변 단편(scFv) 항체로서 재조합으로 발현된다. 예를 들어, 인트라바디는 대개 가요성 링커 폴리펩타이드에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 포함하는 단쇄 항체를 형성하도록 단일 폴리펩타이드로서 발현된다. 인트라바디는 통상적으로 다이설파이드 결합이 결여되고, 이의 특이적 결합 활성을 통해 표적 유전자의 발현 또는 활성을 조절할 수 있다. 단쇄 인트라바디는 대개 재조합 핵산 분자로부터 발현되고 세포내로 보유(예를 들어, 세포질, 소포체 또는 세포주변질에 보유)되도록 조작된다. 인트라바디는 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대, 문헌(Marasco et al., PNAS, 1993, 90: 7889-7893; Chen et al., Hum. Gene Ther. 1994, 5:595-601; Chen et al., 1994, PNAS, 91: 5932-5936; Maciejewski et al., 1995, Nature Med., 1: 667-673; Marasco, 1995, Immunotech, 1: 1-19; Mhashilkar, et al., 1995, EMBO J. 14: 1542-51; Chen et al., 1996, Hum. Gene Therap., 7: 1515-1525; Marasco, Gene Ther. 4:11-15, 1997; Rondon and Marasco, 1997, Annu. Rev. Microbiol. 51:257-283; Cohen, et al., 1998, Oncogene 17:2445-56; Proba et al., 1998, J. Mol. Biol. 275:245-253; Cohen et al., 1998, Oncogene 17:2445-2456; Hassanzadeh, et al., 1998, FEBS Lett. 437:81-6; Richardson et al., 1998, Gene Ther. 5:635-44; Ohage and Steipe, 1999, J. Mol. Biol. 291:1119-1128; Ohage et al., 1999, J. Mol. Biol. 291:1129-1134; Wirtz and Steipe, 1999, Protein Sci. 8:2245-2250; Zhu et al., 1999, J. Immunol. Methods 231:207-222; Arafat et al., 2000, Cancer Gene Ther. 7:1250-6; der Maur et al., 2002, J. Biol. Chem. 277:45075-85; Mhashilkar et al., 2002, Gene Ther. 9:307-19; 및 Wheeler et al., 2003, FASEB J. 17: 1733-5; 및 여기 인용된 참고문헌)에 개시되고 검토된 것을 이용하여 제조될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 페이로드는 미국 특허 제5,091,513호(이의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바대로 생합성 항체를 코딩할 수 있다. 이러한 항체는 생합성 항체 결합 부위(BABS)로서 거동하는 영역을 구성하는 아미노산의 하나 이상의 서열을 포함할 수 있다. 그 부위는 1) 비공유로 회합된 또는 다이설파이드 결합된 합성 VH 및 VL 이합체, 2) VH-VL 또는 VL-VH 단쇄(여기서, VH 및 VL은 폴리펩타이드 링커에 의해 부착됨) 또는 3) 개별 VH 또는 VL 도메인을 포함한다. 결합 도메인은 별개의 면역글로불린으로부터 유래될 수 있는 연결된 CDR 및 FR 영역을 포함한다. 생합성 항체는 또한, 예를 들어, 효소, 독소, 결합 부위, 또는 부동화 배지에 대한 부착의 부위로서 작용하는 다른 폴리펩타이드 서열 또는 방사능 원자를 포함할 수 있다. 생합성 항체를 제조하기 위한, 항체의 생체내 생성에 의해 유발될 수 있는 임의의 특이성을 갖는 BABS를 설계하기 위한, 그리고 이의 유사체를 제조하기 위한 방법이 개시되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 페이로드는 미국 특허 제8,399,625호에 교시된 항체 억셉터 프레임워크를 갖는 항체를 코딩할 수 있다. 이러한 항체 억셉터 프레임워크는 관심 대상의 항체로부터의 CDR을 수용하는 데 특히 잘 맞을 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는 조건적으로 활성인 생물학적 단백질일 수 있다. 항체는 야생형 정상 생리학적 조건에서 가역적으로 또는 비가역적으로 불활성화된 조건적으로 활성인 생물학적 단백질 및 이러한 조건적으로 활성인 생물학적 단백질을 생성하도록 사용될 수 있고, 이러한 조건적 활성 생물학적 단백질의 용도가 제공된다. 이러한 방법 및 조건적으로 활성인 단백질은, 예를 들어, 국제 공보 WO 제2015175375호 및 WO 제2016036916호 및 US 특허 공보 US 제20140378660호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시되어 있다.
항체 제제
항체의 제제는, 단일클론 또는 다중클론이든, 당해 분야에 공지되어 있다. 항체의 제조를 위한 기법은 널리 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999 및 "Therapeutic Antibody Engineering: Current and Future Advances Driving the Strongest Growth Area in the Pharmaceutical Industry" Woodhead Publishing, 2012]에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 및 이의 단편 및 변이체는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 항체, 이의 단편 또는 변이체 중 적어도 하나를 코딩하기 위한 모듈 설계를 갖는다. 비제한적인 예로서, 폴리뉴클레오타이드 작제물은 임의의 하기 설계를 코딩할 수 있다: (1) 항체의 중쇄, (2) 항체의 경쇄, (3) 항체의 중쇄 및 경쇄, (4) 링커에 의해 분리된 중쇄 및 경쇄, (5) VH1, CH1, CH2, CH3 도메인, 링커 및 경쇄 또는 (6) VH1, CH1, CH2, CH3 도메인, VL 영역 및 경쇄. 임의의 이들 설계는 또한 임의의 도메인 및/또는 영역 사이의 선택적인 링커를 포함할 수 있다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 시작 분자로서 본 명세서에 기재된 항체 또는 임의의 이의 성분 부분을 사용하여 면역글로불린의 임의의 표준 클래스를 제조하도록 조작될 수 있다.
재조합 항체 단편은 또한 당해 분야에 널리 공지된 기법을 이용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있고, 예를 들어, 문헌[Clackson et al., 1991, Nature 352: 624-628; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재되어 있다. 재조합 항체 단편은 박테리아에서의 재조합에 의해 생성된 큰 파지 항체 라이브러리로부터 유래될 수 있다(Sblattero and Bradbury, 2000, Nature Biotechnology 18:75-80](이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨).
면역요법에 사용된 항체
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 종양 특이적 항원(TSA) 및 종양 연관 항원(TAA)에 특이적인 항체, 이의 단편 및 변이체일 수 있다. 항체는 이것이 TSA/TAA를 발견하고 이것에 부착될 때까지 신체를 통해 순환한다. 부착되면, 이것은 면역계의 다른 부분을 동원하여서, ADCC(항체 의존적 세포 매개된 세포독성) 및 ADCP(항체 의존적 세포 매개된 식세포작용)를 증가시켜서 종양 세포를 파괴한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "종양 특이적 항원(TSA)"은 숙주 유기체에서 항종양 면역 반응을 촉발할 수 있는 종양 세포에서 제조된 항원성 물질을 의미한다. 일 실시형태에서, TSA는 종양 신생항원일 수 있다. 종양 항원 특이적 항체는 동일한 항원을 발현하는 종양 세포에 대한 보체 의존적 세포독성 반응을 매개한다.
몇몇 실시형태에서, 종양 특이적 항원(TSA), 종양 연관 항원(TAA), 병원균 연관 항원, 또는 이의 단편은 펩타이드 또는 온전한 단백질 또는 이의 부분으로 발현될 수 있다. 온전한 단백질 또는 이의 부분은 네이티브이거나 돌연변이유발될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 암 또는 바이러스 유도된 암과 연관된 항원은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 TSA 또는 TAA는 이전에 암과 연관될 수 있거나, 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 확인될 수 있다.
일 실시형태에서, 항원은 B 세포 발생을 통해 발현되는 B 세포 표면 단백질인 CD19이다. CD19는 B 세포 수용체 활성화 시 B 세포 집단의 B 세포 항원 수용체 유도된 신호전달 및 증식을 증대시키는 널리 공지된 B 세포 표면 분자이다. CD19는 정상 및 신생물 B 세포 둘 다에서 광범위하게 발현된다. B 세포로부터 유래된 악성종양, 예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 많은 비호지킨 림프종은 흔히 CD19 발현을 보유한다. 단일 세포 계통에 대한 이의 거의 보편적인 발현 및 특이성은 CD19를 면역치료제에 대한 매력적인 표적으로 만든다. 인간 CD19는 14 엑손을 가지고, 여기서 엑손 1 내지 4는 CD19의 세포외 부분을 코딩하고, 엑손 5는 CD19의 막관통 부분을 코딩하고, 엑손 6 내지 14는 세포질 꼬리를 코딩한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 CD19 항원에 특이적인 항체, 이의 단편 및 변이체일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 변이체의 항체 단편인 FMC63 항체일 수 있다. FMC63은 B 세포 계통의 세포에서 CD19 항원과 반응하는 CD19 항원에 특이적인 IgG2a 마우스 단일클론 항체 클론이다. FMC63 항체에 의해 인식된 CD19의 에피토프는 엑손 2에 있다(Sotillo et al (2015) Cancer Discov;5(12):1282-95)(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨). 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 4G7, SJ25C1, CVID3/429, CVID3/155, HIB19 및 J3-119(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다른 CD19 단일클론 항체일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 표 4에서의 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있다.
Figure pct00009
Figure pct00010
종양 특이적 항원(TSA)은 종양 신생항원일 수 있다. 신생항원은 단백질 코딩 서열을 변경하는 유전자 돌연변이 또는 전사의 변경 때문에 종양 세포에서 오직 발현되는 돌연변이된 항원이고, 따라서 신규한 외래 항원을 생성한다. 유전자 변화는 네이티브 동족 단백질(즉, 정상 세포에서 발현된 분자)의 유전자 치환, 삽입, 결실 또는 임의의 다른 유전자 변화로부터 생긴다. CD19의 맥락에서, 신생항원, 예컨대, 엑손 2 또는 엑손 5-6 또는 둘 다가 결여된 CD19의 전사체 변이체가 기재되어 있다(국제 특허 공보 WO 제2016061368호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조). FMC63 결합 에피토프가 엑손 2에 있으므로, 엑손 2가 결여된 CD19 신생항원은 FMC63 항체에 의해 인식되지 않는다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 FMC63-별개의 항체, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로 "FMC63 별개"는 면역학적으로 특이적이고 FMC63에 의해 결합된 CD19 항원의 에피토프와 상이하거나 다른 CD19 항원의 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 의미한다. 몇몇 경우에, 본 발명의 항체는 엑손 2가 결여된 CD19 신생항원을 포함하는 CD19 신생항원을 인식하는 CD19 항체, 항체 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 엑손 1, 3 및/또는 4에 의해 코딩된 CD19에 면역학적으로 특이적이다. 하나의 예에서, 항체 또는 이의 단편은 엑손 1에 의해 코딩된 CD19의 부분 및 엑손 3에 의해 코딩된 CD19의 부분을 브리징하는 에피토프에 특이적이다.
키메라 항원 수용체(CAR)
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 면역 세포(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)로 형질도입될 때 CAR의 세포외 표적 모이어티에 의해 인식된 분자를 발현하는 표적(예를 들어, 종양 세포)에 대항하여 면역 세포를 재지향시킬 수 있는 키메라 항원 수용체(CAR)일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "키메라 항원 수용체(CAR)"는 T 세포의 표면에서 TCR을 모방하는 합성 수용체를 의미한다. 일반적으로, CAR은 세포외 표적화 도메인, 막관통 도메인/영역 및 세포내 신호전달/활성화 도메인으로 이루어진다. 표준 CAR 수용체에서, 세포외 표적화 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달/활성화 도메인의 성분은 단일 융합 단백질로서 선형으로 작제된다. 세포외 영역은 특이적 종양 항원 또는 다른 종양 세포-표면 분자를 인식하는 표적화 도메인/모이어티(예를 들어, scFv)를 포함한다. 세포내 영역은 TCR 복합체의 신호전달 도메인(예를 들어, CD3ζ의 신호 영역) 및/또는 하나 이상의 동시자극 신호전달 도메인, 예컨대, CD28, 4-1BB(CD137) 및 OX-40(CD134)으로부터의 것을 함유할 수 있다. 예를 들어, "제1세대 CAR"은 오직 CD3ζ 신호전달 도메인을 갖는다. T 세포 지속 및 증식을 향상시키려는 노력에서, 동시자극 세포내 도메인은 첨가되어서, CD3ζ신호 도메인과 하나의 동시자극 신호전달 도메인을 갖는 제2세대 CAR을 생성시키고, 제3세대 CAR은 CD3ζ 신호 도메인과 2개 이상의 동시자극 신호전달 도메인을 갖는다. CAR은, T 세포에 의해 발현될 때, T 세포에 CAR의 세포외 표적화 모이어티에 의해 결정된 항원 특이성을 부여한다. 최근에, CAR의 더 유능하고 더 안전한 구성, 소위 제4세대 CAR을 개발하기 위해 하나 이상의 요소, 예컨대, 귀소 및 자살 유전자를 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 세포외 표적화 도메인은 힌지(공간 도메인 또는 스페이서라고도 칭함) 및 막관통 영역을 통해 세포내 신호전달 도메인에 연결된다. 힌지는 세포외 표적화 도메인을 세포막을 횡단하는 막관통 도메인에 연결하고, 세포내 신호전달 도메인에 연결한다. 힌지는 표적화 모이어티가 결합할 때 표적 단백질의 크기, 및 표적화 도메인 자체의 크기 및 친화도로 인해 암 세포를 향해 CAR 형질전환된 세포의 효력을 최적화하도록 변할 필요가 있을 수 있다. 표적 세포에 대한 표적화 모이어티의 인식 및 결합 시, 세포내 신호전달 도메인은 CAR T 세포에 활성화 신호를 발생시키고, 이것은 하나 이상의 세포내 동시자극 도메인으로부터의 "제2 신호"에 의해 추가로 증폭된다. CAR T 세포는, 활성화되면, 표적 세포를 파괴시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 2개의 부분으로 분할될 수 있고, 각각의 부분은 이합체화 도메인에 연결되어서, 이합체화를 촉발하는 입력은 온전한 기능적 수용체의 어셈블리를 촉진한다. Wu 및 Lim은 최근에 세포외 CD19 결합 도메인 및 세포내 신호전달 요소가 분리되고, FKBP 도메인 및 라파마이신 유사체 AP21967의 존재 하에 이종이합체화하는 FRB*(FKBP-라파마이신 결합의 T2089L 돌연변이체) 도메인에 연결된 스플리트 CAR을 보고하였다. 스플리트 수용체는 AP21967의 존재 하에 조립하고, 특이적 항원 결합과 함께 T 세포를 활성화한다(Wu et al., Science, 2015, 625(6258): aab4077).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 유도성 CAR로서 설계될 수 있다. Sakemura 등은 최근에 CD19 CAR 작제물로의 Tet-On 유도성 시스템의 도입을 보고하였다. CD19 CAR은 오직 독시사이클린(Dox)의 존재 하에 활성화된다. Sakemura는 Dox의 존재 하의 Tet-CD19CAR T 세포가 종래의 CD19CAR T 세포와 비교하여 CD19+ 세포주에 대해 동등하게 세포독성이고, CD19 자극 시 동등한 사이토카인 제조 및 증식을 갖는다고 보고하였다(Sakemura et al., Cancer Immuno . Res., 2016, Jun 21, Epub ahead of print). 하나의 예에서, 이 Tet-CAR은 본 발명의 SRE(예를 들어, DD)의 제어 하에 효과기 모듈의 페이로드일 수 있다. 이중 시스템은 형질도입된 T 세포에서 CAR 발현의 턴-온 및 오프에 대한 더 높은 가요성을 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 페이로드는 제1세대 CAR, 또는 제2세대 CAR, 또는 제3세대 CAR 또는 제4세대 CAR일 수 있다. CAR 작제물을 포함하는 대표적인 효과기 모듈 실시형태는 도 13 내지 도 18에 예시되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 세포외 도메인, 힌지 및 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 영역으로 이루어진 완전 CAR 작제물일 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 세포외 표적화 모이어티, 힌지 영역, 막관통 도메인, 세포내 신호전달 도메인, 하나 이상의 동시자극 도메인, 및 CAR 구성 및 기능성을 개선하는 다른 추가적인 요소, 예를 들어, 리더 서열, 귀소 요소 및 안전성 스위치(이들로 제한되지는 않음) 또는 이러한 성분의 조합을 포함하는 완전 CAR 작제물의 성분일 수 있다.
본 발명의 생물회로 및 조성물에 의해 조절된 CAR은 조율 가능하고, 이로써 몇몇 이점을 제공한다. 가역적인 온-오프 스위치 메커니즘은 과도한 CAR-T 세포 증식에 의해 생긴 급성 독성의 관리를 허용한다. 본 발명의 SRE를 사용한 박동성 CAR 발현은 순환하는 리간드 수준에 의해 달성될 수 있다. CAR의 리간드 부여된 조절은 항원 손실에 의해 유도된 종양 도피를 오프셋하는 데 효과적일 수 있어서, 만성 항원 노출로 인한 긴장성 신호전달에 의해 생긴 기능적 소진을 피하고, 생체내 CAR 발현 세포의 지속을 개선한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로 및 조성물은 종양 용해 증후군에 의해 생긴 온 타깃 온 조직 독성을 제한하도록 CAR 발현을 하향조절하도록 사용될 수 있다. 항종양 효율 이후에 본 발명의 CAR의 발현의 하향조절은 (1) 정상 조직에서의 항원 발현에 의해 생긴 온 타깃 오프 종양 독성, (2) 생체내 항원 독립적 활성화를 방지할 수 있다.
일 실시형태에서, 더 낮은 친화도를 갖는 CAR의 선택은 더한 T 세포 신호전달 및 덜한 독성을 제공할 수 있다.
세포외 표적화 도메인/모이어티
본 발명에 따르면, CAR의 세포외 표적 모이어티는 높은 특이성 및 친화도로 소정의 표적 분자를 인식하고 이에 결합하는 임의의 물질, 예를 들어, 종양 세포에서의 신생항원일 수 있다. 표적 모이어티는 종양 세포에서의 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 변이체, 또는 종양 세포에서의 표적 분자에 결합하는 이의 능력에 기초한 랜덤 서열 풀, 또는 종양 세포에서의 표적 분자에 결합할 수 있는 변이체 또는 이의 단편, 또는 네이티브 T 세포 수용체(TCR)로부터의 항원 인식 도메인(예를 들어, HIV 감염된 세포를 인식하는 CD4 세포외 도메인) 또는 희귀 인식 성분, 예컨대, 사이토카인 수용체를 보유하는 표적 세포의 인식을 발생시키는 연결된 사이토카인, 또는 수용체의 천연 리간드로부터 선택된 펩타이드 압타머일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, CAR의 표적화 도메인은 Ig NAR, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)'2 단편, F(ab)'3 단편, Fv, 단쇄 가변 단편(scFv), 비스-scFv, (scFv)2, 미니바디, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 다이설파이드 안정화된 Fv 단백질(dsFv), 유닛바디, 나노바디, 또는 표적 분자를 특이적으로 인식하는 항체로부터 유래된 항원 결합 영역, 예를 들어, 종양 특이적 항원(TSA)일 수 있다. 일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 scFv 항체이다. scFv 도메인은, 이것이 CAR T 세포의 표면에서 발현되고 후속하여 암 세포에서의 표적 단백질에 결합할 때, 암 세포의 근처에서 CAR T 세포를 유지하고 T 세포의 활성화를 촉발할 수 있다. scFv는 일상적인 재조합 DNA 기술 기법을 이용하여 생성될 수 있고, 본 발명에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, CAR의 표적화 모이어티는 CD19를 인식할 수 있다. CD19는 B 세포 수용체 활성화 시 B 세포 집단의 B 세포 항원 수용체 유도된 신호전달 및 증식을 증대시키는 널리 공지된 B 세포 표면 분자이다. CD19는 정상 및 신생물 B 세포 둘 다에서 광범위하게 발현된다. B 세포로부터 유래된 악성종양, 예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 많은 비호지킨 림프종은 흔히 CD19 발현을 보유한다. 단일 세포 계통에 대한 이의 거의 보편적인 발현 및 특이성은 CD19를 면역치료제에 대한 매력적인 표적으로 만든다. 인간 CD19는 14 엑손을 가지고, 여기서 엑손 1 내지 4는 CD19의 세포외 부분을 코딩하고, 엑손 5는 CD19의 막관통 부분을 코딩하고, 엑손 6 내지 14는 세포질 꼬리를 코딩한다. 일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 FMC63 항체의 가변 영역으로부터 유래된 scFv를 포함할 수 있다. FMC63은 B 세포 계통의 세포에서 CD19 항원과 반응하는 CD19 항원에 특이적인 IgG2a 마우스 단일클론 항체 클론이다. FMC63 항체에 의해 인식된 CD19의 에피토프는 엑손 2에 있다(Sotillo et al (2015) Cancer Discov;5(12):1282-95)(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨). 몇몇 실시형태에서, CAR의 표적화 모이어티는 4G7, SJ25C1, CVID3/429, CVID3/155, HIB19 및 J3-119(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다른 CD19 단일클론 항체의 가변 영역으로부터 유래될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, CAR의 표적화 모이어티는 종양 특이적 항원(TSA), 예를 들어, 단백질 코딩 서열을 변경하는 유전자 돌연변이 또는 전사의 변경 때문에 종양 세포에서 오직 발현되는 암 신생항원을 인식할 수 있고, 따라서 신규한 외래 항원을 생성한다. 유전자 변화는 네이티브 동족 단백질(즉, 정상 세포에서 발현된 분자)의 유전자 치환, 삽입, 결실 또는 임의의 다른 유전자 변화로부터 생긴다. CD19의 맥락에서, TSA는 엑손 2 또는 엑손 5 내지 6 또는 둘 다가 결여된 인간 CD19의 전사체 변이체를 포함할 수 있다(국제 특허 공보 WO 제2016061368호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조). FMC63 결합 에피토프가 엑손 2에 있으므로, 엑손 2가 결여된 CD19는 FMC63 항체에 의해 인식되지 않는다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, CAR의 표적화 모이어티는 FMC63-별개의 scFV일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로 "FMC63 별개"는 면역학적으로 특이적이고 FMC63에 의해 결합된 CD19 항원의 에피토프와 상이하거나 다른 CD19 항원의 에피토프에 결합하는 항체, scFv 또는 이의 단편을 의미한다. 몇몇 경우에, 표적화 모이어티는 엑손 2가 결여된 CD19 항원을 인식할 수 있다. 일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 엑손 1, 3 및/또는 4에 의해 코딩된 CD19의 단편을 인식한다. 하나의 예에서, 표적화 모이어티는 엑손 1에 의해 코딩된 CD19의 부분 및 엑손 3에 의해 코딩된 CD19의 부분을 브리징하는 에피토프를 인식한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티는 표 5에서 아미노산 서열을 포함하는 scFv일 수 있다.
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세포내 신호전달 도메인
CAR 융합 폴리펩타이드의 세포내 도메인은, 표적 분자에 결합한 후 신호를 면역 효과기 세포에 전송하여서, 세포용해 활성(예를 들어, 사이토카인 분비) 또는 헬퍼 활성을 포함하는 면역 효과기 세포의 정상 효과기 기능 중 적어도 하나를 활성화한다. 따라서, 세포내 도메인은 T 세포 수용체(TCR)의 "세포내 신호전달 도메인"을 포함한다.
몇몇 양태에서, 전체 세포내 신호전달 도메인을 사용할 수 있다. 다른 양태에서, 세포내 신호전달 도메인의 절두된 부분은 이것이 효과기 기능 신호를 변환시키는 한 온전한 사슬 대신에 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 타이로신 기반 활성화 모티프(immunoreceptor tyrosine-based activation motif: ITAM)로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는TCR CD3제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것을 포함한다. 하나의 예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타(CD3ζ) 신호전달 도메인이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포내 영역은 면역 효과기 세포에 추가적인 신호를 제공하는 하나 이상의 동시자극 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 이 동시자극 신호전달 도메인은, 신호전달 도메인과 조합되어, CAR 조작된 면역 세포(예를 들어, CAR T 세포)의 증식, 활성화, 메모리, 지속 및 종양 박멸 효율을 추가로 개선할 수 있다. 몇몇 경우에, 동시자극 신호전달 영역은 하나 이상의 세포내 신호전달 및/또는 동시자극 분자의 1, 2, 3, 또는 4 세포질 도메인을 함유한다. 동시자극 신호전달 도메인은 동시자극 분자의 세포내/세포질 도메인, 예를 들어, CD2, CD7, CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD30, CD40, ICOS(CD278), GITR(글루코코르티코이드 유도된 종양 괴사 인자 수용체), LFA-1(림프구 기능 연관된 항원-1), LIGHT, NKG2C, B7-H3(이들로 제한되지는 않음)일 수 있다. 하나의 예에서, 동시자극 신호전달 도메인은 CD28의 세포질 도메인으로부터 유래된다. 또 다른 예에서, 동시자극 신호전달 도메인은 4-1BB의 세포질 도메인(CD137)으로부터 유래된다. 또 다른 예에서, 동시자극 신호전달 도메인은 미국 특허 제9,175,308호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 바대로 GITR의 세포내 도메인일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포내 영역은 MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 단백질(SLAM), 예컨대, CD48, CD229, 2B4, CD84, NTB-A, CRACC, BLAME,CD2F-10, SLAMF6, SLAMF7, 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), 4-1BB(CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS(CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, IL15Ra, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, NKD2C SLP76, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, CD270(HVEM), GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, DAP 10, TRIM, ZAP70, 살해 면역글로불린 수용체(KIR), 예컨대, KIR2DL1, KIR2DL2/ℓ3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, KIR3DL1/S1, KIR3DL2, KIR3DL3 및 KIR2DP1; 렉틴 관련된 NK 세포 수용체, 예컨대, Ly49, Ly49A 및 Ly49C로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터의 기능적 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포내 신호전달 도메인은 JAK-STAT로부터 유래된 신호전달 도메인을 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 세포내 신호전달 도메인은 DAP-12로부터 유래된 신호전달 도메인(사멸 연관된 단백질 12)(Topfer et al., Immunol ., 2015, 194: 3201-3212; 및 Wang et al., Cancer Immunol., 2015, 3: 815-826)을 함유할 수 있다. DAP-12는 NK 세포에서 중요한 신호 변환 수용체이다. DAP-12에 의해 매개된 활성화 신호는 소정의 종양 세포 및 바이러스로 감염된 세포에 대한 NK 세포 세포독성 반응을 촉발하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. DAP12의 세포질 도메인은 면역수용체 타이로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 함유한다. 따라서, DAP12 유래된 신호전달 도메인을 함유하는 CAR은 NK 세포의 입양 전달에 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 별개의 동시자극 도메인을 도입하는 2개 이상의 CAR에 의해 조작되고 구별되는 DD에 의해 조절되는 T 세포는 하류 신호전달의 동역학을 제공하도록 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포내 도메인은 표 6의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
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막관통 도메인
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 막관통 도메인을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "막관통 도메인(TM)"은 광범위하게 혈장 막에 걸친 길이에서 약 15개의 잔기의 아미노산 서열을 의미한다. 더 바람직하게는, 막관통 도메인은 적어도 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개 또는 45개의 아미노산 잔기를 포함하고, 혈장 막에 걸친다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 막관통 도메인은 천연 또는 합성 소스로부터 유래될 수 있다. CAR의 막관통 도메인은 임의의 천연으로 막 결합된 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 막관통 영역은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD3 엡실론, CD4, CD5, CD8, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD33, CD28, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152 또는 CD154로부터 유래될 수 있다(즉, 적어도 이들의 막관통 영역(들)을 포함한다).
대안적으로, 본 발명의 막관통 도메인은 합성일 수 있다. 몇몇 양태에서, 합성 서열은 주로 소수성인 잔기, 예컨대, 류신 및 발린을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 막관통 도메인은 CD8α 막관통 도메인, CD4 막관통 도메인, CD 28 막관통 도메인, CTLA-4 막관통 도메인, PD-1 막관통 도메인 및 인간 IgG4 Fc 영역으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 비제한적인 예로서, 막관통 도메인은 국제 특허 공보 WO 제2014/100385호의 서열번호 1 내지 5의 아미노산 서열을 포함하는 CTLA-4 막관통 도메인; 및 국제 특허 공보 WO 제2014100385호의 서열번호 6 내지 8의 아미노산 서열을 포함하는 PD-1 막관통 도메인(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 선택적인 힌지 영역(스페이서라고도 칭함)을 포함할 수 있다. 힌지 서열은 적절한 세포/세포 접촉, 표적 결합 및 효과기 세포 활성화가 가능하도록 표적 결합 도메인을 효과기 세포 표면으로부터 멀리 이동시키는 세포외 표적화 도메인의 가요성을 수월하게 하는 아미노산의 짧은 서열이다(Patel et al., Gene Therapy, 1999; 6: 412-419). 힌지 서열은 표적화 모이어티와 막관통 도메인 사이에 배치될 수 있다. 힌지 서열은 임의의 적합한 분자로부터 유래되거나 수득된 임의의 적합한 서열일 수 있다. 힌지 서열은 면역글로불린(예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4) 힌지 영역의 전부 또는 일부, 즉 면역글로불린의 CHI 도메인과 CH2 도메인 사이에 해당하는 서열, 예를 들어, IgG4 Fc 힌지, 1형 막 단백질의 세포외 영역, 예컨대, CD8α CD4, CD28 및 CD7(야생형 서열 또는 유도체일 수 있음)로부터 유래될 수 있다. 몇몇 힌지 영역은 면역글로불린 CH3 도메인 또는 CH3 도메인 및 CH2 도메인 둘 다를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 힌지 영역은 비변형된 힌지에 존재하는 것과 상이한 아미노산 잔기에 의해 치환된 1개 이상의 아미노산 잔기, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기를 포함하는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 변형될 수 있다. 표 7은 본 명세서에 기재된 CAR에서 사용될 수 있는 다양한 막관통 영역을 제공한다.
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본 발명에서 유용한 힌지 영역 서열은 표 8A에 제공된다.
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본 발명에서 유용한 힌지 및 막관통 영역 서열은 표 8B에 제공된다.
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몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 CAR의 임의의 도메인 사이의 하나 이상의 링커를 포함할 수 있다. 링커는 1개 내지 30개의 아미노산 길이일 수 있다. 이와 관련하여, 링커는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개의 아미노산 길이일 수 있다. 다른 실시형태에서, 링커는 가요성일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 성분은 단일 융합 폴리펩타이드에서 작제될 수 있다. 융합 폴리펩타이드는 본 발명의 페이로드의 효과기 모듈일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하나 초과의 CAR 융합 폴리펩타이드는 효과기 모듈에 포함될 수 있고, 예를 들어, 2개, 3개 이상의 CAR은 단일 SRE(예를 들어, DD)의 제어 하에 효과기 모듈에 포함될 수 있다. CAR 페이로드를 포함하는 대표적인 효과기 모듈은 도 2 내지 도 6에 예시되어 있다.
몇몇 실시형태에서, CAR 서열은 표 9로부터 선택될 수 있다.
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본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 상이한 B 세포를 표적화하는 CD19 특이적 CAR이다. 본 발명의 맥락에서, 효과기 모듈은 CD19 CAR 융합 작제물에 작동 가능하게 연결된 hDHFR DD, ecDHFR DD 또는 FKBP DD를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 벡터에서 효과기 모듈의 발현을 추진시키도록 사용되는 촉진자는 CMV 촉진자 또는 EF1a일 수 있다. 동일한 작제물의 발현을 추진시키는 데 있어서 촉진자의 효율은 비교될 수 있다. 예를 들어, 오직 이의 촉진자((OT-CD19N-001에서의) CMV 또는 (OT-CD19N-017에서의) EF1a 촉진자)가 다른 2개의 작제물을 비교할 수 있다. CD19 CAR 작제물의 아미노산 서열 및 이의 성분은 표 10a 및 표 10b에 표시된다. 표 10a 및/또는 표 10b에서의 아미노산 서열은 아미노산 서열의 말단에서 "*"로 표에서 표시된 중단 코돈을 포함할 수 있다.
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CMV 촉진자에 의해 전사로 제어되는 표 10에 개시된 작제물은 몇몇 경우에 CD19 CAR 발현에서 촉진자의 역할을 시험하기 위해 상이한 촉진자의 전사 제어 하에 위치할 수 있다. 일 실시형태에서, CMV 촉진자는 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 일 실시형태에서, OT-CD19-001 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-017 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-002 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-018 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-003 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-019 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-004 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-020 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-005 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-021 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-006 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-022 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-007 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-023 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-008 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-024 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD19 CAR, OT-CD19 CAR-009 작제물의 CMV 촉진자는 OT-CD19N-025 작제물을 생성하도록 EF1a 촉진자에 의해 대체될 수 있다.
일 실시형태에서, CAR 작제물은 CD19 scFV(예를 들어, CAT13.1E10 또는 FMC63), CD8α 스페이서 또는 막관통 도메인, 및 4-1BB 및 CD3ζ 엔도도메인을 포함한다. CAT13.1E10을 갖는 이 작제물은 FMC63을 갖는 작제물과 비교하여 시험관내 자극 후 증가된 증식, CD19+ 표적에 대한 증가된 세포독성, 및 증가된 효과기 및 표적 상호작용을 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 리가제의 E3 유비퀴틴의 촉매 도메인을 사용하여 조율될 수 있다. E3 리가제의 촉매 도메인은 항체 또는 항체의 단편에 융합될 수 있다. 페이로드는 E3 리가제 촉매 도메인에 융합된 항체 또는 항체의 단편에 의해 인식된 항원에 융합된다. 본 발명에서 유용한 E3 리가제는 Ring E3 리가제, HECT E3 리가제 및 RBR E3 리가제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 문헌[Kanner SA et al. (2017) eLife; 6: e29744](이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)에 의해 교시된 임의의 방법은 본 발명에서 유용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 페이로드는 E3 유비퀴틴 리가제 작제물에 의해 조절될 수 있다. E3 리가제 작제물은 SRE에 융합된 E3 리가제의 촉매 도메인 및 항체 또는 항체의 단편을 포함할 수 있다. 페이로드는 E3 리가제의 촉매 도메인에 부착된 항체 또는 항체의 단편에 의해 인식된 항원에 융합된다. SRE에 상응하는 자극의 부재 하에, E3 유비퀴틴 리가제 작제물은 탈안정화되고, 이는 결국 항원에 융합된 페이로드의 발현을 허용한다. SRE에 상응하는 리간드의 존재 하에, E3 유비퀴틴 리가제 작제물은 안정화되고 페이로드에 융합된 항원에 결합하도록 이용 가능하다. 항원에 대한 E3 리가제 작제물의 결합은 분해를 위해 단백질을 표적화한다. E3 유비퀴틴 리가제 작제물은 본 명세서에 기재된 임의의 페이로드를 조절하도록 사용될 수 있고, 단 페이로드는 E3 유비퀴틴 리가제 작제물에서 항체 또는 항체의 단편에 의해 인식된 항원에 융합된다. 몇몇 실시형태에서, 페이로드는 키메라 항원 수용체이다. E3 유비퀴틴 리가제 작제물은 로직 게이트를 설계하도록 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, E3 유비퀴틴 리가제 작제물은 NOT 게이트를 생성하도록 사용될 수 있고, 여기서 하나의 리간드는 페이로드의 발현을 유도하는 한편, 또 다른 것은 페이로드의 발현을 저해한다. 몇몇 실시형태에서, NOT 게이트는 E3 유비퀴틴 리가제 작제물을 사용하여 그리고 페이로드-항원 융합 단백질을 E3 유비퀴틴 리가제 작제물에서 SRE로부터 구별되는 제2 SRE에 융합시킴으로써 생성될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드 본 명세서에 기재된 임의의 동시자극 분자 및/또는 세포내 도메인일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 동시자극 분자는, 각각 상이한 SRE의 제어 하에, 본 발명에서 사용될 수 있다. SRE 조절된 동시자극 분자는 또한 제1 생성 CAR, 제2 생성 CAR, 제3 생성 CAR, 제4 생성, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 CAR 설계와 함께 발현될 수 있다.
탠덤 CAR(TanCAR)
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 2개, 3개, 4개 이상의 종양 특이적 항원을 표적화할 수 있는 탠덤 키메라 항원 수용체(TanCAR)일 수 있다. 몇몇 양태에서, CAR은 종양 세포에서 2개의 상이한 TSA를 인식하는 2개의 표적화 도메인을 포함하는 이중특이적 TanCAR이다. 이중특이적 CAR은 제1 종양 항원에 특이적인 표적화 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인) 및 제2 종양 항원에 특이적인 표적화 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 포함하는 세포외 영역을 포함하는 것으로 추가로 정의될 수 있다. 다른 양태에서, CAR은 탠덤 배열에서 구성된 3개 이상의 표적화 도메인을 포함하는 다중특이적 TanCAR이다. TanCAR에서의 표적화 도메인 사이의 공간은 약 5개 내지 약 30개의 아미노산 길이, 예를 들어, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 및 30개의 아미노산일 수 있다.
스플리트 CAR
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 성분은 2개 이상의 부분으로 분할될 수 있어서, 이것은 온전한 기능적 수용체의 어셈블리를 촉진하는 다수의 인풋에 따라 달라진다. 일 실시형태에서, 스플리트 합성 CAR 시스템이 작제될 수 있고, 여기서 활성화된 CAR 수용체의 어셈블리는 리간드의 SRE(예를 들어, 소분자)에 대한 그리고 특이적인 항원의 표적화 모이어티에 대한 결합에 따라 달라진다. 비제한적인 예로서, 스플리트 CAR은 소분자 의존적 방식으로 어셈블링하는 2개의 부분으로 이루어진다; 수용체의 하나의 부분은 세포외 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 특징으로 하고, 다른 부분은 세포내 신호전달 도메인, 예컨대, CD3ζ 세포내 도메인을 가진다.
다른 양태에서, CAR 시스템의 스플리트 부분은 신호를 증가시키도록 추가로 변형될 수 있다. 하나의 예에서, 세포질 단편의 제2 부분은 막관통 도메인(예를 들어, CD8α 막관통 도메인)을 작제물에 도입시킴으로써 혈장 막에 앵커링될 수 있다. 추가적인 세포외 도메인은 또한 CAR 시스템의 제2 부분, 예를 들어, 동종이합체화를 매개하는 세포외 도메인에 첨가될 수 있다. 이 변형은 수용체 아웃풋 활성, 즉, T 세포 활성화를 증가시킬 수 있다.
몇몇 양태에서, 스플리트 CAR 시스템의 2개의 부분은 이종이합체화 소분자의 결합 시 조건적으로 상호작용하는 이종이합체화 도메인을 함유한다. 그러므로, 수용체 성분은 소분자의 존재 하에 어셈블링되어서 온전한 시스템을 형성하고, 이것은 이후 항원 관여에 의해 활성화될 수 있다. 임의의 공지된 이종이합체화 성분은 스플리트 CAR 시스템으로 도입될 수 있다. 다른 소분자 의존적 이종이합체화 도메인, 예를 들어, 기베렐린 유도된 이합체화 시스템(GID1-GAI), 트리메토프림-SLF 유도된 ecDHFR 및 FKBP 이합체화(Czlapinski et al., J Am Chem Soc ., 2008, 130(40): 13186-13187) 및 PP2C 및 PYL 도메인의 ABA(아브시스산) 유도된 이합체화(Cutler et al., Annu Rev Plant Biol. 2010, 61: 651-679)(이들로 제한되지는 않음)는 또한 사용될 수 있다. 스플리트 CAR 시스템의 유도성 어셈블리(예를 들어, 리간드 의존적 이합체화) 및 분해(예를 들어, 탈안정화 도메인 유도된 CAR 분해)를 사용한 이중 조절은 CAR 변형된 T 세포의 활성을 제어하기 위한 더 많은 가요성을 제공할 수 있다.
스위치 가능한 CAR
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 스위치 가능한 CAR일 수 있다. Juillerat 등(Juilerat et al., Sci . Rep., 2016, 6: 18950)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)은 최근에 자극에 반응하여 일시적으로 스위치될 수 잇는 제어 가능한 CAR(예를 들어, 소분자)을 보고하였다. 이 CAR 설계에서, 시스템은 CAR에서 세포막 도메인으로부터 scFv 도메인을 분리하는 힌지 도메인에서 직접적으로 통합된다. 이러한 시스템은 수용체 복합체의 상이한 사슬 내에 CAR의 상이한 중요한 기능, 예컨대, 활성화 및 동시자극을 분할하거나 조합할 수 있어서, TCR 네이티브 구성의 복잡함을 모방한다. 이 통합된 시스템은 자극의 부재/존재에 의해 제어되는 온/오프 상태 사이에 scFv 및 항원 상호작용을 스위칭할 수 있다.
가역적인 CAR
다른 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 가역적인 CAR 시스템일 수 있다. 이 CAR 구성에서, LID 도메인(리간드 유도된 분해)은 CAR 시스템으로 도입된다. CAR은 LID 도메인의 리간드를 첨가함으로써 일시적으로 하향조절될 수 있다. LID 및 DD 매개된 조절의 조합은 계속해서 활성화된 CAR T 세포의 조율 가능한 제어를 제공하고, 이로써 CAR 매개된 조직 독성을 감소시킨다.
활성화-조건적 CAR
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 활성화된 면역 세포에서 오직 발현된 활성화-조건적 키메라 항원 수용체일 수 있다. CAR의 발현은 서열의 전사 및/또는 발현을 유도하는 하나 이상의 핵산 서열을 의미하는 활성화 조건적 제어 영역, 예를 들어, 이의 제어 하의 CAR에 커플링될 수 있다. 이러한 활성화 조건적 제어 영역은 면역 효과기 세포의 활성화 동안 상향조절되는 유전자의 촉진자, 예를 들어, IL2 촉진자 또는 NFAT 결합 부위일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 면역 세포의 활성화는 구성적으로 발현된 CAR에 의해 달성될 수 있다(국제 공보 WO 제2016126608호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)).
사이토카인, 케모카인 및 다른 가용성 인자
본 발명에 따르면, 본 발명의 CAR은 본 발명의 다른 페이로드와 사용될 수 있고, 사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 및 면역 세포, 암 세포 및 다른 세포 유형에 의해 제조된 가용성 단백질(신체 내의 세포와 조직 사이에 화학 통신자로서 작용)일 수 있다. 이 단백질은 세포 성장, 분화, 이동 및 생존에 대한 효과로부터 넓은 범위의 생리학적 기능을 다수의 효과기 활성으로 매개한다. 예를 들어, 활성화된 T 세포는 종양 세포를 세포독성 기능을 위해 다양한 사이토카인을 제조한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 사이토카인, 및 이의 단편, 변이체, 유사체 및 유도체, 예를 들어, 인터류킨, 종양 괴사 인자(TNF), 인터페론(IFN), TGF 베타 및 케모카인(이들로 제한되지는 않음)일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 면역 반응을 자극하는 사이토카인일 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 항암 면역 반응에 부정적으로 영향을 미치는 사이토카인의 길항제일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 사이토카인 수용체, 이의 재조합 수용체, 변이체, 유사체 및 유도체; 또는 사이토카인의 신호 성분일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 사이토카인은 면역 세포, 예컨대, 면역요법에 사용된 CD8+TEM, 천연 살해 세포 및 종양 침윤 림프구(TIL) 세포의 증식, 생존, 지속 및 효력을 개선하도록 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 2개 이상의 DD 조절된 사이토카인에 의해 조작된 T 세포는 T 세포 활성화 및 종양 미세환경 개형의 동역학 제어를 제공하도록 사용된다. 일 양태에서, 본 발명은 사이토카인 치료와 관련된 독성을 최소화하기 위한 생물회로 및 조성물을 제공한다. 종양 부담을 경감시키는 데 있어서 이의 성공에도 불구하고, 전신성 사이토카인 치료는 심각한 용량 제한 부작용을 대개 발생시킨다. 2개의 인자는 관찰된 독성에 기인한다 (a) 다면발현(Pleiotropism)(여기서, 사이토카인은 상이한 세포 유형에 영향을 미치고 때때로 맥락에 따라 동일한 세포에 반대의 효과를 생성함) (b) 사이토카인은 짧은 혈청 반감기를 갖고 이에 따라 다면발현 효과를 악화시키는 치료학적 효과를 달성하도록 높은 용량으로 투여될 필요가 있다. 일 양태에서, 본 발명의 사이토카인은 부작용의 사건에서 사이토카인 발현을 조절하도록 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 사이토카인은 독성을 최소화하도록 연장된 수명 또는 증대된 특이성을 갖도록 설계될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 인터류킨(IL) 사이토카인일 수 있다. 인터류킨(IL)은 면역 반응을 조절하기 위한 백혈구에 의해 제조된 당단백질의 클래스이다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "인터류킨(IL)"은 임의의 종 또는 소스로부터의 인터류킨 폴리펩타이드를 의미하고, 전장 단백질, 및 단백질의 단편 또는 부분을 포함한다. 몇몇 양태에서, 인터류킨 페이로드는 IL1, IL1알파(헤마토포이에틴-1이라고도 칭함), IL1베타(카타볼린), IL1 델타, IL1엡실론, IL1eta, IL1 제타, 인터류킨-1 패밀리 구성원 1 내지 11(IL1F1 내지 IL1F11), 인터류킨-1 동족체 1 내지 4(IL1H1 내지 IL1H4), IL1 관련된 단백질 1 내지 3(IL1RP1 내지 IL1RP3), IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, IL10C, IL10D, IL11, IL11a, IL11b, IL12, IL13, IL14, IL15, IL16, IL17, IL17A, Il17B, IL17C, IL17E, IL17F, IL18, IL19, IL20, (IL20L)과 같은 IL20, Il21, IL22, IL23, IL23A, IL23-p19, IL23-p40, IL24, Il25, IL26, IL27, IL28A, IL28B, IL29, IL30, IL31, IL32, IL33, IL34, IL35, IL36 알파, IL36 베타, IL36 감마, IL36RN, IL37, IL37a, IL37b, IL37c, IL37d, IL37e 및 IL38로부터 선택된다. 다른 양태에서, 본 발명의 페이로드는 CD121a, CDw121b, IL2Rα/CD25, IL2Rβ/CD122, IL2Rγ/CD132, CDw131, CD124, CD131, CDw125, CD126, CD130, CD127, CDw210, IL8RA, IL11Rα, CD212, CD213α1, CD213α2, IL14R, IL15Rα, CDw217, IL18Rα, IL18Rβ, IL20Rα 및 IL20Rβ로부터 선택된 인터류킨 수용체일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 IL12를 포함할 수 있다. IL12는 항원 제시 세포, 예컨대, 대식세포 및 수지상 세포에 의해 분비된 2개의 아단위(p35, p40)의 이종이합체 단백질이다. IL12는 이 효과기 면역 세포에서 IFN-γ 제조를 유도하는 STAT4 경로를 통해 천연 살해(NK) 세포, 대식세포, CD8+ 세포독성 T 세포, 및 CD4+ T 헬퍼 세포에서 작용하는 1형 사이토카인이다(문헌[Trinchieri G, Nat Rev Immunol. 2003; 3(2): 133-146]에 의해 검토됨). IL12는 NK 세포 및 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 촉진할 수 있고, 따라서 항종양 기능을 갖는다. 재조합 IL12의 정맥내 주사는 진행된 흑색종 및 신장 세포 암종을 갖는 많은 환자에서 보통의 임상 효율을 나타냈다(Gollob et al., Clin . Cancer Res. 2000; 6(5):1678-1692). IL12는 흑색종 항원 백신을 사용하여, 또는 펩타이드 펄스화 말초 혈액 모노핵 세포를 사용하여 세포독성 면역력을 증대시키기 위해; 그리고 트라스투주맙 치료에 의해 유방암에서 NK 세포 활성을 촉진하기 위해 애쥬반트로서 사용되었다. 종양 미세환경에 대한 IL12의 국소 전달은 몇몇 종양 모델에서 종양 회귀를 촉진한다. 이 연구는 모두 국소로 증가된 IL12 수준이 항종양 면역력을 촉진할 수 있다는 것을 나타낸다. 재조합 IL12 단백질의, 또는 종양세포붕괴성 바이러스 벡터를 통한 전신 또는 국소 투여의 하나의 주요 장애는 IL12가 높은 수준으로 존재할 때 심각한 부작용이다. IL12 수준을 단단히 제어하는 시스템의 개발은 암 치료에서 IL12의 안전한 사용을 제공할 수 있다.
동일한 유전자 또는 단백질에 대한 소정의 유전자 및/또는 단백질 명명법이 구두점, 예컨대, 대시 "-" 또는 기호, 예컨대, 그리스 문자를 포함하거나 배제할 수 있다고 당해 분야에서 이해된다. 이들이 본 명세서에 포함되는 또는 배제되든, 의미는 당업자에 의해 이해되는 것처럼 변하도록 의도되지 않는다. 예를 들어, IL2, IL2 및 IL 2는 동일한 인터류킨을 의미한다. 마찬가지로, TNF알파, TNFα, TNF-알파, TNF-α, TNF 알파 및 TNF α는 모두 동일한 단백질을 의미한다.
일 양태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 DD-IL12 융합 폴리펩타이드일 수 있다. 이 조절 가능한 DD-IL12 융합 폴리펩타이드는 입양 세포 전달을 위해 더 큰 생체내 증식 및 생존 능력을 갖는 변형된 T 세포를 생성하기 위해 면역치료제로서 직접적으로 사용되거나, 면역 효과기 세포(T 세포 및 TIL 세포)로 형질도입될 수 있다. 현재의 입양 세포 치료에서의 가혹한 프리컨디셔닝 섭생에 대한 필요성은 조절된 IL12를 사용하여 최소화될 수 있다. DD-IL12는 종양 미세환경을 변형시키고 종양 항원 표적화된 치료에 현재 불응성인 고형 종양에서 지속을 증가시키도록 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, CAR 발현 T 세포는 전신 독성 없이 면역억제를 없애기 위해 DD 조절된 IL12에 의해 무장될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, IL12는 Flexi IL12일 수 있고, 여기서 p35 및 p40 아단위 둘 다는 단쇄 폴리펩타이드를 제조하는 단일 cDNA에 의해 코딩될 수 있다. 단쇄 폴리펩타이드는 단쇄 폴리펩타이드의 N 말단 또는 C 말단에서 p35 아단위를 위치시킴으로써 생성될 수 있다. 유사하게, p40 아단위는 단쇄 폴리펩타이드의 N 말단 또는 C 말단에 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 IL12 작제물은 CMV 촉진자(서열번호 716), EF1a 촉진자(서열번호 717, 서열번호 908) 또는 PGK 촉진자(서열번호 718)의 전사 제어 하에 위치할 수 있다. 전장 또는 성숙 IL12의 하나 이상의 기능을 보유하는 IL12의 임의의 부분은 본 발명에서 유용할 수 있다. 몇몇 양태에서, DD-IL12는 표 11에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 표 11에서의 아미노산 서열은 표에서 아미노산 서열의 말단에서 "*"에 의해 표시된 중단 코돈을 포함할 수 있다.
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일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 IL15를 포함할 수 있다. 인터류킨 15는 T 세포 및 천연 살해 세포에 대한 강력한 면역 자극 사이토카인 및 필수 생존 인자이다. IL2 및 IL15를 비교하는 전임상 연구는 IL15가 IL2보다 덜한 독성과 연관된다는 것을 보여준다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 DD-IL15 융합 폴리펩타이드일 수 있다. IL15 폴리펩타이드는 또한 IL15 수용체에 대해 이의 결합 친화도를 증가시키도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 아스파라긴은 IL15의 72번 위치에서의 아스파르트산(US 특허 공보 US 제20140134128호 A1(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)의 서열번호 2)에 의해 대체될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 IL15 작제물은 CMV 촉진자(서열번호 716), EF1a 촉진자(서열번호 717, 서열번호 908) 또는 PGK 촉진자(서열번호 718)의 전사 제어 하에 위치할 수 있다. 몇몇 양태에서, DD-IL15는 표 12에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 표 12에서의 아미노산 서열은 표에서 아미노산 서열의 말단에서 "*"에 의해 표시된 중단 코돈을 포함할 수 있다.
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IL15 매개된 활성화의 고유한 특징은 IL15가 동일한 세포 또는 상이한 세포에서 막 결합된 IL15 베타/감마 수용체에 결합하고 이를 활성화하는 IL15 수용체의 알파 아단위(IL15Ra)와의 복합체로서 제시되는 교환-제시(trans-presentation)의 메커니즘이다. IL15/IL15Ra 복합체는 IL15 자체에 의한 것보다 IL15 신호전달을 활성화하는 데 더 효과적이다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 DD-IL15/IL15Ra 융합 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 페이로드는 US 특허 공보 US 제20160158285호 A1(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 IL15/IL15Ra 융합 폴리펩타이드일 수 있다. IL15 수용체 알파는 IL15에 대한 결합에 필요한 대부분의 구조 요소를 함유하는 스시 도메인이라 칭하는 세포외 도메인을 포함한다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 페이로드는 US 특허 공보 US 제20090238791호 A1(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 IL15/IL15Ra 스시 도메인 융합 폴리펩타이드일 수 있다.
조절된 IL15/IL15Ra는 조절 T 세포, NK 세포 및 TIL 세포에 영향을 미치지 않으면서 CD8TEM 세포 집단의 증식, 생존 및 효력을 촉진하도록 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, DD-IL15/IL15Ra는 B 세포 백혈병 및 림프종에서 CD19 지향된 T 세포 치료를 증대시키도록 사용될 수 있다. 일 양태에서, IL15/IL15Ra는 현재의 CAR-T 치료 파라다임에서 프리컨디셔닝 섭생에 대한 필요성을 감소시키도록 본 발명의 페이로드로서 사용될 수 있다.
DD-IL15, DD-IL15/IL15Ra 및/또는 DD-IL15/IL15Ra 스시 도메인을 함유하는 효과기 모듈은 (예를 들어 IL2 신호 서열을 사용하여) 분비되거나, (예를 들어 IgE 또는 CD8a 신호 서열을 사용하여) 막 결합되도록 설계될 수 있다.
몇몇 양태에서, DD-IL115/IL15Ra는 표 13a, 표 13b 및 표 13c에 제공된 아미노산 서열을 포함한다. 표 13a, 표 13b 및 표 13c에서의 아미노산 서열은 표에서 아미노산 서열의 말단에서 "*"에 의해 표시된 중단 코돈을 포함할 수 있다.
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일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 IL18을 포함할 수 있다. IL18은 T 및 NK 세포에 의한 IFN-γ 제조를 촉진하는 전염증성 및 면역 조절 사이토카인이다. IL18은 IL1 패밀리에 속한다. 분비된 IL18은 IL18Rα 및 β-사슬로 이루어진 이종이합체 수용체 복합체에 결합하고, 신호 변환을 개시시킨다. IL18은 IFN-γ 제조의 유도, Th1 반응, 및 병원균 생성물에 반응하는 NK 세포 활성화를 포함하는 면역계 기능을 조절하도록 다른 사이토카인과 합동하여 작용한다. IL18은 몇몇 종양에서 항암 효과를 보여준다. 재조합 IL18 단백질 또는 IL18 전이유전자의 투여는 CD4+ T 및/또는 NK 세포 매개된 반응의 활성화를 통해 흑색종 또는 육종 회귀를 유도한다(문헌[Srivastava et al., Curr . Med . Chem ., 2010,　17:　3353-3357]에 의해 검토됨). IL18과 다른 사이토카인, 예컨대, IL12 또는 동시자극 분자(예를 들어, CD80)의 조합은 IL18 항종양 효과를 증가시킨다. 예를 들어, IL18 및 IL12A/B 또는 CD80 유전자는 T 세포 매개된 항종양 면역 반응을 상승적으로 촉발하려는 목적에 의해 종양세포붕괴성 바이러스의 게놈에서 성공적으로 통합되었다(Choi et al., Gene Ther ., 2011, 18: 898-909). IL2/IL18 융합 단백질은 또한 전임상 모델에서 사이토카인 단독에 비해 증대된 항종양 특성 및 낮은 독성을 나타낸다(Acres et al., Cancer Res., 2005, 65:9536-9546).
IL18은 단독으로 또는 IL12 및 IL15와 조합되어 NK 세포를 활성화한다. 전임상 연구는 입양 전달된 IL12, IL15 및 IL18 전활성화된 NK 세포가 생체내 확립된 종양에 대해 증대된 효과기 기능을 나타낸다는 것을 입증하였다(Ni et al., J Exp Med. 2012, 209: 2351-2365; 및 Romee et al., Blood. 2012,120:4751-4760). 인간 IL12/IL15/IL18 활성화된 NK 세포는 또한 기억 유사 특징을 나타내고, 사이토카인에 반응하여 더 많은 IFN-γ(예를 들어, IL2의 낮은 농도)를 분비한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 DD-IL18 융합 폴리펩타이드일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 IL21을 포함할 수 있다. IL21은 T 세포 및 천연 살해 T(NKT) 세포에 의해 주로 제조된 또 다른 다면발현 I형 사이토카인이다. IL21은 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포, 대식세포, 단핵구 및 수지상 세포(DCs)(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다양한 세포 유형에 다양한 효과를 갖는다. IL21에 대한 기능적 수용체는 IL21 수용체(IL21R) 및 공통 사이토카인 수용체 감마 사슬(또한 IL2, IL4, IL7, IL9 및 IL15에 대한 수용체의 아단위임)로 이루어진다. 연구는 IL21이 암 면역요법에 대한 유망한 면역치료제라는 강렬한 증거를 제공한다. IL21은 성숙을 촉진하고, 세포독성을 증대시키고, NK 세포에 의해 IFN-γ 및 퍼포린의 제조를 유도한다. 이 효과기 기능은 B16 흑색종의 성장을 저해한다(Kasaian et al., Immunity. 2002, 16(4):559-569; 및 Brady et al., J Immunol.2004, 172(4):2048-2058). IL21은 IL15와 함께 항원 특이적 CD8+ T 세포 수 및 이의 효과기 기능을 확장시켜, 종양 회귀를 발생시킨다(Zeng et al., J Exp Med.2005, 201(1):139-148). IL21은 또한 종양 미세환경에서 다수의 면역 효과기 세포를 회춘시키도록 사용될 수 있다. IL21은 또한 소정의 유형의 림프종, 예컨대, 미만성 큰 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 세포에서 STAT3 또는 STAT1 신호 경로의 활성화를 통해 아폽토시스를 직접적으로 유도할 수 있다. IL21은 단독으로 또는 항-CD20 mAb(리툭시맙)와 조합되어 NK 세포 의존적 세포독성 효과를 활성화할 수 있다. 흥미롭게도, IL21의 면역억제 작용의 발견은 이 사이토카인이 "양날의 검(double-edged sword)"이라는 것을 제안한다 - IL21 자극은 면역 반응의 유도 또는 억제 중 어느 하나를 발생시킬 수 있다. IL21의 자극 및 억제 효과 둘 다는 IL21 관련된 면역치료제를 사용할 때 고려되어야 한다. IL21의 수준은 조절 요소에 의해 단단히 제어될 필요가 있다. 일 양태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 DD-IL21 융합 폴리펩타이드일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 I형 인터페론을 포함할 수 있다. I형 인터페론(IFNs-I)은 인간에서 바이러스 감염과 싸우기 위해 중요한 가용성 단백질이다. IFN-I는 IFN-알파 하위유형(IFN-α1, IFN-α1b, IFN-α1c), IFN-베타, IFN-델타 하위유형(IFN-델타 1, IFN-델타 2, IFN-델타 8), IFN-감마, IFN-카파, 및 IFN-엡실론, IFN-람다, IFN-오메가, IFN-타우 및 IFN-제타를 포함한다. IFN-α 및 IFN-β는 면역 반응에서 주요 IFN-I 하위유형이다. IFNAR1 및 IFNAR2인 2개의 아단위로 이루어진 인터페론 알파 수용체(IFNAR)인 고유한 이종이합체 수용체를 통한 IFN-I 신호의 모든 하위유형. IFNR 활성화는 바이러스 감염에 대해 및 적응 면역력에서 숙주 반응을 조절한다. 야누스 활성화된 키나제-신호 변환기 및 전사(JAK-STAT) 경로, 미토겐 활성화된 단백질 키나제(MAPK) 경로, 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 경로, v-crk 육종 바이러스 CT10 종양유전자 동족체(조류) 유사 (CRKL) 경로 및 NF-κB 캐스케이드의 활성화를 포함하는 몇몇 신호전달 캐스케이드는 IFNR에 의해 활성화될 수 있다. I형 IFN이 종양 세포 및 바이러스 감염된 세포의 증식을 직접적으로 저해하고 MHC 클래스 I 발현을 증가시켜서, 항원 인식을 증대시킨다는 것이 오랫동안 확립되었다. IFN-I는 또한 면역계 조절에 관여되는 것으로 입증되었다. IFN은 직접적으로 인터페론 수용체(IFNR)를 통해, 또는 간접적으로 케모카인 및 사이토카인의 유도에 의해 면역계를 조절할 수 있다. I형 IFN은 NK 세포 기능을 증대시키고, NK 세포의 생존을 촉진한다. I형 IFN은 또한 단핵구에 영향을 미쳐서, 항원 제시에 대해 높은 역량으로 DC로의 단핵구의 분화를 지지하고, 대식세포 기능 및 분화를 자극한다. 몇몇 연구는 또한 IFNs-I가 CD8+ T 세포 생존 및 기능을 촉진한다는 것을 입증한다. 몇몇 경우에, IFN에 의한 장기간 치료에 의해 생긴 면역억제를 피하기 위해 본 발명의 생물회로를 이용하여 I형 IFN의 발현을 조율하는 것이 바람직할 수 있다.
재조합 I형 IFN 단백질, I형 IFN 전이유전자, I형 IFN 코딩 벡터 및 I형 IFN 발현 세포를 사용하는 새로운 함암 면역치료제가 개발되었다. 예를 들어, IFN-α는 몇몇 신생물 질환, 예컨대, 흑색종, RCC 및 다발성 골수종의 치료에 대한 허가를 받았다. I형 IFN이 직접적으로 및 간접적으로 면역계의 기능을 조절하는 강력한 도구이지만, 전신성 장기간 치료의 부작용 및 충분히 높은 효율의 결여는 종양학에서 임상 사용을 위한 IFN-α의 관심을 줄였다. IFN 수준이 악성 조직에서 단단히 조절되는 경우, I형 IFN이 아마도 더 효율적이라고 여겨진다. 간헐적 전달을 위한 접근법은 최적화된 페이스에서의 간헐성이 반응하는 면역 세포에서 IFNs-I에 의해 유도된(즉, SOCS1 유도 때문에) 신호전달 탈감작화 메커니즘(음성 피드백 메커니즘)을 피하도록 도울 수 있다는 관찰에 따라 제안된다. 본 발명에 따르면, 효과기 모듈은 DD-IFN 융합 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. DD 및 이의 리간드는 항바이러스제 및 항종양 면역 반응을 유도하고 한편으로 IFN의 장기간 노출에 의해 생긴 부작용을 최소화하기 위해 IFN의 발현을 제어한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리의 구성원을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로 용어 "TNF 슈퍼패밀리"는 아폽토시스를 유도할 수 있는 사이토카인의 군을 의미한다. TNF 패밀리의 구성원은 TNF-알파, TNF-베타(림프독소-알파(LT-α)로도 공지됨), 림프독소-베타(LT-β), CD40L(CD154), CD27L(CD70), CD30L(CD153), FASL(CD178), 4-1BBL(CD137L), OX40L, TRAIL(TNF 관련된 아폽토시스 유도 리간드), APRIL(증식 유도 리간드), TWEAK, TRANCE, TALL-1, GITRL, LIGHT 및 TNFSF1 내지 TNFSF20(TNF 리간드 슈퍼패밀리 구성원 1 내지 20)을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 TNF-알파일 수 있다. TNF-알파는 종양 세포의 세포용해를 발생시키고 또한 세포 증식 분화를 유도할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 DD-TNF 알파 융합 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 저해 사이토카인을 차단하는 저해 분자를 포함할 수 있다. 저해제는 저해 사이토카인에 특이적인 차단 항체, 및 저해 사이토카인에 대한 길항제 등일 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 페이로드는 2차 사이토카인 IL35의 저해제를 포함할 수 있다. IL35는 인터류킨-12(IL12) 사이토카인 패밀리에 속하고, IL27 β 사슬 Ebi3 및 IL12 α 사슬 p35로 이루어진 이종이합체이다. 생물활성 IL35의 분비는 포크헤드 박스 단백질 3(Foxp3) + 조절 T 세포(Treg)(휴지 및 활성화된 Treg)에 오직 기재되어 있다. 패밀리에서의 다른 막과 달리, IL35는 효과기 T 세포 증식의 억제 및 아마도 다른 매개변수에 의해 항염증성 방식으로 오로지 작용하는 것으로 보인다(Collison et al., Nature, 2007, 450(7169): 566-569).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 하위유형(TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3)를 차단하는 저해제를 포함할 수 있다. TGF-β는 대식세포를 포함하는 많은 세포 유형에 의해 분비되고, 대개 2개의 단백질 LTBP 및 LAP와 복합체화된다. 혈청 단백질분해효소, 예컨대, 플라스민은 활성화된 대식세포로부터의 복합체의 활성 TGF-β의 방출을 촉매화한다. TGF-β의 발현의 증가가 많은 암의 악성과 상관된다고 나타났다. 종양 미세환경에서의 TGF-β의 면역억제 활성은 종양발생에 기인한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 IDO 효소의 저해제를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 케모카인 및 케모카인 수용체를 포함할 수 있다. 케모카인은 분비된 작은 사이토카인의 패밀리, 또는 근처의 반응성 세포에서 지향된 주화성을 유도할 수 있는 신호전달 단백질이다. 케모카인은 SCYA1-28(CCL1-28), SCYB1-16(CXCL1-16), SCYC1-2(XCL1-2), SCYD-1 및 SCYE-1로 이루어진 군으로부터 선택된 SCY(작은 사이토카인); 또는 XCL1 및 XCL2로부터 선택된 C 케모카인; 또는 CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CCL10, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27 및 CCL28로부터 선택된 CC 케모카인; 또는 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16 및 CXCL17로부터 선택된 CXC 케모카인; 또는 CX3C 케모카인 CX3CL1일 수 있다. 몇몇 양태에서, 케모카인 수용체는 XCR1을 포함하는 C 케모카인에 대한 수용체; 또는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 및 CCR10을 포함하는 CC 케모카인에 대한 수용체; 또는 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5을 포함하는 CXC 케모카인에 대한 수용체; 또는 CX3C 케모카인 수용체 CX3CR1일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 면역요법에서 중요한 역할을 하는 다른 면역조절제, 예컨대, GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니 자극 인자), 에리쓰로포이에틴(EPO), MIP3a, 단핵구 주화성 단백질(MCP)-1, 세포내 유착 분자(ICAM), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 인터류킨-1 수용체 활성화 키나제(iRAK-1), 락토트랜스페린 및 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 앰피레귤린(Amphiregulin)을 포함할 수 있다. 앰피레귤린(AREG)은 EGFR 수용체에 결합하고 CD4+ 조절 T 세포(Treg) 기능을 증대시키는 EGF 유사 성장 인자이다. AREG는 종양 환경에서 면역 억제를 촉진한다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 면역요법 동안 면역 반응을 줄이도록 앰피레귤린을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 사이토카인, 케모카인 및/또는 다른 가용성 인자가 다른 생물학적 분자, 예컨대, 항체 및 또는 수용체에 대한 리간드에 융합된 융합 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 융합 분자는 사이토카인의 반감기를 증가시키고, 전신성 독성을 감소시키고, 종양 부위에서의 사이토카인의 국소 농도를 증가시킬 수 있다. 2개 이상의 사이토카인, 케모카인 및 또는 다른 가용성 인자를 함유하는 융합 단백질은 상승적 치료학적 이익을 얻도록 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 페이로드는 GM-CSF/IL2 융합 단백질일 수 있다.
3. 추가적인 효과기 모듈 특징
본 발명의 효과기 모듈은 관심 대상의 페이로드의 분포, 절단 및/또는 효과기 모듈 작제물로부터 페이로드의 절단을 수월하게 하는 처리 특징을 조절하는 신호 서열, 효과기 모듈의 세포 국재화를 조절할 수 있는 표적화 및/또는 침투 신호, 태그 및/또는 효과기 모듈의 상이한 성분을 연결시키는 하나 이상의 링커 서열을 추가로 포함할 수 있다.
신호 서열
SRE(예를 들어, DD) 및 페이로드 영역 이외에, 본 발명의 효과기 모듈은 하나 이상의 신호 서열을 추가로 포함할 수 있다. 신호 서열(때때로 신호 펩타이드, 표적화 신호, 표적 펩타이드, 국재화 서열, 통과 펩타이드, 리더 서열 또는 리더 펩타이드라고 칭함)은 단백질(예를 들어, 본 발명의 효과기 모듈)을 이의 설계된 세포 및/또는 세포외 위치로 지향시킨다. 단백질 신호 서열은 거의 모든 분비된 단백질 및 많은 통합 막 단백질의 표적화 및 전좌에서 중요한 역할을 한다.
신호 서열은 특정한 위치를 향할 운명인 대부분의 새로 합성된 단백질의 N 말단에 존재하는 짧은(5개 내지 30개의 아미노산 길이) 펩타이드이다. 신호 서열은 신호 인식 입자(SRP)에 의해 인식되고, I형 및 II형 신호 펩타이드 펩티다아제를 사용하여 절단될 수 있다. 인간 단백질로부터 유래된 신호 서열은 특정한 세포 및/또는 세포외 위치로 효과기 모듈을 지향시키도록 효과기 모듈의 조절 모듈로서 도입될 수 있다. 이 신호 서열은 실험적으로 검증되고, 절단될 수 있다(Zhang et al., Protein Sci. 2004, 13:2819-2824).
몇몇 실시형태에서, 신호 서열은 반드시는 아지니만 효과기 모듈의 N 말단 또는 C 말단에 위치할 수 있고, 반드시는 아지니만 원하는 효과기 모듈로부터 절단될 수 있어서, "성숙" 페이로드, 즉, 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역치료제를 생성시킨다.
몇몇 예에서, 신호 서열은 천연 분비된 단백질, 및 이의 변이체로부터 유래된 분비된 신호 서열일 수 있다. 몇몇 경우에, 분비된 신호 서열은 사이토카인 신호 서열, 예컨대, 서열번호 788 내지 791의 뉴클레오타이드에 의해 코딩된 서열번호 783의 아미노산을 포함하는 IL2 신호 서열 및/또는 서열번호 736 내지 744의 뉴클레오타이드에 의해 코딩된 서열번호 719의 아미노산을 포함하는 p40 신호 서열(이들로 제한되지는 않음)일 수 있다.
몇몇 경우에, 관심 대상의 페이로드를 표적 세포의 표면 막에 지향시키는 신호 서열을 사용할 수 있다. 표적 세포의 표면에서의 페이로드의 발현은 비표적 생체내 환경에 페이로드의 확산을 제한하는 데 유용할 수 있고, 이로써 페이로드의 안전성 프로필을 잠재적으로 개선한다. 추가적으로, 페이로드의 막 제시는 생리학적으로 및 정성적 신호전달, 및 안정화 및 더 긴 반감기에 대한 페이로드의 리사이클링을 허용할 수 있다. 막 서열은 관심 대상의 페이로드의 N 말단 성분의 내인성 신호 서열일 수 있다. 선택적으로, 상이한 신호 서열에 대해 이의 서열을 교환하는 것이 바람직할 수 있다. 신호 서열은 관심 대상의 세포 유형의 분비 경로와의 이의 적합성에 기초하여 선택될 수 있어서, 페이로드는 T 세포의 표면에 제시된다. 몇몇 실시형태에서, 신호 서열은 서열번호 801의 아미노산 및 서열번호 810, 930 또는 931의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 IgE 신호 서열, 서열번호 628의 아미노산 및 서열번호 671-675의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 CD8a 신호 서열(CD8a 리더라고도 불림) 또는 서열번호 932의 아미노산 및 서열번호 933의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 IL15Ra 신호 서열(IL15Ra 리더라고도 불림)일 수 있다.
신호 서열의 다른 예는 미국 특허 제8,148,494호; 제8,258,102호; 제9,133,265호; 제9,279,007호; 및 미국 특허 출원 공보 제20070141666호; 및 국제 특허 출원 공보 WO 제1993018181호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 변형된 신호 서열일 수 있는 변이체를 포함한다.
다른 예에서, 신호 서열은 특정한 세포 부위, 예컨대, 핵에 효과기 모듈을 지향시키는 다른 유기체, 예컨대, 바이러스, 효모 및 박테리아로부터의 불균일 신호 서열일 수 있다(예를 들어, EP 제1209450호). 다른 예는 융합된 단백질, 예컨대, 효소의 분비를 증가시킬 수 있는 트라이초데르마(Trichoderma)로부터의 아스파르트산 단백질분해효소(NSP24) 신호 서열(예를 들어, 미국 특허 제8,093,016호(Cervin and Kim)), 박테리아 리포단백질 신호 서열(예를 들어, PCT 출원 공보 WO 제199109952호(Lau 및 Rioux)), 이. 콜라이 내독소 II 신호 펩타이드(예를 들어, 미국 특허 제6,605,697호(Kwon 등)), 이. 콜라이 분비 신호 서열(예를 들어, 미국 특허 공보 US 제2016090404호(Malley 등)), 메탄올자화 효모로부터의 리파제 신호 서열(예를 들어, 미국 특허 제8,975,041호), 및 코리네폼 박테리아(Coryneform bacteria)로부터 유래된 DNase에 대한 신호 펩타이드(예를 들어, 미국 특허 제4,965,197호)(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)를 포함할 수 있다.
신호 서열은 또한 핵 국재화 신호(nuclear localization signal: NLS), 핵 유출 신호(nuclear export signal: NES), 극성화된 세포 세관-소포 구조 국재화 신호(예를 들어, 미국 특허 제8, 993,742호; Cour et al., Nucleic Acids Res. 2003, 31(1): 393-396(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조), 세포외 국재화 신호, 하위세포 위치(예를 들어, 리소좀, 소포체, 골지, 미토콘드리아, 혈장 막 및 퍼옥시좀 등)에 대한 신호(예를 들어, 미국 특허 제7,396,811호; 및 Negi et al., Database, 2015, 1-7(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 신호 서열은, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 6에, 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 WO 제2017/180587호(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다.
절단 부위
몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈은 절단 및/또는 처리 특징을 포함한다. 본 발명의 효과기 모듈은 적어도 하나의 단백질 절단 신호/부위를 포함할 수 있다. 단백질 절단 신호/부위는 N 말단에, C 말단에, N 말단과 C 말단 사이의 임의의 공간에서, 예컨대, N 말단과 C 말단 사이, N 말단과 중간 지점 사이, 중간 지점과 C 말단 사이의 중간, 및 이들의 조합(이들로 제한되지는 않음)에 위치할 수 있다.
효과기 모듈은 임의의 단백질분해효소의 하나 이상의 절단 신호(들)/부위(들)를 포함할 수 있다. 단백질분해효소는 세린 단백질분해효소, 시스테인 단백질분해효소, 엔도펩티다아제, 다이펩티다아제, 금속단백질분해효소, 글루탐산 단백질분해효소, 트레오닌 단백질분해효소 및 아스파르트산 단백질분해효소일 수 있다. 몇몇 양태에서, 절단 부위는 퓨린, 액티니딘, 칼페인-1, 카복시펩티다아제 A, 카복시펩티다아제 P, 카복시펩티다아제 Y, 카스파제-1, 카스파제-2, 카스파제-3, 카스파제-4, 카스파제-5, 카스파제-6, 카스파제-7, 카스파제-8, 카스파제-9, 카스파제-10, 카텝신 B, 카텝신 C, 카텝신 G, 카텝신 H, 카텝신 K, 카텝신 L, 카텝신 S, 카텝신 V, 클로스트리페인, 카메이즈, 키노트립신, 엘라스타제, 엔도단백질분해효소, 엔테로키나제, Xa 인자, 폼산, 그랜자임 B, 매트릭스 메탈로펩티다아제-2, 매트릭스 메탈로펩티다아제-3, 펩신, 단백질분해효소 K, SUMO 단백질분해효소, 서브틸리신, TEV 단백질분해효소, 테르몰리신, 트롬빈, 트립신 및 TAGZyme의 신호 서열일 수 있다.
일 실시형태에서, 절단 부위는 서열번호 750의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열 SARNRQKRS(서열번호 721)를 포함하는 퓨린 절단 부위; 또는 서열번호 751의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열 ARNRQKRS(서열번호 722)를 포함하는 수정된 퓨린 절단 부위; 또는 서열번호 681 내지 683의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열 ESRRVRRNKRSK(서열번호 630)를 포함하는 변형된 퓨린 부위이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 절단 부위는, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 7에, 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 국제 공보 WO2017/180587호(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다.
단백질 태그
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 단백질 태그를 포함할 수 있다. 단백질 태그는 효과기 모듈을 검출하고 이의 과정을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 효과기 모듈은 하나 이상의 태그, 예컨대, 에피토프 태그(예를 들어, FLAG 또는 혈구응집소(HA) 태그)를 포함할 수 있다. 다수의 단백질 태그는 본 효과기 모듈에 사용될 수 있다. 이들은 자가 표지 폴리펩타이드 태그(예를 들어, 할로알칸 데할로게나제(할로tag2 또는 할로tag7), ACP 태그, 클립 태그, MCP 태그, 스냅 태그), 에피토프 태그(예를 들어, FLAG, HA, His 및 Myc), 형광성 태그(예를 들어, 녹색 형광성 단백질(GFP), 적색 형광성 단백질(RFP), 황색 형광성 단백질(YFP) 및 이의 변이체), 생물발광 태그(예를 들어, 루시퍼라제 및 이의 변이체), 친화도 태그(예를 들어, 말토스 결합 단백질(MBP) 태그, 글루타티온-S-전환효소(GST) 태그), 면역원성 친화도 태그(예를 들어, 단백질 A/G, IRS, AU1, AU5, glu-glu, KT3, S-태그, HSV, VSV-G, Xpress 및 V5), 및 다른 태그(예를 들어, 바이오틴(소분자), StrepTag(StrepII), SBP, 바이오틴 카복실 운반 단백질(BCCP), eXact, CBP, CYD, HPC, CBD 인테인-키틴 결합 도메인, Trx, NorpA 및 NusA를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, 태그는 또한 미국 특허 제8,999,897호; 제8,357,511호; 제7,094,568호; 제5,011,912호; 제4,851,341호; 및 제4,703,004호; 미국 특허 출원 공보 US 제2013115635호 및 US 제2013012687호; 및 국제 출원 공보 WO 제2013091661호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 것으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서, 단백질 태그의 다중도는, 동일한 또는 상이한 태그든, 사용될 수 있다; 각각의 태그는 동일한 N- 또는 C 말단에 위치할 수 있는 한편, 다른 경우에 이들 태그는 각각의 말단에 위치할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 단백질 태그는, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 8에, 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 국제 공보 WO2017/180587호(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다.
표적화 펩타이드
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 표적화 및/또는 침투 펩타이드를 추가로 포함할 수 있다. 세포 표면 마커를 선택적으로 인식하는 작은 표적화 및/또는 침투 펩타이드(예를 들어, 수용체, 막관통 단백질 및 세포외 매트릭스 분자)는 원하는 기관, 조직 또는 세포에 효과기 모듈을 표적화하도록 사용될 수 있다. 시험관내 합성된 짧은 펩타이드(5개 내지 50개의 아미노산 잔기) 및 천연 발생 펩타이드, 또는 이의 유사체, 변이체, 유도체는 원하는 기관, 조직 및 세포 및/또는 세포 내부의 하위세포 위치에 효과기 모듈을 귀소시키기 위한 효과기 모듈로 도입될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 표적화 서열 및/또는 침투 펩타이드는 표적 기관, 또는 조직 또는 세포(예를 들어, 암 세포)에 효과기 모듈을 추진시키도록 효과기 모듈에 포함될 수 있다. 다른 실시형태에서, 표적화 및/또는 침투 펩타이드는 세포 내부의 특정한 하위세포 위치로 효과기 모듈을 지향시킬 수 있다.
표적화 펩타이드는 약 6개 내지 약 30개(포함)의 임의의 수의 아미노산을 갖는다. 펩타이드는 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개의 아미노산을 가질 수 있다. 일반적으로, 표적화 펩타이드는 25개 이하, 예를 들어, 20개 이하, 예를 들어, 15개 이하의 아미노산을 가질 수 있다.
예시적인 표적화 펩타이드는 미국 특허 제9,206,231호; 제9,110,059호; 제8,706,219호; 및 제8,772,449호; 및 미국 출원 공보 제2016089447호; 제2016060296호; 제2016060314호; 제2016060312호; 제2016060311호; 제2016009772호; 제2016002613호; 제2015314011호 및 제2015166621호; 및 국제 출원 공보 WO 제2015179691호 및 WO 제2015183044호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)와 같은 당해 분야에서 개시된 것을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 표적화 펩타이드는, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 9에, 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 국제 공보 WO2017/180587호(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다.
링커
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 링커 서열을 추가로 포함할 수 있다. 링커 영역은 효과기 모듈 내의 2개 이상의 폴리펩타이드 사이의 스페이서로서 주로 작용한다. "링커" 또는 "스페이서"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 2개의 분자, 또는 분자의 2개의 부분, 예컨대, 재조합 단백질의 2개의 도메인을 연결하는 분자 또는 분자의 그룹을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, "링커"(L) 또는 "링커 도메인" 또는 "링커 영역" 또는 "링커 모듈" 또는 "펩타이드 링커"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 효과기 모듈의 임의의 도메인/영역을 함께 연결하는 약 1개 내지 100개의 아미노산 길이의 올리고- 또는 폴리펩타이드 영역(펩타이드 링커라고도 칭함)을 의미한다. 펩타이드 링커는 1개 내지 40개의 아미노산 길이, 또는 2개 내지 30개의 아미노산 길이, 또는 20개 내지 80개의 아미노산 길이, 또는 50개 내지 100개의 아미노산 길이일 수 있다. 링커 길이는 또한 사용된 페이로드의 유형에 따라 그리고 페이로드의 결정 구조에 기초하여 최적화될 수 있다. 몇몇 경우에, 더 짧은 링커 길이는 바람직하게는 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 펩타이드 링커는 펩타이드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산, 바람직하게는 펩타이드 결합에 의해 연결된 1개 내지 20개의 아미노산으로 이루어지고, 아미노산은 20개의 천연 발생 아미노산: 글라이신(G), 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 아이소류신(I), 세린(S), 시스테인(C), 트레오닌(T), 메티오닌(M), 프롤린(P), 페닐알라닌(F), 타이로신(Y), 트립토판(W), 히스티딘(H), 라이신(K), 아르기닌(R), 아스파르테이트(D), 글루탐산(E), 아스파라긴(N) 및 글루타민(Q)으로부터 선택된다. 이들 아미노산 중 하나 이상은 당업자에 의해 이해되는 것처럼 글라이코실화될 수 있다. 몇몇 양태에서, 펩타이드 링커의 아미노산은 알라닌(A), 글라이신(G), 프롤린(P), 아스파라긴(R), 세린(S), 글루타민(Q) 및 라이신(K)으로부터 선택될 수 있다.
하나의 예에서, 인공적으로 설계된 펩타이드 링커는 바람직하게는 글라이신(G) 및 세린(S)와 같은 가요성 잔기의 중합체로 이루어질 수 있어서, 인접한 단백질 도메인은 서로에 대해 자유로이 이동한다. 더 긴 링커는 2개의 인접한 도메인이 서로 방해하지 않도록 보장하는 것이 바람직할 때 사용될 수 있다. 특정한 링커 서열의 선택은 이것이 융합 작제물의 생물학적 활성, 안정성, 폴딩, 표적화 및/또는 약동학적에 영향을 미치는지에 관심이 있을 수 있다. 펩타이드 링커의 예는 MH, SG, GGSG(서열번호 822; 서열번호 823의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), GGSGG(서열번호 629; 서열번호 676 내지 680의 임의의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), GGSGGG(서열번호 824; 서열번호 825 내지 826의 임의의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), SGGGS(서열번호 827; 서열번호 828, 844, 909의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), GGSGGGSGG(서열번호 829; 서열번호 830의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), GGGGG(서열번호 831), GGGGS(서열번호 832) 또는 (GGGGS)n(n=1(서열번호 832), 2(서열번호 833), 3(서열번호 720, 서열번호 910-915의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), 4(서열번호 834), 5(서열번호 835) 또는 6(서열번호 836)), SSSSG(서열번호 837) 또는 (SSSSG)n(n=1(서열번호 837), 2(서열번호 838), 3(서열번호 839), 4(서열번호 840), 5(서열번호 841) 또는 6(서열번호 842)), SGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ(서열번호 802; 서열번호 811, 916-920, 1002의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), EFSTEF(서열번호 784; 서열번호 792 내지 793의 임의의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), GKSSGSGSESKS(서열번호 845), GGSTSGSGKSSEGKG(서열번호 846), GSTSGSGKSSSEGSGSTKG(서열번호 847), GSTSGSGKPGSGEGSTKG(서열번호 848), VDYPYDVPDYALD(서열번호 849; 서열번호 850의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩됨), EGKSSGSGSESKEF(서열번호 851), SGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGS(서열번호 921; 서열번호 923에 의해 코딩됨), SGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 922; 서열번호 924에 의해 코딩됨), GS(GGTTCC에 의해 코딩됨), SG(AGCGGC에 의해 코딩됨), GSG(GGATCCGGA 또는 GGATCCGGT에 의해 코딩됨) 또는 MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP(서열번호 1031; 서열번호 1032에 의해 코딩됨)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 예에서, 펩타이드 링커는 대부분의 입체 장애된 아미노산, 예컨대, 글라이신(G) 및 알라닌(A)으로 이루어질 수 있다. 예시적인 링커는 폴리글라이신(예컨대, (G)4(서열번호 1233), (G)5(서열번호 831), (G)8)(서열번호 1234), 폴리(GA) 및 폴리알라닌이다. 본 명세서에 기재된 링커는 예시적이고, 훨씬 더 길고 다른 잔기를 포함하는 링커는 본 발명에 의해 고려된다.
링커 서열은 멀티-도메인 단백질로부터 유래된 천연 링커일 수 있다. 천연 링커는 2개의 상이한 도메인 또는 단백질 내의 모티프를 분리시키는 짧은 펩타이드 서열이다.
몇몇 양태에서, 링커는 가요성 또는 경질일 수 있다. 다른 양태에서, 링커는 절단 가능하거나 절단 불가능할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "절단 가능한 링커 도메인 또는 영역" 또는 "절단 가능한 펩타이드 링커"는 상호 교환되게 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 링커 서열은 효소로 및/또는 화학적으로 절단될 수 있다. 펩타이드 링커를 절단하는 데 유용한 효소(예를 들어, 단백질분해효소/펩티다아제)의 예는 Arg-C 단백질분해효소, Asp-N 엔도펩티다아제, 키노트립신, 클로스트리페인, 엔테로키나제, Xa 인자, 글루타밀 엔도펩티다아제, 그랜자임 B, 아크로모박터 단백질분해효소 I, 펩신, 프롤린 엔도펩티다아제, 단백질분해효소 K, 스타릴로코커스 펩티다아제 I, 테르몰리신, 트롬빈, 트립신, 및 단백질분해 효소의 카스파제 패밀리의 구성원(예를 들어, 카스파제 1-10)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 화학 민감성 절단 부위는 또한 링커 서열에 포함될 수 있다. 화학 절단 시약의 예는 메티오닌 잔기를 절단하는 사이아노젠 브로마이드; 트립토판 잔기를 절단하는 N-클로로 숙신이미드, 요오도벤조산 또는 BNPS-스카톨(2-(2-나이트로페닐설페닐)-3-메틸인돌); 아스파르틸-프롤릴 결합에서 절단하는 희석 산; 및 아스파르트산-프롤린 산 절단 가능한 인식 부위(즉, 하나 이상의 D-P 다이펩타이드 모이어티를 포함하는 절단 가능한 펩타이드 링커)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 융합 모듈은 하나 이상의 절단 가능한 펩타이드 링커에 의해 분리된 관심 대상의 펩타이드를 코딩하는 다수의 영역을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 절단 가능한 링커는 "자가 절단" 링커 펩타이드, 예컨대, 2A 링커(예를 들어 T2A), 2A 유사 링커 또는 이의 기능적 균등물 및 이들의 조합일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 피코르나바이러스 2A 유사 링커, 돼지 테스코바이러스의 CHYSEL 서열(P2A), 토세아 아시그나(Thosea asigna) 바이러스(T2A) 또는 이의 조합, 변이체 및 기능적 균등물을 포함한다. 다른 링커가 당업자에게 명확할 것이고, 본 발명의 대안적인 실시형태와 연결되어 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로는 2A 펩타이드를 포함할 수 있다. 2A 펩타이드는 세포에 내인성인 단백질분해효소(2A 펩티다아제)에 의해 인식된 바이러스로부터의 약 20개의 아미노산 잔기의 서열이다. 2A 펩타이드는 피코르나바이러스 중에서 확인되고, 이의 통상적인 예는 구제역 질환 바이러스이다(Robertson BH, et. al., J Virol 1985, 54:651-660). 2A 유사 서열은 또한 말 비염 A 바이러스와 같은 피코르나비리다에, 및 비관련된 바이러스, 예컨대, 돼지 테스코바이러스-1 및 곤충 토세아 아시그나 바이러스(TaV)에서 발견되었다. 이러한 바이러스에서, 다수의 단백질은 오픈 리딩 프레임에 의해 코딩된 큰 폴리단백질로부터 유래된다. 2A 펩타이드는 바이러스 캡시드와 복제 폴리단백질 도메인 사이에 교차점을 형성하는 단일 부위에서 이 폴리단백질의 동시번역 절단을 매개한다. 2A 서열은 공통 모티프 D-V/I-E-X-N-P-G-P(서열번호 1235)를 함유한다. 이 서열은 동시번역으로 작용하는 것으로 생각되어서, 글라이신과 마지막 프롤린 사이의 일반 펩타이드 결합의 형성을 방지하여서, 다음 코돈의 리보솜 스키핑을 발생시킨다(Donnelly ML et al. (2001). J Gen Virol, 82:1013-1025). 절단 후, 짧은 펩타이드는 절단 부위의 상류에 단백질의 C 말단에 융합된 채 있지만, 프롤린은 절단 부위의 하류에 단백질의 N 말단에 첨가된다. 현재까지 확인된 2A 펩타이드 중에서, 4개, 즉 FMDV 2A(본 명세서에서 F2A라 축약); 말 비염 A 바이러스(ERAV) 2A(E2A); 돼지 테스코바이러스-1 2A(P2A) 및 토세아 아시그나 바이러스 2A(T2A)가 널리 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에서 유용한 2A 펩타이드 서열은 국제 특허 공보 WO 제2010042490호(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)의 서열번호 8 내지 11로부터 선택된다.
비제한적인 예로서, P2A 절단 가능한 펩타이드는 GATNFSLLKQAGDVEENPGP(서열번호 925; 서열번호 926에 의해 코딩됨)일 수 있다.
본 발명의 링커는 또한 비펩타이드 링커일 수 있다. 예를 들어, 알킬 링커, 예컨대, -NH-(CH2) a-C(O)-(식 중, a = 2 내지 20)를 사용할 수 있다. 이 알킬 링커는 임의의 비입체 장애 그룹, 예컨대, 저급 알킬(예를 들어, C1-C6) 저급 아실, 할로겐(예를 들어, Cl, Br), CN, NH2, 페닐 등에 의해 추가로 치환될 수 있다.
몇몇 양태에서, 링커는 미국 특허 제4,946,778호; 제5,525,491호; 제5,856,456호; 및 국제 특허 공보 WO 제2012/083424호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)로부터의 인공 링커일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 링커는, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 11에, 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 국제 공보 WO2017/180587호(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 뉴클레오타이드의 스페이서 영역일 수 있다. 스페이서의 비제한적인 예는 TCTAGATAATACGACTCACTAGAGATCC(서열번호 927), TATGGCCACAACCATG(서열번호 928), AATCTAGATAATACGACTCACTAGAGATCC(서열번호 929), GCTTGCCACAACCCACAAGGAGACGACCTTCC(서열번호 1000), TCGCGAATG 또는 TCGCGA이다.
일 실시형태에서, 링커는 BamHI 부위일 수 있다. 비제한적인 예로서, BamHI 부위는 아미노산 서열 GS 및/또는 DNA 서열 GGATCC를 갖는다.
임베딩된 자극, 신호 및 다른 조절 특징
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 하나 이상의 마이크로RNA, 마이크로RNA 결합 부위, 촉진자 및 조율 가능한 요소를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로RNA는 조율 가능한 생물회로의 생성의 지지에서 사용될 수 있다. 각각의 양태 또는 조율된 양상은 효과기 모듈 또는 생물회로가 차등 조율된 특징에 있게 할 수 있다. 예를 들어, 탈안정화 도메인은 절단 부위 또는 이합체화 특성 또는 페이로드의 반감기를 변경할 수 있고, 하나 이상의 마이크로RNA 또는 마이크로RNA 결합 부위의 포함은 세포 탈표적화 또는 트래피킹 특징을 부여할 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 이의 조율가능성에서 다인자인 생물회로를 포함한다. 이러한 생물회로 및 효과기 모듈은 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 조율된 특징을 함유하도록 조작될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 마이크로 RNA 서열은, 제한 없이, 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원)의 표 13에, 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 국제 공보 WO2017/180587호(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 선택적인 프로테아솜 어댑터를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "프로테아솜 어댑터"는 분해에 부착된 페이로드를 표적화하는 임의의 뉴클레오타이드/아미노산 서열을 의미한다. 몇몇 양태에서, 어댑터는 분해에 페이로드를 직접적으로 표적화하여서, 유비퀴틴화 반응에 대한 필요성을 피한다. 프로테아솜 어댑터는 탈안정화 도메인과 함께 사용될 수 있어서 페이로드의 기초 발현을 감소시킨다. 예시적인 프로테아솜 어댑터는 Rad23 또는 hHR23b, HPV E7의 UbL 도메인(이들 둘 다 높은 친화도로 프로테아솜의 표적 단백질 Rb 및 S4 아단위에 결합하여서, 직접적인 프로테아솜 표적화를 허용하여서, 유비퀴틴화 기계를 우회함); Rb 및 프로테아솜 아단위 S6에 결합하는 단백질 갠키린을 포함한다.
폴리뉴클레오타이드
용어 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산 분자"는 이의 광의에서, 뉴클레오타이드, 예를 들어, 연결된 뉴클레오사이드의 중합체를 포함하는 임의의 화합물 및/또는 물질을 포함한다. 이 중합체는 대개 폴리뉴클레오타이드라 불린다. 예시적인 본 발명의 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드는 리보핵산(RNA), 데옥시리보핵산(DNA), 트레오스 핵산(TNA), 글라이콜 핵산(GNA), 펩타이드 핵산(PNA), 잠긴 핵산(LNA, β-D-리보 구성을 갖는 LNA, α-L-리보 구성을 갖는 α-LNA(LNA의 부분입체이성질체, 2'-아미노 작용기화를 갖는 2'-아미노-LNA 및 2'-아미노 작용기화를 갖는 2'-아미노-α-LNA 포함) 또는 이의 하이브리드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 메신저 RNA(mRNA) 또는 임의의 핵산 분자일 수 있고, 화학적으로 변형되거나 변형되지 않을 수 있다. 일 양태에서, 핵산 분자는 mRNA이다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "메신저 RNA(mRNA)"는 관심 대상의 폴리펩타이드를 코딩하고 시험관내, 생체내, 인시츄 또는 생체외 관심 대상의 코딩된 폴리펩타이드를 제조하도록 번역될 수 있는 임의의 폴리뉴클레오타이드를 의미한다.
전통적으로, mRNA 분자의 기본 성분은 적어도 코딩 영역, 5' UTR, 3' UTR, 5' 캡 및 폴리-A 꼬리를 포함한다. 이 야생형 모듈 구조에 지어져, 본 발명은 모듈 체계화를 유지하지만, 폴리뉴클레오타이드에 유용한 특성, 예를 들어, 기능의 조율가능성을 부여하는 하나 이상의 구조 및/또는 화학 변형 또는 변경을 포함하는 페이로드 작제물을 제공함으로써 전통적인 mRNA 분자의 기능성의 범위를 확장한다. 본 명세서에 사용된 바대로, "구조" 특징 또는 변형은 2개 이상의 연결된 뉴클레오사이드가 뉴클레오사이드 자체에 대한 유의미한 화학 변형 없이 폴리뉴클레오타이드에서 삽입되거나 결실되거나 중복되거나 역전되거나 랜덤화된 것이다. 화학 결합이 구조 변형을 실행하도록 반드시 파괴되고 재형성되므로, 구조 변형은 화학 성질을 갖고, 그러므로 화학 변형이다. 그러나, 구조 변형은 뉴클레오타이드의 상이한 서열을 발생시킬 것이다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드 "ATCG"는 "AT-5meC-G"로 화학적으로 변형될 수 있다. 동일한 폴리뉴클레오타이드는 "ATCG"로부터 "ATCCCG"로 구조적으로 변형될 수 있다. 여기서, 다이뉴클레오타이드 "CC"는 삽입되어서, 폴리뉴클레오타이드에 대한 구조 변형을 발생시킨다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 번역 개시에서 역할을 하는 5' UTR 서열을 보유한다. 5' UTR 서열은 특징, 예컨대, 리보솜이 유전자의 번역을 개시시키는 과정에 관여되는 것을 흔히 공지된 Kozak 서열을 포함할 수 있고, Kozak 서열은 공통 XCCR(A/G) CCAUG(여기서, R은 시작 코돈(AUG)의 상류에서 3개의 염기인 퓨린(아데닌 또는 구아닌)이고, X는 임의의 뉴클레오타이드임)를 갖는다. 일 실시형태에서, Kozak 서열이 ACCGCC이다. 조작이란 표적 세포 또는 조직의 풍부하게 발현된 유전자에서 통상적으로 발견되는 특징, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드의 안정성 및 단백질 제조는 증대될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드에서 5' 캡 구조의 부재 하에 단백질 합성을 개시시키는 데 중요한 역할을 하는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 함유할 수 있는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다. IRES는 유일한 리보솜 결합 부위로서 작용할 수 있거나, 다수의 결합 부위 중 하나로 작용할 수 있다. 하나 초과의 기능적 리보솜 결합 부위를 함유하는 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 리보솜에 의해 독립적으로 번역된 몇몇 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 코딩할 수 있어서, 비시스트론성 및/또는 다시스트론성 핵산 분자를 생성시킨다.
몇몇 실시형태에서, 생물회로, 효과기 모듈, SRE 및 관심 대상의 페이로드, 예컨대, 면역치료제를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 약 30 내지 약 100,000개의 뉴클레오타이드(예를 들어, 30개 내지 50개, 30개 내지 100개, 30개 내지 250개, 30개 내지 500개, 30개 내지 1,000개, 30개 내지 1,500개, 30개 내지 3,000개, 30개 내지 5,000개, 30개 내지 7,000개, 30개 내지 10,000개, 30개 내지 25,000개, 30개 내지 50,000개, 30개 내지 70,000개, 100개 내지 250개, 100개 내지 500개, 100개 내지 1,000개, 100개 내지 1,500개, 100개 내지 3,000개, 100개 내지 5,000개, 100개 내지 7,000개, 100개 내지 10,000개, 100개 내지 25,000개, 100개 내지 50,000개, 100개 내지 70,000개, 100개 내지 100,000개, 500개 내지 1,000개, 500개 내지 1,500개, 500개 내지 2,000개, 500개 내지 3,000개, 500개 내지 5,000개, 500개 내지 7,000개, 500개 내지 10,000개, 500개 내지 25,000개, 500개 내지 50,000개, 500개 내지 70,000개, 500개 내지 100,000개, 1,000개 내지 1,500개, 1,000개 내지 2,000개, 1,000개 내지 3,000개, 1,000개 내지 5,000개, 1,000개 내지 7,000개, 1,000개 내지 10,000개, 1,000개 내지 25,000개, 1,000개 내지 50,000개, 1,000개 내지 70,000개, 1,000개 내지 100,000개, 1,500개 내지 3,000개, 1,500개 내지 5,000개, 1,500개 내지 7,000개, 1,500개 내지 10,000개, 1,500개 내지 25,000개, 1,500개 내지 50,000개, 1,500개 내지 70,000개, 1,500개 내지 100,000개, 2,000개 내지 3,000개, 2,000개 내지 5,000개, 2,000개 내지 7,000개, 2,000개 내지 10,000개, 2,000개 내지 25,000개, 2,000개 내지 50,000개, 2,000개 내지 70,000개 및 2,000개 to 100,000개의 뉴클레오타이드)를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 10,000개 초과의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
소정의 특징, 예컨대, 절단 부위, 링커, 트래피킹 신호, 태그 또는 다른 특징을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 영역은 독립적으로 10개 내지 1,000개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 20개, 30개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 120개, 140개, 160개, 180개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개, 450개, 500개, 600개, 700개, 800개 및 900개 초과의 뉴클레오타이드 또는 적어도 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 120개, 140개, 160개, 180개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개, 450개, 500개, 600개, 700개, 800개, 900개 및 1,000개의 뉴클레오타이드)의 범위일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 마이크로RNA 분자에 결합할 때, 핵산 분자 안정성을 감소시킴으로써 또는 번역을 저해함으로써 유전자 발현을 하향조절하는 핵산 분자의 3' UTR 내에 임베딩된 조절 모이어티, 예컨대, 마이크로RNA 결합 부위를 추가로 포함할 수 있다. 반대로, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드의 목적을 위해, 마이크로RNA 결합 부위는 특정한 조직에서 단백질 발현을 증가시키도록 이들이 천연 발생하는 서열로부터 조작(즉, 제거)될 수 있다. 예를 들어, miR-142 및 miR-146 결합 부위는 면역 세포에서 단백질 발현을 개선하도록 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 임의의 코딩된 페이로드는 SRE에 의해 조절되고 이후 하나 이상의 조절 서열과 조합되어 이중 또는 다중 조율된 효과기 모듈 또는 생물회로 시스템을 생성할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드의 단편, 변이체, 유도체를 코딩할 수 있다. 몇몇 양태에서, 변이체 서열은 동일한 또는 유사한 활성을 유지시킬 수 있다. 대안적으로, 변이체는 시작 서열에 비해 변경된(예를 들어, 증가된 또는 감소된) 활성을 가질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 특정한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 변이체는 본 명세서에 기재되고 당업자에게 공지된 서열 정렬 프로그램 및 매개변수에 의해 결정된 바대로 그 특정한 기준 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 적어도 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 그러나 100% 미만의 서열 동일성을 가질 것이다. 정렬에 대한 이러한 도구는 BLAST 스위트의 것을 포함한다(Stephen et al., Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs, Nucleic Acids Res., 1997, 25:3389-3402).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 변형될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "변형된", 또는 적절한 바대로, "변형"은 A, G, U(DNA에서는 T) 또는 C 뉴클레오타이드와 관련하여 화학 변형을 의미한다. 변형은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오사이드의 뉴클레오사이드 염기 및/또는 당 부분에 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 다수의 변형은 변형된 핵산에 또는 하나 이상의 개별 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드에 포함될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오사이드에 대한 변형은 핵염기 및 당에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드에 대한 변형은, 예를 들어, 국제 공보 WO 제2013052523호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 "뉴클레오사이드"는 유기 염기(예를 들어, 퓨린 또는 피리미딘) 또는 이의 유도체(본 명세서에서 "핵염기"라고도 불림)와 조합되어 당 분자(예를 들어, 펜토스 또는 리보스) 또는 이의 유도체를 함유하는 화합물로 정의된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은, "뉴클레오타이드"는 포스페이트 그룹을 포함하는 뉴클레오사이드로 정의된다.
몇몇 실시형태에서, 변형은 뉴클레오사이드간 연결(예를 들어, 포스페이트 골격)에 있을 수 있다. 본 명세서에서, 폴리뉴클레오타이드 골격의 맥락에서, 구절 "포스페이트" 및 "포스포다이에스터"는 상호교환되어 사용된다. 골격 포스페이트 그룹은 산소 원자 중 하나 이상을 상이한 치환기에 의해 대체함으로써 변형될 수 있다. 추가로, 변형된 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 또 다른 뉴클레오사이드간 연결에 의한 비변형된 포스페이트 모이어티의 다수의 대체를 포함할 수 있다. 변형된 포스페이트 그룹의 예는 포스포로티오에이트, 포스포로셀레네이트, 보라노포스페이트, 보라노포스페이트 에스터, 수소 포스포네이트, 포스포르아미데이트, 포스포로다이아미데이트, 알킬 또는 아릴 포스포네이트 및 포스포트라이에스터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 포스포로다이티오에이트는 황에 의해 대체된 비연결 산소 둘 다를 갖는다. 포스페이트 링커는 또한 질소(브리징된 포스포르아미데이트), 황(브리징된 포스포로티오에이트) 및 탄소(브리징된 메틸렌-포스포네이트)에 의한 연결 산소의 대체에 의해 변형될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 변형은, 예를 들어, 국제 출원 WO 제2013052523호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시되어 있다.
본 발명에서 유용한 본 발명의 폴리뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드 또는 핵염기의 화학 변형 및/또는 치환은 당해 분야에 공지된 임의의 변형된 치환기, 예를 들어, (±)1-(2-하이드록시프로필)슈도우리딘 TP, (2R)-1-(2-하이드록시프로필)슈도우리딘 TP, 1-(4-메톡시-페닐)슈도-UTP, 2'-O-다이메틸아데노신, 1,2'-O-다이메틸구아노신, 1,2'-O-다이메틸이노신, 1-헥실-슈도-UTP, 1-호모알릴슈도우리딘 TP, 1-하이드록시메틸슈도우리딘 TP, 1-아이소-프로필-슈도-UTP, 1-Me-2-티오-슈도-UTP, 1-Me-4-티오-슈도-UTP, 1-Me-알파-티오-슈도-UTP, 1-Me-GTP, 2'-아미노-2'-데옥시-ATP, 2'-아미노-2'-데옥시-CTP, 2'-아미노-2'-데옥시-GTP, 2'-아미노-2'-데옥시-UTP, 2'-아지도-2'-데옥시-ATP, ㅌ투베르시딘, 변형된 후 하이드록시위부토신, 우리딘 5-옥시아세트산, 우리딘 5-옥시아세트산 메틸 에스터, 위부토신, 위오신, 잔틴, 잔토신-5'-TP, 자일로-아데노신, 제불라린, α-티오-아데노신, α-티오-사이티딘, α-티오-구아노신 및/또는 α-티오-우리딘을 포함한다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 본 명세서에 교시된 변형 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상이한 당 변형, 염기 변형, 뉴클레오타이드 변형 및/또는 뉴클레오사이드간 연결(예를 들어, 골격 구조)은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드에서 다양한 위치에 존재할 수 있다. 당업자는 뉴클레오타이드 유사체 또는 다른 변형(들)이 폴리뉴클레오타이드의 임의의 위치(들)에 배치될 수 있어서 폴리뉴클레오타이드의 기능이 실질적으로 감소하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 변형은 또한 5' 또는 3' 말단 변형일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 (전체 뉴클레오타이드 함량과 관련하여 또는 뉴클레오타이드의 하나 이상의 유형, 즉 A, G, U 또는 C 중 임의의 하나 이상과 관련하여) 약 1% 내지 약 100%의 변형된 뉴클레오타이드 또는 임의의 개재 백분율(예를 들어, 1% 내지 20%, 1% 내지 25%, 1% 내지 50%, 1% 내지 60%, 1% 내지 70%, 1% 내지 80%, 1% 내지 90%, 1% 내지 95%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 50%, 10% 내지 60%, 10% 내지 70%, 10% 내지 80%, 10% 내지 90%, 10% 내지 95%, 10% 내지 100%, 20% 내지 25%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 20% 내지 95%, 20% 내지 100%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 50% 내지 90%, 50% 내지 95%, 50% 내지 100%, 70% 내지 80%, 70% 내지 90%, 70% 내지 95%, 70% 내지 100%, 80% 내지 90%, 80% 내지 95%, 80% 내지 100%, 90% 내지 95%, 90% 내지 100%, 및 95% 내지 100%)을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드의 하나 이상의 코돈은 코돈 선택이라 불리는 과정을 통해 SRE의 발현을 조율하도록 네이티브 아미노산 서열을 코딩하는 다른 코돈에 의해 대체될 수 있다. mRNA 코돈 및 tRNA 안티코돈 풀이 유기체, 세포 유형, 준세포 위치 중에서 그리고 시간에 걸쳐 변하는 경향이 있으므로, 본 명세서에 기재된 코돈 선택은 시공간상(ST) 코돈 선택이다.
본 발명의 몇몇 실시형태에서, 소정의 폴리뉴클레오타이드 특징은 코돈 최적화될 수 있다. 코돈 최적화는 네이티브 아미노산 서열을 유지시키면서 그 숙주 세포의 유전자에서 가장 흔히 사용되는 코돈에 의해 네이티브 서열의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 50개 이상의 코돈을 대체함으로써 숙주 세포에서 증대된 발현을 위해 핵산 서열을 변형시키는 과정을 의미한다. 코돈 용법은 기준 유전자 세트로부터 코딩 폴리뉴클레오타이드 서열의 편차를 측정하는 코돈 적응 지수(Codon Adaptation Index: CAI)를 사용하여 측정될 수 있다. 코돈 용법 표는 코돈 용법 데이터베이스(http://www.kazusa.or.jp/codon/)를 이용하여 이용 가능하고, CAI는 EMBOSS CAI 프로그램(http://emboss.sourceforge.net/)에 의해 계산될 수 있다. 코돈 최적화 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 몇몇 목표 중 하나 이상을 달성하기 위한 노력에서 유용할 수 있다. 이 목표는 적절한 폴딩을 보장하도록 표적 및 숙주 유기체에서 코돈 빈도를 매칭하는 것, 안정성을 변경하거나 2차 구조를 감소시키도록 뉴클레오타이드 함량을 바어어싱하는 것, 유전자 작제 또는 발현을 손상시킬 수 있는 탠덤 반복 코돈 또는 염기 실행을 최소화하는 것, 전사 및 번역 제어 영역을 고객화하는 것, 단백질 신호전달 서열을 삽입하거나 제거하는 것, 코딩된 단백질(예를 들어, 글라이코실화 부위)에서 번역 후 변형 부위를 제거/첨가하는 것, 단백질 도메인을 첨가하거나 제거하거나 서플링하는 것, 제한 부위를 삽입하거나 결실시키는 것, 리보솜 결합 부위 및 분해 부위를 변경하는 것, 단백질의 다양한 도메인이 적절히 폴딩하도록 번역 속도를 조정하는 것 또는 폴리뉴클레오타이드 내의 문제 2차 구조를 감소시키거나 제거하는 것을 포함한다. 코돈 최적화 도구, 알고리즘 및 서비스는 당해 분야에 공지되어 있고, 비제한적인 예는 GeneArt(Life Technologies), DNA2.0(캘리포니아주 멜론 파크), OptimumGene(GenScript, 뉴저지주 피츠카타웨이)로부터의 서비스, 알고리즘, 예컨대, DNAWorks v3.2.3 및/또는 지적재산권 방법(이들로 제한되지는 않음)을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드 서열 또는 이의 일부는 최적화 알고리즘을 이용하여 코돈 최적화된다. 각각의 아미노산에 대한 코돈 옵션은 그 특정한 종에서의 발현을 최적화하기 위한 다양한 종 표인 것처럼 당해 널리 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 몇몇 실시형태에서, 소정의 폴리뉴클레오타이드 특징은 코돈 최적화될 수 있다. 예를 들어, 코돈 최적화에 바람직한 영역은 폴리펩타이드를 코딩하는 영역에 상류(5') 또는 하류(3')일 수 있다. 이 영역은 페이로드 코딩 영역 또는 오픈 리딩 프레임(ORF)의 코돈 최적화 전에 및/또는 후에 폴리뉴클레오타이드로 도입될 수 있다.
(원하는 경우) 최적화 후, 폴리뉴클레오타이드 성분은 재구성되고, 벡터, 예컨대, 플라스미드, 바이러스, 코스미드, 및 인공 염색체(이들로 제한되지는 않음)로 형질전환된다.
시공간상 코돈 선택은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드의 발현에 영향을 미칠 수 있는데, 왜냐하면 코돈 조성물은 mRNA 종의 번역의 속도 및 이의 안정성을 결정한다. 예를 들어, 최적화된 코돈에 대한 tRNA 안티코돈은 풍부하고, 이에 따라 번역은 증대될 수 있다. 반대로, 덜 흔한 코돈에 대한 tRNA 안티코돈은 더 적고 이에 따라 번역은 더 느린 속도에서 진행할 수 있다. Presnyak 등은 mRNA 종의 안정성이 코돈 함량에 따라 달라지고, 더 높은 안정성 및 이에 따라 더 높은 단백질 발현이 최적화된 코돈을 이용함으로써 달성될 수 있다는 것을 나타냈다(Presnyak et al. (2015) Cell 160, 1111-1124(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)). 따라서, 몇몇 실시형태에서, ST 코돈 선택은 본 발명의 SRES, 효과기 모듈 및 생물회로의 발현을 증대시키기 위해 최적화된 코돈의 선택을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 시공간상 코돈 선택은 본 발명의 조성물의 발현을 감소시키기 위해 숙주 세포의 유전자에서 덜 흔히 사용되는 코돈의 선택을 수반할 수 있다. 최적화된 코돈 대 숙주 세포의 유전자에서 덜 흔히 사용되는 코돈의 비율은 또한 발현을 조율하도록 변할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드의 소정의 영역은 코돈 선택에 바람직할 수 있다. 예를 들어, 코돈 선택에 바람직한 영역은 폴리펩타이드를 증대시키는 영역에 상류(5') 또는 하류(3')일 수 있다. 이 영역은 페이로드 코딩 영역 또는 오픈 리딩 프레임(ORF)의 코돈 최적화 전에 및/또는 후에 폴리뉴클레오타이드로 도입될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드의 중단 코돈은 본 발명의 SRE, 페이로드 및 효과기 모듈의 발현 수준을 변경하도록 서열 및 모티프를 포함하도록 변형될 수 있다. 이러한 서열은 중단 코돈 판독(readthrough)을 유도하도록 도입될 수 있고, 여기서 중단 코돈은 아미노산, 예를 들어, 셀레노시스테인 또는 피로라이신을 명시할 수 있다. 다른 경우에, 중단 코돈은 대안적인 오픈 리딩 프레임을 통해 번역을 재개하도록 함께 생략된 수 있다. 중단 코돈 판독은 특정한 비율에서(예를 들어 중단 코돈 맥락에 의해 서술된 바대로) 효과기 모듈의 성분의 발현을 조율하도록 이용될 수 있다. 바람직한 중단 코돈 모티프의 예는 UGAN, UAAN 및 UAGN(여기서, N은 C 또는 U임)을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드 변형 및 조작은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대, 부위 지정된 돌연변이유발 및 재조합 기술(이들로 제한되지는 않음)에 의해 달성될 수 있다. 생성된 변형된 분자는 이후 시험관내 또는 생체내 검정, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 적합한 스크리닝 검정을 이용하여 활성에 대해 시험될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 2개 이상의 효과기 모듈 서열 또는 2개 이상의 관심 대상의 페이로드 서열을 포함할 수 있고, 이들은 1회, 2회 또는 3회 초과 반복된 ABABAB 또는 AABBAABBAABB 또는 ABCABCABC 또는 이의 변이체와 같은 패턴에 있다. 이들 패턴에서, 각각의 철자, A, B 또는 C는 상이한 효과기 모듈 부품을 나타낸다.
더욱 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 2개 이상의 효과기 모듈 부품 서열을 포함할 수 있고, 각각의 성분은 하나 이상의 SRE 서열(DD 서열) 또는 2개 이상의 페이로드 서열을 갖는다. 비제한적인 예로서, 서열은 각각의 영역에서 1회, 2회 또는 3회 초과 반복된 ABABAB 또는 AABBAABBAABB 또는 ABCABCABC 또는 이의 변이체와 같은 패턴에 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 서열은 전체 폴리뉴클레오타이드에 걸쳐 1회, 2회 또는 3회 초과 반복된 ABABAB 또는 AABBAABBAABB 또는 ABCABCABC 또는 이의 변이체와 같은 패턴에 있다. 이들 패턴에서, 각각의 철자, A, B 또는 C는 상이한 서열 또는 성분을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 구별되는 생물회로, 효과기 모듈, SRE 및 페이로드 작제물을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 3' 말단에서 변형된 뉴클레오타이드를 사용하여 3' 말단을 통해 함께 연결될 수 있다. 화학 접합은 세포로의 전달의 화학량론을 제어하도록 이용될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 다른 폴리뉴클레오타이드, 염료, 끼워넣기 물질(intercalating agent)(예를 들어, 아크리딘), 가교결합제(예를 들어, 포소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 테사피린, 사프히린), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들어, 페나진, 다이하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제(예를 들어, EDTA), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 머캅토, PEG(예를 들어, PEG-40K), MPEG, (MPEG)2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지된 마커, 효소, 합텐(예를 들어, 바이오틴), 수송/흡수 촉진물질(예를 들어, 아스피린, 비타민 E, 엽산), 합성 리보뉴클레아제, 단백질, 예를 들어, 당단백질, 또는 펩타이드, 예를 들어, 보조리간드에 대한 특이적 친화도를 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들어, 기재된 세포 유형, 예컨대, 암 세포, 내피 세포, 또는 골 세포에 결합하는 항체, 호르몬 및 호르몬 수용체, 비펩타이드 종, 예컨대, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 보인자 또는 약물에 접합되도록 설계될 수 있다. 비제한적인 예로서, 이들은 다른 면역 접합체와 접합될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드의 조성물은 Gibson 어셈블리 방법을 이용하여 효과기 모듈의 다양한 성분을 조합함으로써 생성될 수 있다. Gibson 어셈블리 반응은 3개의 등온 반응으로 이루어지고, 각각은 긴 오버행을 생성하는 5' 엑소뉴클레아제, 어닐링된 단일 가닥 영역의 갭에서 충전하는 중합효소 및 어닐링되고 충전된 갭의 닉(nick)을 실링하는 DNA 리가제를 포함하는 상이한 효소 활성에 의존한다. 중합효소 연쇄 반응은 중첩 서열에 의해 PCR 생성물을 생성하기 위해 사용될 수 있는 Gibson 어셈블리 전에 수행된다. 이들 방법은 더 크고 더 큰 분자를 어셈블링하도록 순차적으로 반복될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 2개 이상의 관심 대상의 DNA 분자의 제2 세트를 서로에 연결하기 위해, 그리고 이후 상기 방법을 다시 반복하여 관심 대상의 제1 및 제2 세트 DNA 분자를 연결하기 위해 그리고 기타를 위해 상기한 바와 같은 방법을 반복하는 것을 포함할 수 있다. 어셈블리의 이들 다수의 회차 동안 임의의 단계에서, 어셈블링된 DNA는 이것을 적합한 마이크로유기체로 형질전환시킴으로써 증폭될 수 있거나, 이것은 (예를 들어, PCR에 의해) 시험관내 증폭될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 탈안정화 도메인(DD) 및 본 명세서에 교시된 적어도 하나의 면역치료제를 포함하는 융합 폴리펩타이드를 코딩할 수 있다. DD 도메인은 서열번호 684 내지 686, 688 내지 691, 987 내지 989, 994, 1013 및/또는 1028의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 FKBP 돌연변이체, 서열번호 687, 692, 772, 798, 814 내지 815, 988, 991 및/또는 993의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 ecDHFR 돌연변이체, 서열번호 693-700, 773, 852 내지 857 및/또는 934 내지 980 및/또는 995 내지 998의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 hDHFR 돌연변이체일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 701 내지 715 및/또는 1019 내지 1042의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 페이로드로서의 CD19 CAR, 또는 서열번호 774 내지 782의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 페이로드로서의 IL12, 또는 서열번호 749, 799 내지 800 및/또는 1055 내지 1056의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 페이로드로서의 IL15, 또는 서열번호 816 내지 821, 1086 내지 1089, 1091 내지 1095, 1098 내지 1111, 1120 및/또는 1123의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 페이로드로서의 IL15/IL15Ra 융합 폴리펩타이드를 포함하는 효과기 모듈을 코딩할 수 있다.
세포
본 발명에 따르면, 본 발명의 적어도 하나의 생물회로, SRE(예를 들어, DD), 효과기 모듈 및 면역치료제를 발현하도록 유전자 변형된 세포가 제공된다. 본 발명의 세포는, 제한 없이, 면역 세포, 줄기 세포 및 종양 세포를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 면역 세포는 면역 효과기 세포, 예를 들어, T 세포, 예컨대, CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포(예를 들어, Th1, Th2, Th17, Foxp3+ 세포), 기억 T 세포, 예컨대, T 메모리 줄기 세포, 중앙 T 기억 세포, 및 효과기 기억 T 세포, 말단 분화된 효과기 T 세포, 천연 살해(NK) 세포, NK T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T 세포(Treg) 및 수지상 세포(DC), 효과기 기능을 유발할 수 있는 다른 면역 세포, 또는 이들의 혼합물(이들로 제한되지는 않음)이다. T 세포는 Tαβ 세포 및 Tγδ 세포일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 줄기 세포는 인간 배아 줄기 세포, 간엽성 줄기 세포 및 신경 줄기 세포 유래일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, T 세포는 내인성 T 세포 수용체가 고갈될 수 있다(US 특허 제9, 273,283호; 제9,181,527호; 및 제9,028,812호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포는 특정한 개별 대상체와 관련하여 자가, 동종이계, 동계 또는 이종일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포는 포유류 세포, 특히 인간 세포일 수 있다. 본 발명의 세포는 1차 세포 또는 불활화 세포주일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포는 세포의 증식 및 확장을 촉발하도록 페이로드로서 확장 인자를 포함할 수 있다. 예시적인 페이로드는 RAS, 예컨대, KRAS, NRAS, RRAS, RRAS2, MRAS, ERAS 및 HRAS, DIRAS, 예컨대, DIRAS1, DIRAS2 및 DIRAS3, NKIRAS, 예컨대, NKIRAS1 및 NKIRAS2, RAL, 예컨대, RALA 및 RALB, RAP, 예컨대, RAP1A, RAP1B, RAP2A, RAP2B 및 RAP2C, RASD, 예컨대, RASD1, 및 RASD2, RASL, 예컨대, RASL10A, RASL10B, RASL11A, RASL11B 및 RASL12, REM, 예컨대, REM1 및 REM2, GEM, RERG, RERGL 및 RRAD를 포함한다.
조작된 면역 세포는 세포 조성물을 생물회로, 효과기 모듈, SRE 및/또는 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제)의 폴리펩타이드, 또는 상기 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터에 의해 형질도입함으로써 달성될 수 있다. 벡터는 바이러스 벡터, 예컨대, 렌티바이러스 벡터, 감마-레트로바이러스 벡터, 재조합 AAV, 아데노바이러스 벡터 및 종양세포붕괴성 바이러스 벡터일 수 있다. 다른 양태에서, 비바이러스 벡터, 예를 들어, 나노입자 및 리포솜을 또한 사용할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 면역 세포는 자극을 이용하여 조율 가능한 본 발명의 적어도 하나의 면역치료제를 발현하도록 유전자 변형된다. 몇몇 예에서, 동일한 생물회로 및 효과기 모듈에서 작제된 2개, 3개 또는 이것 초과의 면역치료제는 세포로 도입된다. 다른 예에서, 각각 면역치료제를 포함하는 2개, 3개 또는 이것 초과의 생물회로, 효과기 모듈은 세포로 도입될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 면역 세포는 항원 특이적 T 세포 수용체(TCR) 또는 항원 특이적 키메라 항원 수용체(CAR) 본 명세서에 교시된(CAR T 세포로 공지됨)를 발현하도록 T 세포 변형될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 CAR 시스템(또는 TCR)을 코딩하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드, 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터는 T 세포로 도입된다. CAR 또는 TCR을 발현하는 T 세포는 CAR 또는 TCR의 세포외 표적화 모이어티를 통해 특이적 항원에 결합하고, 이로써 세포내 신호전달 도메인(들)을 통한 신호는 T 세포로 전송되고, 그 결과, T 세포는 활성화된다. 활성화된 CAR T 세포는 세포독성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 및 림프독소 등)의 방출, 세포 증식 속도의 개선, 세포 표면 분자의 변화 등을 포함하는 이의 거동을 변화시킨다. 이러한 변화는 CAR 또는 TCR에 의해 인식된 항원을 발현하는 표적 세포의 파괴를 발생시킨다. 또한, 사이토카인의 방출 또는 세포 표면 분자의 변화는 다른 면역 세포, 예를 들어, B 세포, 수지상 세포, NK 세포 및 대식세포를 자극한다.
T 세포로 도입된 CAR은 TCR CD3제타로부터의 세포내 신호전달 도메인을 오직 포함하는 제1세대 CAR, 또는 TCR CD3제타로부터의 세포내 신호전달 도메인 및 동시자극 신호전달 도메인을 포함하는 제2세대 CAR, 또는 TCR CD3제타로부터의 세포내 신호전달 도메인 및 2개 이상의 동시자극 신호전달 도메인, 또는 스플리트 CAR 시스템, 또는 온/오프 스위치 CAR 시스템을 포함하는 제3세대 CAR일 수 있다. 하나의 예에서, CAR 또는 TCR의 발현은 본 발명의 효과기 모듈에서 탈안정화 도메인(DD), 예컨대, hDHFR 돌연변이체에 의해 제어된다. hDHFR 결합 리간드, 예컨대, TMP의 존재 또는 부재는 형질도입된 T 세포 또는 NK 세포에서 CAR 또는 TCR 발현을 조율하도록 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 또 다른 1개, 2개, 3개 또는 이것 초과의 면역치료제를 발현하도록 추가로 변형될 수 있다. 면역치료제는 상이한 표적 분자에 특이적인 또 다른 CAR 또는 TCR; 사이토카인, 예컨대, IL2, IL12, IL15 및 IL18, 또는 사이토카인 수용체, 예컨대, IL15Ra; 저해 신호를 자극 신호로 전환하는 키메라 스위치 수용체; 입양 전달된 세포를 표적 부위, 예컨대, 종양 조직으로 가이드하는 귀소 수용체; 면역 세포의 대사를 최적화하는 물질; 또는 심각한 사건이 입양 세포 전달 후 관찰될 때 또는 전달된 면역 세포가 더 이상 필요하지 않을 때 활성화된 T 세포를 사멸하는 안전성 스위치 유전자(예를 들어, 자살 유전자)일 수 있다. 이들 분자는 동일한 효과기 모듈에 또는 별개의 효과기 모듈에 포함될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포(TCR T 세포 포함)는 CAR을 포함하는 효과기 모듈 및 사이토카인을 포함하는 효과기 모듈에 의해 형질전환된 "무장된" CAR T 세포일 수 있다. 유도성 또는 구성적으로 분비된 활성 사이토카인은 효율 및 지속을 개선시키도록 CAR T 세포를 추가로 무장시킨다. 이 맥락에서, 이러한 CAR T 세포는 "무장된 CAR T 세포"라고도 불린다. "무장" 분자는 종양 미세환경 및 선천성 및 적응 면역계의 다른 성분에 기초하여 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 분자는 상이한 메커니즘을 통해 절대적인 종양 미세환경의 앞에서 CAR T 세포 효율 및 지속을 추가로 증대시키도록 나타난 자극 인자, 예컨대, IL2, IL12, IL15, IL18, I형 IFN, CD40L 및 4-1BBL일 수 있다(Yeku et al., Biochem Soc Trans., 2016, 44(2): 412-418).
몇몇 양태에서, 본 발명의 무장된 CAR T 세포는 CD19 CAR 및 IL12를 발현하도록 변형된다. 이러한 T 세포는, 종양에서의 CAR 매개된 활성화 후, CD19 음성 암 세포를 제거하도록 T 세포 활성화를 증강하고 선천성 면역 세포를 끌어당기고 활성화는 유도성 IL12를 방출한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 T 세포는 CAR을 포함하는 효과기 모듈 및 자살 유전자를 포함하는 효과기 모듈을 발현하도록 변형될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포(TCR T 세포 포함)는 사이토카인 및 안전성 스위치 유전자(예를 들어, 자살 유전자)를 포함하는 효과기 모듈에 의해 형질전환될 수 있다. 자살 유전자는 생물회로 시스템의 세포외 자극에 의해 활성화될 때 아폽토시스를 유도하는 유도성 카스파제, 예컨대, 카스파제 9일 수 있다. 이러한 유도된 아폽토시스는 직접적인 독성의 위험 및 비제어된 세포 증식을 감소시키도록 필요한 바대로 전달된 세포를 제거한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 면역 세포는 항원 특이적 T 세포 수용체(TCR) 또는 본 명세서에 교시된 항원 특이적 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 변형된 NK 세포일 수 있다.
천연 살해(NK) 세포는 선천성 림프구성 세포 패밀리의 구성원이고, CD3(T 세포 동시수용체)의 부재 하에 표현형 마커 CD56(신경 세포 유착 분자)의 발현에 의해 인간에서 규명된다. NK 세포는 이전의 항원 프라이밍의 필요 없이 세포독성 공격을 매개하여서, 암 악성종양 및 바이러스 감염을 포함하는 질환에 대한 방어의 제1 선을 형성하는 선천성 면역계의 강력한 효과기 세포이다.
몇몇 전임상 및 임상 실험은 NK 세포의 입양 전달이 암, 예컨대, 급성 골수성 백혈병에 대한 유망한 치료 접근법이라는 것을 입증하였다(Ruggeri et al., Science; 2002, 295: 2097-2100; and Geller et al., Immunotherapy, 2011, 3: 1445-1459). DAP12 기반 활성화 CAR과 같은 CAR을 발현하는 NK 세포의 입양 전달은 종양 세포의 개선된 박멸을 밝혀냈다(Topfer et al., J Immunol. 2015; 194:3201-3212). CS-1 특이적 CAR을 발현하도록 조작된 NK 세포는 또한 다발성 골수종에서 증대된 세포독성 및 인터페론-γ(IFN-γ) 제조를 나타냈다(Chu et al., Leukemia, 2014, 28(4): 917-927).
NK 세포 활성화는 활성화 및 저해 기능을 갖는 수용체의 어레이를 특징으로 한다. NK 세포에서의 중요한 활성화 수용체는 CD94/NKG2C 및 NKG2D(C-타입 렉틴 유사 수용체), 및 종양 세포 또는 바이러스로 감염된 세포에서 리간드를 인식하는 천연 세포독성 수용체(NCR) NKp30, NKp44 및 NKp46을 포함한다. NK 세포 저해는 본질적으로 HLA 분자의 알파-1 나선을 통해 다형 저해 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)와 이의 동적 인간-백혈구-항원(HLA) 리간드의 상호작용에 의해 매개된다. 활성화 수용체로부터 생성된 신호와 저해 수용체 사이의 균형은 주로 즉각적인 세포독성 활성화를 결정한다.
NK 세포는 말초 혈액 모노핵 세포(PBMC)로부터 단리되거나, 인간 배아 줄기(ES) 세포 및 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)로부터 유래될 수 있다. PBMC로부터 단리된 1차 NK 세포는 입양 면역요법을 위해 추가로 증식될 수 있다. NK 세포의 증식에 유용한 전략 및 프로토콜은 인터류킨 2(IL2) 자극 및 자가 피더 세포의 사용 또는 유전자 변형된 동종이계 피더 세포의 사용을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, NK 세포는 자극 리간드, 예를 들어, IL15, IL21, IL2, 41BBL, IL12, IL18, MICA, 2B4, LFA-1 및 BCM1/SLAMF2의 조합에 의해 선택적으로 증식될 수 있다(예를 들어, US 특허 공보 US 제20150190471호).
CAR 및/또는 다른 면역치료제를 포함하는 효과기 모듈을 발현하는 면역 세포는 암 면역요법으로서 사용될 수 있다. 면역요법은 활성 성분으로서 CAR 및/또는 다른 면역치료제를 발현하는 세포를 포함하고, 적합한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 부형제의 예는 상기 언급된 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 다양한 세포 배양 배지 및 등장성 염화나트륨을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포는 본 발명의 조성물을 발현하도록 유전자 변형된 수지상 세포일 수 있다. 이러한 세포는 암 백신으로서 사용될 수 있다.
CD19 항체 개발 및 규명의 방법
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 CD19 항체, 항체 단편 또는 변이체를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (1) CD19를 갖는 조성물의 제조, (2) 항체 또는 항체 단편 또는 변수의 라이브러리와 조성물의 접촉, 및 (3) 하나 이상의 CD19 항체의 확인의 단계를 포함할 수 있다. 또한, FMC63-별개의 CD19 항체, 항체 단편 또는 변수를 확인하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 CD19 scFv를 확인하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 CD19 scFv에 대해 파지미드 라이브러리를 스크리닝하는 것을 수반할 수 있다. 박테리아 또는 박테리오파지의 표면과 연관된 재조합 scFv를 발현하는 파지미드 라이브러리는 본 발명에서 유용하다. 파지미드 라이브러리는 면역글로불린 IgM의 중쇄 및 카파 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 PCR 연루 및 높은 감염 다중도(multiplicity of infection: MOI)의 PCR 생성물을 함유하는 벡터에 의한 Cre 재조합효소 양성 박테리아의 감염에 의해 생성될 수 있다. 높은 MOI는 다수의 파지미드를 함유하는 박테리아를 생성하고, 이들은 각각 Cre 재조합효소에 의해 재조합될 수 있는 상이한 VH 및 VL 유전자를 코딩한다. 재조합에 의해 생성된 생성된 라이브러리는 대략 108개의 고유한 scFv이다. 몇몇 경우에, 키메라 항원 수용체 작제물로 포맷팅된 CD19 scFv의 라이브러리는 본 발명에서 유용한 CD19scFv를 확인하도록 스크리닝될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, CD19에 면역학적으로 특이적인 scFv는 CD19의 전장, 단편 또는 일부를 이소성으로 발현하는 세포를 사용하여 확인될 수 있다. 낮은 내인성 CD19 발현을 갖는 세포주는 이소성 발현에 대해 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, CD19는 인간 CD19의 천연 발생 아이소폼일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 인간 IgG1의 Fc 영역(CD19sIg)에 융합된 CD19의 세포외 도메인(즉, 엑손 1 내지 엑손 4)을 포함하는 융합 단백질은 CD19 특이적 scFv를 확인하도록 사용된다. 이러한 융합 단백질은 문헌[Oliveira et al (2013) Journal of Translational Medicine 11:23](이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 의해 기재되어 있다.
또한, FMC63에 의해 결합된 CD19 항원의 에피토프와 다르거나 상이한 CD19 항원의 에피토프에 면역학적으로 특이적이고 이에 결합하는 scFv를 포함하는 FMC63-별개의 scFv를 확인하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 몇몇 실시형태에서, FMC63-별개의 scFv는 FMC63에 결합된 인간 CD19로 이루어진 복합체를 갖는 scFv 라이브러리를 스크리닝함으로써 확인된다. 본 명세서에서 레서스 CD19라 불리는 레서스 마카크(Macaca mulatta)의 CD19는 인간 CD19와 88%의 상동성을 보유한다. 이의 높은 정도의 상동성에도 불구하고, 레서스 CD19는 FMC63에 의해 인식되지 않아서, FMC63 에피토프가 레서스 CD19에 비상동성인 인간 CD19의 영역에 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 레서스 CD19는 FMC63-별개의 scFv에 대한 scFv 라이브러리를 스크리닝하도록 사용될 수 있다. 인간 CD19에 비상동성인 레서스 CD19의 영역에서의 돌연변이는 FMC63에 결합을 부여하는 인간 CD19의 잔기를 확인하기 위해 이전에 이용되었다(Sommermeyer et al. (2017) Leukemia Feb 16. doi: 10.1038/leu.2017.57). 몇몇 실시형태에서, Sommermeyer 등에 의해 기재된 돌연변이 분석은 FMC63에 결합할 수 없는 인간 CD19 돌연변이체를 설계하도록 이용될 수 있다. 이러한 돌연변이체는 인간 CD19(H218R, A237D, M243V, E244D, P250T) 및 인간 CD19(H218R, A237D)를 포함할 수 있고, FMC63-별개의 scFv에 대한 scFv 라이브러리를 스크리닝하도록 사용될 수 있다. Sotillo 등은 암 환자에서 엑손 2가 결여된 인간 CD19의 스플라이스 변이체를 확인하였다(Sotillo et al. (2015) Cancer Discov. 2015 Dec;5(12):1282-95). 엑손 2가 결여된 스플라이스 변이체는 FMC63에 의해 인식되지 않고, FMC63-별개의 scFv에 대한 scFv 라이브러리를 스크리닝하도록 또한 사용될 수 있다.
인간 IgG1의 Fc 영역을 인간 CD19 완전한 세포외 도메인, 즉, 엑손 1 내지 4(CD19sIgG1-4) 또는 엑손 2, 즉, 엑손 1, 3 및 4가 결여된 세포외 도메인(CD19sIgG1,3,4)과 융합함으로써 생성된 CD19 IgG 융합 분자는 FMC63-별개의 scFv에 대한 scFv 라이브러리를 스크리닝하도록 또한 사용될 수 있다.
본 발명에서 유용한 CD19 단백질, 변이체 및 돌연변이체는 표 14에 제공된다.
Figure pct00068
Figure pct00069
III. 약제학적 조성물 및 제제
본 발명은 하나 이상의 생물회로, 효과기 모듈, SRE(예를 들어, DD), 자극 및 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제), 벡터, 세포 및 본 발명의 다른 성분, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 불활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 명세서에 사용된 바대로. 용어 "약제학적 조성물"은 선택적으로 다른 화학 성분, 예컨대, 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 함께 생물회로, SRE, 자극 및 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제)의 제제, 본 명세서에 기재된 다른 성분, 벡터, 세포 및 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 약제학적 본 발명의 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명의 활성 조성물을 포함한다. 본 발명의 적어도 하나의 조성물 및/또는 추가적인 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990](본 명세서에 참고로 포함됨)에 의해 예시된 것처럼 본 개시내용의 견지에서 당업자에게 공지될 것이다.
용어 "부형제" 또는 "불활성 성분"은 활성 성분에 대한 투여를 더 수월하게 하도록 약제학적 조성물 및 제제에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 구절 "활성 성분"은 일반적으로 본 명세서에 기재된 바와 같이 전달되는 임의의 하나 이상의 생물회로, 효과기 모듈, SRE, 자극 및 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제), 다른 성분, 벡터 및 세포를 의미한다. 구절 "약제학적으로 허용 가능한"은 적절한 바대로, 동물, 예컨대, 예를 들어, 인간에게 투여될 때, 부정적인, 알레르기 또는 다른 뜻밖의 반응을 생성하지 않는 분자 집합체 및 조성물을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 제제는 인간, 인간 환자 또는 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 주로 인간에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물에 지향되지만, 이러한 조성물이 임의의 다른 동물, 예를 들어, 비인간 동물, 예를 들어, 비인간 포유류에 대한 투여에 일반적으로 적합하도록 당업자에 의해 이해될 것이다. 약제학적 조성물에 대한 투여가 고려되는 대상체는 비인간 포유류, 예를 들어, 농업 동물, 예컨대, 소, 말, 닭 및 돼지, 가축 동물, 예컨대, 고양이, 개, 또는 조사 동물, 예컨대, 마우스, 래트, 토끼, 개 및 비인간 영장류를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 인간 투여에 대해, 제제가 FDA Office of Biological Standards에 의해 필요한 바대로 무균성, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 만족시켜야 한다고 이해될 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 제제는 벌크에서, 단일 단위 용량으로 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투약량 및/또는 이러한 투약량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어, 이러한 투약량의 1/2 또는 1/3이다.
본 발명의 조성물은 전달에 적합한 임의의 방식으로 제제화될 수 있다. 제제는 나노입자, 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA) 마이크로구, 리포이드, 리포플렉스, 리포솜, 중합체, 탄수화물(단순한 당 포함), 양이온성 지질 및 이들의 조합일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, 제제는 적어도 하나의 지질을 포함할 수 있는 나노입자이다. 지질은 DLin-DMA, DLin-K-DMA, 98N12-5, C12-200, DLin-MC3-DMA, DLin-KC2-DMA, DODMA, PLGA, PEG, PEG-DMG 및 PEG화 지질로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또 다른 양태에서, 지질은 양이온성 지질, 예컨대, DLin-DMA, DLin-D-DMA, DLin-MC3-DMA, DLin-KC2-DMA 및 DODMA(이들로 제한되지는 않음)일 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드에 대해, 제제는, 예를 들어, 국제 출원 제PCT/US2012/069610호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내에 활성 성분, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 불활성 성분 및/또는 임의의 추가적인 성분의 상대 양은 치료되는 대상체의 식별, 몸집 및/또는 병태 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1 내지 100, 예를 들어, 0.5 내지 50, 1 내지 30, 5 내지 80, 적어도 80(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
질환의 치료 또는 경감의 효율은, 예를 들어, 질환 진행, 질환 관해, 증상 중증도, 통증의 감소, 삶의 질, 치료 효과를 지속시키는 데 필요한 약제의 용량, 질환 마커의 수준 또는 치료되거나 예방을 위해 표적화된 소정의 질환에 적절한 임의의 다른 측정 가능한 매개변수를 측정함으로써 평가될 수 있다. 이러한 매개변수 중 임의의 하나, 또는 임의의 매개변수의 조합을 측정함으로써 치료 또는 예방의 효율을 모니터링하기 위해 당업자의 범위 내에 훌륭히 있다. 본 발명의 조성물의 투여와 연결되어, 예를 들어, 암에 "효과적인"은 임상적으로 적절한 방식의 투여가 적어도 환자의 통계학적으로 유의미한 분획에 대한 유리한 효과, 예컨대, 증상의 개선, 치유, 질환 로드의 감소, 종양 질량 또는 세포수의 감소, 삶의 연장, 삶의 질의 개선, 또는 특정한 유형의 암을 치료하는 것에 친숙한 의사가 긍정적으로 일반적으로 인식한 다른 효과를 생성시킨다는 것을 나타낸다.
치료 또는 예방 효과는 질환 상태의 하나 이상의 매개변수의 통계학적으로 유의미한 개선이 있을 때, 또는 증상을 악화시키거나 발생시키지 못함(여기서, 이들은 그렇지 않으면 예상됨)에 의해 명확하다. 예로서, 질환의 측정 가능한 매개변수에서의 적어도 10, 바람직하게는 적어도 20, 30, 40, 50 이상의 양호한 변화는 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. 본 발명의 소정의 조성물 또는 제제에 대한 효율은 당해 분야에 공지된 바대로 소정의 질환에 대해 실험 동물 모델을 이용하여 또한 판단될 수 있다. 실험 동물 모델을 이용할 때, 치료의 효율은 통계학적으로 유의미한 변화가 관찰될 때 입증된다.
IV. 분야
본 발명의 일 양태에서, 종양 용적 또는 부담을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 종양을 갖는 대상체에게 적어도 하나의 생물회로 시스템, 효과기 모듈, DD 및/또는 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제), 적어도 하나의 벡터, 또는 세포를 포함하는 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 면역치료제를 갖는 생물회로 시스템 및 효과기 모듈은 폴리펩타이드, 또는 폴리뉴클레오타이드, 예컨대, mRNA, 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 바이러스 벡터, 또는 생물회로, 효과기 모듈, DD, 및 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제)를 발현하도록 변형된 세포의 형태일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 대상체에서 항종양 면역 반응을 유도하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 종양을 갖는 대상체에게 적어도 하나의 생물회로 시스템, 효과기 모듈, DD 및/또는 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제), 적어도 하나의 벡터, 또는 세포를 포함하는 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 면역치료제를 갖는 생물회로 시스템 및 효과기 모듈은 폴리펩타이드, 또는 폴리뉴클레오타이드, 예컨대, mRNA, 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 바이러스 벡터, 또는 생물회로, 효과기 모듈, DD, 및 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제)를 발현하도록 변형된 세포의 형태일 수 있다.
상기 방법은, 본 발명에 따르면, 유전자 조작된 세포, 예컨대, 본 발명의 면역 효과기 세포를 사용한 입양 세포 전달(ACT)일 수 있고, 암 백신은 본 발명의 생물회로 시스템, 효과기 모듈, DD, 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제) 또는 종양 면역억제 미세환경을 조작하는 조성물, 또는 이들의 조합을 포함한다. 이들 치료는 다른 암 치료, 예컨대, 화학요법 및 방사선요법과 추가로 이용될 수 있다.
1. 입양 세포 전달(적응 면역요법)
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 생물회로 시스템, 효과기 모듈, DD 및/또는 관심 대상의 페이로드(면역치료제)를 발현하도록 유전자 변형된 세포는 입양 세포 치료(ACT)에 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 입양 세포 전달은 (자가, 동종이계 또는 유전자 변형된 숙주로부터의) 직접적인 함암 활성을 갖는 면역 세포의 투여를 의미한다. ACT는 악성 및 감염성 질환에 대한 임상 분야에서 가능성을 나타냈다. 예를 들어, CD19를 인식하도록 유전자 조작된 T 세포는 소포성 B 세포 림프종을 치료하기 위해 사용되고(Kochenderfer et al., Blood, 2010, 116:4099-4102; 및 Kochenderfer and Rosenberg, Nat Rev Clin Oncol ., 2013, 10(5): 267-276), 항종양 T 세포 수용체를 발현하도록 유전자 변형된 자가 림프구를 사용한 ACT는 전이성 흑색종을 치료하기 위해 사용되었다(Rosenberg and Dudley, Curr. Opin. Immunol. 2009, 21: 233-240).
본 발명에 따르면, 생물회로 및 시스템은 세포 치료, 예컨대, 입양 세포 치료의 개발 및 실행에서 사용될 수 있다. 세포 치료에서 유용한 소정의 효과기 모듈은 도 7 내지 도 12에 주어진다. 생물회로, 이의 성분, 효과기 모듈 및 이의 SRE 및 페이로드는 조작된 TCR, 또는 변형된 TCR을 코딩하도록, 또는 TCR 이외의 T 세포를 증대시키도록(예를 들어, 사이토카인 유전자, 관문 저해제 PD1에 대한 유전자, CTLA4를 도입함으로써) CAR 치료를 실행하기 위한 세포 치료에서, TIL의 조작 또는 조절에서, 동종이계 세포 치료에서, 다른 치료 라인(예를 들어, 방사선, 사이토카인)에 의한 조합 T 세포 치료에서 사용될 수 있다.
입양 세포 치료에서 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체를 프리컨디셔닝하는 것, 면역 세포를 본 발명의 SRE, 생물회로 및 조성물에 의해 조절하는 것, 대상체에게 본 발명의 조성물을 발현하는 조작된 면역 세포 및 대상체 내의 조작된 세포의 성공적인 생착물을 투여하는 것을 수반한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 SRE, 생물회로 및 조성물은 입양 세포 치료와 연관된 프리컨디셔닝 섭생을 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로 "프리컨디셔닝"은 입양 세포 치료의 결과를 개선하도록 대상체에게 투여되는 임의의 치료학적 섭생을 의미한다. 프리컨디셔닝 전략은 전신조사 및/또는 림프고갈 화학요법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 프리컨디셔닝이 없는 적응 치료 임상 실험은 임의의 임상 이익을 입증하는 데 실패하여서, ACT에서의 이의 중요성을 나타낸다. 아직, 프리컨디셔닝은 유의미한 독성과 연관되고, ACT에 적합한 대상체 코호트를 제한한다. 몇몇 경우에, ACT에 대한 면역 세포는 프리컨디셔닝에 대한 필요성을 감소시키도록 본 발명의 SRE를 사용하여 페이로드로서 사이토카인, 예컨대, IL12 및 IL15를 발현하도록 조작될 수 있다(Pengram et al. (2012) Blood 119 (18): 4133-41)(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨).
몇몇 실시형태에서, ACT에 대한 면역 세포는 수지상 세포, T 세포, 예컨대, CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포, 천연 살해(NK) 세포, NK T 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 종양 침윤 림프구(TIL), 림포카인 활성화된 살해(LAK) 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포(Treg), 헬퍼 T 세포, 사이토카인 유도된 살해(CIK) 세포, 및 임의의 이들의 조합일 수 있다. 다른 실시형태에서, ACT에 대한 면역 자극 세포는 배아 줄기 세포(ESC) 및 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)로부터 생성될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 자가 또는 동종이계 면역 세포는 ACT에 사용된다.
몇몇 실시형태에서, ACT에 사용된 세포는 관심 대상의 종양 세포에서 항원에 특이적인 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하도록 조작된 T 세포일 수 있다. 다른 실시형태에서, ACT에 사용된 세포는 관심 대상의 종양 세포에서 항원에 특이적인 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하도록 조작된 NK 세포일 수 있다. 면역요법에 대한 유전자 변형된 T 세포(예를 들어, CAR T 세포)의 입양 전달 이외에, 단독의 또는 CAR T 세포와 조합된 CAR 발현 백혈구의 대안적인 유형은 적응 면역요법에 사용될 수 있다. 하나의 예에서, T 세포 및 NK 세포의 혼합물은 ACT에 사용될 수 있다. T 세포 및 NK 세포에서의 CAR의 발현 수준은, 본 발명에 따르면, 효과기 모듈에서 CAR에 작동 가능하게 연결된 DD(들)에 결합하는 소분자에 의해 조율되고 제어된다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 T 세포 효력을 증대시키면서 균일한 CAR 발현을 달성하도록 T 세포에서의 T 세포 수용체 알파 불변(TRAC) 좌위의 전사 제어 하에 위치할 수 있다. TRAC 좌위는 CRISPR/Cas 9, 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN), TALEN을 사용하여 파괴된 후 CAR 작제물이 삽입될 수 있다. TRAC 좌위에 지향된 CAR 작제물을 조작하는 방법은 문헌[Eyquem J. et al (2017) Nature.543(7643):113-117](이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 조성물을 발현하도록 조작된 NK 세포는 ACT에 대해 사용될 수 있다. NK 세포 활성화는 표적 세포에서 퍼포린/그랜자임 의존적 아폽토시스를 유도한다. NK 세포 활성화는 또한 사이토카인 분비, 예컨대, IFN-γ, TNF-α 및 GM-CSF를 유도한다. 이 사이토카인은 대식세포의 식세포작용 기능 및 이의 항균성 활성을 증대시키고, 항원 제시 세포, 예컨대, 수지상 세포(DC)에 의한 항원 제시의 상향조절을 통해 적응 면역 반응을 증강한다(문헌[Vivier et al., Nat. Immunol., 2008, 9(5): 503-510]에 의해 검토됨).
유전자 변형의 다른 예는 키메라 항원 수용체(CAR)의 도입 및 저해 NK 세포 수용체, 예컨대, NKG2A의 하향조절을 포함할 수 있다.
NK 세포는 또한 종양 세포와의 상호작용 시 NK 세포 저해 신호를 피하도록 유전적으로 재프로그래밍될 수 있다. 예를 들어, 이의 저해 수용체를 침묵화하도록 NK 세포를 유전자 변형시키도록 CRISPR, ZFN 또는 TALEN을 사용하는 것은 NK 세포의 항종양 역량을 증대시킬 수 있다.
면역 세포는 당해 분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 단리되고 생체외 증식될 수 있다. 예를 들어, 세포독성 T 세포를 단리하고 증식시키는 방법은 미국 특허 제6,805,861호 및 제6,531,451호; US 특허 공보 US 제20160348072호 A1 및 국제 특허 공보 WO 제2016168595호 A1(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. NK 세포의 단리 및 증식은 US 특허 공보 US 제20150152387호 A1, 미국 특허 제7,435, 596호; 및 문헌[Oyer, J.L. (2016). Cytotherapy.18(5):653-63](이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 구체적으로, 인간 1차 NK 세포는 피더 세포, 예를 들어, 막 결합된 IL15, IL21, IL12 및 4-1BBL을 발현하도록 유전자 변형된 골수성 세포주의 존재 하에 증식될 수 있다.
몇몇 경우에, 면역 세포의 하위집단은 ACT에 농후화될 수 있다. 면역 세포 농후화의 방법은 국제 특허 공보 WO 제2015039100호 A1에 교시되어 있다. 또 다른 예에서, B 및 T 림프구 감쇠기 마커(BTLA)에 양성인 T 세포는 미국 특허 제9,512,401호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바대로 항암 반응성인 T 세포를 농후화시키도록 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, ACT에 대한 면역 세포는 T 세포 증식을 증대시키도록 선택 하위집단이 고갈될 수 있다. 예를 들어, 면역 세포는 US 특허 공보 US 제20160298081호 A1(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 방법을 이용하여 항종양 면역 반응을 최소화하도록 Foxp3+ T 림프구가 고갈될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, ACT에 대한 T 세포의 활성화 및 증식은 세포 표면에서 일시적으로 발현된 키메라 항원 수용체(CAR)의 항원 자극에 의해 달성된다. 이러한 활성화 방법은 국제 특허 WO 제2017015427호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역 세포는 항원 제시 세포(APC)와 연관된 항원에 의해 활성화될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, APC는 항원 특이적 또는 비특이적인 수지상 세포, 대식세포 또는 B 세포일 수 있다. APC는 이의 장기에서 자가 또는 상동성일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, APC는 인공 항원 제시 세포(aAPC), 예컨대, 세포 기반 aAPC 또는 무세포 aAPC일 수 있다. 세포 기반 aAPC는 유전자 변형된 동종이계 세포, 예컨대, 인간 적백혈병 세포 또는 이종 세포, 예컨대, 쥣과 섬유아세포 및 Drosophila 세포로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, APC는 항원 또는 동시자극 도메인이 합성 표면, 예컨대, 라텍스 비드, 폴리스타이렌 비드, 지질 베시클 또는 엑소좀에 존재하는 무세포일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포, 구체적으로 T 세포는 인공 세포 플랫폼을 이용하여 증식될 수 있다. 일 실시형태에서, 성숙 T 세포는 문헌[Seet CS et al. 2017. Nat Methods. 14, 521-530](이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 인공 흉선 오가노이드(artificial thymic organoid: ATO)를 사용하여 생성될 수 있다. ATO는 델타양 정규 노치 리간드(delta like canonical notch ligand: DLL1)를 발현하는 간질 세포주에 기초한다. 이 방법에서, 간질 세포는 원심분리에 의해 조혈 줄기 및 전구 세포와 응집되고, 오가노이드 배양물을 생성하도록 공기-유체 계면에서 세포 배양 인서트에 배치된다. ATO 유래된 T 세포는 네이티브 표현형, 다양한 T 세포 수용체(TCR) 레퍼토리 및 TCR-의존적 기능을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 입양 세포 치료는 자가 전달에 의해 달성되고, 여기서 세포는 치료를 필요로 하는 대상체로부터 유래되고, 단리 및 처리 이후에 세포는 동일한 대상체에게 투여된다. 다른 경우에, ACT는 동종이계 전달을 수반할 수 있고, 여기서 세포는 세포 치료를 최종적으로 받는 수혜자 대상체보다 공여자 대상체로부터 단리되고/되거나 제조된다. 공여자 및 수혜자 대상체는 유전자적으로 동일하거나 유사할 수 있거나, 동일한 HLA 클래스 또는 하위유형을 발현할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, ACT(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)를 위해 면역 세포로 도입된 다수의 면역치료제는 동일한 생물회로 시스템에 의해 제어될 수 있다. 하나의 예에서, 사이토카인, 예컨대, IL12 및 CAR 작제물, 예컨대, CD19 CAR은 동일한 hDHFR 탈안정화 도메인에 연결된다. IL12 및 CD19 CAR의 발현은 동시에 TMP를 사용하여 조율된다. 다른 실시형태에서, ACT(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)를 위해 면역 세포로 도입된 다수의 면역치료제는 상이한 생물회로 시스템에 의해 제어될 수 있다. 하나의 예에서, 사이토카인, 예컨대, IL12 및 CAR 작제물, 예컨대, CD19 CAR은 2개의 별개의 효과기 모듈에서 상이한 DD에 연결되고, 이로써 상이한 자극을 이용하여 별개로 조율될 수 있다. 또 다른 예에서, 자살 유전자 및 CAR 작제물은 2개의 별개의 효과기 모듈에 연결될 수 있다.
본 발명의 SRE, 생물회로 및 조성물을 이용한 유전자 조정 이후에, 세포는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 입양 세포 치료를 위한 세포의 투여를 위한 방법은 공지되어 있고, 제공된 방법 및 조성물과 연결되어 이용될 수 있다. 예를 들어, 적응 T 세포 치료 방법은, 예를 들어, US 특허 출원 공보 제2003/0170238호(Gruenberg 등); US 특허 제4,690,915호(Rosenberg); [Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338](이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)을 참조한다.
몇몇 실시형태에서, ACT에 대한 면역 세포는 면역 세포 활성화, 침윤, 증식, 생존 및 항종양 기능을 수월하게 하는 하나 이상의 면역치료제를 발현하도록 변형될 수 있다. 면역치료제는 상이한 표적 분자에 특이적인 제2 CAR 또는 TCR; 사이토카인 또는 사이토카인 수용체; 저해 신호를 자극 신호로 전환하는 키메라 스위치 수용체; 입양 전달된 세포를 표적 부위, 예컨대, 종양 조직으로 가이드하는 귀소 수용체; 면역 세포의 대사를 최적화하는 물질; 또는 심각한 사건이 입양 세포 전달 후 관찰될 때 또는 전달된 면역 세포가 더 이상 필요하지 않을 때 활성화된 T 세포를 사멸하는 안전성 스위치 유전자(예를 들어, 자살 유전자)일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 입양 세포 전달에 사용된 면역 세포는 암 환자에서 종양을 사멸하는 이의 역량을 더 개선할 전체 목표로 이의 지속, 세포독성, 종양 표적화 역량 및 생체내 질환 부위를 귀소시키는 능력을 개선하기 위해 유전자 조작될 수 있다. 하나의 예는 면역 세포 증식 및 생존을 촉진하도록 면역 세포로 사이토카인, 예컨대, 감마-사이토카인(IL2 및 IL15)을 포함하는 본 발명의 효과기 모듈을 도입하는 것이다. 세포로의 사이토카인 유전자(예를 들어, 감마-사이토카인 IL2 및 IL15)의 형질도입은 외인성 사이토카인의 첨가 없이 면역 세포를 전파시킬 수 있고, 사이토카인 발현 NK 세포는 증대된 종양 세포독성을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 생물회로, 이의 성분, SRE 또는 효과기 모듈은 T 세포 소진을 방지하도록 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, "T 세포 소진"은 만성 T 세포 활성화에 의해 생긴 T 세포 기능의 단계별 및 진행성 손실을 의미한다. T 세포 소진은 항바이러스제 및 항종양 면역치료제의 효율을 제한하는 주요 인자이다. 소진된 T 세포는 아폽토시스의 높은 속도 및 다수의 저해 수용체의 높은 표면 발현와 일치하여 낮은 증식성 및 사이토카인 생성 역량을 갖는다. 소진을 발생시키는 T 세포 활성화는 항원의 존재 도는 부재 하에 발생할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 생물회로 및 이의 성분은 키메라 항원 수용체 - T 세포 치료(CAR-T)의 맥락에서 T 세포 소진을 방지하도록 사용될 수 있다. 이 맥락에서, 소진은 몇몇 경우에 세포 표면에서 scFvs of CAR의 올리고머화에 의해 생길 수 있고, 이는 CAR의 세포내 도메인의 지속적인 활성화를 발생시킨다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 CAR은 올리고머화할 수 없는 scFv를 포함할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 항원 노출 이후에 신속히 내재화되고 재발현된 CAR은 또한 세포 표면에서 만성 scFv 올리고머화를 방지하도록 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, scFv의 프레임워크 영역은 구성적 CAR 신호전달을 방지하도록 변형될 수 있다(Long et al. 2014. Cancer Research. 74(19) S1)(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨). 본 발명의 조율 가능한 생물회로 시스템은 또한 만성 T 세포 활성화를 방지하도록 T 세포 표면에서 CAR의 표면 발현을 조절하도록 사용될 수 있다. 본 발명의 CAR은 또한 소진을 최소화하도록 조작될 수 있다. 비제한적인 예로서, 41-BB 신호전달 도메인은 T 세포 소진을 개선하도록 CAR 설계로 도입될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, Long H A 등에 의해 개시된 임의의 전략은 소진을 방지하도록 이용될 수 있다(Long A H et al. (2015) Nature Medicine 21, 581-590)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로의 조율 가능한 성질은 긴장성 CAR 신호전달에 의해 관찰된 인간 T 세포 소진을 역전시키도록 이용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 사용하여 입양 전달된 세포의 생물학적 활성을 가역적으로 침묵화시키는 것은 긴장성 신호전달을 역전시키도록 이용될 수 있고, 이는 결국 T 세포를 활기 회복시킬 수 있다. 소진의 역전은 소진과 연관된 다수의 저해 수용체의 하향조절에 의해 측정될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, T 세포 대사 경로는 소진에 대한 T 세포의 감수성을 감소시키도록 변형될 수 있다. 대사 경로는 해당과정, 우레아 사이클, 시트르산 사이클, 베타 산화, 지방산 생합성, 펜토스 포스페이트 경로, 뉴클레오타이드 생합성 및 글라이코겐 대사 경로를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 비제한적인 예로서, 해당과정의 속도를 감소시키는 페이로드는 T 세포 소진을 제한하거나 방지하도록 사용될 수 있다(Long et al. Journal for Immunotherapy of Cancer 2013, 1(Suppl 1): P21)(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨). 일 실시형태에서, 본 발명의 T 세포는 해당과정의 저해제, 예컨대, 2-데옥시글루코스 및 라파마이신과 조합되어 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역요법에 유용한 본 발명의 효과기 모듈은 T 세포에서 T 세포 수용체 알파 좌위 불변(TRAC) 좌위의 전사 제어 하에 위치할 수 있다. Eyquem 등은 TRAC 좌위로부터의 CAR의 발현은 T 세포 소진 및 과도한 T 세포 활성화에 의해 생긴 T 세포의 가속된 분화를 방지한다고 밝혀냈다(Eyquem J. et al (2017) Nature.543(7643):113-117)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 T 세포 소진과 연관된 T 세포 표면 마커를 표적화하는 항체 또는 단편과 함께 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 T 세포 소진과 연관된 T 세포 표면 마커는 CTLA-1, PD-1, TGIT, LAG-3, 2B4, BTLA, TIM3, VISTA 및 CD96을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 초기 T 세포 소진과 연관된 마커의 상향조절을 나타내지 않는 (CD28, 4-IBB 및 CD3 제타 세포내 도메인을 갖는) CD276 CAR일 수 있다(국제 특허 공보 WO 제2017044699호(이의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨) 참조).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 TIL(종양 침윤 림프구) 집단을 변경하도록 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 페이로드는 CD4 양성 세포 대 CD8 양성 집단의 비율을 변경하도록 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, TIL은 생체외 분류되고 본 명세서에 기재된 임의의 사이토카인을 발현하도록 조작될 수 있다. 본 발명의 페이로드는 TIL 매개된 면역 반응을 증대시키도록 TIL의 CD4 및/또는 CD8 집단을 증식시키도록 사용될 수 있다.
2. 암 백신
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로, 효과기 모듈, 관심 대상의 페이로드(면역치료제), 벡터, 세포 및 조성물은 암 백신과 함께 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 암 백신은 종양 연관 항원(TAA)으로부터 유래된 펩타이드 및/또는 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 전략은, 몇몇 경우에 세포독성 T 림프구(CTL) 반응일 수 있는, 대상체에서의 면역 반응을 유발하도록 이용될 수 있다. 암 백신에 사용된 펩타이드는 또한 대상체의 돌연변이 프로필을 일치시키도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에서 발견된 돌연변이와 일치된 돌연변이를 갖는 EGFR 유래된 펩타이드는 폐암을 갖는 환자에서 성공적으로 사용되었다(Li F et al. (2016) Oncoimmunology. Oct 7;5(12): e1238539)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨).
일 실시형태에서, 본 발명의 암 백신은 TAA로부터 유래된 슈퍼작용제 변경된 펩타이드 리간드(APL)일 수 있다. 이들은 네이티브 에피토프보다 더 효과적으로 특이적 CTL 클론을 활성화하는 하나 이상의 아미노산에 의해 네이티브 펩타이드 서열로부터 벗어난 돌연변이체 펩타이드 리간드이다. 이들 변경은 펩타이드가 제한 클래스 I MHC 분자에 더 양호하게 결합하거나 소정의 종양 특이적 CTL 하위집단의 TCR과 더 호의적으로 상호작용하게 할 수 있다. APL은 US 특허 공보 US 제20160317633호 A1(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 방법을 이용하여 선택될 수 있다.
3. 병용 치료
몇몇 실시형태에서, 대상체에 대한 투여를 위해 본 발명의 조성물, 벡터 및 세포를 조합하는 것이 바람직하다. 상이한 면역치료제를 포함하는 본 발명의 조성물은 면역요법의 증대를 위해 조합으로 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 항원 특이적 면역 반응의 효력 및 수명을 증대시킬 수 있는 애쥬반트와 조합하는 것이 바람직하다. 병용 치료에서 면역자극제로서 사용된 애쥬반트는 생물학적 분자 또는 항원을 전달하는 전달 캐리어를 포함한다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 조성물은 생물학적 애쥬반트, 예컨대, 사이토카인, 톨 유사 수용체, 박테리아 독소 및/또는 사포닌과 조합될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 전달 캐리어와 조합될 수 있다. 예시적인 전달 캐리어는 중합체 마이크로구, 면역 자극 복합체, 에멀션(수중유 또는 유중수), 알루미늄 염, 리포솜 또는 비로솜을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로, 효과기 모듈, DD 및 페이로드를 발현하도록 변형된 면역 효과기 세포는 본 명세서에 기재된 생물학적 애쥬반트와 조합될 수 있다. CAR 및 사이토카인 및 리간드의 이중 조절은 고유 세포 T 세포 증식으로부터 표적 매개된 활성화의 동역학 제어를 구분한다. 이러한 이중 조절은 또한 환자에서 프리컨디셔닝 섭생에 대한 필요성을 최소화한다. 비제한적인 예로서, DD 조절된 CAR, 예를 들어, CD19 CAR은 CAR의 항종양 효율을 증대시키도록 사이토카인, 예를 들어, IL12와 조합될 수 있다(Pegram H.J., et al. Tumor-targeted T cells modified to secrete IL12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning.　Blood.2012;119:4133-41)(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨). 또 다른 비제한적인 예로서, Merchant 등은 고위험 소아 육종 환자에서의 결과를 개선하기 위해 수지상 세포 기반 백신접종을 재조합 인간 IL7과 조합하였다(Merchant, M.S et. al. Adjuvant immunotherapy to Improve Outcome in High-Risk Pediatric Sarcomas. Clin Cancer Res. 2016. 22(13):3182-91)(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨).
몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 항원 특이적 TCR 또는 CAR을 발현하도록 변형된 면역 효과기 세포는 면역억제 종양 미세환경을 전환시키는 면역치료제를 포함하는 본 발명의 조성물과 조합될 수 있다.
일 양태에서, 동일한 세포에서 상이한 표적 분자에 특이적인 CAR을 발현하도록 변형된 효과기 면역 세포는 조합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 동일한 CAR 작제물을 발현하도록 변형된 상이한 면역 세포, 예컨대, NK 세포 및 T 세포는 종양 치료를 위해 조합으로 사용될 수 있고, 예를 들어, CD19 CAR을 발현하도록 변형된 T 세포는 B 세포 악성종양을 치료하기 위해 동일한 CD19 CAR을 발현하도록 변형된 NK 세포와 조합될 수 있다.
다른 실시형태에서, CAR을 발현하도록 변형된 면역 세포는 관문 봉쇄 물질과 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로, 효과기 모듈, DD 및 페이로드를 발현하도록 변형된 면역 효과기 세포는 본 발명의 암 백신과 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 조성물과 암, 감염 질환 및 다른 면역결핍 장애의 치료에서 효과적인 다른 물질, 예컨대, 항암제와의 조합을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "항암제"는, 예를 들어, 암 세포의 사멸, 암 세포에서의 아폽토시스의 유도, 암 세포의 성장 속도의 감소, 전이의 발생 또는 수의 감소, 종양 크기의 감소, 성장의 저해, 종양 또는 암 세포에 대한 혈액 공급의 감소, 암 세포 또는 종양에 대한 면역 반응의 촉진, 암의 진행의 방지 또는 저해, 또는 암을 갖는 대상체의 수명의 증가에 의해 대상체에서 암에 부정적으로 영향을 미칠 수 있는 임의의 물질을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 항암제 또는 치료는 화학치료제, 또는 방사선요법, 면역치료제, 수술 또는 본 발명과 조합되어 치료의 치료학적 효율을 개선하는 임의의 다른 치료제일 수 있다.
일 실시형태에서, CD19 CAR을 포함하는 효과기 모듈은 국제 특허 출원 WO 제2016164580호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 방법을 이용하여 아미노 피리미딘 유도체, 예컨대, 버킷 타이로신 수용체 키나제(BTK) 저해제와 조합되어 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 본 발명의 치료 이외의 면역치료제, 예컨대, 종양 세포의 표면에서 몇몇 표적 분자에 특이적인 항체와 조합되어 사용될 수 있다.
예시적인 화학치료제는, 제한 없이, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페린, 술린닥, 쿠르쿠민, 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드, 예컨대, 메클로르-에타민, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란 및 클로르암부실; 나이트로소우레아, 예컨대, 카르무스틴(BC U), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(메틸-CC U); 틸렌이민/메틸멜라민, 예컨대, 트리에틸렌멜라민(TEM), 트라이에틸렌, 티오포스포르아마이드(티오테파), 헥사메틸멜라민(HMM, 알트레타민); 알킬 설포네이트, 예컨대, 부술판; 트리아진, 예컨대, 다카르바진(DTIC); 항대사물질, 예를 들어, 엽산 유사체, 예컨대, 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트, 피롤리딘 유사체, 예컨대, 5- 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 겜시타빈, 사이토신 아라비노사이드(AraC, 사이타라빈), 5-아자사이티딘, 2,2'-다이플루오로데옥시사이티딘, 퓨린 유사체, 예컨대, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신(펜토스타틴), 에트로하이드록시노닐아데닌(EHNA), 플루다라빈 포스페이트 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2- CdA); 천연 생성물, 예를 들어, 항유사분열 약물, 예컨대, 파클리탁셀, 빈카 알카로이드, 예를 들어, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴 및 비노렐빈, 탁소테레, 에스트라무스틴 및 에스트라무스틴 포스페이트; 에피포도필로톡신, 예컨대, 에토포사이드 및 테니포사이드; 항생제, 예컨대, 악티모마이신 D, 다우노마이신(루비도마이신), 독소루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신 C 및 악티노마이신; 효소, 예컨대, L-아스파라기나제, 사이토카인, 예컨대, 인터페론(IFN)-감마, 종양 괴사 인자(TNF)-알파, TNF-베타 및 GM-CSF, 항혈관신생 인자, 예컨대, 안지오스타틴 및 엔도스타틴, FGF 또는 VEGF의 저해제, 예컨대, 혈관신생 인자에 대한 수용체의 가용성 형태, 예를 들어, 가용성 VGF/VEGF 수용체, 백금 배위 복합체, 예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴, 안트라센디온, 예컨대, 미톡산트론, 치환된 우레아, 예컨대, 하이드록시우레아, 메틸하이드라진 유도체, 예를 들어, N-메틸하이드라진(MIFf) 및 프로카르바진, 부신피질 억제제, 예컨대, 미토탄(o,ρ'-DDD) 및 아미노글루테티미드; 호르몬 및 길항제, 예를 들어, 아드레노코르티코스테로이드 길항제, 예컨대, 프레드니손 및 균등물, 덱사메타손 및 아미노글루테티미드; 프로게스틴, 예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 예컨대, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올 균등물; 항에스트로겐, 예컨대, 타목시펜; 안드로겐, 예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론/균등물; 안티안드로겐, 예컨대, 플루타마이드, 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체 및 루프롤라이드; 비스테로이드성 안티안드로겐, 예컨대, 플루타마이드; 키나제 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 메틸화 저해제, 프로테아솜 저해제, 단일클론 항체, 산화제, 항산화제, 텔로머라제 저해제, BH3 모방체, 유비퀴틴 리가제 저해제, stat 저해제 및 수용체 타이로신 키나제 저해제, 예컨대, 이마티닙 메실레이트(Gleevac 또는 Glivac으로 판매) 및 에를로티닙(an EGF 수용체 저해제)(현재 Tarveca로 판매); 항바이러스제, 예컨대, 오셀타미버 포스페이트, 암포테리신 B 및 팔리비주맙; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠(Senescence) 유래된 저해제 1; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타닌 1; 스쿠알라민; 스티피아마이드; 스트로멜리신 저해제; 설피노신; 슈퍼활성 혈관작용 장 펩타이드 길항제; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머; PI3Kβ 소분자 저해제, GSK2636771; pan-PI3K 저해제(BKM120); BRAF 저해제. 베무라페닙(Zelboraf) 및 다브라페닙(Tafinlar); 또는 임의의 유사체 또는 유도체 및 상기의 변이체를 포함한다.
방사선치료제 및 인자는 DNA 손상을 유도하는 방사선 및 파, 예를 들어, γ-조사, X선, UV-조사, 마이크로파, 전자 방출, 방사선동위원소 등을 포함한다. 치료는 국소화된 종양 부위를 방사선의 상기 기재된 형태에 의해 조사함으로써 달성될 수 있다. 필시, 이들 인자 모두가 DNA의 전구체 상에 넓은 범위의 손상 DNA, DNA의 복제 및 보수, 및 염색체의 어셈블리 및 유지를 가져온다. X선에 대한 투약량 범위는 연장된 시간 기간(3주 내지 4주)에 대한 50 내지 200 뢴트겐의 1일 용량으로부터 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 용량의 범위이다. 방사선동위원소에 대한 투약량 범위는 광범위하게 그리고 동위원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 및 신생물 세포에 의한 흡수에 따라 변한다.
몇몇 실시형태에서, 화학치료제는 면역조절제, 예컨대, 헤날리도마이드(LEN)일 수 있다. 최근의 연구는 헤날리도마이드가 CAR 변형된 T 세포의 항종양 기능을 증대시킬 수 있다는 것을 입증하였다(Otahal et al., Oncoimmunology, 2015, 5(4): e1115940). 항종양 항체의 몇몇 예는 토실리주맙, 실툭시맙을 포함한다.
본 발명의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 물질은 또한 세포 표면 수용체 및 이의 리간드, 예컨대, Fas/Fas 리간드의 상향조절에 영향을 미치는 물질, DR4 또는 DR5/TRAIL 및 GAP 정크션, 세포정지 및 분화 물질, 세포 유착의 저해제, 예컨대, 초점 접착 키나제(FAK) 저해제 및 로바스타틴, 또는 아폽토시스 유도제, 예컨대, 항체 C225에 대한 과증식성 세포의 민감성을 증가시키는 물질을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
병용은 본 발명의 조성물 및 다른 물질을 동시에 또는 별개로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 면역요법은 분, 일, 주 내지 개월의 범위의 간격에 의해 다른 물질/치료에 선행 또는 후행할 수 있다.
4. 질환
필요의 대상체에서 종양 용적 또는 부담을 감소시키는 방법이 본 발명에서 제공되고, 상기 방법은 본 발명의 조성물을 대상체에게 도입하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명의 효과기 모듈을 발현하도록 유전자 변형된 유효량의 면역 효과기 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
암
다양한 암은 약제학적 조성물, 생물회로, 생물회로 성분, 효과기 모듈, 예를 들어, 이의 SRE 또는 본 발명의 페이로드에 의해 치료될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "암"은 둘러싼 조직을 침입하고 새로운 신체 부위로 전이하는 경향이 있는 역형성 세포의 증식을 특징으로 하는 임의의 다양한 악성 신생물을 의미하고, 또한 이러한 악성 신생물 성장을 특징으로 하는 병태를 의미한다. 암은 종양 또는 혈액학적 악성종양일 수 있지만, 모든 유형의 림프종/백혈병, 암종 및 육종, 예컨대, 항문, 방광, 담관, 골, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장/직장, 자궁내막, 식도, 눈, 쓸개, 두경부, 간, 신장, 후두, 폐, 종격(흉부), 입, 난소, 췌장, 음경, 전립선, 피부, 소장, 위, 척수, 꽁무니뼈, 고환, 갑상선 및 자궁에서 발견되는 암 또는 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 암종의 유형은 유두종/암종, 융모상피암, 내배엽 동종양, 기형종, 선종/선암종, 흑색종, 섬유종, 지방종, 평활근종, 횡문근종, 악성중피종, 맥관종, 골종, 연골종, 신경교종, 림프종/백혈병, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 대세포 미분화 암종, 기저 세포 암종 및 비부비동 미분화 암종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 암종의 유형은 연조직 육종, 예컨대, 포상 연부 육종, 맥관육종, 피부섬유육종, 데스모이드 종양, 결합조직성 작은 원형 세포 종양, 골격외 연골육종, 골격외 골육종, 섬유육종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 평활근육종, 리포육종, 림프관육종, 림프육종, 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종, 활막육종 및 아스킨 종양, 유잉 육종(원시 신경외배엽 종양), 악성 혈관내피종, 악성 신경초종, 골육종 및 연골육종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
비제한적인 예로서, 치료될 수 있는 암종은 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선암종, 선육종, 부신암, 부신피질 암종, 항문암, 역형성 성상세포종, 맥관육종, 맹장암, 성상세포종, 기저 세포 암종, B 세포 림프종), 담도암, 방광암, 골암, 대장암, 뇌암, 뇌 줄기 신경교종, 뇌종양, 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 담관암종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 림프종, 피부 흑색종, 미만성 성상세포종, 유관 상피내암종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 상피 모양 육종, 식도암, 유잉 육종, 간외 담도암, 눈암, 나팔관암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 암, 위장 간질 종양, 일반적인, 생식 세포 종양, 다형 교모세포종, 신경교종, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 혈관내피종, 호지킨 림프종, 호지킨 질환, 호지킨 림프종, 하인두암, 침윤성 관 암종, 침윤성 소엽 암종, 염증성 유방암, 장암, 간내 담도암, 침습성 / 침윤성 유방암, 소도 세포 암, 턱암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 뇌연수막 전이, 백혈병, 구순암, 리포육종, 간암, 소엽 암종 인시츄, 저등급 성상세포종, 폐암, 림프절 암, 림프종, 수컷 유방암, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 메켈 세포 암종, 간엽성 연골육종, 간엽성, 악성중피종, 전이성 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 편평 목암, 혼합 신경교종, 구순암, 점액성 암종, 점막 흑색종, 다발성 골수종, 비강암, 비인두암, 목암, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 귀리 세포 암, 눈암, 눈 흑색종, 핍지교종, 구강암(Oral cancer), 구강암(Oral cavity cancer), 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소 상피 암, 난소 생식 세포 종양, 난소 원발성 복막암종, 난소 성삭 간질 종양, 파제트병, 췌장암, 유두상 암종, 부비동암, 부갑상선 암, 골반암, 음경암, 말초 신경 암, 복막암, 인두암, 갈색성 세포종, 모양세포 성상세포종, 송과선 부위 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체암, 1차 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암, 신우암, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 육종, 골, 육종, 연조직, 육종, 자궁, 부비동암, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 척수암, 척주암, 척수암, 척추 종양, 편평 세포 암종, 위암, 윤활막 육종, T 세포 림프종), 고환암, 인후암, 흉선종 / 흉선 암종, 갑상선암, 혀암, 편도암, 이행 세포 암, 이행 세포 암, 이행 세포 암, 삼중 음성 유방암, 난관암, 관상 암종, 요관암, 요관암, 요도암, 자궁 선암종, 자궁암, 자궁 육종, 질암 및 외음부암일 수 있다.
감염성 질환
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로는 감염성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 생물회로는 입양 세포 전달에 적합한 세포, 예컨대, 대식세포, 수지상 세포, 천연 살해 세포, 및 또는 T 세포에서 도입될 수 있다. 본 발명의 생물회로에 의해 치료되는 감염성 질환은 바이러스, 박테리아, 진균 및/또는 기생충에 의해 생긴 질환일 수 있다. 본 발명의 IL15-IL15Ra 페이로드는 면역 세포 증식 및/또는 감염성 질환을 치료하는 데 유용한 면역 세포의 지속을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 "감염 질환"은 포유류 세포, 바람직하게는 인간 세포를 감염시키고 질환 조건을 야기하는 임의의 병원균 또는 물질에 의해 생긴 질환을 의미한다. 이의 예는 박테리아, 효모, 진균, 원생동물, 마이코플라스마, 바이러스, 프리온 및 기생충을 포함한다. 예는 (a) 바이러스 질환, 예를 들어, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스(예를 들어, 오르토폭스바이러스, 예컨대, 바리올라 또는 백시니아 또는 전염성 연속종), 피코르나바이러스(예를 들어, 리노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르토믹소바이러스(예를 들어, 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)), 코로나바이러스(예를 들어, SARS), 파포바바이러스(예를 들어, 유두종바이러스, 예컨대, 생식기 사마귀, 보통 사마귀 또는 무사마귀를 야기하는 것), 헤파드나바이러스(예를 들어, B형 간염 바이러스), 플라비바이러스(예를 들어, C형 간염 바이러스 또는 뎅기 바이러스) 또는 레트로바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 예컨대, HIV)에 의한 감염으로부터 생긴 질환; (b) 박테리아 질환, 예를 들어, 속 에스체리치아, 엔테로박터, 살모넬라, 스타필로코커스, 쉬겔라, 리스테리아, 아에로박터, 헬리코박터, 클레브시엘라, 프로테우스, 슈도모나스, 스트렙토코커스, 클라미디아, 마이코플라스마, 뉴모코커스, 나이세리아, 클로스트리듐, 바실러스, 코리네박테륨, 마이코박테륨, 캄필로박터, 비브리오, 세라티아, 프로비덴시아, 크로모박테륨, 브루셀라, 예르시니아, 헤모필루스 또는 보르데텔라의 박테리아에 의한 감염으로부터 생긴 질환; (c) 다른 감염성 질환, 예컨대, 클라미디아, 진균 질환, 예를 들어, 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토콕쿠스 뇌수막염(이들로 제한되지는 않음), 기생충 질환, 예를 들어, 말라리아, 뉴모시스티스 카리니 폐렴, 리슈마니아증, 크립토스포리디오시스증, 톡소플라스마증 및 트리파노소마 감염(이들로 제한되지는 않음) 및 인간 질환, 예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환(CJD), 변형 크로이츠펠트-야콥 질환(vCJD), 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 증후군, 치명적 가족성 불명증 및 쿠루병을 야기하는 프리온에 관여된 것을 포함한다.
5. 마이크로바이옴
마이크로바이옴의 조성의 변경은 항암 치료의 작용에 영향을 미칠 수 있다. 공생, 편리공생 및 병원균성 마이크로유기체의 다양한 공동체는 신체에서의 모든 환경상 노출된 부위에 존재하고, 본 명세서에서 "마이크로바이옴"이라 불린다. 마이크로바이옴에 의해 살게 될 수 있는 신체의 환경상 노출된 부위는 피부, 비인두, 경구 동공, 기도, 위장관 및 생식관을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 네이티브 또는 면역치료제에 의해 조작된 마이크로바이옴은 항암 면역치료제의 효율을 개선하도록 사용될 수 있다. 면역치료제에 대한 반응성을 개선하기 위해 마이크로바이옴을 사용하는 방법은 문헌[Sivan A., et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 2015; 350:1084-9)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)]에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, 마이크로바이옴으로부터 유래된 단백질, RNA 및/또는 다른 생체분자는 항암 면역치료제의 효율에 영향을 미치도록 페이로드로서 사용될 수 있다.
6. 치료제를 제조하기 위한 도구 및 물질
필요의 대상체에서 종양 용적 또는 부담을 감소시키기 위한 면역치료제를 생성하는 데 사용될 수 있는 도구 및 물질이 본 발명에 제공된다. 상당수의 변수, 예컨대, 페이로드의 구조, 세포의 유형, 유전자 전달의 방법, 생체외 증식의 방법 및 시간, 프리컨디셔닝 및 대상체에서의 종양 부담의 양 및 유형이 치료제의 제조에 관여된다. 이러한 매개변수는 본 명세서에 기재된 도구 및 물질을 사용하여 최적화될 수 있다.
세포주
본 개시내용은 본 발명의 조성물에 의해 유전자 변형된 포유류 세포를 제공한다. 적합한 포유류 세포는 1차 세포 및 불활화 세포주를 포함한다. 적합한 포유류 세포주는 인간 배아 신장 세포주 293, 섬유아세포 세포주 NIH 3T3, 인간 결장직장암종 세포주 HCT116, 난소 암종 세포주 SKOV-3, 불활화 T 세포주(예를 들어, Jurkat 세포 및 SupT1 세포), 림프종 세포주 Raji 세포, NALM-6 세포, K562 세포, HeLa 세포, PC12 세포, HL-60 세포, NK 세포주(예를 들어, NKL, NK92, NK962 및 YTS) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 경우에, 세포는 불활화 세포주가 아니라, 대신에 개인으로부터 얻은 세포이고, 본 명세서에서 1차 세포라 불린다. 예를 들어, 세포는 개인으로부터 얻은 T 림프구이다. 다른 예는 개인으로부터 얻은 세포독성 세포, 줄기 세포, 말초 혈액 단핵 세포 또는 전구 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
SRE , 생물회로 및 세포주의 추적
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의해 변형된 본 발명의 조성물 또는 세포를 추적하는 것이 바람직할 수 있다. 추적은, 본 명세서에 사용된 바대로, 인풋에 반응하여 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 임의의 단백질을 의미하는 리포터 모이어티를 사용하여 달성될 수 있다. 예는 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 클로르암페니콜 아세틸전환효소, β-글루쿠로니다제, 퍼옥시다제, β-락타마제, 촉매 항체, 생물발광 단백질, 예를 들어, 루시퍼라제, 및 형광성 단백질, 예컨대, 녹색 형광성 단백질(GFP)을 포함한다.
리포터 모이어티는 DD에 상응하는 리간드의 첨가 시 DD의 반응을 모니터링하도록 사용될 수 있다. 다른 경우에, 리포터 모이어티는 시험관내, 생체내, 또는 생체외 세포 생존, 지속, 세포 성장 및/또는 국재화를 추적하도록 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 바람직한 리포터 모이어티는 루시퍼라제 단백질일 수 있다. 일 실시형태에서, 리포터 모이어티는 Renilla 루시퍼라제(서열번호 866, 서열번호 867의 핵산 서열에 의해 코딩됨) 또는 반딧불이 루시퍼라제(서열번호 868, 서열번호 869의 핵산 서열에 의해 코딩됨)이다.
동물 모델
본 발명의 조성물의 유용성 및 효율은 생체내 동물 모델, 바람직하게는 마우스 모델에서 시험될 수 있다. 사용될 수 있는 마우스 모델은 마우스 세포는 본 발명의 조성물에 의해 변형되고 동일한 유전자 배경의 마우스에서 시험되는 동계 마우스 모델일 수 있다. 예는 pMEL-1 및 4T1 마우스 모델을 포함한다. 대안적으로, 인간 세포, 예컨대, 종양 세포 및 면역 세포가 면역결핍 마우스로 도입되는 이종이식 모델은 또한 이러한 연구에서 사용될 수 있다. 사용된 면역결핍 마우스는 CByJ.Cg-Foxn1nu/J, B6;129S7-Rag1 tm1Mom /J, B6.129S7-Rag1 tm1Mom /J, B6. CB17-Prkdc scid /SzJ, NOD.129S7(B6)-Rag1 tm1Mom /J, NOD.Cg-Rag1 tm1Mom Prf1 tm1Sd z/Sz, NOD.CB17-Prkdc scid /SzJ, NOD.Cg-Prkdc scid B2m tm1Unc /J, NOD-scid IL2Rgnull, 누드(nu) 마우스, SCID 마우스, NOD 마우스, RAG1/RAG2 마우스, NOD-Scid 마우스, IL2rgnull 마우스, b2mnull 마우스, NOD-scid IL2rγnull 마우스, NOD-scid -B2mnull 마우스, 베이지(beige) 마우스 및 HLA 형질전환 마우스일 수 있다.
세포 검정
몇몇 실시형태에서, 면역치료제로서의 본 발명의 조성물의 유효성은 세포 검정을 이용하여 평가될 수 있다. 본 발명의 조성물의 발현의 수준 및/또는 식별은 단백질을 확인하고/하거나 단백질 수준을 정량화하기 위한 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 결정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 이러한 방법은 웨스턴 블로팅, 유세포분석법 및 면역검정을 포함할 수 있다.
본 발명의 SRE를 발현하는 세포, 생물회로 및 조성물을 기능적으로 규명하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 기능적 규명은 1차 면역 세포 또는 불활화 면역 세포주에서 수행되고, 세포 표면 마커의 발현에 의해 결정될 수 있다. T 세포에 대한 세포 표면 마커의 예는 CD3, CD4, CD8, CD 14, CD20, CD11b, CD16, CD45 및 HLA-DR, CD 69, CD28, CD44, IFN감마를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. T 세포 소진에 대한 마커는 PD1, TIM3, BTLA, CD160, 2B4, CD39 및 LAG3을 포함한다. 항원 제시 세포에 대한 세포 표면 마커의 예는 MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, CD40, CD45, B7-1, B7-2, IFN-γ 수용체 및 IL2 수용체, ICAM-1 및/또는 Fcγ 수용체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 수지상 세포에 대한 세포 표면 마커의 예는 MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, B7-2, CD18, CD29, CD31, CD43, CD44, CD45, CD54, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR 및/또는 Dectin-1 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는고; 몇몇 경우에 또한 CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD15, CD16, CD 19, CD20, CD56 및/또는 CD57의 부재를 갖는다. NK 세포에 대한 세포 표면 마커의 예는 CCL3, CCL4, CCL5, CCR4, CXCR4, CXCR3, NKG2D, CD71, CD69, CCR5, 포스포 JAK/STAT, 포스포 ERK, 포스포 p38/ MAPK, 포스포 AKT, 포스포 STAT3, 그라눌리신, 그랜자임 B, 그랜자임 K, IL10, IL22, IFNg, LAP, 퍼포린 및 TNFa를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
V. 전달 양상 및/또는 벡터
벡터
본 발명은 또한 생물회로, 효과기 모듈, SRE(DD) 및 페이로드 작제물, 및 이들의 조합을 코딩하는 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 패키징하는 벡터를 제공한다. 본 발명의 벡터는 또한 패키징된 폴리뉴클레오타이드를 세포, 국소 조직 부위 또는 대상체에 전달하도록 사용될 수 있다. 이들 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 바이러스 벡터 및 입자를 포함하는 임의의 종류일 수 있다. 바이러스 벡터 기술은 널리 공지되어 있고, 문헌[Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)]에 기재되어 있다. 벡터로서 유용한 바이러스는 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 연관된 바이러스(AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 종양세포붕괴성 바이러스 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일반적으로, 벡터는 적어도 하나의 유기체에서 기능적인 복제 기원, 촉진자 서열 및 편리한 제한 엔도뉴클레아제 부위, 및 하나 이상의 선택 가능한 마커, 예를 들어, 약물 저항 유전자를 함유한다.
본 명세서에 사용된 바대로 촉진자는 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 서열의 특이적 전사를 개시시키는 데 필요한 세포의 전사 기계에 의해 인식된 DNA 서열로 정의된다. 벡터는 본 발명의 폴리뉴클레오타이드에 작동 가능하게 연결된 네이티브 또는 비네이티브 촉진자를 포함할 수 있다. 선택된 촉진자는 강한, 약한, 구성적, 유도성, 조직 특이적, 발생 단계 특이적 및/또는 유기체 특이적일 수 있다. 적합한 촉진자의 하나의 예는 즉시 초기 사이토메갈로바이러스(CMV) 촉진자 서열이다. 이 촉진자 서열은 이것에 작동적으로 연결된 폴리뉴클레오타이드 서열의 발현의 높은 수준을 추진시킬 수 있는 강한 구성적 촉진자 서열이다. 바람직한 촉진자의 또 다른 예는 신장 성장 인자-1. 알파(EF-1. 알파)이다. 다른 구성적 촉진자, 예를 들어, 유인원 바이러스 40(SV40), 마우스 유선 종양 바이러스(MMTV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 긴 말단 반복(LTR), 촉진자, 조류 백혈병 바이러스 촉진자, 엡스타인-바 바이러스 즉시 초기 촉진자, 라우스 육종 바이러스 촉진자(이들로 제한되지는 않음), 및 인간 유전자 촉진자, 예를 들어, 포스포글라이세레이트 키나제(PGK) 촉진자, 액틴 촉진자, 미오신 촉진자, 헤모글로빈 촉진자, 유비퀴틴 C(Ubc) 촉진자, 인간 U6 작은 핵 단백질 촉진자 및 크레아틴 키나제 촉진자(이들로 제한되지는 않음)를 또한 사용할 수 있다. 몇몇 경우에, 유도성 촉진자, 예컨대, 메탈로티오닌 촉진자, 글루코코르티코이드 촉진자, 프로게스테론 촉진자, 및 테트라사이클린 촉진자(이들로 제한되지는 않음)를 사용할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 촉진자는 서열번호 716 내지 718로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 최적 촉진자는 리간드의 부재 하의 SRE 및 본 발명의 페이로드의 최소 발현 및 리간드의 부재 하의 검출 가능한 발현을 달성하는 이의 능력에 기초하여 선택될 수 있다.
추가적인 촉진자 요소, 예를 들어, 인핸서는 전사 개시의 빈도를 조절하도록 사용될 수 있다. 이러한 영역은 출발 부위의 상류 또는 하류에 10개 내지 100개의 염기 쌍에 위치할 수 있다. 몇몇 경우에, 2개 이상의 촉진자 요소는 협동적으로 또는 독립적으로 전사를 활성화하도록 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 재조합 발현 벡터는 벡터가 도입되는 숙주 세포의 유형에 특이적인 조절 서열, 예컨대, 전사 및 번역 개시 및 종결 코돈을 포함할 수 있다.
1. 렌티바이러스 벡터
몇몇 실시형태에서, 렌티바이러스 벡터/입자는 비히클 및 전달 양상으로서 사용될 수 있다. 렌티바이러스는 DNA로의 바이러스 RNA 게놈의 역전사가 숙주 게놈으로의 통합 전에 필요하므로 바이러스의 레트로비리다에 패밀리의 하위그룹이다. 그러므로, 렌티바이러스 비히클/입자의 가장 중요한 특징은 표적/숙주 세포의 게놈으로의 이의 유전자 재료의 통합이다. 렌티바이러스의 몇몇 예는 인간 면역결핍 바이러스: HIV-1 및 HIV-2, 유인원 면역결핍 바이러스(Simian Immunodeficiency Virus: SIV), 고양이과 면역결핍 바이러스(feline immunodeficiency virus: FIV), 소 면역결핍 바이러스(bovine immunodeficiency virus: BIV), 젬브라나병 바이러스(Jembrana Disease Virus: JDV), 말 전염성 빈혈 바이러스(equine infectious anemia virus: EIAV), 말 전염성 빈혈 바이러스, 비스나-메디(visna-maedi) 및 염소 관절염 뇌염 바이러스(caprine arthritis encephalitis virus: CAEV)를 포함한다.
통상적으로, 유전자 전달 비히클을 구성하는 렌티바이러스 입자는 저절로 복제 결함이다("자가 불활성화"라고도 칭함). 렌티바이러스는 온전한 숙주 핵 봉입체를 통한 진입 메커니즘에 의해 분열 세포 및 비분열 세포 둘 다를 감염시킬 수 있다(Naldini L et al., Curr . Opin . Biotechnol, 1998, 9: 457-463). 재조합 렌티바이러스 비히클/입자는 HIV 병원성 유전자를 다중 감쇠시킴으로써 생성될 수 있고, 예를 들어, 유전자 Env, Vif, Vpr, Vpu, Nef 및 Tat는 벡터를 생물학적으로 안전하게 만들어서 결실된다. 상응하게, 예를 들어, HIV-1/HIV-2로부터 유래된 렌티바이러스 비히클은 비분열 세포로의 전이유전자의 효율적인 전달, 통합 및 장기간 발현을 매개할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "재조합"은 렌티바이러스 서열 및 비렌티바이러스 레트로바이러스 서열 둘 다를 함유하는 벡터 또는 다른 핵산을 의미한다.
렌티바이러스 입자는 생성자 세포, 예컨대, 인간 HEK293T 세포에서 바이러스 패키징 요소 및 벡터 게놈 자체를 동시발현시킴으로써 생성될 수 있다. 이 요소는 보통 (제2세대 렌티바이러스 시스템) 3개 또는 (제3세대 렌티바이러스 시스템에서) 4개의 별개의 플라스미드로 제공된다. 생성자 세포는 코어(즉, 구조 단백질)를 포함하는 렌티바이러스 성분 및 바이러스의 효소 성분, 및 엔벨로프 단백질(들)을 포함하는 플라스미드(패키징 시스템이라 칭함), 및 표적 세포로 전달되는 외래 전이유전자를 포함하는 게놈, 비히클 자체를 코딩하는 플라스미드(전달 벡터라 칭함)에 의해 동시형질주입된다. 일반적으로, 플라스미드 또는 벡터 생성자 세포주에 포함된다. 플라스미드/벡터는 생성자 세포주로의 형질주입, 형질도입 또는 감염을 통해 도입된다. 형질주입, 형질도입 또는 감염을 위한 방법은 당업자에 의해 널리 공지되어 있다. 비제한적인 예로서, 패키징 및 전달 작제물은 일반적으로 우성 선택 가능한 마커, 예컨대, neo, DHFR, Gln 합성효소 또는 ADA와 함께 인산칼슘 형질주입, 리포펙션 또는 전기천공에 의해 생성자 세포주로 도입된 후, 적절한 약물의 존재 하에 선택되고 클론을 단리할 수 있다.
생성자 세포는 외래 유전자, 예를 들어, 본 발명의 효과기 모듈을 함유하는 재조합 바이러스 입자를 제조한다. 재조합 바이러스 입자는 배양 배지로부터 회수되고 당업자가 사용하는 표준 방법에 의해 적정된다. 재조합 렌티바이러스 비히클은 표적 세포를 감염시키도록 사용될 수 있다.
고역가 렌티바이러스 입자를 제조하도록 사용될 수 있는 세포는 HEK293T 세포, 293G 세포, STAR 세포(Relander et al., Mol . Ther., 2005, 11: 452-459), FreeStyle(상표명) 293 Expression System(ThermoFisher(매사추세츠 왈탐)), 및 다른 HEK293T 기반 생성자 세포주(예를 들어, Stewart et al., Hum Gene Ther . 2011, 22(3):357-369; Lee et al., Biotechnol Bioeng, 2012, 10996): 1551-1560; Throm et al., Blood. 2009, 113(21): 5104-5110)(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 양태에서, 엔벨로프 단백질은 다른 바이러스로부터의 이종성 엔벨로프 단백질, 예컨대, 베시쿨라 스토마티티스 바이러스의 G 단백질(VSV G) 또는 바큘로바이러스 gp64 엔벨로프 단백질일 수 있다. VSV-G 당단백질은 특히 베시쿨로바이러스 속에서 분류된 종: 카라야스 바이러스(CJSV), 칸디푸라 바이러스(CHPV), 코칼 바이러스(COCV), 이스파한 바이러스(ISFV), 마라바 바이러스(MARAV), 피리 바이러스(PIRYV), 베시쿨라 스토마티티스 알라고아스 바이러스(VSAV), 베시쿨라 스토마티티스 인디아나 바이러스(VSIV) 및 베시쿨라 스토마티티스 뉴 저지 바이러스(VSNJV) 및/또는 그래스 카르프 랍도바이러스, BeAn 157575 바이러스(BeAn 157575), 보테케 바이러스(BTKV), 칼카쿠이 바이러스(CQIV), 엘 바이러스 아메리칸(EVA), 그레이 로지 바이러스(GLOV), 주로나 바이러스(JURY), 클라마쓰 바이러스(KLAV), 카와타 바이러스(KWAV), 라 주야 바이러스(LJV), 말파이스 스프링 바이러스(MSPV), 마운트 엘곤 바트 바이러스(MEBV), 페리네트 바이러스(PERV), 파이크 프리 랍도바이러스(PFRV), 포르톤 바이러스(PORV), 라디 바이러스(RADIV), 스프링 비레미아 오브 카르프 바이러스(SVCV), 투파이아 바이러스(TUPV), 얼서레이티브 질환 랍도바이러스(UDRV) 및 유그 보그다노박 바이러스(YBV)로서 베시쿨로바이러스 속에서 임시로 분류된 균주 중에서 선택될 수 있다. gp64 또는 다른 바큘로바이러스 env 단백질은 아우토그라파 칼리포르니카 뉴클레오폴리헤드로바이러스(AcMNPV), 아나그라파 팔시페라 핵 다면체병 바이러스, 봄빅스 모리 핵 다면체병 바이러스, 코리스토네우라 푸미페라나뉴클레오폴리헤드로바이러스, 오그위아 슈도추가타 단일 캡시드 핵 다면체병 바이러스, 에피피아스 포스트비타나 뉴클레오폴리헤드로바이러스, 하이판트리아 쿠네아 뉴클레오폴리헤드로바이러스, 갈레리아 멜로넬라 핵 다면체병 바이러스, 도리 바이러스, 토고토 바이러스, 안테라에아 페미위 뉴클레오폴리헤드로바이러스 또는 바크켄 바이러스로부터 유래될 수 있다.
렌티바이러스 입자에 제공된 추가적인 요소는 5' 또는 3' 말단에서 레트로바이러스 LTR(긴 말단 반복), 레트로바이러스 유출 요소, 선택적으로 렌티바이러스 역반응 요소(RRE), 촉진자 또는 이의 활성 부분, 및 좌위 제어 영역(locus control region: LCR) 또는 이의 활성 부분을 포함할 수 있다. 다른 요소는 비분할 세포에서 형질도입 효율을 개선하는 중앙 폴리퓨린 트랙(cPPT) 서열, 전이유전자의 발현을 증대시키고 역가를 증가시키는 우드척 간염 바이러스(WHP) 전사 후 조절 요소(WPRE)를 포함한다. 효과기 모듈은 벡터에 연결된다.
재조합 렌티바이러스 입자를 생성하는 방법은 당해 분야, 예를 들어, 미국 특허 제8,846,385호; 제7,745,179호; 제7,629,153호; 제7,575,924호; 제7,179,903호; 및 제6,808,905호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
사용된 렌티바이러스 벡터는 pLVX, pLenti, pLenti6, pLJM1, FUGW, pWPXL, pWPI, pLenti CMV puro DEST, pLJM1-EGFP, pULTRA, pInducer20, pHIV-EGFP, pCW57.1, pTRPE, pELPS, pRRL 및 pLionII로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
당해 분야에 공지된 렌티바이러스 비히클을 또한 사용할 수 있다(미국 특허 제9,260,725호; 제9,068,199호; 제9,023,646호; 제8,900,858호; 제8,748,169호; 제8,709,799호; 제8,420,104호; 제8,329,462호; 제8,076,106호; 제6,013,516호; 및 제5,994,136호; 국제 특허 공보 WO 제2012079000호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조).
2. 레트로바이러스 벡터(γ-레트로바이러스 벡터)
몇몇 실시형태에서, 레트로바이러스 벡터는 본 발명의 생물회로, 생물회로 성분, 효과기 모듈, SRE 또는 페이로드 작제물을 패키징하고 전달하도록 사용될 수 있다. 레트로바이러스 벡터(RV)는 표적 세포에서 전이유전자의 영구적인 통합을 허용한다. 복합체 HIV-1/2에 기초한 렌티바이러스 벡터 이외에, 단순한 감마-레트로바이러스에 기초한 레트로바이러스 벡터는 치료학적 유전자를 전달하도록 광범위하게 사용되고, 넓은 범위의 세포 유형을 형질도입할 수 있는 가장 효율적이고 강력한 유전자 전달 시스템의 하나로서 임상적으로 입증되었다. 감마 레트로바이러스의 예시적인 종은 쥣과 백혈병 바이러스(MLVs) 및 고양이과 백혈병 바이러스(FeLV)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 포유류 감마-레트로바이러스, 예컨대, 쥣과 백혈병 바이러스(MLV)로부터 유래된 감마-레트로바이러스 벡터는 재조합이다. 감마 레트로바이러스의 MLV 패밀리는 엑토트로픽, 암포트로픽, 제노트로픽 및 폴리트로픽 하위패밀리를 포함한다. 엑토트로픽 바이러스는 mCAT-1 수용체를 사용하여 오직 쥣과 세포를 감염시킬 수 있다. 엑토트로픽 바이러스의 예는 몰로니 MLV 및 AKV이다. 암포트로픽 바이러스는 Pit-2 수용체를 통해 쥣과, 인간 및 다른 종을 감염시킨다. 암포트로픽 바이러스의 하나의 예는 4070A 바이러스이다. 제노트로픽 및 폴리트로픽 바이러스는 동일한(Xpr1) 수용체를 사용하지만, 이의 종 향성이 다르다. 제노트로픽 바이러스, 예컨대, NZB-9-1은 쥣과 종이 아닌 인간 및 다른 종을 감염시키는 한편, 폴리트로픽 바이러스, 예컨대, 병소 형성 바이러스(focus-forming viruse: MCF)는 쥣과, 인간 및 다른 종을 감염시킨다.
감마-레트로바이러스 벡터는 세포를 레트로바이러스 구조 및 효소(gag-pol) 폴리단백질을 코딩하는 것, 엔벨로프(env) 단백질을 코딩하는 것 및 새로 형성된 바이러스 입자에서 패키징되는 본 발명의 조성물을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 mRNA를 코딩하는 것을 포함하는 몇몇 플라스미드에 동시형질주입시킴으로써 패키징 세포에서 제조될 수 있다.
몇몇 양태에서, 재조합 감마-레트로바이러스 벡터는 다른 바이러스로부터의 엔벨로프 단백질과 위형화된다. 엔벨로프 당단백질은 세포 향성을 증가/변경시킬 수 있는 바이러스 입자의 외부 지질 층으로 도입된다. 예시적인 엔벨로프 단백질은 긴팔원숭이 백혈병 바이러스 엔벨로프 단백질(GALV) 또는 베시쿨라 스토마티티스 바이러스 G 단백질(VSV-G) 또는 유인원 내인성 레트로바이러스 엔벨로프 단백질, 또는 홍역 바이러스 H 및 F 단백질, 또는 인간 면역결핍 바이러스 gp120 엔벨로프 단백질, 또는 코칼 베시쿨로바이러스 엔벨로프 단백질을 포함한다(예를 들어, 미국 출원 공보 제2012/164118호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조). 다른 양태에서, 엔벨로프 당단백질은 표적화/결합 리간드를 감마-레트로바이러스 벡터로 도입함으로써 유전자 변형될 수 있고, 결합 리간드는 펩타이드 리간드, 단쇄 항체 및 성장 인자를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다(Waehler et al., Nat. Rev. Genet. 2007, 8(8):573-587)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨). 이 조작된 당단백질은 벡터를 이의 상응하는 표적 모이어티를 발현하는 세포로 재표적화할 수 있다. 다른 양태에서, "분자 브리지"는 벡터를 특이적 세포로 지향시키도록 도입될 수 있다. 분자 브리지는 이중 특이성을 갖고: 하나의 말단은 바이러스 당단백질을 인식할 수 있고, 다른 말단은 표적 세포에서 분자 결정인자에 결합할 수 있다. 이러한 분자 브리지, 예를 들어, 리간드-수용체, 아비딘-바이오틴, 및 화학 접합체, 단일클론 항체 및 조작된 융합생성 단백질은 형질도입을 취해 바이러스 벡터의 부착을 표적 세포로 지향시킬 수 있다(Yang et al., Biotechnol. Bioeng., 2008, 101(2): 357-368; 및 Maetzig et al., Viruses, 2011, 3, 677-713)(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨).
몇몇 실시형태에서, 재조합 감마-레트로바이러스 벡터는 자가 불활성화(SIN) 감마레트로바이러스 벡터이다. 벡터는 복제 불능이다. SIN 벡터는 초기에 인핸서/촉진자 활성을 포함하는 3' U3 영역 내에 결실을 보유할 수 있다. 게다가, 5' U3 영역은 사이토메갈로바이러스 또는 RSV로부터 유래된 (패키징 세포주에 필요한) 강한 촉진자, 또는 선택된 내부 촉진자 및/또는 인핸서 요소에 의해 대체될 수 있다. 내부 촉진자의 선택은 본 발명의 특정한 목적에 필요한 유전자 발현의 특정한 요건에 따라 이루어질 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 생물회로, 생물회로 성분, 효과기 모듈, SRE를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 재조합 바이러스 게놈 내에 삽입된다. 재조합 감마-레트로바이러스 벡터의 바이러스 mRNA의 다른 성분은 천연 발생 서열의 삽입 또는 제거(예를 들어, IRES의 삽입, 관심 대상의 폴리펩타이드 또는 저해 핵산을 코딩하는 이종성 폴리뉴클레오타이드의 삽입, 야생형 촉진자 대신에 상이한 레트로바이러스 또는 바이러스로부터의 더 효과적인 촉진자의 셔플링 등)에 의해 변형될 수 있다. 몇몇 예에서, 재조합 감마-레트로바이러스 벡터는 변형된 패키징 신호 및/또는 프라이머 결합 부위(PBS) 및/또는 5'-긴 말단 반복(LTR)의 U3-영역에서의 5'-인핸서/촉진자 요소 및/또는 3'-LTR의 U3-영역에서 변형된 3'-SIN 요소를 포함할 수 있다. 이들 변형은 역가 및 감염의 능력을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 생물회로 성분, 효과기 모듈, SRE 또는 페이로드 작제물을 전달하는 데 적합한 감마 레트로바이러스 벡터는 미국 특허 제8,828,718호; 제7,585,676호; 제7,351,585호; 미국 출원 공보 제2007/048285호; PCT 출원 공보 WO 제2010/113037호; WO 제2014/121005호; WO 제2015/056014호; 및 EP 특허 EP 제1757702호; EP 제1757703호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 것으로부터 선택될 수 있다.
3. 아데노 연관된 바이러스 벡터(AAV)
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 재조합 아데노 연관된 바이러스(rAAV) 벡터로 패키징될 수 있다. 이러한 벡터 또는 바이러스 입자는 임의의 공지된 혈청형 캡시드 또는 혈청형 캡시드의 조합을 사용하도록 설계될 수 있다. 혈청형 캡시드는 임의의 확인된 AAV 혈청형으로부터의 캡시드 및 이의 변이체, 예를 들어, AAV1, AAV2, AAV2G9, AAV3, AAV4, AAV4-4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12 및 AAVrh10을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, AAV 혈청형은 미국 공보 US 제20030138772호(본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 서열, 예컨대, AAV1(US 제20030138772호의 서열번호 6 및 64), AAV2(US 제20030138772호의 서열번호 7 및 70), AAV3(US 제20030138772호의 서열번호 8 및 71), AAV4(US 제20030138772호의 서열번호 63), AAV5(US 제20030138772호의 서열번호 114), AAV6(US 제20030138772호의 서열번호 65), AAV7(US 제20030138772호의 서열번호 1-3), AAV8(US 제20030138772호의 서열번호 4 및 95), AAV9(US 제20030138772호의 서열번호 5 및 100), AAV10(US 제20030138772호의 서열번호 117), AAV11(US 제20030138772호의 서열번호 118), AAV12(US 제20030138772호의 서열번호 119), AAVrh10(US 제20030138772호의 서열번호 81의 1 내지 738번 아미노산)(이들로 제한되지는 않음) 또는 이의 변이체이거나 이를 가질 수 있다. 변이체의 비제한적인 예는 US20030138772(이의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)의 서열번호 9, 27 내지 45, 47 내지 62, 66 내지 69, 73 내지 81, 84 내지 94, 96, 97, 99, 101 내지 113을 포함한다.
일 실시형태에서, AAV 혈청형은 문헌[Pulicherla et al. (Molecular Therapy, 2011, 19(6):1070-1078)], 미국 특허 제6,156,303호; 제7,198,951호; 미국 특허 공보 US 제2015/0159173호 및 US 제2014/0359799호; 및 국제 특허 공보 WO 제1998/011244호, WO 제2005/033321호 및 WO 제2014/14422호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 서열을 가질 수 있다.
AAV 벡터는 단일 가닥 벡터뿐만 아니라 자가 상보성 AAV 벡터(scAAV)를 포함한다. scAAV 벡터는 함께 어닐링하여 단일 가닥 벡터 게놈을 형성하는 DNA를 함유한다. 제2 가닥 합성을 스키핑함으로써, scAAV는 세포에서 신속한 발현을 허용한다.
rAAV 벡터는 sf9 곤충 세포 중에 또는 인간 세포, 예컨대, HEK293 세포의 현탁액 세포 배양물 중에 당해 분야에서 표준 방법에 의해, 예컨대, 삼중 형질주입에 의해 제조될 수 있다.
생물회로, 생물회로 성분, 효과기 모듈, SRE 또는 페이로드 작제물은 본 명세서에 교시된 AAV 캡시드에 패키징되는 하나 이상의 바이러스 게놈에서 코딩될 수 있다.
이러한 벡터 또는 바이러스 게놈은, 적어도 하나의 또는 2개의 ITR(역위 말단 반복) 이외에, 벡터 또는 바이러스 게놈으로부터의 발현에 필요한 소정의 조절 요소를 또한 포함할 수 있다. 이러한 조절 요소는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 촉진자, 인트론, 스페이서, 스터퍼 서열 등을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 하나 초과의 효과기 모듈 또는 SRE(예를 들어, DD)는 바이러스 게놈에 코딩될 수 있다.
4. 종양세포붕괴성 바이러스 벡터
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 종양세포붕괴성 바이러스, 예컨대, 백신 바이러스로 패키징될 수 있다. 종양세포붕괴성 백신 바이러스는 종양에서의 세포의 종양용해를 유도하기에 충분한 타이미딘 키나제(TK) 결핍, 과립구 대식세포(GM)-콜로니 자극 인자(CSF) 발현, 복제 가능 백시니아 바이러스 벡터의 바이러스 입자를 포함할 수 있다(예를 들어, US 특허 제9,226,977호).
5. 메신저 RNA(mRNA)
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 효과기 모듈은 메신저 RNA(mRNA)로서 설계될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "메신저 RNA"(mRNA)는 관심 대상의 폴리펩타이드를 코딩하고 시험관내, 생체내, 인시츄 또는 생체외 관심 대상의 코딩된 폴리펩타이드를 제조하도록 번역될 수 있는 임의의 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 이러한 mRNA 분자는 국제 출원 제PCT/US2013/030062호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 구조 성분 또는 임의의 것의 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 또한, 예를 들어, 영국 특허 출원 제0316089.2호(2003년 7월 9일 출원, 현재 포기), PCT 출원 제PCT/GB2004/002981호(2004년 7월 9일 출원, WO 제2005005622호로 공개), 미국 특허 출원 국내 단계 진입 출원 제10/563,897호(2006년 6월 8일 출원, US 제20060247195호로 공개, 현재 포기) 및 유럽 특허 출원 국내 단계 진입 출원 EP 제2004743322호(2004년 7월 9일 출원, EP 제1646714호로 공개, 현재 취소)에서 Ribostem Limited에서; PCT 출원 제PCT/US2007/88060호(2007년 12월 19일 출원, WO 제2008140615호로 공개), 미국 특허 출원 국내 단계 진입 출원 제12/520,072호(2009년 7월 2일 출원, US 제20100028943호로 공개) 및 유럽 특허 출원 국내 단계 진입 출원 EP 제2007874376호(2009년 7월 7일 출원, EP 제2104739호로 공개)에서 Novozymes, Inc.에서; PCT 출원 제PCT/US2006/46120호(2006년 12월 4일 출원, WO 제2007064952호로 공개) 및 미국 특허 출원 제11/606,995호(2006년 12월 1일 출원, US 제20070141030호로 공개)에서 University of Rochester에서; 유럽 특허 출원 EP 제2007024312호((2007년 12월 14일 출원, 현재 포기), PCT 출원 제PCT/EP2008/01059호(2008년 12월 12일 출원, WO 제2009077134호로 공개), 유럽 특허 출원 국내 단계 진입 출원 제EP2008861423호(2010년 6월 2일 출원, EP 제2240572호로 공개), 미국 특허 출원 국내 단계 진입 출원 제12/,735,060호(2010년 11월 24일 출원, US 제20110065103호로 공개), 독일 특허 출원 DE 제10 2005 046 490호(2005년 9월 28일 출원), PCT 출원 제PCT/EP2006/0448호(2006년 9월 28일 출원, WO 제2007036366호로 공개), 국내 단계 유럽 특허 EP 제1934345호(2012년 3월 21일 출원) 및 국내 단계 US 특허 출원 제11/992,638호(2009년 8월 14일 출원, 제20100129877호로 공개)에서 BioNTech AG에서; 미국 특허 출원 제13/088,009호(2011년 4월 15일 출원, US 제20120046346호로 공개) 및 PCT 출원 제PCT/US2011/32679호(2011년 4월 15일 출원, WO 제20110130624호로 공개)에서 Immune Disease Institute Inc.에서; 미국 특허 출원 제12/957,340호(2010년 11월 20일 출원, US 제20110244026호로 공개)에서 Shire Human Genetic Therapeutics에서; PCT 출원 제PCT/US1998/019492호(1998년 9월 18일 출원, WO 제1999014346호로 공개)에서 Sequitur Inc.에서; PCT 출원 제PCT/US2010/00567호(2010년 2월 24일 출원, WO 제2010098861호로 공개) 및 미국 특허 출원 국내 단계 진입 출원 제13/203,229호(2011년 11월 3일 출원, US 제20120053333호로 공개)에서 The Scripps Research Institute에서; PCT 출원 제PCT/EP2010/004681호(2010년 7월 30일 출원, WO 제2011012316호로 공개)에서 Ludwig-Maximillians University에서; 미국 특허 제8,039,214호(2008년 6월 30일 출원, 2011년 10월 18일 허가), 미국 특허 출원 번호 제12/962,498호(2010년 12월 7일 출원, US 제20110143436호로 공개), 제12/962,468호(2010년 12월 7일 출원, US 제20110143397호로 공개), 제13/237,451호(2011년 9월 20일 출원, US 제20120009649호로 공개) 및 PCT 출원 제PCT/US2010/59305호(2010년 12월 7일 출원, WO 제2011071931호로 공개) 및 제PCT/US2010/59317호(2010년 12월 7일 출원, WO 제2011071936호로 공개)에서 Cellscript Inc.에서; PCT 출원 제PCT/US2006/32372호(2006년 8월 21일 출원, WO 제2007024708호로 공개) 및 미국 특허 출원 국내 단계 진입 출원 제11/990,646호(2009년 3월 27일 출원, US 제20090286852호로 공개)에서 The Trustees of University of Pennsylvania에서; 독일 특허 출원 번호 DE 제10 2001 027 283.9호(2001년 6월 5일 출원), DE 제10 2001 062 480.8호(2001년 12월 19일 출원) 및 DE 제20 2006 051 516호(2006년 10월 31일 출원)(모든 포기), 유럽 특허 EP 제1392341호(2005년 3월 30일 등록) 및 EP 제1458410(2008년 1월 2일 등록), PCT 출원 제PCT/EP2002/06180호(2002년 6월 5일 출원, WO 제2002098443호로 공개), 제PCT/EP2002/14577호(2002년 12월 19일 출원, WO 제2003051401호로 공개), 제PCT/EP2007/09469호(2007년 12월 31일 출원, WO 제2008052770호로 공개), 제PCT/EP2008/03033호(2008년 4월 16일 출원, WO2009127230로 공개), 제PCT/EP2006/004784호(2005년 5월 19일 출원, WO 제2006122828호로 공개), 제PCT/EP2008/00081호(2007년 1월 9일 출원, WO 제2008083949호로 공개) 및 미국 특허 출원 번호 제10/729,830호(2003년 12월 5일 출원, US 제20050032730호로 공개), 제10/870,110호(2004년 6월 18일 출원, US 제20050059624호로 공개), 제11/914,945호(2008년 7월 7일 출원, US 제20080267873호로 공개), 제12/446,912호(2009년 10월 27일 출원, US 제2010047261호로 공개, 현재 포기), 제12/522,214호(2010년 1월 4일 출원, US 제20100189729호로 공개), 제12/787,566호(2010년 5월 26일 출원, US 제20110077287호로 공개), 제12/787,755호(2010년 5월 26일 출원, US 제20100239608호로 공개), 제13/185,119호(2011년 7월 18일 출원, US 제20110269950호로 공개) 및 제13/106,548호(2011년 5월 12일 출원, US 제20110311472호로 공개)(이들의 모두는 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에서 Curevac GMBH에서 교시된 바대로 설계될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 효과기 모듈은 자가 증폭 RNA로서 설계될 수 있다. "자가 증폭 RNA"는 본 명세서에 사용된 바대로 숙주에서 복제할 수 있어서 RNA 및 RNA에 의해 코딩된 단백질의 양을 증가시키는 RNA 분자를 의미한다. 이러한 자가 증폭 RNA는 국제 특허 출원 공보 WO 제2011005799호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 것의 구조 특징 또는 성분을 가질 수 있다.
VI. 투약, 전달 및 투여
본 발명의 조성물은 하나 이상의 경로 및 양상을 통해 세포 또는 대상체에게 전달될 수 있다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 효과기 모듈, SRE, 면역치료제 및 다른 성분을 함유하는 바이러스 벡터는 이들을 세포 및/또는 대상체에게 전달하도록 사용될 수 있다. 다른 양상은 또한 mRNA, 플라스미드 및 재조합 단백질로서 사용될 수 있다.
1. 세포에 대한 전달
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 생물회로, 효과기 모듈, SRE(예를 들어, DD), 관심 대상의 페이로드(면역치료제) 및 조성물을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터는 세포, 예컨대, 면역 효과기 세포로 도입될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 생물회로, 효과기 모듈, SRE(예를 들어, DD), 관심 대상의 페이로드(면역치료제) 및 조성물을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 바이러스 벡터로 패키징되거나 바이러스 게놈으로 통합될 수 있어서, 폴리뉴클레오타이드의 일시적인 또는 안정한 발현을 허용한다. 바람직한 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 예를 들어, 렌티바이러스 벡터이다. 레트로바이러스 벡터를 작제하기 위해, 생물회로 분자, 효과기 모듈, DD 또는 관심 대상의 페이로드(즉, 면역치료제)을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 복제 결함인 바이러스를 제조하도록 소정의 바이러스 서열 대신에 바이러스 게놈으로 삽입된다. 이후, 재조합 바이러스 벡터는 LTR 및 패키징 성분 없이 gag, pol 및 env 유전자를 함유하는 패키징 세포주로 도입된다. 재조합 레트로바이러스 입자는 배양 배지로 분비되고, 이후 수집되고, 선택적으로 농축되고, 유전자 전달에 사용된다. 렌티바이러스 벡터는 분열 세포 및 비분열 세포 둘 다를 감염시킬 수 있으므로 특히 바람직하다.
벡터는 또한 물리적 방법, 예컨대, 바늘, 전기천공, 소노포레이션(sonoporation), 하이드로포레이션(hyrdoporation); 화학 캐리어, 예컨대, 무기 입자(예를 들어, 인산칼슘, 실리카, 금) 및/또는 화학 방법에 의해 비바이러스 방법에 의해 세포에 전달될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 합성 또는 천연 생체분해성 물질, 예컨대, 양이온성 지질, 지질 나노 에멀션, 나노입자, 펩타이드 기반 벡터, 또는 중합체 기반 벡터는 전달에 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 직접적으로 세포에 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 세포 침투 도메인(CLD)에 융합된 엔도솜 누수 도메인(ELD)을 포함하는 합성 펩타이드를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드는 ELD-CLD-합성 펩타이드와 세포로 동시도입된다. ELD는 세포기질로의 엔도솜에 포획된 단백질의 회피를 수월하게 한다. 이러한 도메인은 미생물 및 바이러스 기원의 유래 단백질이고, 당해 분야에 기재되어 있다. CPD는 혈장 막을 통한 단백질의 수송을 허용하고, 또한 당해 분야에 기재되어 있다. ELD-CLD 융합 단백질은 도메인 단독에 의한 동시형질도입과 비교할 때 형질도입 효율을 상승적으로 증가시킨다. 몇몇 실시형태에서, 히스티딘 농후 도메인은 세포기질로의 엔도솜의 카고로부터의 회피를 허용하는 추가적인 방법으로서 작제물을 셔틀하도록 선택적으로 첨가될 수 있다. 셔틀은 또한 융합 펩타이드의 다합체를 생성하도록 N 또는 C 말단에서의 시스테인 잔기를 포함할 수 있다. 펩타이드의 말단에 대한 시스테인 잔기의 첨가에 의해 생성된 ELD-CLD 융합 펩타이드의 다합체는 단일 융합 펩타이드 작제물과 비교할 때 훨씬 더 큰 형질도입 효율을 보여준다. 본 발명의 폴리펩타이드는 또한 적절한 세포이하 위치, 예를 들어, 핵으로 카고를 지향시키도록 적절한 국재화 신호에 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 국제 특허 공보, WO 제2016161516호 및 WO 제2017175072호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 ELDs, CLDs 또는 융합 ELD-CLD 합성 펩타이드는 본 발명에서 유용할 수 있다.
2. 투약
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역요법을 위한 임의의 하나 이상의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이들은 임상 병태, 예컨대, 암, 감염 질환 및 다른 면역결핍 질환을 예방하거나 치료하기 위해 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 이용하여 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 전체 1일 용법이 합당한 의학 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 수 있다고 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 또는 예방학적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정한 화합물의 활성; 사용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 이전의 또는 공존하는 치료학적 중재 및 사용된 특정한 화합물의 배설률; 치료 기간; 조합으로 또는 사용된 특정한 화합물과 일치하여 사용된 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 T 세포 에너지를 피하고, 사이토카인 방출 증후군을 예방하고, 면역요법과 연관된 독성을 최소화하도록 변하는 용량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물의 낮은 용량은 높은 종양 부담을 갖는 환자를 초기에 치료하도록 사용될 수 있는 한편, 낮은 종양 부담을 갖는 환자는 최소 종양 항원 로드의 인식을 보장하도록 본 발명의 조성물의 높은 및 반복 용량에 의해 치료될 수 있다. 또 다른 경우에, 본 발명의 조성물은 긴장성 T 세포 신호전달을 감소시키고 생체내 지속을 증대시키도록 박동성 방식으로 전달될 수 있다. 몇몇 양태에서, 독성은 높은 용량을 투여하기 전에 본 발명의 조성물의 낮은 용량을 초기에 사용함으로써 최소화될 수 있다. 투약은 혈청 마커, 예컨대, 페리틴, 혈청 C-반응성 단백질, IL6, IFN-γ 및 TNF-α가 상승되는 경우 변형될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 신경독성은 CAR 또는 TIL 치료와 연관될 수 있다. 이러한 신경독성은 연관된 CD19-CAR일 수 있다. 독성은 뇌로의 과도한 T 세포 침윤으로 인할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 신경독성은 혈액 뇌 장벽을 통한 T 세포의 통과를 예방함으로써 완화될 수 있다. 이것은 내인성 알파-4 인테그린 저해제의 표적화된 유전자 결실에 의해 달성될 수 있고, 예컨대, 티사브리/나탈리주맙은 본 발명에서 또한 유용할 수 있다.
3. 투여
몇몇 실시형태에서, 면역요법을 위한 조성물은 생체외 세포에 투여되고 후속하여 대상체에게 투여될 수 있다. 면역 세포는 당해 분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 생체외 단리되고 증식될 수 있다. 예를 들어, 세포독성 T 세포를 단리하는 방법은 미국 특허 제6,805,861호 및 제6,531,451호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. NK 세포의 단리는 미국 특허 제7,435,596호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 계류중인 공동 소유된 미국 가특허 출원 제62/320,864호(4/11/2016 출원) 또는 미국 가특허 제62/466,596호(2017년 3월 3일 출원) 및 국제 공보 WO 제2017/180587호(이의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 투여 방법에 의해 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 세포의 성질에 따라, 세포는 주사, 수혈, 점적주사, 국소 점적주법 또는 이식을 포함하는 매우 다양한 방식으로 숙주 유기체, 예를 들어, 포유류로 도입될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 세포는 종양의 부위에서 도입될 수 있다. 사용되는 세포의 수는 다수의 상황, 도입에 대한 목적, 세포의 수명, 이용되는 프로토콜, 예를 들어, 투여의 수, 세포가 증식하는 능력 등에 따라 변할 것이다. 세포는 생리학적으로 허용 가능한 배지에 있을 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 세포는 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 다수의 용량으로 투여될 수 있다. 투여는 일반적으로 암 또는 임상 조건의 하나 이상의 증상의 개선을 가져오고/가져오거나 암 또는 이의 임상 조건 또는 증상을 치료하거나 예방한다.
몇몇 실시형태에서, 면역요법을 위한 조성물은 생체내 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 생물회로, 효과기 분자, SRE, 관심 대상의 페이로드(면역치료제) 및 조성물을 포함하는 본 발명의 폴리펩타이드는 대상체에게 생체내 전달될 수 있다. 면역치료제의 생체내 전달은 당해 분야에 널리 기재되어 있다. 예를 들어, 사이토카인의 전달의 방법은 유럽 특허 EP 제0930892호 A1(이의 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 페이로드는 SHP-1 및/또는 SHP-2의 저해제와 함께 투쳐될 수 있다. 타이로신-단백질 포스파타제 SHP1(PTPN6으로도 공지됨) 및 SHP2(PTPN11로도 공지됨)는 예정 세포사(PD1) 저해 신호전달 경로에 관여된다. PD1의 세포내 도메인은 면역수용체 타이로신 기반 저해 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif: ITIM) 및 면역수용체 타이로신 기반 스위치 모티프(immunoreceptor tyrosine-based switch motif: ITSM)를 함유한다. ITSM은 SHP-1 및 2를 동원하는 것으로 나타났다. 이것은 근위 TCR 신호전달 분자의 탈포스포릴화를 유도하는 네가티브 동시자극 마이크로 클러스터를 생성하고, 이로써 T 세포 소진을 발생시킬 수 있는 T 세포 활성화의 억제를 발생시킨다. 일 실시형태에서, SHP-1 및 2의 저해제는 소진을 없애도록 T 세포, TIL 또는 다른 세포 유형에서 단백질의 발현 우성 네가티브 버전을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이체는 내인성 촉매 활성 단백질에 결합하고, 이의 기능을 저해할 수 있다. 일 실시형태에서, SHP-1 및/또는 SHP-2의 우성 네가티브 돌연변이체는 촉매 활성에 필요한 포스파타제 도메인이 결여된다. 몇몇 실시형태에서, 문헌[Bergeron S et al. (2011). Endocrinology. 2011 Dec;152(12):4581-8.; Dustin JB et al. (1999) J Immunol. Mar 1;162(5):2717-24.; Berchtold S (1998) Mol Endocrinol. Apr;12(4):556-67 및 Schram et al. (2012) Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1;302(1):H231-43](이들의 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)에 교시된 임의의 우성 네가티브 SHP-1 돌연변이체는 본 발명에서 유용할 수 있다.
전달의 경로
본 발명의 약제학적 조성물, 생물회로, 생물회로 성분, 효과기 모듈, 예를 들어, 이의 SRE(예를 들어, DD), 페이로드(즉, 면역치료제), 벡터 및 세포는 치료학적으로 효과적인 결과를 달성하도록 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다.
이들은 장내(장 내로), 위장, 경막외(경막 내로), 경구(입의 방식으로), 경피, 경막외, 대뇌내(대뇌로), 뇌실내(뇌실 내로), 표피(피부로의 도포), 피내(피부 자체로), 피하(피부 아래), 비강 투여(코를 통해), 정맥내(정맥 내로), 정맥내 볼루스, 정맥내 드립, 동맥내(동맥으로), 근육내(근육으로), 두개내(심장으로), 골내 점적주사(골수로), 척추강내로(척추관으로), 복강내(복막으로의 점적주사 또는 주사), 장내 점적주사, 유리체내(눈을 통해), 정맥내 주사(병리학적 동공으로) 강내(음경의 기부로), 질내 투여, 자궁내, 양막외 투여, 경피(전신 분포를 위해 온전한 피부를 통한 확산), 점막경유(점막을 통한 확산), 질경유, 통기법(snorting), 설하, 입술 밑, 관장, 점안액(결막으로), 점안액, 귀(귀에서 또는 귀의 방식으로), 협측(볼을 향해 지향됨), 결막, 피부, 치아(이빨 또는 이빨들로), 전기-삼투현상, 자궁경내, 부비강내, 기관내, 체외, 혈액투석, 침투, 간질성, 복부내, 양맥내, 관절내, 담도내, 기관지내, 낭내, 연골내(연골 내에), 미골내(미골 내로), 소뇌연수조내(소뇌연수조내(cisterna magna cerebellomedularis) 내로), 각막내(각막 내에), 덴탈 인트라코르날(dental intracornal), 관상동맥내(관상동맥 내에), 음핵체부내(음경의 음핵체부의 팽창 가능한 공간 내로), 디스크내(디스크 내에), 선관내(선관 내로), 십이지장내(십이지장 내로), 경막내(경막 내에 또는 아래에), 표피내(표피로), 식도내(식도로), 위내(위 내로), 치은내(치은 내에), 회장내(소장의 원위 부분 내에), 병변내(국소화된 병변 내에 또는 이로 직접적으로 도입됨), 관내(관 루멘 내에), 림프내(림프 내에), 척수내(골의 골수 내에), 수막내(수막 내에), 심근내(심근 내에), 눈내(눈 내에), 난소내(난소 내에), 심막내(심막 내에), 흉막내(흉막 내에), 전립선내(전립선 내에), 폐내(폐 또는 이의 기관지 내에), 부비강내(부비강 또는 안와주위 동 내에), 적주내(적주 내에), 윤활강내(관절의 윤활강 내에), 힘줄내(힘줄 내에), 고환내(고환 내에), 척추강내(뇌척수 축의 임의의 수준에서의 뇌척수액 내에), 흉곽내(흉곽 내에), 관내(기관의 세관 내에), 종양내(종양 내에), 고실내(고실 내에), 혈관내(혈관 또는 혈관들 내에), 심실내(심실 내에), (가용성 염의 이온이 신체의 조직으로 이동하는 전기 전류에 의한) 이온도입법, 자극(개방창 또는 체강을 씻고 수세하도록), 후두(후두에 직접적으로), 비위(코를 통해 및 위로), 폐쇄 드레싱 기법(국소 경로 투여, 이후 부위를 가리는 드레싱에 의해 덮음), 안구(외부 눈에), 구강인두(입 및 인두에 직접적으로), 비경구, 피부경유, 관절주위, 경막외, 신경주위, 치주, 직장, 호흡기(국소 또는 전신 효과를 위해 경구로 또는 비강으로 흡입함으로써 기도 내에), 연수후부(뇌교 뒤로 또는 안구 뒤로), 심근내(심근에 진입), 연조직, 지주막, 결막하, 점막하, 국소, 태반경유(태반을 통해 또는 태반에 걸쳐), 기관지경(기도의 벽을 통해), 고실경유(고실에 걸쳐 또는 고실을 통해), 요관의(요관에), 요도의(요도에), 질내, 미추 차단, 진단학적, 신경 블록, 담도 관류, 심장 관류, 광분반술(photopheresis) 또는 척추를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
VII. 정의
본 명세서에서 다양한 위치에서, 본 개시내용의 조성물의 특징 또는 기능은 그룹 또는 범위로 개시되어 있다. 본 개시내용이 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함한다고 구체적으로 의도된다. 하기는 용어 정의의 비제한적인 목록이다.
활성: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "활성"은 일어나거나 수행되는 조건을 의미한다. 본 발명의 조성물은 활성을 가질 수 있고, 이의 활성은 하나 이상의 생물학적 사건을 수반할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 사건은 세포 신호전달 사건을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 사건은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 상응하는 단백질, 수용체, 소분자 또는 임의의 생물회로 성분과의 세포 신호전달 사건 연관된 단백질 상호작용을 포함할 수 있다.
입양 세포 치료(ACT): 용어 "입양 세포 치료" 또는 "입양 세포 전달"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 환자로의 세포의 전달에 관여하는 세포 치료를 의미하고, 여기서 세포는 환자 또는 또 다른 개체로부터 기원할 수 있고, 환자로 다시 전달되기 전에 조작(변경)된다. 치료학적 세포는 면역계, 예컨대, 면역 효과기 세포: CD4+ T 세포; CD8+ T 세포, 천연 살해 세포(NK 세포); 및 B 세포 및 절제된 종양으로부터 유래된 종양 침윤 림프구(TIL)로부터 유래될 수 있다. 가장 흔히 전달된 세포는 생체외 증식 또는 조작 후 자가 항종양 T 세포이다. 예를 들어, 자가 말초 혈액 림프구는 T 세포 수용체(TCR) 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현함으로써 특이적 종양 항원을 인식하도록 유전자 조작될 수 있다.
물질: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "물질"은 생물학적, 약제학적 또는 화학적 화합물을 의미한다. 비제한적인 예는 단순한 또는 복잡한 유기 또는 무기 분자, 펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 수용체 및 가용성 인자를 포함한다.
작용제: 용어 "작용제"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 수용체와 조합되어 세포 반응을 생성할 수 있는 화합물을 의미한다. 작용제는 수용체에 직접적으로 결합하는 리간드일 수 있다. 대안적으로, 작용제는, 예를 들어, (a) 수용체에 직접적으로 결합하는 또 다른 분자와 복합체를 형성함으로써, 또는 (b) 달리 또 다른 화합물을 변형시켜 다른 화합물이 수용체에 직접적으로 결합함으로써 간접적으로 수용체와 조합할 수 있다. 작용제는 특정한 수용체의 작용제 또는 수용체의 패밀리, 예를 들어, 동시자극 수용체의 작용제라 불릴 수 있다.
길항제: 용어 "길항제"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 이것이 결합하는 표적(들)의 생물학적 활성을 저해하거나 감소시키는 임의의 물질을 의미한다.
항원: 용어 "항원"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 대상체로 도입되거나 대상체에 의해 제조된 면역 반응을 유발하는 분자, 예컨대, 암 발생 자체에 의해 생기는 종양 항원으로 정의된다. 이 면역 반응은 항체 제조, 또는 특이적 면역학적 유능 세포, 예컨대, 세포독성 T 림프구 및 T 헬퍼 세포, 또는 둘 다의 활성화를 수반할 수 있다. 항원은 유기체, 단백질/항원의 아단위, 사멸된 또는 불활성화된 전체 세포 또는 용해물로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "관심 대상의 항원" 또는 "원하는 항원"은 면역구체적으로 결합하거나 본 발명의 항체 및/또는 본 명세서에 기재된 이의 단편, 돌연변이체, 변이체 및/또는 변경과 상호작용하는 본 명세서에 제공된 이 단백질 및/또는 다른 생체분자를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 관심 대상의 항원은 임의의 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드 또는 페이로드 또는 단백질, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함할 수 있다.
대략: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "대략" 또는 "약"은, 관심 대상의 하나 이상의 값에 적용되면서, 기재된 기준 값과 유사한 값을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 기재되지 않는 한 또는 달리 맥락으로부터 명확하지 않는 한(이러한 숫자가 가능한 값의 100을 초과하는 경우를 제외), 기재된 기준 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)의 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 이하 내인 값의 범위를 의미한다.
연관된: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "연관된", "접합된", "연결된", "부착된" 및 "테터링된"은, 2개 이상의 모이어티와 관련하여 사용될 때, 모이어티가 충분히 안정한 구조를 형성하기 위해 직접적으로 또는 연결 물질로서 작용하는 하나 이상의 추가적인 모이어티를 통해 서로와 물리적으로 연관되거나 연결되어서, 모이어티가 구조가 사용되는 조건, 예를 들어, 생리학적 조건 하에 물리적으로 연관되게 있다는 것을 의미한다. "연관"은 엄격히 직접적인 공유 화학 결합을 통할 필요가 없다. 이것은 이온성 또는 수소 결합 또는 혼성화 기반 연결성이 충분히 안정하여서, "연관된" 집합체가 물리적으로 연관되게 있다는 것을 또한 제안할 수 있다.
자가: 용어 "자가"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 개체로 나중에 재도입되는 동일한 개체로부터 유래된 임의의 재료를 의미하도록 의도된다.
바코드: 용어 "바코드", 본 명세서에 사용된 바대로, 서로로부터 하나의 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산을 구별하는 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열을 의미한다.
암: 용어 "암"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 신체에서 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 넓은 군을 의미한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 림프계 또는 혈류를 통한 신체의 먼 부위로 결국 전이되는 이웃 조직을 침범하는 악성 종양을 형성시킨다.
동시자극 분자: 본 명세서에 사용된 바대로, 면역 T 세포 활성화에서의 이의 의미에 따라, T 세포와 APC 사이에 고용하고, APC에서 항원/MHC 복합체(pMHC)의 T 세포 수용체(TCR) 인식으로부터 생긴 T 세포에서의 자극 신호와 조합하는 T 세포에서의 자극 신호를 생성하는 면역 세포 표면 수용체/리간드의 군을 의미한다.
사이토카인: 용어 "사이토카인"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 면역계에 영향을 미치고 이의 기능을 조절할 수 있는 많은 세포 유형에 의해 생성된 다면발현 기능을 갖는 작은 가용성 인자의 패밀리를 의미한다.
전달: 용어 "전달"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 화합물, 물질, 집합체, 모이어티, 카고 또는 페이로드를 전달하는 작용 또는 방식을 의미한다. "전달 물질"은 적어도 부분적으로 세포, 대상체 또는 다른 생물학적 시스템 세포에 대한 하나 이상의 물질(화합물 및/또는 본 발명의 조성물(이들로 제한되지는 않음) 포함)의 생체내 전달을 수월하게 하는 임의의 물질을 의미한다.
탈안정화된: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "탈안정한", "탈안정시킨다", "탈안정화 영역" 또는 "탈안정화 도메인"은 동일한 영역 또는 분자의 출발, 기준, 야생형 또는 네이티브 형태보다 덜 안정한 영역 또는 분자를 의미한다.
조작된: 본 명세서에 사용된 바대로, 본 발명의 실시형태는 이들이 출발 지점, 야생형 또는 네이티브 분자로부터 변하는, 구조적 또는 화학적이든, 특징 또는 특성을 갖도록 설계될 때 "조작"된다.
발현: 본 명세서에 사용된 바대로, 핵산 서열의 "발현"은 하기 사건 중 하나 이상을 의미한다: (1) (예를 들어, 전사에 의한) DNA 서열로부터의 RNA 주형의 제조; (2) (예를 들어, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성 및/또는 3' 말단 프로세싱에 의한) RNA 전사체의 프로세싱; (3) 폴리펩타이드 또는 단백질로의 RNA의 번역; (4)
폴리펩타이드 또는 단백질의 폴딩; 및 (5) 폴리펩타이드 또는 단백질의 번역후 변형.
특징: 본 명세서에 사용된 바대로, "특징"은 특징, 특성 또는 독특한 요소를 의미한다.
제제: 본 명세서에 사용된 바대로, "제제"는 적어도 본 발명의 화합물 및/또는 조성물 및 전달 물질을 포함한다.
단편: "단편"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 부분을 의미한다. 예를 들어, 단백질의 단편은 전장 단백질을 분해함으로써 얻은 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단백질의 단편은 적어도 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 150개, 200, 250개 이상의 아미노산을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 항체의 단편은 항체의 부분을 포함한다.
기능적: 본 명세서에 사용된 바대로, "기능적" 생물학적 분자는 이것이 특징으로 하는 특성 및/또는 활성을 이것이 나타내는 형태의 구조를 갖는 생물학적 집합체이다.
면역 세포: 용어 "면역 세포"는, 본 명세서에 사용된 바대로, (골수성 세포, 예컨대, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 거핵구 및 과립구를 생성시키는) 골수성 전구 세포 및 (림프구성 세포, 예컨대, T 세포, B 세포 및 천연 살해(NK) 세포를 생성시키는) 림프구성 전구 세포의 2개의 주요 계통을 생성시키는 골수에서의 조혈 줄기 세포로부터 생긴 면역계의 임의의 세포를 의미한다. 예시적인 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4- CD8- 이중 음성 T 세포, T γδ 세포, Taβ 세포, 조절 T 세포, 천연 살해 세포 및 수지상 세포를 포함한다. 대식세포 및 수지상 세포는, 펩타이드와 복합체형성된 APC의 표면에서의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 수용체가 T 세포의 표면에서 TCR과 상호작용할 때, T 세포를 활성화할 수 있는 특수 세포인 "항원 제시 세포" 또는 "APC"라 불릴 수 있다.
면역요법: 용어 "면역요법"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 질환을 향한 면역계의 반응성의 유도 또는 복원에 의한 질환의 치료의 유형을 의미한다.
면역치료제: 용어 "면역치료제"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 생물학적, 약제학적, 또는 화학 화합물에 의한 질환을 향한 면역계의 반응성의 유도 또는 복원에 의한 질환의 치료를 의미한다.
시험관내: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "시험관내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물 또는 미생물) 내보다는 인공 환경에서, 예를 들어, 시험관 또는 반응 용기에서, 세포 배양에서, 페트리 접시 등에서 생기는 사건을 의미한다.
생체내: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "생체내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물 또는 미생물, 또는 이의 세포 또는 조직) 내에 생기는 사건을 의미한다.
링커: 본 명세서에 사용된 바대로, 링커는 2개 이상의 도메인, 모이어티 또는 집합체를 연결하는 모이어티를 의미한다. 일 실시형태에서, 링커는 10개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 링커는 10개 내지 1,000개의 원자와 같은 원자의 군을 포함할 수 있고, 탄소, 아미노, 알킬아미노, 산소, 황, 설폭사이드, 설포닐, 카보닐 및 이민(이들로 제한되지는 않음)과 같은 원자 또는 군으로 이루어질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 뉴클레오타이드를 포함하는 하나 이상의 핵산을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 아미노산, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 링커에 의해 결합된 모이어티는 원자, 화학 그룹, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 핵염기, 당, 핵산, 아미노산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 단백질 복합체, 페이로드(예를 들어, 치료제). 또는 마커(화학, 형광성, 방사능 또는 생물발광 마커(이들로 제한되지는 않음) 포함)를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 링커는 임의의 유용한 목적을 위해, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같이 다합체 또는 접합체를 형성할 뿐만 아니라, 페이로드를 투여하기 위해 사용될 수 있다. 링커로 도입될 수 있는 화학 그룹의 예는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미도, 아미노, 에터, 티오에터, 에스터, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴, 또는 헤테로사이클릴(이들의 각각은 선택적으로 치환될 수 있음)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 링커의 예는 불포화 알칸, 폴리에틸렌 글라이콜(예를 들어, 에틸렌 또는 프로필렌 글라이콜 단량체 단위, 예를 들어, 다이에틸렌 글라이콜, 다이프로필렌 글라이콜, 트라이에틸렌 글라이콜, 트라이프로필렌 글라이콜, 테트라에틸렌 글라이콜, 또는 테트라에틸렌 글라이콜), 및 덱스트란 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 예는 링커 내에 절단 가능한 모이어티, 예를 들어, 다이설파이드 결합(-S-S-) 또는 아조 결합(-N=N-) 등(환원제 또는 광분해를 이용하여 절단될 수 있음)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 선택적으로 절단 가능한 결합의 비제한적인 예는 아미도 결합(예를 들어 트리스(2-카복시에틸) 포스핀(TCEP) 또는 다른 환원제 및/또는 광분해의 사용에 의해 절단될 수 있음), 및 에스터 결합(예를 들어 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 절단될 수 있음)을 포함한다.
관문/인자: 본 명세서에 사용된 바대로, 관문 인자는 과정의 연결지점에서 작용하는 임의의 모이어티 또는 분자이다. 예를 들어, 관문 단백질, 리간드 또는 수용체는 세포 주기를 멈추고 가속시키도록 작용할 수 있다.
대사물질: 대사물질은 세포 내에 자연히 생기는 효소를 특징으로 하는 대사 반응의 중간체 생성물이다. 이 용어는 더 큰 생체분자 또는 처리된 생성물의 단편인 소분자를 기재하도록 보통 사용된다.
변형된: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "변형된"은 모 또는 기준 분자 또는 집합체와 비교하여 분자 또는 집합체의 변화된 상태 또는 구조를 의미한다. 분자는 화학적, 구조적 및 기능적을 포함하는 많은 방식으로 변형될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 비천연 아미노산의 도입에 의해 변형된다.
돌연변이: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "돌연변이"는 변화 및/또는 변경을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이는 단백질(펩타이드 및 폴리펩타이드 포함) 및/또는 핵산(폴리핵산 포함)에 대한 변화 및/또는 변경일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이는 단백질 및/또는 핵산 서열에 대한 변화 및/또는 변경을 포함한다. 이러한 변화 및/또는 변경은 (단백질 및/또는 펩타이드의 경우에) 하나 이상의 아미노산 및/또는 (핵산 및 또는 폴리핵산, 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드의 경우에) 뉴클레오타이드의 부가, 치환 및 또는 결실을 포함할 수 있다. 돌연변이가 아미노산 및/또는 뉴클레오타이드의 부가 및/또는 치환을 포함하는 몇몇 실시형태에서, 이러한 부가 및/또는 치환은 1개 이상의 아미노산 및/또는 뉴클레오타이드 잔기를 포함할 수 있고, 변형된 아미노산 및/또는 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 돌연변이의 생성된 작제물, 분자 또는 서열은 본 명세서에서 돌연변이체라 불릴 수 있다.
신생항원: 용어 "신생항원"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 정상 세포가 아니라 종양 세포에 존재하고, 흉선에서 이의 동족 항원 특이적 T 세포의 결실을 유도하지 않는(즉, 중추성 관용성) 종양 항원을 의미한다. 이 종양 신생항원은 병원균과 유사한 "외래" 신호를 제공하여서, 암 면역요법에 필요한 효과적인 면역 반응을 유도할 수 있다. 신생항원은 특이적 종양으로 제한될 수 있다. 신생항원은 미스센스 돌연변이를 갖는 펩타이드/단백질(미스센스 신생항원) 또는 새로운 오픈 리딩 프레임(neoORF)으로부터의 아미노산의 긴 완전히 새로운 스트레치를 갖는 새로운 펩타이드일 수 있다. neoORF는 (미세부수체 불안정성을 발생시키는 DNA 미스매치 보수에서의 결함으로 인한) 아웃-오브-프레임 삽입 또는 결실, 유전자-융합, 중단 코돈에서의 리드-쓰루 돌연변이 또는 부적절하게 스플라이싱된 RNA의 번역에 의해 몇몇 종양에서 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Saeterdal et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98: 13255-13260]).
오프 타깃: 본 명세서에 사용된 바대로, "오프 타깃"은 임의의 하나 이상의 표적, 유전자, 세포 전사체, 세포 및/또는 조직에서 임의의 의도되지 않은 효과를 의미한다.
작동 가능하게 연결된: 본 명세서에 사용된 바대로, 구절 "작동 가능하게 연결된"은 2개 이상의 분자, 작제물, 전사체, 집합체, 모이어티 등 사이의 기능적 연결을 의미한다.
페이로드 또는 관심 대상의 페이로드 (POI): 용어 "페이로드" 및 "관심 대상의 페이로드(POI)"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 상호 교환되어 사용된다. 관심 대상의 페이로드(POI)는 기능이 변경되는 임의의 단백질 또는 화합물을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, POI는 선천성 및 적응 면역계 둘 다를 포함하는 면역계에서의 성분이다. 관심 대상의 페이로드는 단백질, 융합 단백질을 코딩하는 융합 작제물 또는 비코딩 유전자, 또는 이의 변이체 및 단편일 수 있다. 관심 대상의 페이로드는, 아미노산 기반일 때, 관심 대상의 단백질이라 불릴 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제: 용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 약제학적 조성물에 존재하고 대상체에서 실질적으로 비독성이고 비염증성인 특성을 갖는 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 활성제 이외의 임의의 성분을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 활성제를 현탁시키고/시키거나 용해시키는 비히클이다. 부형제는, 예를 들어, 점착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅, 압축 조제, 붕괴제, 염료(칼라), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향, 향료, 유동화제(흐름 증대제), 활택제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁 또는 분산 물질, 감미료 및 수화의 물을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 뷰틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화분 녹말, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 탈크, 이산화티탄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 염: 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기 모이어티가 (예를 들어, 유리 염기 그룹과 적합한 유기산과의 반응에 의해 생성된 바와 같은) 이의 염 형태인 개시된 화합물의 형태이다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대, 아민의 광산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레에이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 및 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들어, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터의 종래의 비독성 염을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 제조된다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중의 또는 유기 용매 중의, 또는 2개의 혼합물(일반적으로, 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토나이트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008, 및 Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)](이들의 각각은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에서 발견된다. 약제학적으로 허용 가능한 용매화물: 용어 "약제학적으로 허용 가능한 용매화물"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 적합한 용매의 분자가 결정 격자에서 도입된 화합물의 결정질 형태를 의미한다. 예를 들어, 용매화물은 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터의 결정화, 재결정화 또는 침전에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물(예를 들어, 일수화물, 이수화물 및 삼수화물), N-메틸피롤리디논(NMP), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N'-다이메틸포름아마이드(DMF), N,N'-다이메틸아세트아마이드(DMAC), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(DMEU), 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU), 아세토나이트릴(ACN), 프로필렌 글라이콜, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 2-피롤리돈, 벤질 벤조에이트 등이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 "수화물"이라 불린다. 몇몇 실시형태에서, 용매화물로 도입된 용매는 용매화물이 (예를 들어, 약제학적 조성물의 단위 투여형으로) 투여되는 유기체에 생리학적으로 관용성인 수준 또는 유형이다.
안정한: 본 명세서에 사용된 바대로 "안정한"은 반응 혼합물로부터 유용한 순도 수준으로의 단리에 생존하기에 충분히 튼튼하고, 바람직하게는 효율적인 치료제로 제제화할 수 있는 화합물 또는 집합체를 의미한다.
안정화된: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "안정화시키다", "안정화된", "안정화된 영역"은 안정하게 만들거나 안정하게 된다는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 안정성은 절대 값에 대해 측정된다. 몇몇 실시형태에서, 안정성은 2차 상태 또는 상태에 대해 또는 기준 화합물 또는 집합체에 대해 측정된다.
표준 CAR: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "표준 CAR"은 키메라 항원 수용체의 표준 설계를 의미한다. 세포외 scFv 단편, 막관통 도메인 및 하나 이상의 세포내 도메인을 포함하는 CAR 융합 단백질의 성분은 단일 융합 단백질로서 선형으로 작제된다.
자극 반응 요소( SRE ): 용어 "자극 반응 요소(SRE)는, 본 명세서에 사용된 바대로, 효과기 모듈의 하나 이상의 페이로드에 결합, 부착, 연결되거나 이와 연관되고, 몇몇 경우에, 하나 이상의 자극에 대한 효과기 모듈의 반응성 성질을 책임지는 효과기 모듈의 성분이다. 본 명세서에 사용된 바대로, 자극에 대한 SRE의 "반응성" 성질은 공유 또는 비공유 상호작용, 직접적인 또는 간접적인 연관 또는 자극에 대한 구조 또는 화학 반응을 특징으로 할 수 있다. 추가로, 자극에 대한 임의의 SRE의 반응은 수준 또는 종류의 문제일 수 있다. 반응은 부분 반응일 수 있다. 반응은 가역적인 반응일 수 있다. 반응은 결국 조절된 신호 또는 아웃풋을 발생시킬 수 있다. 이러한 아웃풋 신호는 자극에 대한 상대 성질일 수 있어서, 예를 들어, 1과 100 사이의 또는 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 이상과 같은 비율화된 증가 또는 감소의 조절 효과를 생성한다. SRE의 하나의 비제한적인 예는 탈안정화 도메인(DD)이다.
대상체: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명에 따른 조성물이, 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 투여될 수 있는 임의의 유기체를 의미한다. 통상적인 대상체는 동물(예를 들어, 포유류, 예컨대, 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 및 인간) 및/또는 플랜트를 포함한다.
T 세포: T 세포는 T 세포 수용체(TCR)를 제조하는 면역 세포이다. T 세포는 미경험일 수 있다(항원에 노출되지 않음; TCM과 비교하여 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127 및 CD45RA의 증가된 발현 및 CD45RO의 감소된 발현), 기억 T 세포(TM)(항원-경험된 및 오래 사는), 및 효과기 세포(항원-경험된, 세포독성). TM은 중앙 기억 T 세포(TCM, 기억 T 세포와 비교하여 CD62L, CCR7, CD28, CD127, CD45RO 및 CD95의 증가된 발현 및 CD54RA의 감소된 발현) 및 효과기 기억 T 세포(TEM, 기억 T 세포 또는 TCM과 비교하여 CD62L, CCR7, CD28, CD45RA의 감소된 발현 및 CD127의 증가된 발현)의 하위집단으로 추가로 분할될 수 있다. 효과기 T 세포(TE)는 TCM과 비교하여 CD62L, CCR7, CD28의 증가된 발현을 갖고, 그랜자임 및 퍼포린에 대해 양성인 항원-경혐된 CD8+ 세포독성 T 림프구를 의미한다. 다른 예시적인 T 세포는 조절 T 세포, 예컨대, CD4+ CD25+(Foxp3+) 조절 T 세포 및 Treg17 세포, 및 Tr1, Th3, CD8+CD28- 및 Qa-1 제한된 T 세포를 포함한다.
T 세포 수용체: T 세포 수용체(TCR)는 가변 항원 결합 도메인, 불변 도메인, 막관통 영역 및 짧은 세포질 꼬리(MHC 수용체에 결합된 항원 펩타이드에 특이적으로 결합할 수 있음)를 갖는 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원을 의미한다. TCR은 세포의 표면에서 또는 가용성 형태로 발견될 수 있고, 일반적으로 α 및 β 사슬(각각 TCRα 및 TCRβ로도 공지됨) 또는 γ 및 δ 사슬(각각 TCRγ 및 TCRδ로도 공지됨)을 갖는 이종이합체로 이루어진다. TCR 사슬(예를 들어, α-사슬, β-사슬)의 세포외 부분은 2개의 면역글로불린 도메인, N 말단에서의 가변 도메인(예를 들어, α-사슬 가변 도메인 또는 Vα, β-사슬 가변 도메인 또는 Vβ) 및 세포막에 인접한 1개의 불변 도메인(예를 들어, α-사슬 불변 도메인 또는 Cα 및 β-사슬 불변 도메인 또는 Cβ)을 함유한다. 면역글로불린과 유사하게, 가변 도메인은 프레임워크 영역(FR)에 의해 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 함유한다. TCR은 보통 CD3 복합체와 연관되어 TCR 복합체를 형성한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "TCR 복합체"는 CD3과 TCR의 연관에 의해 형성된 복합체를 의미한다. 예를 들어, TCR 복합체는 CD3γ 사슬, CD3δ 사슬, 2개의 CD3ε 사슬, CD3ζ 사슬의 동종이합체, TCRα 사슬 및 TCRβ 사슬로 이루어질 수 있다. 대안적으로, TCR 복합체는 CD3γ 사슬, CD3δ 사슬, 2개의 CD3ε 사슬, CD3ζ 사슬의 이종이합체, TCRγ 사슬 및 TCRδ 사슬로 이루어질 수 있다. "TCR 복합체의 성분"은, 본 명세서에 사용된 바대로, TCR 사슬(즉, TCRα, TCRβ, TCRγ 또는 TCRδ), CD3 사슬(즉, CD3γ, CD3δ, CD3ε 또는 CD3ζ) 또는 2개 이상의 TCR 사슬 또는 CD3 사슬에 의해 형성된 복합체(예를 들어, TCRα 및 TCRβ의 복합체, TCRγ 및 TCRδ의 복합체, CD3ε 및 CD3δ의 복합체, CD3γ 및 CD3ε의 복합체, 또는 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 2개의 CD3ε 사슬의 하위-TCR 복합체)를 의미한다.
치료학적 유효량: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "치료학적 유효량"은 감염, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하고/하거나, 이의 증상을 개선하고/하거나, 이를 진단하고/하거나, 예방하고/하거나, 지연시키도록 감염, 질환, 장애 및/또는 병태를 겪거나 이에 감수성인 대상체에게 투여될 때 충분한 전달되는 물질(예를 들어, 핵산, 약물, 치료제, 진단제, 예방제 등)의 양을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 유효량은 단일 용량으로 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 유효량은 복수의 용량을 포함하는 투약량 섭생으로 투여된다. 당업자는 몇몇 실시형태에서 단위 투여형이 이러한 투약량 섭생의 일부로서 투여될 때 효과적인 양을 포함하는 경우 특정한 물질 또는 집합체의 치료학적 유효량을 포함한다고 생각될 수 있다고 이해할 것이다.
치료 또는 치료하는: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 유리한 또는 원하는 결과 및 바람직하게는 유리한 또는 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 이러한 유리한 또는 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 암성 세포 또는 다른 질환의 증식의 감소(또는 파괴), 암에서 발견된 암성 세포의 전이의 감소, 종양의 크기의 수축, 질환으로부터 생긴 증상의 감소, 질환을 겪는 사람의 삶의 질의 증가, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 용량의 감소, 질환의 진행의 지연 및/또는 개체의 생존율의 연장.
조율: 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "조율"은 자극에 반응하여 또는 특정한 결과를 향해 하나의 것을 조정, 균형화 또는 적응시키는 것을 의미한다. 하나의 비제한적인 예에서, 본 발명의 SRE 및/또는 DD는 특정한 자극 및/또는 환경에 반응하여 이들이 첨부, 부착 또는 연관된 조성물의 기능 또는 구조를 조정, 균형화 또는 적응시킨다.
균등물 및 범위
당업자는 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 특정한 실시형태에 대한 많은 균등물을 단지 일상적인 실험을 이용하여 인식하거나 확신할 수 있다. 본 발명의 범위는 상기 설명으로 제한되도록 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구항에 기재된 바와 같다.
청구항에서, "일", "하나" 및 "이"와 같은 관사는, 달리 반대로 표시되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명확한 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이의 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은, 달리 반대로 표시되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명확한 한, 군 구성원의 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 이것에 관련되는 경우 만족되는 것으로 생각된다. 본 발명은 정확히 군의 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 이것에 관련되는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 하나 초과의 또는 전체의 군 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 이것에 관련되는 실시형태를 포함한다.
용어 "포함하는"이 개방인 것으로 의도되고, 추가적인 요소 또는 단계를 허용하지만, 이의 포함을 필요로 하지 않는다는 것에 또한 주목한다. 용어 "포함하는"이 본 명세서에 사용될 때, 용어 "이루어진"은 이에 따라 또한 포함되고 개시되어 있다.
범위가 주어질 때, 종점이 포함된다. 게다가, 달리 표시되지 않는 한 또는 달리 문맥 및 당업자의 이해로부터 명확한 한, 범위로 표시된 값이, 달리 문맥이 명확히 기재하지 않는 한, 범위의 하한의 단위의 10/1까지 본 발명의 상이한 실시형태에서 기재된 범위 내에 임의의 특정한 값 또는 하위범위를 취할 수 있다고 이해되어야 한다.
또한, 선행 기술 내에 해당하는 본 발명의 임의의 특정한 실시형태가 청구항의 임의의 하나 이상으로부터 명확히 배제될 수 있다고 이해되어야 한다. 이러한 실시형태가 당업자에게 공지된 것으로 간주되므로, 이들은 배제가 본 명세서에 명확히 기재되지 않은 경우에도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시형태의 조성물(예를 들어, 임의의 항생제, 치료학적 또는 활성 성분; 임의의 제조 방법; 임의의 사용 방법; 등)은, 선행 기술의 존재와 관련되든 또는 관련되지 않든, 임의의 이유로 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
사용된 단어가 제한보다는 설명의 단어이고, 이의 더 넓은 양태에서 본 발명의 진정한 범위 및 정신으로부터 벗어나지 않으면서 첨부된 청구항의 이해 범위 내에 변화가 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1. 돌연변이유발 스크리닝에 의한 신규한 리간드 반응성 SRE 또는 DD의 생성
연구 설계
리간드 의존적 안정성을 나타내는 작제물을 조작하기 위해, 후보 리간드 결합 도메인(LBD)은 선택되고, 단백질 안정성을 위한 리포터로서 황색 형광성 단백질(YFP)을 사용한 세포 기반 스크린은 탈안정화 도메인의 원하는 특징을 보유하는 후보 LBD의 돌연변이체를 확인하도록 설계되었다: LBD의 리간드의 부재 하의 낮은 단백질 수준(즉, 낮은 기준 안정성), 큰 동적 범위, 튼튼하고 예측 가능한 용량-반응 거동, 및 신속한 분해 동역학(Banaszynski, et al., (2006) Cell; 126(5): 995-1004). 후보 LBD는 내인성 신호전달 분자가 아니라 원하는 리간드에 결합한다.
(주형으로서의) 후보 LBD 서열은 처음에 뉴클레오타이드 유사체 돌연변이유발 및 실수 유발 PCR의 조합을 이용하여 돌연변이되어서, 주형 후보 도메인 서열에 기초한 돌연변이체의 라이브러리를 생성한다. 생성된 라이브러리는 YFP 유전자의 5' 또는 3' 말단에서 인-프레임(in-frame)으로 클로닝되고, 레트로바이러스 발현 시스템은 NIH3T3 섬유아세포로 YFP 융합의 라이브러리를 안정하게 형질도입하도록 사용된다.
형질도입된 NIH3T3 세포는 후보 DD의 라이브러리를 스크리닝하도록 형광-활성화된 세포 분류(FACS)를 이용하여 분류의 3회차 내지 4회차로 처리된다. 형질도입된 NIH3T3 세포는 리간드 결합 도메인(LBD)의 높은 친화도 리간드의 부재 하에 배양되고, YFP 발현의 낮은 수준을 나타내는 세포는 FACS를 통해 선택된다.
스크리닝 전략 I
선택된 세포 집단은 시간 기간(예를 들어, 24시간) 동안 리간드 결합 도메인의 높은 친화도 리간드의 존재 하에 배양되고, 이 시점에 세포는 FACS에 의해 다시 분류된다. YFP 발현의 높은 수준을 나타내는 세포는 FACS를 통해 선택되고, 선택된 세포 집단은 2개의 그룹으로 분할되고, 상이한 농도에서 리간드 결합 도메인의 높은 친화도 리간드에 의해 다시 치료된다; 시간 시간(예를 들어, 24시간) 동안 하나의 그룹은 리간드의 더 낮은 농도에 의해 치료되고, 다른 그룹은 리간드의 높은 농도에 의해 치료되고, 이 시점에 세포는 FACS에 의해 다시 분류된다. 리간드의 더 낮은 농도에 반응성인 돌연변이체를 발현하는 세포는 단리된다.
리간드의 더 낮은 농도에 반응성인 단리된 세포는 리간드에 의해 다시 치료되고, 낮은 형광 수준을 나타내는 세포는 배지로부터의 리간드의 제거 후 4시간에 수집된다. 이 제4 분류는 빠른 분해 동역학을 나타내는 세포를 농후화시키도록 설계된다(Iwamoto et al., Chem Biol. 2010 Sep 24; 17(9): 981-988).
스크리닝 전략 II
선택된 세포 집단은 LBD의 높은 친화도 리간드의 부재 하에 FACS에 의한 추가적인 하나 이상의 분류로 처리되고, YFP 발현의 낮은 수준을 나타내는 세포는 추가의 분석을 위해 선택된다. 세포는 시간 시간(예를 들어, 24시간) 동안 리간드 결합 도메인의 높은 친화도 리간드에 의해 치료되고, FACS에 의해 다시 분류된다. YFP의 높은 수준을 발현하는 세포는 FACS를 통해 선택된다. YFP의 높은 발현을 갖는 세포는 리간드에 의해 다시 치료되고, 낮은 형광 수준을 나타내는 세포는 빠른 분해 동역학을 나타내는 세포를 농후화시키도록 배지로부터의 리간드의 제거 후 4시간에 수집된다. 임의의 분류 단계는 리간드 의존적 안정성을 갖는 DD를 확인하도록 반복될 수 있다.
세포는 분류 후 회수된다. 확인된 후보 세포는 수확되고, 게놈 DNA는 추출된다. 후보 DD는 PCR에 의해 증폭되고 단리된다. 후보 DD는 서열분석되고, 후보 DD에서의 돌연변이를 확인하도록 LBD 주형과 비교된다.
실시예 2. DD 조절된 재조합 IL12 발현
FKBP(DD)-IL12 및 DHFR(DD)-IL12 작제물을 CMV, EF1a 또는 PGK 촉진자를 갖거나 촉진자를 갖지 않는 pLVX IRES-Puro 렌티바이러스 벡터로 패키징하였다. IL12는 링커에 의해 분리된 p40 및 p35의 2개의 아단위로 이루어진다. p40 신호 서열을 다음에 DD 또는 IL12에 삽입하였다. 몇몇 작제물에서, 퓨린 단백질분해효소 절단 부위 또는 변형된 퓨린 부위는 포함되었다.
HEK293T 세포를 6시간 동안 200ng 또는 1㎍의 FKBP-IL12 플라스미드(OT-IL12-001 내지 OT-IL12-005)에 의해 일시적으로 형질주입하고, 후속하여 10μM 쉴드-1 또는 비히클 대조군에 의해 치료하였다. 배양 배지를 형질주입된 세포로부터 수집하고, 1:50 희석되어 p40 ELISA를 사용하여 IL12 수준을 측정하였다. 안정화 비율은 동일한 작제물을 갖는 DMSO(즉, 리간드의 부재 하의)에 의한 치료와 비교된 리간드 치료에 의한 IL12 발현의 배수 변화로 정의된다. 1 초과의 안정화 비율이 원해진다. 평균 IL12 ELISA 판독 및 안정화 비율은 표 15에 제시한다.
Figure pct00070
OT-IL12-002 및 OT- IL12-004는 HEK 293T 모 세포에서의 IL12 수준과 비교할 때 리간드의 부재 하에 IL12 발현의 낮은 수준을 보여주었다. 쉴드-1에 의한 치료는 OT-IL12-002, OT-IL12-004, 및 OT-IL12-005 작제물에서의 IL12 수준의 증가 및 2 내지 4의 안정화 비율을 발생시켰다. 이 데이터는 OT-IL12-002 및 OT-IL12-004가 쉴드-1에 의해 안정화된 이 작제물의 부재 하에 탈안정화된다는 것을 보여준다.
IL12 발현을 안정한 형질도입 이후에 세포에서 측정하였다. OT-IL12-004에 의해 안정하게 형질도입된 500,000개의 세포를 12웰 플레이트에서 플레이팅하고, 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 및 10% 소 태아 혈청(FBS)으로 이루어진 성장 배지 중에 밤새 항온처리하였다. 다음날, 세포를 6시간 또는 24시간 동안 1μM 쉴드-1 또는 비히클 대조군에 의해 치료하였다. 쉴드-1에 의한 치료 이후에, 성장 배지를 세포로부터 수집하고, 10배, 40배, 160배 또는 640배 희석하고, IL12-p40 ELISA를 이용하여 IL12 수준을 정량화하였다. 안정화 비율은 동일한 작제물을 갖는 DMSO에 의한(즉, 리간드의 부재 하의) 치료와 비교하여 리간드 치료에 의해 IL12 발현의 배수 변화로 정의된다. 1 초과의 안정화 비율은 원해진다. 평균 IL12 ELISA 판독 및 6시간에서의 안정화 비율은 표 16에 제시된다.
Figure pct00071
1 초과의 IL12 안정화 비율은 배지의 10배, 40배 및 160배 희석에서 관찰되어서, IL12가 6시간에 이 희석에서의 쉴드-1 치료에 의해 안정화된다는 것을 나타낸다.
평균 IL12 ELISA 판독 및 24시간에서의 안정화 비율은 표 17에 제시된다.
Figure pct00072
IL12 안정화 비율은 시험된 모든 배지 희석에서 1 초과이고, 가장 높은 안정화 비율은 24시간에 배지의 40배 희석에서 관찰되어서, 리간드 의존적 안정화를 제안한다.
시간에 걸친 쉴드-1 의존적 FKBP-1L12 유도를 평가하기 위해, 200만개의 세포를 성장 배지에서 플레이팅하고, 1μM 쉴드-1 또는 비히클 대조군의 존재 하에 밤새 항온처리하였다. 이후, 세포를 2, 4,6, 8, 24, 48, 또는 72시간 동안 리간드와 항온처리하고, 성장 배지를 모든 시점에 세포에 대해 수집하였다. 성장 배지를 400배 희석하고, IL12 p40 ELISA를 이용하여 IL12 수준을 측정하였다. 안정화 비율은 동일한 작제물을 갖는 DMSO에 의한(즉, 리간드의 부재 하의) 치료와 비교하여 리간드 치료에 의해 IL12 발현의 배수 변화로 정의된다. 1 초과의 안정화 비율은 원해진다. 평균 IL12 ELISA 판독 및 안정화 비율은 표 18에 제시된다.
Figure pct00073
안정화 비율은 시간에 걸쳐 증가하고 48시간에 피크여서, IL12가 리간드 치료의 기간의 증가에 따라 쉴드-1에 의해 안정화된다는 것을 제안한다.
쉴드-1 용량 수준에서 FKBP-IL12 제조의 의존성을 평가하기 위해, OT-IL12-004 형질도입된 HEK293T 세포를 96웰 플레이트에서 상이한 밀도(웰당 40,000개의 세포, 20,000개의 세포, 10,000개의 세포 또는 5,000개의 세포)에서 플레이팅하였다. 밤샘 항온처리 이후에, 세포를 24시간 0 내지 10μM 쉴드-1을 함유하는 성장 배지에 의해 치료하였다. 이후, 배지를 수집하고, 400배 희석하고, IL12-p40 ELISA를 이용하여 FKBP-IL12 수준을 측정하였다. 평균 IL12 ELISA 판독은 표 19에 제시된다.
Figure pct00074
용량 의존적 IL12 유도는 시험된 모든 세포 번호에서 관찰되었다. IL12 유도는 1μM의 용량까지 쉴드-1에 따라 증가하였고; 이후 IL12 유도는 안정상태가 되었다. 특히, 더 높은 IL12 유도는 2000개 및 4000개의 세포/웰에서 관찰되었다.
실시예 3. HEK293T 세포에서의 DD 조절된 재조합 IL12 매개된 기능
DD 조절된 IL12가 IL12의 하류에 신호전달을 조절할 수 있는지를 평가하기 위해 HEK-Blue 센서 세포(InvivoGen(캘리포니아주 샌 디에고))를 사용하였다. 이 세포에서, IL12 수용체, STAT4 및 하류 전사 요소는 리포터 유전자에 연결되어서, IL12 신호전달은 모니터링될 수 있다. Lipofectamine 2000(Thermo Fisher Scientific(메사추세츠주 왈탐))를 사용하여 100만개의 HEK 293T를 200ng의 OT-IL12-003 플라스미드에 의해 형질주입시켰다. 형질주입 후 48시간에, 세포를 10μM 쉴드-1을 함유하는 성장 배지에 의해 치료하고, 또 다른 24시간 동안 항온처리하고, 이후 배지를 수집하였다. 50,000개의 HEK 293 Blue 센서 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 쉴드-1 치료된 OT-IL12-003 발현 HEK293T 세포로부터의 (상이한 희석에서의) 배지에 의해 밤새 항온처리하였다. 밤샘 항온처리 후, 20㎕의 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 37℃에서 30분 동안 180㎕의 Quanti-Blue 시약(InvivoGen(캘리포니아주 샌디에고))과 항온처리하였다. 분광광도계를 사용하여 620㎚에서 흡수를 측정하였다. 표준 곡선을 생성하기 위해, 180㎕의 Quanti-Blue 시약을 500, 250, 125, 62.5, 31.25, 15.62, 7.8 및 3.9pg/㎖의 농도 이후에 20㎕의 재조합 IL12와 혼합하였다. 각각의 샘플의 광학 밀도를 IL12 표준 곡선과 비교함으로써 기능적 IL12 농도를 결정하였다. 기능적 IL12의 측정 가능한 수준은 IL12 함유 성장 배지의 640배 희석에 의해 도달되었고, 배지의 더 높은 농도에서 추가로 안정상태가 되었다(도 19a).
사용된 쉴드-1의 용량에서의 기능적 IL12 제조의 의존성을 측정하였다. OT-IL12-004에 의해 안정하게 형질도입된 10,000개의 HEK293T 세포를 96웰 플레이트에서 플레이팅하고, 24시간 동안 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12, 0.04, 0.01, 0.005, 0.002 또는 0μM 쉴드-1을 함유하는 성장 배지에 의해 치료하였다. 쉴드-1 치료 이후에, 세포로부터의 배지를 200배 희석하고, 20㎕의 희석된 배지를 HEK Blue 센서 세포에 첨가하였다. 밤샘 항온처리 후, 20㎕의 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 37℃에서 30분 동안 180㎕의 Quanti-Blue 시약(InvivoGen(캘리포니아주 샌디에고))과 항온처리하였다. 분광광도계를 사용하여 620㎚에서 흡수를 측정하였다. 표준 곡선을 생성하기 위해, 180㎕의 Quanti-Blue 시약을 500, 250, 125, 62.5, 31.25, 15.62, 7.8 및 3.9pg/㎖의 농도 이후에 20㎕의 재조합 IL12와 혼합하였다. 각각의 샘플의 광학 밀도를 IL12 표준 곡선과 비교함으로써 기능적 IL12 농도를 결정하였다. 기능적 IL12 수준의 용량 의존적 증가가 관찰되었다(도 19b).
실시예 4. 생체내 DD 조절된 재조합 IL12 발현
FBP 조절된-IL12(OT-IL12-009호)를 발현하는 SKOV3 종양 세포 또는 모 세포를 SCID Beige 마우스에 이식하였다(0일). FKBP IL12에 의해 이식된 마우스에 2일 및 7일에 쉴드-1(10㎎/㎏) 또는 비히클 대조군을 복강내로 투약하는 한편, 모 세포를 비치료하여 두었다. 혈액 샘플을 쉴드-1 투약 후 0, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 수집하고, ELISA를 이용하여 혈장 인간 IL12 수준을 측정하였다. 혈장 IL12의 평균 조정된 농도는 도 19c에 존재한다. 2일에, IL12 수준은 쉴드-1 치료에서 증가하고, 그 수준은 4, 6, 8 및 24시간에 비히클 대조군보다 높았다. 최대 IL12 수준은 치료 이후에 8시간에 쉴드-1 치료된 마우스에서 검출되었다. 반대로, 7일에, IL12 수준은 매우 낮고 모 SKOV3 세포에서의 IL12 수준에 거의 필적하였다.
SKOV3 종양 세포의 이식 이후에 28일에 실험을 반복하였다. 마우스를 3개의 군으로 분할하고, 그 군은 리간드 또는 비히클 대조군의 1, 2 또는 3 용량을 받았다. 마우스는 2시간 간격에 의해 다수의 용량을 받았다. 혈액 샘플을 제1 용량 전(0시간)에 바로, 및 제1 투약 후 6시간 및 24시간에 수집하였다. 혈장 IL12 수준을 측정하고, 평균 IL12 농도는 도 19d에 보여진다. 2개의 용량 및 3의 투약 계획은 비히클 치료된 샘플과 비교할 때 더 높은 혈장 IL12 수준을 생성시켰다. 피크 혈장 IL12 수준은 모든 투약 계획에 의해 쉴드-1 치료 이후에 6시간에 검출되었고, 가장 높은 IL12 혈장 수준은 3의 용량 섭생에 의해 검출되었다. 이것은 생체내 IL12의 리간드 의존적 안정화를 입증한다.
실시예 5. DD 조절된 IL15
리간드 의존적 IL15 제조를 시험하기 위해, 100만개의 HEK-293T 세포를 6웰 플레이트에서 DMEM 및 10% FBS를 함유하는 성장 배지에서 플레이팅하고, 5% CO2에서 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 이후, 세포를 Lipofectamine 2000을 사용하여 100ng의 OT-IL15-001(구성적) 또는 OT-IL15-002(ecDHFR-IL15)에 의해 형질주입시키고, 48시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 이후에, 배지를 10μM 트리메토프림 또는 비히클 대조군을 갖는 성장 배지에 대해 교환하고, 24시간 동안 항온처리하였다. 배지를 수집하고, 인간 IL15 ELISA를 이용하여 비희석된 샘플 또는 4, 16, 256, 1024, 4096 또는 16384배 희석된 샘플을 시험하였다. 안정화 비율은 동일한 작제물을 갖는 DMSO에 의한(즉, 리간드의 부재 하의) 치료와 비교하여 리간드 치료에 의해 IL15 발현의 배수 변화로 정의된다. 1 초과의 안정화 비율은 원해진다. 평균 IL15 ELISA 판독 및 안정화 비율은 표 20에 제시된다.
Figure pct00075
16배, 4배 희석된, 및 비희석된 배지 샘플은 1.5 초과의 안정화 비율을 보여주어서, 이 희석에서의 IL15의 트리메토프림 의존적 안정화를 제안한다.
실시예 6. IL15- IL15Ra 융합 분자의 DD 조절된 발현
막 결합된 IL15, IL15 수용체 알파 아단위(IL15Ra) 및 DD, 예컨대, ecDHFR(DD), FKBP(DD) 또는 인간 DHFR(DD)을 융합함으로써 융합 분자를 생성하였다. 이 융합 분자를 pLVX-EF1a-IRES-Puro 벡터로 클로닝하였다.
리간드 의존적 IL15-IL15Ra 제조를 시험하기 위해, 100만개의 HEK-293T 세포를 6웰 플레이트에서 DMEM 및 10 FBS를 함유하는 성장 배지에서 플레이팅하고, 5% CO2에서 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 이후, 세포를 Lipofectamine 2000을 사용하여 100ng의 구성적 IL15-IL15Ra(OT-IL15-008) 또는 DD 연결된 IL15-IL15Ra(OT-IL15-006, OT-IL15-007, OT-IL15-009, OT-IL15-010, OT-IL15-011)에 의해 형질주입시키고, 24시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 이후에, 배지를 10μM 트리메토프림 또는 1μM 쉴드-1을 갖거나 갖지 않는 성장 배지에 대해 교환하고, 24시간 동안 추가로 항온처리하였다. 세포를 수확하고, 인간 IL15 항체(Abcam(영국 캠브리지))를 사용하여 웨스턴 블로팅을 통해 IL15 수준을 분석하였다. OT-IL15-009는 IL15의 강한 리간드(트리메토프림) 의존적 안정화를 보여주는 한편, OT-IL15-006 및 OT-IL15-007은 IL15의 보통의 리간드 의존적 안정화를 보여주었다(도 20a).
항-IL15 및 항-IL15Ra 항체를 사용한 FACS에 의해 막 결합된 IL15-IL15Ra 작제물(OT-IL15-006, OT-IL15-007, OT-IL15-008, OT-IL15-009, OT-IL15-010, OT-IL15-011)의 표면 발현을 결정하였다. HEK293T 세포를 IL15-IL15Ra 작제물에 의해 형질주입시키고, 이후 적합한 리간드(쉴드-1 또는 트리메토프림)에 의해 치료하였다. 형질주입 후 48시간에, FACS를 이용하여 세포를 분석하였다. 예상된 바대로, 구성적 IL15-IL15Ra 작제물 OT-IL15-008은 리간드의 존재 및 부재 둘 다에서 IL15 및 IL15Ra의 높은 표면 발현을 보여주었다. 웨스턴 블롯으로부터의 결과와 일치되어, OT-IL15-009는 IL15 및 IL15Ra의 강한 리간드(트리메토프림) 의존적 표면 발현을 보여주었다(도 20b, 도 20c).
막 결합된-IL15-IL15Ra 작제물(OT-IL15-008 내지 OT IL15-011)을 HCT-116인 인간 결장직장암종 세포주로 형질도입하고, 안정한 구성요소를 2㎍의 퓨로마이신에 의해 선택하였다. 이후, 안정하게 통합된 세포를 10μM 트리메토프림 또는 1μM 메토트렉세이트의 존재 또는 부재 하에 24시간 동안 항온처리하였다.
PE 접합된 IL15Ra 항체(카탈로그 330207호, Biolegend(캘리포니아주 샌디에고))에 의한 염색에 의해 IL15 -IL15Ra 융합 작제물의 표면 발현을 조사하였다. 상응하는 리간드의 존재 또는 부재 하에 상이한 작제물에 의해 얻은 중앙치 형광 강도는 표 21에 제시된다.
Figure pct00076
안정화 비율은 동일한 작제물을 갖는 DMSO에 의한(즉, 리간드의 부재 하의) 치료와 비교하여 리간드 치료된 샘플에서의 GFP 강도의 배수 변화로서 계산되었다. 탈안정화 비율은 리간드의 부재 하의 구성적 작제물(OT-IL15-008)과 비교하여 DD 조절된 작제물에서의 GFP 강도의 배수 변화로서 계산되었다. 1 미만의 탈안정화 비율 및 1 초과의 안정화 비율은 DD에서 원해진다. 비율은 표 22에 제시된다.
Figure pct00077
1 미만의 탈안정화 비율은 OT-IL15-006(ecDHFR(R12H, E129K)) 및 OT-IL15-011(hDHFR(Q36F, N65F, Y122I))에 의해 관찰되어서, 리간드의 부재 하의 강한 탈안정화를 나타낸다. 1 초과의 안정화 비율은 TMP 치료에 의한 모든 작제물 및 MTX 치료에 의한 OT-IL15-010 및 11 둘 다에 의해 관찰되었다. 이 데이터는 OT-IL15-006 및 OT-IL15-011이 둘 다 리간드의 부재 하에 강하게 탈안정화되고, 리간드의 존재 하에 강하게 안정화된다는 것을 보여준다.
HCT-116에서 IL15-IL15Ra 작제물(OT-IL15-008 to OT-IL15-011)의 발현 및 리간드 의존적 안정화를 측정하였다. 세포를 24시간 동안 10μM 트리메토프림 또는 1μM 메토트렉세이트 또는 DMSO와 항온처리하였다. 항온처리 이후에, 세포를 수확하고, 세포 추출물을 제조하였다. 세포 추출물을 SDS-PAGE에서 흐르게 하고, 항-IL15 항체(카탈로그 7213호, Abcam(영국 캠브리지))에 의해 웨스턴 블로팅하였다. 도 20d에 도시된 바대로, IL15/IL15Ra 구성적 작제물(OT-IL15-008)은 리간드 독립적 IL15 발현을 보여주는 한편, DD 조절된 작제물(OT-IL15-009 내지 OT-IL15-011)은 리간드 의존적 IL15 발현을 보여주었다. IL15 밴드의 식별은 항-인간 DHFR 항체(카탈로그 117705호, Genetex(캘리포니아주 어바인))에 의한 면역블로팅에 의해 또한 확인되었다. 도 20d에 도시된 바대로, IL15-IL15Ra 융합 작제물(OT-IL15-010 및 011) 둘 다는 DHFR 발현의 리간드 의존적 발현을 보여주었다.
리간드 유도된 안정화의 용량 의존성을 평가하기 위해, IL15-IL15Ra 융합 작제물, 즉 OT-IL15-009(ecDHFR(R12Y, Y100I)), OT-IL15-010(hDHFR(Y122I, A125F)), 및 OT-IL15-011(hDHFR(Q36F, N65F, Y122I))을 HCT-116 세포로 안정하게 형질도입하고, 24시간 동안 트리메토프림의 증가하는 농도와 항온처리하였다. IL15Ra- PE 항체를 사용한 FACS에 의해 IL15-IL15Ra 융합 작제물의 표면 발현을 정량화하였다. TMP의 증가하는 용량에 의한 중앙치 형광 강도는 표 23에 나타난다.
Figure pct00078
표 23에 기재된 바대로, 모든 3개의 작제물은 중앙치 형광 강도에서 용량 의존적 증가를 보여주어서, DD 안정화 리간드의 첨가 시 IL15-IL15Ra 융합의 표면 발현의 용량 의존적 증가를 나타낸다.
HCT-116 세포에서 IL15-IL15Ra 융합 작제물의 리간드 의존적 안정화의 시간 과정을 측정하였다. 세포를 OT-IL15-009(ecDHFR(R12Y, Y100I) 작제물에 의해 형질도입하고, 0, 12, 16, 24, 48 또는 72시간 동안 10μM 트리메토프림과 항온처리하였다. 항온처리 이후에, IL15-IL15Ra 융합 작제물의 표면 발현을 IL15Ra-PE 항체를 사용한 FACS에 의해 정량화하고, 모 비형질주입된 세포와 비교하였다. 시간에 따른 중앙치 형광 강도(MFI)는 표 24에 나타난다.
Figure pct00079
표 24에 기재된 바대로, OT-IL15-009(ecDHFR(R12Y, Y100I)는 중앙치 형광 강도의 시간 의존적 증가를 보여주어서, IL15-IL15Ra 융합의 표면 발현이 DD 안정화 리간드에 의한 치료의 증가된 기간에 따라 증가한다는 것을 나타낸다.
실시예 7. DD 조절된 CD19 CAR 발현
CD19 CAR 융합 폴리펩타이드를 FKBP-DD, ecDHFR -DD 또는 인간 DHFR-DD에 연결시키고, 작제물을 pLVX-IRES-Puro 벡터로 클로닝하였다.
FKBP, ecDHFR 및 hDHFR DD는 CD19 scFv와 CD8α힌지(OT-CD19C-002, OT-CD19C-003) 사이에, CD8α힌지와 막관통 도메인(OT-CD19C-004, OT-CD19C-005) 사이에 또는 작제물(OT-CD19C-007, OT-CD19C-008, OT-CD19C-009, OT-CD19C-010, OT-CD19C-011)의 C 말단에서 위치하였다. 몇몇 경우에, 퓨린 절단 부위를 DD와 CD19 scFv 사이에 첨가하였다. OT-CD19C-001인 구성적으로 발현된 CAR 작제물은 양성 대조군으로서 사용되었다.
DD-CD19 CAR 작제물의 리간드 의존적 발현을 시험하기 위해, 100만개의 HEK 293T 세포를 DMEM 및 10% FBS를 함유하는 성장 배지에서 배양하고, Lipofectamine 2000을 사용하여 CAR 작제물에 의해 형질주입시켰다. 형질주입 후 48시간에, 세포를 1μM 또는 10μM 쉴드-1, 10μM 트리메토프림, 1μM 메토트렉세이트 또는 비히클 대조군에 의해 치료하고, 24시간 동안 항온처리하였다. 세포를 수확하고, 용해시키고, 항-CD247(BD Pharmingen(뉴저지주 프랭클린 레인즈)) 및 Alexa 555 접합된-염소-항-마우스 항체(red)(Li-Cor(네브레스카주 링컨))를 사용하여 CAR의 성분인 CD3 제타에 대해 면역블로팅하였다. 용해물을 또한 Alexa 488-접합된 2차 항체(green)에 의해 액틴에 대해 면역블로팅하여 모든 샘플에서 균일한 단백질 로딩을 확인하였다. 비치료된 대조군과 비교하여, OT-CD19C-002 및 OT-CD19C-003은 각각 리간드 쉴드-1 및 TMP의 존재 하에 CD3 제타의 증가된 수준을 보여주어서, CD19 CAR의 안정화를 나타낸다(도 21a). 도 21b에 도시된 바대로, OT-CD19C-008 및 OT-CD19C-010 작제물은 메토트렉세이트의 존재 하의 CD3 제타 수준의 강한 증가 및 리간드의 부재 하의 낮은 수준을 보여주어서, CD19 CAR의 강한 리간드 의존적 안정화를 나타낸다. OT-CD19C-007 및 OT-CD19C-009는 각각 쉴드-1 및 메토트렉세이트의 존재 하의 CD3 제타 수준의 보통의 증가를 보여주어서, CD19 CAR의 보통의 리간드 의존적 안정화를 나타낸다. 예상된 바대로, 구성적으로 발현된 OT-CD19C-001은 리간드 치료의 부재 하에 CD19 CAR의 강한 발현을 보여주었다.
CD19 CAR 작제물을 발현하는 세포로부터의 용해물을 CAR의 성분인 4 1-BB에 대해 또한 면역블로팅하였다. 도 21c에 도시된 바대로, OT-CD19C-008, OT-CD19C-009, OT-CD19C-010 및 OT-CD19C-011은 리간드의 부재 하의 4-1 BB의 낮은 수준 및 메토트렉세이트인 리간드의 존재 하의 4-1 BB의 높은 수준을 보여주어서, 이 작제물을 사용한 CD19 CAR의 강한 리간드 의존적 안정화를 나타낸다. OT-CD19C-003, OT-CD19C-006 및 OT-CD19C-007은 상응하는 리간드-TMP 및 쉴드-1에 의한 치료에 의한 4-1BB 발현 수준의 보통의 증가를 보여주어서, CD19 CAR의 보통의 리간드 의존적 안정화를 나타낸다. 퓨린 절단 부위를 함유하는 작제물 OT-CD19N-014 및 OT-CD19N-015는 MTX에 의한 치료 시 추가적인 더 작은 4 1BB 크기의 단백질 생성물을 보여주었다. 이 더 작은 크기의 4-1BB 단백질 밴드는 리간드의 첨가에 의해 오직 보이고, 이의 분자량은 OT-CD19-001에서의 CD19 CAR의 크기와 일치한다. 이 데이터는 퓨린 절단이 오직 리간드 치료에 의해 생긴다는 것을 나타낸다.
CAR의 카파 경쇄(ThermoFisher Scientific(메사추세츠주 왈탐))에 결합하는 단백질 L-바이오틴-스트렙타비딘-알로피코시아닌에 의해 형광 활성화 세포 분류(FACS)를 이용하여 HEK 293T 세포에서의 DD-CD19 CAR 작제물의 표면 발현을 측정하였다. 세포를 24시간 동안 1μM 쉴드-1, 1μM 메토트렉세이트, 10μM 트리메토프림 또는 비히클 대조군에 의해 치료하고, FACS 분석으로 처리하였다. 도 21d에 도시된 바대로, FKBP-DD에 의한 OT-CD19C-002의 표면 발현은 오직 쉴드-1의 존재 하에 관찰되는 한편, ecDHFR-DD를 갖는 OT-CD19C-003은 오직 트리메토프림의 존재 하에 표면 발현을 보여주었다. 예상된 바대로, 구성적으로 발현된 작제물 OT-C19C-001은 리간드 및 대조군 비히클 치료된 세포 둘 다에서 높은 발현을 보여주었다. 추가적인 작제물을 별개의 실험에서 단백질 L-바이오틴-스트렙타비딘-알로피코시아닌에 의해 FACS에 의해 분석하였다. 리간드의 존재 또는 부재 하의 각각의 작제물에 의해 얻은 GFP 양성 세포의 백분율은 표 25에 존재한다. 표 25에서, N/A는 적용 불가를 나타낸다.
Figure pct00080
백분율 GFP 양성 세포의 증가는 OT-CD19C-007, OT-CD19C-008, OT-CD19C-009, OT-CD19C-010, OT-CD19C-011, OT-CD19C-014 및 OT-CD19C-015에 의해 관찰되었다. GFP 양성 세포의 백분율의 가장 높은 증가는 OT-CD19C-014 및 OT-CD19C-015 작제물에 의해 관찰되었다.
평균 형광 강도는 표 26에 제시된다. 표 26에서, MFI는 평균 형광 강도를 나타낸다. 안정화 비율은 동일한 작제물을 갖는 DMSO에 의한(즉, 리간드의 부재 하의) 치료와 비교하여 리간드 치료된 샘플에서의 GFP 강도의 배수 변화로서 계산되었다. 탈안정화 비율은 리간드의 부재 하의 구성적 작제물(OT-CD19C-001)과 비교하여 DD 조절된 작제물에서의 GFP 강도의 배수 변화로서 계산되었다. 1 미만의 탈안정화 비율 및 1 초과의 안정화 비율은 바람직하다.
Figure pct00081
1 미만의 탈안정화 비율은 모든 작제물에 의해 관찰되어서, 모든 DD 조절된 작제물이 리간드의 부재 하에 탈안정화된다는 것을 나타낸다. 1 초과의 안정화 비율은 OT-CD19C-008, OT-CD19C-009, OT-CD19C-010, OT-CD19C-011, OT-CD19C-014 및 OT-CD19C-015에 의해 관찰되었다. 특히, 이 작제물은 또한 리간드의 부재 하에 탈안정화되고, 따라서 적합한 CD19-DD 작제물을 나타낸다.
실시예 8. 시험관내 T 세포 검정 개발
연구의 목표는 시험관내 T 세포 지속 및 T 세포 분화를 최대화하는 데 필요한 T 세포 자극 섭생 및 IL12의 용량을 결정하는 것이다. 연구는 입양 세포 치료 섭생의 설계를 요약하고, 여기서 T 세포가 초기에 시험관내 항원에 노출되어서, 활성화, 이어서 휴지 단계를 발생시키고, 마지막으로 생체내 전달되고, 여기서 T 세포는 항원과 다시 마주친다. T 세포를 0일에 CD3/CD28 비드 또는 가용성 CD3/CD28에 의해 자극하고, CD3/CD28 자극을 48시간의 종료 시 세척하였다. 세포를 0.01 내지 1000ng/㎖의 범위의 IL12의 용량에 의해 치료하였다. 9일에, IFN감마 양성 CD4+ 세포 및 CD8+ 세포의 빈도를 조사함으로써 세포의 Th1 표현형을 평가하였다. 14일에, 세포를 2개의 그룹으로 분할하였다 - 하나의 그룹은 제2 CD3/CD28 자극을 받고, 제2 그룹은 자극되지 않았다. 16일에, FACS를 이용하여 그룹 둘 다에서 Th1 표현형을 평가하였다. 16일에 대한 결과는 도 22에 제시된다. IFN 감마 발현은 제2 자극을 받지 않는 세포와 비교하여 14일에 CD3/CD28 재자극을 받은 세포에서 더 높았다. 이는 항원 재자극 및 IL12 노출 둘 다가 Th1 표현형에 필요하다는 것을 나타낸다. 추가로, 0.1ng/㎖만큼 낮은 IL12는 Th1-스큐잉, 및 시험관내 T 세포로부터의 IFN 감마 제조를 발생시킬 수 있고, IL12의 더 높은 용량은 이 효과를 추가로 개선하였다.
실시예 9. 시험관내 및 생체내 인간 T 세포 반응의 측정
IL12는 Th1 세포로의 미경험 T 세포의 분화를 촉진하고, 이는 T 세포로부터의 IFN 감마의 분비를 발생시킨다. 인간 T 세포를 IL12에 의해 치료하거나 치료하지 않고 두고, IFN 감마 및 T 세포 마커 CD3의 발현에 대해 유세포분석법에 의해 분석하였다. IL12에 의한 치료는 0.21로부터 22.3으로 IFN 감마 양성 T 세포의 백분율의 증가에 의해 측정된 바와 같이 T 세포의 분화를 발생시켰다(도 23a의 삽도 참조).
막 결합된 IL15/IL15Ra 융합 단백질(OT-IL15-008)이 인간 T 세포 증식을 유도할 수 있는지를 시험하기 위해, 인간 T 세포를 작제물에 의해 형질도입하였다. 유세포분석법을 이용하여 T 세포 집단이 전방 및 측방 산란을 평가함으로써 T 세포 증식을 측정하였다. 막 결합된 IL15/IL15Ra 융합 작제물에 의한 형질도입은 대조군 비형질주입된 세포(37.8)와 비교하여 인간 T 세포(58.9)의 증식을 발생시켰다(도 23b).
이의 입양 전달 이후에 T 세포의 추적은 숙주에서 상이한 부위에서의 이의 분포, 이의 식별 및 시간에 걸친 지속을 결정하는 데 중요하다. 인간 T 세포를 CD3/CD28 비드에 의해 자극하고, 50U/㎖의 IL2와 항온처리하였다. 세포를 3일 및 5일에 IL2 보충에 의해 7일 동안 시험관내 증식시켰다. 5일에, CD3/CD28 비드를 제거하고, 세포를 2일 동안 배양하였다. 7일에, 세포를 세척하여 IL2를 제거하고, 500만개의 인간 T 세포를 면역 손상된 NOD.Cg-Prkdc scid Il2rg tm1Wjl /SzJ 마우스로 정맥내 주사하였다. 혈액 샘플을 세포 전달 후 4, 24, 120 및 168시간에 얻었다. 마우스를 세포 전달 후 168시간에 안락사시키고, 골수 및 비장을 수확하였다. 면역 세포를 모든 샘플로부터 단리하고, CD3 및 CD45 세포 표면 마커를 사용하여 인간 T 세포의 존재에 대해 분석하였다. 도 23c에 도시된 바대로, 혈액에서의 CD3 양성, CD45 양성 인간 T 세포의 백분율은 특히 120 및 168시간에 인간 T 세포에 의해 주사된 동물에서 더 높았다. CD3 양성, CD45 양성 인간 T 세포는 또한 인간 T 세포가 주사된 동물의 비장 및 골수에서 관찰되었다. 예상된 바대로, CD3 양성, CD45 양성 인간 T 세포는 인간 T 세포가 주사되지 않은 대조군 동물에서 검출되지 않았다.
입양 전달 이후에 T 세포의 식별을 결정하기 위해, 혈액 샘플을 주사 후 48시간에 마우스로부터 수집하였다. CD4 및 CD8 T 세포를 CD45RA 및 CD62L의 표면 발현에 대해 분석하였다. 마커 둘 다는 미경험 T 세포에서 고도로 발현되지만, T 세포가 항원 노출이 되면서 소실되었다. 도 23d에 도시된 바대로, 인간 CD4 및 CD8 T 세포는 마우스로의 주사 전에 마커 둘 다의 높은 표면 발현을 보여주었지만, 생체내 세포 전달 후 48시간에 소실되어서, 인간 T 세포가 생체내 항원에 노출된다는 것을 나타낸다.
실시예 10. DD 조절된 IL12 매개된 기능
DD-IL12 기능은 종양을 확립하고 상응하는 합성 리간드, 예를 들어, 쉴드-1, 트리메토프림 또는 메토트렉세이트의 치료 하에 증식시키기 위해 이 작제물을 발현하는 종양 세포의 능력을 평가함으로써 생체내 규명된다. 작제물에 의해 안정하게 형질도입된 200만개 내지 1000만개의 HCT-116 세포를 기능적 B 및 NK 세포를 생성할 수 있는 마우스로 50 마트리겔에 의해 피하로 이종이식하였다. 대략, 주사 후 2주에, 종양이 대략 300 평방 ㎜의 크기에 도달할 때, 마우스에 2일마다 변하는 농도에서 상응하는 안정화 리간드, 예를 들어, 쉴드-1, 트리메토프림 또는 메토트렉세이트에 의해 투약하였다. 쉴드-1을 10 다이메틸아세트아마이드, 10 Solutol HS15 및 80 식염수로 이루어진 캐리어에 의해 주사하였다. 종양 용적 및 체중을 1주 2회 모니터링하고, 종양이 1000 평방 ㎜의 크기에 도달하면 실험을 종료하였다. 혈장 및 종양 샘플을 리간드 및 IL12의 마지막 용량 후 8시간에 수집하고, 리간드 수준을 측정하였다.
종양을 형성하는 IL12 발현 세포의 능력을 평가하기 위해, DD-IL12 작제물에 의해 안정하게 형질도입된 HCT-116 세포를 상응하는 안정화 리간드, 쉴드-1, 트리메토프림 또는 메토트렉세이트에 의해 전치료하고, 후속하여 마우스로 이종이식하였다. 비치료된 대조군과 비교하여 종양 성장의 감소 및 리간드 치료된 마우스에서의 IL12 수준의 동반한 증가는 생체내 IL12의 조건적 조절을 나타낸다.
실시예 11. T 세포에서의 DD 조절된 재조합 IL12 매개된 기능
1차 인간 T 세포 및 인간 세포주/형질전환된 조혈 세포주, 예를 들어, Raji 세포에서 DD-IL12에 대한 기능적 반응을 평가하였다. CD4+ T- 세포 단리 키트(Miltenyi Biotec(독일))를 사용하여 음성 선택에 의해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 인간 T 세포를 정제하였다. T 세포를 5일 동안 DD-IL12 작제물을 발현하는 HEK 293T 세포로부터 성장 배지에 의해 치료하였다. 이후, 세포를 T 세포마다 3 비드의 비율로 CD3/CD28 비드(Thermo Fisher Scientific(메사추세츠주 왈탐))에 의해 접합된 비드에 의해 활성화하고, 3일 동안 배양하였다. 리간드 또는 비히클 대조군에 의한 치료 이후에 유세포분석법을 이용하여 CD3 양성 세포에서의 인터페론 감마를 측정함으로써 DD-IL12에 대한 기능적 반응을 결정하였다. IL12는 Th1 세포로부터의 미경험 세포의 분화를 촉진하고, 이는 T 세포로부터의 IFN 감마의 분비를 발생시킨다.
STAT4(신호 변환기 및 전사 활성자 4)의 IL12 유도된 인산화를 평가하기 위해, 인간 T 세포를 PBMC로부터 단리하고, 3일 동안 피토헤마글루티닌(PHA, 2㎍/㎖)에 의해 활성화한 후, 24시간 동안 50IU/㎖의 인터류킨 2(IL2)에 의해 치료하였다. 이후, 세포를 세척하고, 새로운 배지 중에 재현탁시키고, 리간드 또는 비히클 대조군의 존재 하에 4시간 동안 두었다. DD-IL12 발현 HEK293T 세포로부터의 상청액을 1차 세포에 첨가한 후, 30분 동안 항온처리하였다. 이후, 세포를 수확하고, STAT4 항체(Cell Signaling Technology(매사추세츠주 댄버스))를 사용하여 STAT4 인산화를 분석하였다.
실시예 12. DD 조절된 IL15- IL15Ra 융합 분자의 기능적 분석
IL15를 통한 활성화는 생존 이점을 부여함으로써 T 세포를 지속시킬 수 있다. 또한, IL15/IL15Ra 융합 분자는 T 세포에서의 메모리 표현형을 부여하고 NK 세포의 증식을 증가시키는 것으로 나타났다(Hurton (2016), PNAS, 113: E7788-7797)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨).
DD 조절된 IL15-IL15Ra 융합 작제물에 의한 신호전달을 평가하기 위해, NK-92 세포를 DD 조절된 IL15-IL15Ra 융합 작제물을 발현하는 HCT-116 세포와 항온처리하였다. IL15/IL15Ra에 의한 트랜스 신호전달은 웨스턴 블로팅 및 FACS에 의해 측정된 NK92에서의 STAT5 인산화를 증가시키는 것으로 예상된다. NK92 세포의 증식을 또한 측정하였다.
1차 T 세포에서의 DD 조절된 IL15-IL15Ra 융합 작제물의 효과를 평가하기 위해, 세포를 융합 작제물에 의해 형질도입하였다. 외인성 IL15 보충의 부재 하의 T 세포 증식을 측정하였다. FACS에 의해 CD62L 발현을 정량화함으로써 T 세포 기억 표현형을 측정하였다.
DD-IL15/IL15R 발현 T 세포가 생체내 연장된 지속을 유지시키는지를 평가하기 위해, DD 변형된 T 세포를 마우스로 주사하였다. 작제물을 루시퍼라제 리포터에 의해 태그화하여 마우스에서의 생체내 추적을 허용한다. 마우스를 사용된 작제물에 따라 비히클 대조군 또는 상응하는 리간드, 쉴드-1, 트리메토프림 또는 메토트렉세이트에 의해 치료하고, 생물발광 영상화(PerkinElmer(매사추세츠주))를 이용하여 40일 내지 50일의 기간에 걸쳐 모니터링하였다. 리간드에 의해 치료된 마우스는 DD-IL15/IL15Ra를 발현하는 T 세포를 보유하는 것으로 예상되는 한편, 비히클 대조군 치료된 동물에서의 T 세포는 지속하는 것으로 예상되지 않았다.
실시예 13. T 세포에서의 DD 조절된 CD19 CAR 발현 및 기능
1차 인간 T 세포 및 불활화/형질전환된 조혈 세포주, 예를 들어, Raji 세포, Jurkat 세포 및 K562 세포에서 DD-CD19 CAR 작제물의 리간드 의존적 발현을 평가하였다. CD4+ T- 세포 단리 키트(Miltenyi Biotec(독일))를 사용하여 음성 선택에 의해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 인간 T 세포를 정제하였다. 1차 T 세포 및 조혈 세포주를 DD-CD19 CAR 작제물에 의해 안정하게 형질도입하였다. 세포를 10μM 쉴드-1, 10μM 트리메토프림, 1μM 메토트렉세이트 또는 비히클 대조군에 의해 치료하고, 항-CD247 항체를 사용하여 CD3 제타에 대해 면역블로팅하였다.
1차 인간 T 세포 또는 인간 세포주(NALM6, K562, Jurkat 및 Raji 세포)에서 기능적 DD-CD19 CAR의 제조를 분석하였다. 세포를 DD 안정화 리간드 쉴드-1, TMP 또는 MTX의 존재 하에 CD19 발현 항원 제시 세포 또는 CD19/Fc 융합 단백질과 항온처리하였다. 항온처리 후, 세포를 형광으로 표지된 항-CD69 항체에 의해 염색하고, 유세포분석법에 의해 분석하였다. 높은 CD69 발현을 갖는 세포는 기능적 DD-CD19 CAR을 갖는 것으로 생각된다. ELISA를 이용하여 인터페론 감마 수준을 측정함으로써 DD-CD19 CAR에 대한 기능적 반응을 또한 결정하였다. DD-CD19 CAR 발현 세포는 비치료된 세포보다 리간드의 존재 하에 더 높은 인터페론 감마 수준을 나타내는 것으로 예상된다.
크롬-51 방출 검정을 이용하여 1차 인간 T 세포 또는 인간 세포주(예를 들어, NALM6, K562 및 Raji)에서 DD-CD19 CAR 발현 세포의 세포용해 가능성을 평가하였다. 표적 세포를 Na2 51CrO4에 의해 로딩하고, 2회 세척하고, 페놀 레드 비함유 성장 배지 중에 재현탁시켰다. 비치료된 또는 리간드 치료된 DD-CD19 CAR 및 모의 형질도입된 세포를 다양한 효과기: 표적 세포 비율에서 CD 19 발현 표적 세포와 동시항온처리하고, 액체 섬광 카운터를 사용하여 상청액으로의 크롬 방출을 측정하였다. DD-CD19 CAR을 갖는 세포는 오직 리간드의 존재 하에 특정한 세포용해를 나타내는 것으로 예상된다. 리간드의 부재 하의 DD-CD19 CAR을 갖는 세포 또는 모의 형질주입된 세포는 최소 세포용해 활성을 나타내는 것으로 예상된다.
DD-CD19 CAR의 생체내 항종양 효율을 또한 평가하였다. 면역 손상된 마우스에 루시퍼라제 발현 인간 백혈병 세포주(NALM-6)를 주사하였다. 후속하여, 마우스에 꼬리 정맥 주사를 통해 DD-CD19 CAR T 세포를 주사하였다. 마우스를 치료 그룹으로 세분하고, 일련의 리간드 용량에 의해 치료하였다. 2개의 대조군 그룹은 또한 연구에 포함된다: 임의의 리간드를 받지 않는 대조군 그룹 및 임의의 T 세포를 받지 않는 또 다른 그룹. 생물발광 영상화를 이용하여 시간에 걸쳐 루시퍼라제 활성에 의해 측정된 바와 같은 종양 부담을 모니터링하였다. DD-CD19 CAR T 세포 및 리간드에 의해 치료된 마우스는 대조군 동물과 비교할 때 감소된 종양 부담을 갖는 것으로 예상된다.
실시예 14. 동계 마우스 모델에서의 DD 조절된 페이로드의 항종양 반응의 평가
동계 마우스 모델, 예를 들어, pMEL-1 및 4T1 마우스 모델을 이용하여 온전한 면역 세포를 갖는 유기체에서의 암 면역요법의 효율을 평가하였다. 면역 세포, 예컨대, T 세포 및 NK 세포를 동계 마우스로부터 단리하고, DD 조절된 페이로드, 예컨대, DD-IL12, DD-IL15, DD1L15-IL15Ra 및 DD-CD19 CAR에 의해 형질도입하였다. 이후, 세포를 피하 동계 종양을 보유하는 마우스에 주사하고, 사용된 DD에 따라 변하는 농도의 리간드, 쉴드-1, 트리메토프림 또는 메토트렉세이트에 의해 치료하였다. DD 조절된 페이로드에 의해 형질도입된 면역 세포에 의해 치료된 마우스는 대조군 동물과 비교될 때 감소된 종양 부담을 갖는 것으로 예상된다.
실시예 15. DD 조절된 면역치료제의 개발을 위한 워크플로우의 최적화
면역요법에 적합한 DD-CD19 CAR 작제물을 확인하기 위해, 작제물을 세포주, 예를 들어, HEK293T 세포 및 Jurkat 세포로 도입하였다. 상응하는 리간드의 존재 또는 부재 하의 작제물의 발현을 시험하였다. 리간드의 부재 하의 낮은 기초 발현 및 튼튼하고 리간드 용량 반응성 발현을 보여주는 작제물은 추가의 분석에 선택되었다. DD-CD19 CAR 작제물이 리간드 의존적 발현을 보이지 않는 경우, 작제물을 재설계하고, 조절 가능한 작제물이 확인될 때까지 실험을 반복하였다. 다음에, DD-CD19 CAR 작제물의 리간드 의존적 조절을 1차 T 세포에서 시험관내 시험하였다. 작제물이 리간드의 부재 하의 낮은 기초 발현 및 리간드 용량 반응성 발현을 보여주는 경우, 이들을 생체내 PK/PD 개념 증명 실험으로 처리하였다. 그렇지 않으면, 작제물을 재설계하고, 새로운 작제물을 유사한 분석으로 처리하였다. 구성적으로 발현하는 CD19 CAR 작제물을 T 세포로 형질도입하고, 조절된 작제물과 동시에 CD19 CAR 발현을 측정하였다. 시험관내 발현이 검출되지 않는 경우, T 세포에서 시험관내 DD-CD19 CAR 작제물을 시험하는 데에 노력이 재집중되었다. 반대로, 구성적 작제물이 발현을 보이는 경우, CD19 CAR의 발현을 생체내 측정하였다.
생체내 PK/PD를 시험하기 위해, 마우스에 DD-CD19 CAR 작제물을 발현하는 T 세포를 주사하고, 시험 그룹에 DD에 상응하는 리간드에 의해 투약하는 한편, 대조군 그룹에 적절한 비히클 대조군을 투약하였다. 생체내 기능적 개념 증명 실험에 대해 CD19 CAR의 리간드 의존적 발현을 나타내는 작제물을 선택하였다. 구성적 CD19 CAR 작제물을 사용하여 동시의 실험을 또한 수행하였다. 구성적 CD19 CAR 발현이 생체내 검출되는 경우, 기능적 실험을 위해 작제물을 선택하였다. 발현이 생체내 검출되지 않는 경우, 작제물을 재설계하였다.
구성적 및 DD 조절된 CD19 CAR 발현 T 세포가 각각 구성적 또는 리간드 의존적 방식으로 항종양 활성을 나타내는지를 시험함으로써 생체내 기능적 분석을 수행하였다. 예인 경우, 생체내 개념 증명이 달성되고, 면역요법에 적합한 작제물을 확인하였다. DD 조적된 작제물이 항종양 활성을 보이지 않는 경우, 대안적인 투약 섭생을 조사하였다. 구성적 CD19 CAR 작제물이 항종양 활성을 보이지 않는 경우, T 세포에서 생체내 발현을 보이는 DD-CD19 CAR 작제물을 확인하는 것에 노력이 집중되었다.
실시예 16. DD 조절된 페이로드의 동시발현
인터류킨의 전신 투여와 관련된 독성은 표적 조직에 인터류킨을 전달하는 CAR-T 세포를 사용하여 피해질 수 있다. 이 조합 접근법은 또한 인터류킨 및 CAR 치료 단독보다 더 큰 항종양 활성을 갖는다. 세포를 CD19 CAR(구성적 또는 DD 조절된) 및 DD-인터류킨, 예를 들어, DD-IL12, DD-IL15 및 DD-IL15/IL15Ra 작제물에 의해 동시형질주입하였다. 형질주입된 세포를 사용된 DD에 따라 안정화 리간드에 의해 치료하였다. CD3 제타에 대해 면역블로팅함으로써 CD19 CAR 발현을 평가하였다. ELISA에 의해 배지 중의 DD-IL12, DD-IL15 및 DD-IL15/IL15Ra 발현을 측정하였다.
실시예 17. T 세포에서의 CAR 발현 및 기능성
1차 T 세포를 CD19 CAR 작제물에 의해 형질도입하였다. CAR의 카파 경쇄(ThermoFisher Scientific(메사추세츠주 왈탐))에 결합하는 단백질 L-바이오틴-스트렙타비딘-알로피코시아닌에 의해 형광 활성화 세포 분류(FACS)를 이용하여 CD19 CAR 작제물의 표면 발현을 측정하였다. CAR T 세포의 CD4 및 CD8 하위집단의 백분율을 결정하기 위해, 항-CD4, 항-CD8 항체 및 단백질 L에 의해 세포를 분석하였다. 도 24a에 도시된 바대로, 수득된 CAR 양성 세포의 67.3%는 CD4 양성인 한편, 불과 14.2%의 세포는 CD8 양성이었다.
표적 세포를 사멸하는 CD19 CAR 세포의 능력을 시험하기 위해, OT-CD19N-001 또는 OT-CD19N-017에 의해 형질도입된 1차 T 세포 집단을 5:1의 비율로 CD19를 발현하는 K562 세포(표적 세포)와 동시배양하였다. T 세포 및 표적 세포의 추가적인 대조군 조합을 또한 설정하였다. 이들은 K562 세포와 동시배양된 CAR 발현 T 세포, CD19를 발현하는 K562 세포와 동시배양된 T 세포 및 T 세포 동시배양 없이 CD19를 발현하는 K562 세포를 포함하였다. K562 세포를 NucLight Red에 의해 형광으로 표지하고, 30시간 동안 T 세포와 동시배양하였다. Annexin V에 의해 세포를 표지함으로써 세포사를 모니터랑하고, NucLight Red 양성 세포에서 Annexin V 염색을 평가함으로써 K562 표적 세포사를 측정하였다. 표적 세포 면적당 Annexin V 염색의 비율을 계산하였다. 도 24b에 도시된 바대로, OT-CD19N-001 또는 OT-CD19N-017 발현 T 세포는 CD19를 발현하는 표적 K562 세포를 사멸하는 데 효과적이었다. 비형질도입된 T 세포가 CD19 발현 표적 세포와 동시배양될 때 표적 세포 사멸의 낮은 수준이 관찰되었다. 예상된 바대로, 세포사는 OT-CD19N-001 발현 T 세포 및 K562 세포(CD19 발현 없음)의 동시배양물 중에 최소였다. 이 데이터는 CD19 CAR 세포가 이의 상응하는 표적 세포를 사멸하는 데 효과적이라는 것을 보여준다.
실시예 18. T 세포에서의 IL15- IL15Ra의 조절된 발현
DD 조절된 IL15-IL15Ra 작제물, 예컨대, OT-IL15-009 또는 구성적으로 발현된 작제물, 예컨대, OT-IL15-008을 T 세포, 예컨대, 1차 T 세포 또는 SupT1 세포로 형질도입하였다. Lentiboost(상표명)(Sirion Biotech(독일))를 사용하여 DD 조절된 작제물에 대해 5㎕ 및 20㎕의 2개의 상이한 렌티바이러스 농도에서 형질도입을 수행하였다. 형질도입 후 4일에, 세포를 24 및 48시간 동안 10μM TMP 또는 DMSO 대조군에 의해 치료하였다. FACS를 이용하여 항-IL15Ra 항체에 의해 샘플을 분석하였다. 추가적인 대조군 샘플, 예컨대, 오직 Lentiboost에 의해 치료된 세포, DMSO 또는 TMP에 의해 치료된 비형질도입된 세포 및 아이소타입 대조군은 FACS 분석에 포함되었다. FACS 결과는 TMP 치료의 24시간 동안 도 25a 및 TMP 치료의 48시간 동안 도 25b에 도시되어 있다. 도면 둘 다에서, DMSO-A 및 TMP-A는 5㎕의 렌티바이러스에 의해 치료된 세포를 나타내고, DMSO-B 및 TMP-B는 20㎕의 렌티바이러스에 의해 치료된 세포를 나타낸다. 24시간 동안 OT-IL15-009를 발현하는 T 세포의 TMP에 의한 치료는 사용된 렌티바이러스의 용량 둘 다에 의해 T 세포에서 IL15Ra의 발현을 증가시켰다. 추가적으로, 동일한 조건 하에 DMSO 치료된 샘플, 및 비형질도입된 T 세포에서 IL15Ra의 매우 낮은 수준이 검출되었다. 예상된 바대로, OT-IL15-008인 구성적으로 발현된 작제물은 IL15Ra의 높은 발현을 보여주었다. OT-IL15-009의 TMP 의존적 발현은 SupT1 세포에서 관찰되지 않았다(도 25a). 유사한 결과는 48시간 동안 T 세포 및 SupT1 세포 둘 다에 대해 관찰되었다(도 25b). 이 결과는 IL15-IL15Ra 작제물의 단단한 조절이 1차 T 세포에서 달성될 수 있다는 것을 보여준다.
OT-IL15-008 및 OT-IL15-009에 대해 IL15 및 IL15Ra의 표면 발현을 측정하였다. 세포 표면에서 IL15, IL15Ra 또는 둘 다를 발현하는 세포의 백분율은 표 27에 제시된다.
Figure pct00082
표 27에 기재된 바대로, IL15 및 IL15Ra의 검출 가능한 표면 발현을 갖는 세포의 백분율은 작제물 둘 다에 의해 5% 미만이었다. 추가로, IL15Ra의 표면 발현을 갖는 세포의 백분율은 IL15의 검출 가능한 표면 발현을 갖는 세포의 백분율보다 훨씬 더 높았다.
OT-IL15-009 작제물을 사용하여 T 세포에서의 IL15Ra 발현에 대한 증가하는 용량의 TMP의 효과를 측정하였다. T 세포를 24시간 동안 0.156μM으로 시작하여 160μM으로 TMP의 용량의 범위에 의해 치료하였다. FACS를 이용하여 IL15Ra 발현을 측정하였다. 도 25c에 도시된 바대로, OT-IL15-009 세포를 갖는 IL15Ra 발현 T 세포의 백분율은 심지어 TMP의 가장 낮은 농도에서 검출되었고, TMP의 가장 낮은 농도에서의 IL15Ra 양성 세포의 백분율은 비치료된 대조군보다 높았다. IL15Ra 세포의 백분율은 증가하는 용량의 TMP에 따라 증가하였다.
실시예 19. IL15- IL15Ra의 TMP 용량 반응성 발현
OT-IL15-008, OT-IL15-009 및 OT-IL15-010인 IL15-IL15Ra 융합 작제물을 24시간 동안 10μM, 33μM 및 100μM TMP의 범위의 증가하는 용량의 TMP에 의해 치료된 HCT116 세포에서 안정하게 발현시켰다. 세포 용해물을 항-IL15Ra 항체에 의해 면역블로팅하였다. 도 26에 도시된 바대로, OT-IL15-009의 IL15Ra 발현은 TMP의 부재 하에 실제로 검출 불가능하였고, 증가하는 용량의 TMP의 첨가는 IL15Ra 수준을 증가시켰다. TMP의 첨가를 갖는 OT-IL15-010 작제물에 의해 IL15Ra 발현의 보통의 증가가 관찰되었다. 예상된 바대로, OT-IL15-008인 구성적 작제물은 리간드의 존재 및 부재 하 둘 다에서 IL15Ra의 강한 발현을 보여주었다.
실시예 20. T 세포 지속 및 T 세포 메모리 표현형에 대한 IL15- IL15Ra의 효과
NSG 마우스에서 T 세포 지속에 대한 OT-IL15-008인 구성적으로 발현된 IL15-IL15Ra 융합 작제물의 효과를 측정하였다. T 세포를 OT-IL15-008에 의해 형질도입하고, 400만개의 세포 T 세포를 NSG 마우스(마우스의 수 = 3)로 정맥내 주사하였다. 대조군으로서, 추가적인 마우스에 비형질도입된 T 세포를 주사하였다. 혈액 샘플을 주사 후 2, 3, 4, 5 및 6주에 마우스로부터 얻고, IL15 및 IL15Ra를 발현하는 CD8 및/또는 CD4 양성 인간 T 세포의 존재 하에 FACS에 의해 분석하였다. 혈액 중의 인간 T 세포의 백분율은 (항-인간 CD45 항체를 사용하여 측정된) 전체 T 세포, 즉 인간 T 세포 및 (항-마우스 CD45 항체를 사용하여 측정된) 마우스 T 세포 및 내피 세포의 백분율로 계산되었다. 도 27a에 도시된 바대로, 2주에 혈액 중의 T 세포의 백분율은 비형질도입된 T 세포가 주사된 대조군 마우스와 비교하여 OT-IL15-008에 의해 형질도입된 T 세포가 주사된 마우스에서 더 높았다. T 세포에서의 이 관찰된 증가는 3, 4 및 5주에 걸쳐 감소하고, T 세포의 백분율은 2개의 코호트 사이에 필적하였다. 6주에, OT-IL15-008 형질도입된 T 세포가 주사된 마우스 중 한 마리는 혈액 중의 인간 T 세포의 더 높은 백분율을 보여주었다. 따라서, 2주에, 혈액 중의 인간 T 세포의 빈도는 OT-IL15-008 형질도입된 T 세포가 주사된 마우스의 혈액 중에 증가한다.
인간 T 세포에 대한 마커로서 항-인간 CD45 항체 및 쥣과 내피 세포에 대한 마커로서 항-쥣과 CD3 항체를 사용하여 50㎕의 마우스 혈액 중에 인간 T 세포의 수를 비교함으로써 혈액 중의 T 세포의 수를 측정하였다. 도 27b에 도시된 바대로, 혈액 중의 인간 T 세포의 수는 2주에 비형질도입된 T 세포가 주사된 마우스와 비교하여 OT-IL15-008 형질도입된 T 세포가 주사된 마우스에서 증가하였다. 2개의 코호트 사이의 차이는 3주 및 4주에 감소하였다. 6주에, OT-IL15-008 형질도입된 T 세포가 주사된 마우스 중 한 마리는 혈액 중에 더 높은 수의 인간 T 세포를 보여주었다. 따라서, 2주에, 혈액 중의 인간 T 세포의 빈도 및 수는 OT-IL15-008 형질도입된 T 세포가 주사된 마우스의 혈액에서 증가한다. 이 데이터는 T 세포 지속에서 IL15-IL15Ra 융합 단백질의 역할을 지지한다. 6주에서 마우스의 한 마리에서 관찰된 증가된 T 세포 빈도 및 수는 이식편 대 숙주 질환으로 인할 수 있다.
마우스로의 주사 전(0주)에 및 주사 후 2주에 T 세포의 CD4 및 CD8 하위집단에 대한 OT-IL15-008 발현의 효과를 측정하였다. 도 27c에 도시된 바대로, CD4 및 CD8 세포의 비율은 마우스로 주사되기 전에 1:1이었다. 그러나, 2주에, CD4 양성 세포의 비율은 형질도입된 세포에서 CD8 양성 세포보다 훨씬 더 높아서, OT-IL15-008이 CD4 양성 세포의 우선적인 증식을 발생시킨다는 것을 나타낸다. 항-IL15Ra 항체를 사용하여 CD4 및 CD8 하위집단 내의 OT-IL15-008 작제물의 발현을 측정하였다. 도 27d에 도시된 바대로, 주사 전에, OT-IL15-008 형질도입된 CD4 T 세포 및 CD8 T 세포의 25%는 IL15Ra를 발현하였다. 2주에, IL15Ra 양성 CD4 및 CD8 T 세포의 백분율은 80%로 증가하여서, OT-IL15-008에 의해 형질도입된 T 세포의 우선적인 증식을 나타낸다. 예상된 바대로, 비형질도입된 대조군 T 세포는 IL15Ra 발현에 음성이었다.
실시예 21. IL12 의존적, 재자극 독립적 Th1 마커
T 세포는 IFN감마를 제조하는 CD3/CD28에 의한 생체내 T 세포 수용체 재자극 또는 시험관내 자극을 요한다. 재자극의 부재 하의 T 세포에 대한 IL12 활성의 효과를 연구하기 위해, 몇몇 T 세포 마커를 조사하였다.
(i) 10일 IL2로부터 IL12로 사이토카인 스위치, 0일로부터 10일로 CD3/CD28 자극과 재자극 무, (ii) 10일 IL2로부터 IL12로 사이토카인 스위치, 0일로부터 10일로 CD3/CD28 자극 및 12일로부터 14일로 CD3/CD28에 의한 재자극, (iii) 10일 IL2로부터 IL12로 사이토카인 스위치, 0일로부터 3일로 CD3/CD28 자극과 재자극 무, (iv) 10일 IL2로부터 IL12로 사이토카인 스위치, 0일로부터 3일로 CD3/CD28 자극 및 12일로부터 14일로 CD3/CD28에 의한 재자극의 4개의 증식 전략 중 하나를 이용하여 T 세포를 증식시켰다. 시험된 마커는 CD69, IFNg, 퍼포린, CXCR3, 그랜자임 B, CCR5, CXCR6, Ki-67 및 T-bet를 포함한다. IFNg는 인간 T 세포에서 IL12 활성에 대한 가장 튼튼하고 일관된 마커인 것으로 보이지만, 제조를 유도하도록 T 세포의 재자극을 요한다. 재자극의 부재 하의 IL12 및 IL2(아마도 생체내 조건)의 반응에서 증가하는 Th1 마커는 Ki-67, T-bet, 퍼포린, CXCR3 및 CCR5를 포함한다.
실시예 22. NK 세포 증식 및 활성화에 대한 사이토카인의 효과
면역 세포, 예컨대, 천연 살해 세포는 이의 증식 및 생존에 대해 사이토카인, 예컨대, IL15에 따라 달라진다. 사이토카인에 대한 이 의존성은 DD 조절된 또는 구성적으로 발현된 사이토카인 및 사이토카인 융합 단백질의 기능성을 시험하도록 이용될 수 있다.
활성화에 대해 사이토카인에 대한 NK-92 세포의 의존성을 시험하였다. 세포를 초기에 3일 동안 IL2와 배양하고, 이후 세포를 2회 세척하고, 7시간 동안 IL2가 없는 배지 중에 배양하였다. 세포를 IL12(10ng/㎖) 또는 변하는 농도의 IL15(100ng/㎖, 20ng/㎖, 4ng/㎖, 0.8ng/㎖, 0.16ng/㎖, 0.032ng/㎖, 0.0064ng/㎖ 및 0.00128ng/㎖)의 존재 하에 18시간 동안 배양하였다. 일련의 마커를 사용하여 FACS 분석에 의해 IL15 및 IL12 치료에 대한 반응에서 NK-92 세포 활성화를 평가하고, 이 마커의 증가된 발현은 NK 세포 활성화와 연관된다. 이 마커는 NKG2D, CD71, CD69; 케모카인 수용체, 예컨대, CCR5, CXCR4, 및 CXCR3, 퍼포린, 그랜자임 B 및 인터페론 감마(IFNg)를 포함한다. IFNg에 대한 FACS 분석 전에, 세포를 4시간 동안 Brefeldin A와 배양하였다. NK 세포는 세포 활성화, 신호전달 및 분화 경로에 중요한 단백질 JAK/STAT의 인산화, ERK, 및 p38/MAPK 경로를 통해 이의 환경에서 외부 자극, 예컨대, 사이토카인에 반응한다. FACS에 의해 사이토카인 첨가에 대한 반응에서 AKT, STAT3 및 STAT5의 인산화를 측정하였다. 인산화 사건이 일시적이므로, NK-92 세포를 분석 전에 15분 또는 60분 동안 사이토카인에 의해 치료하였다. IL15 치료를 위해 비치료된 대조군과 비교된 평균 형광 강도의 배수 변화는 표 28에 제시된다.
Figure pct00083
IL15에 의한 치료는 CD69, CXCR4, 퍼포린, 그랜자임 B 및 IFNg의 발현을 증가시켰다. 이 마커에 대한 IL15의 효과는 용량 의존적이어서, IL15의 더 높은 용량은 마커의 상응하는 상향조절을 발생시켰다. STAT5의 인산화는 IL2 또는 IL15의 첨가 후 15분 및 60분 둘 다에서 증가하였다. 종합하면, 이 결과는 사이토카인이 NK 세포를 활성화할 수 있다는 것을 보여준다.
IL12 치료에 의해 관찰된 활성화 마커의 배수 변화는 표 29에 제시된다.
Figure pct00084
IL12에 의한 치료는 마커 CD69, CCR5, 퍼포린, 그랜자임 B 및 IFN감마의 발현을 증가시켰다. 추가로, 배지로 NK-92 세포에 의해 분비된 IFNg 수준은 IL12에 의한 치료 시 비치료된 대조군보다 높았다. IL2에 의한 치료는 CXCR4, 퍼포린, 그랜자임 B 및 IFNg의 발현을 증가시켰다. 추가로, 상청액으로 NK-92 세포에 의해 분비된 IFNg 수준은 IL2에 의한 치료 시 비치료된 대조군보다 높았다.
실시예 23. T 세포 증식 및 활성화에 대한 사이토카인의 효과
T 세포 증식 및 활성화에 대한 IL2 및 IL12의 요건을 시험하기 위해, T 세포를 2일 동안 가용성 CD3/CD28, CD3/CD28 Dynabeads에 의해 자극하거나 비자극된 채 두었다. 이들 그룹의 각각을 2개의 하위그룹으로 추가로 분할하였다. 하나의 하위그룹을 IL2 및 100ng/㎖의 IL12에 의해 치료하는 한편, 제2 하위그룹을 오직 자극의 기간 동안 IL2에 의해 치료하였다. 가용성 CD3/CD28 자극된 세포에 대해, 100ng/㎖에 의해 오직 치료된 제3 하위그룹은 또한 포함되었다. 14일의 과정에 걸친 T 세포 증식을 측정하고, T 세포 증식의 배수 변화는 도 28a에 도시되어 있다. IL12와 함께 또는 이것 없는 CD3/CD28 Dynabeads와 IL2, 이어서 IL12와 함께 또는 이것 없는 가용성 CD3/CD28과 IL2에 의해 치료된 T 세포는 T 세포 증식에 가장 뚜렷한 영향을 가졌다. 비자극된 세포 및 IL2 치료를 받지 않는 가용성 CD3/CD28 세포에 의해 치료된 세포는 실험의 과정에 걸쳐 증식할 수 없었다. 이 결과는 IL2가 T 세포 증식에 필요하지만, IL12가 필요 없을 수 있다는 것을 보여준다.
IFN감마 양성 CD4+ 및 CD8 + T 세포의 빈도를 결정함으로써 T 세포 활성화에 대한 IL12의 효과를 측정하였다. IFNg는 활성화된 T 세포에 의해 제조된다. 3개의 상이한 자극 프로토콜을 이용하였다. 제1 프로토콜에서, 세포를 2일 동안 CD3/CD28 Dynabeads에 의해 자극하고, 이후 비드를 세척하고, 세포를 7일(2일 내지 9일) 동안 변하는 농도의 IL12에 의해 치료하였다. 9일에, 세포를 가용성 CD3/CD28에 의해 재자극하고, FACS에 의해 IFN감마 양성 세포의 빈도를 결정하였다. 결과는 세포의 백분율로 도 28b에 제시된다. 제2 프로토콜에서, 2일 CD3/CD28 Dynabeads 자극 이후에, T 세포를 14일 즉 2일 내지 16일의 더 긴 기간 동안 배양물 중에 유지시켰다. 16일에, 세포를 가용성 CD3/CD28에 의해 재자극하였다. 16일에, IFN감마 양성 세포의 빈도를 측정하였다. 결과는 세포의 백분율로 도 28c에 제시된다. 제3 프로토콜에서, T 세포를 초기에 2일 동안 CD3/CD28 Dynabeads 및 IL2에 의해 자극한 후, 오직 9일(2일 내지 11일) 동안 IL2에 의해 치료한 후, 2일 내지 5일 동알 IL12 치료하였다. 실험의 마지막 2일에, 세포를 또한 가용성 CD3/CD28에 의해 재자극하였다. FACS를 이용하여 IFN감마 양성 CD4 및 CD8 세포를 측정하였다. 제3 프로토콜은 시험관내 형질도입 및 T 세포 증식 동안, 및 생체내 둘 다 입양 세포 치료에서 T 세포에 제시된 환경을 모방한다. 결과는 세포의 백분율로 도 28d에 제시된다. 각각 도 28b 및 도 28c에 도시된 IL12에 의한 7일 치료 및 IL12에 의한 14일 치료 둘 다에서, 실험의 종료 시 CD3/CD28 세포에 의한 재자극은 IFN감마 양성 세포의 백분율을 증가시켰다. CD8 세포에 대한 제1 프로토콜에 의해 관찰된 IL12의 절반 최대 유효 농도(EC50)는 50pg/㎖이었다. 제2 프로토콜에 의해 관찰된 IL12의 EC50은 CD4 세포에 대해 12pg/㎖ 및 CD8 세포에 대해 65pg/㎖이었다. CD3/CD28에 의한 장기간 배양은 IFNg 제조를 위한 재자극 및 IL12에 대한 의존성을 추가로 증가시켰다.
제3 자극 프로토콜에 의해 얻어진 결과는 도 28d에 제시된다. CD3/CD28 재자극과 조합된 실험의 최종 5일 동안 IL12에 의해 치료된 면역 세포는 IFN 감마 양성 세포의 가장 높은 백분율을 보여주고(EC50 = CD4 세포에 대해 24pg/㎖ 및 CD8 세포에 대해 40pg/㎖), 이어서 2일 동안 IL12를 받은 세포가 있었다. 따라서, 시험관내 증식된 T 세포는 나중에 IL12에 반응하여 분화할 수 있지만, 재자극은 IFNg 제조에 필요할 수 있다.
종합하면, 이 결과는 IL12가 CD3/CD28에 의해 재자극될 때 T 세포에서 IFN 제조를 자극할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 24. T 세포에서의 SRE의 발현을 위한 촉진자 선택
벡터에서의 SRE의 발현은 레트로바이러스 긴 말단 반복(LTR)에 의해 또는 SRE의 상류에 위치한 세포 또는 바이러스 촉진자에 의해 추진될 수 있다. 촉진자의 활성은 세포 유형에 따라 변할 수 있고, 이에 따라 촉진자 선택은 각각의 세포 유형을 위해 최적화되어야 한다. 최적 촉진자를 확인하기 위해, AcGFP(서열번호 870)를 pLVX로 클로닝하였다. CMV 또는 EF1a 촉진자를 갖는 IRES Puro 작제물. 환자 유래된 T 세포 및 Sup T1 세포를 작제물로 형질도입하고, FACS를 이용하여 형질도입 후 3일 및 5일에 GFP 발현을 측정하였다. 도 29에 도시된 바대로, CMV 촉진자 및 EF1a 둘 다는 SupT1 세포 및 T 세포에서의 GFP의 발현을 촉진할 수 있다. GFP 양성 T 세포의 백분율은 GFP 발현이 형질도입 후 3일 및 6일 둘 다에 EF1a 촉진자와 비교하여 CMV 촉진자에 의해 추진될 때 더 높았다. 반대로, GFP 양성 세포의 백분율은 CMV 촉진자와 비교할 때 GFP 발현이 EF1a 촉진자에 의해 추진될 때 훨씬 더 높았다. 따라서, 발현에 적합한 최적 촉진자는 세포 유형에 기초하여 다르다.
실시예 25. T 세포 증식에 대한 리간드의 효과
T 세포 성장 또는 생존을 저해하지 않는 리간드의 농도를 확인하기 위해 면역 세포 증식에 대한 본 발명의 SRE에 특이적인 리간드의 효과를 측정하였다. 2개의 상이한 공여자로부터 유래된 T 세포를 CD3/CD28에 의해 자극하고, 0.04μM 내지 160μM 또는 DMSO의 범위의 용량에서 리간드 TMP에 의해 치료하였다. FACS를 이용하여 T 세포의 CD4 및 CD8 집단 내의 분열된 세포의 백분율을 측정하였다. 0.04μM 내지 40μM의 범위의 TMP의 농도는 CD8 및 CD4 집단 내에 분열된 세포의 백분율에 대한 효과를 보여주지 않는 한편, TMP의 160μM 농도는 분열된 세포의 백분율을 70% 내지 90% 감소시켰다. 따라서, T 세포 기반 실험에 대한 TMP의 최적 농도는 160μM 미만인 것으로 결정되었다.
실시예 26. 긴장성 신호전달에 대한 DD 조절된 CD19 CAR의 효과
만성 항원 활성화는 T 세포 소진을 발생시킬 수 있다. DD 조절된 CD19 CAR 작제물이 긴장성 신호전달을 유도하는지를 시험하기 위해, CD19를 발현하는 조사된 K562 세포를 인터류킨 2와 함께 DD 조절된 CD19 CAR 작제물을 발현하는 T 세포의 첨가 전 12시간에 배양 플레이트로 플레이팅하였다. 세포를 2일마다 계수하고, 배지를 교체하였다. 반복 자극을 위해, 세포를 (2개의 자극에 대해) 24시간 후 또는 (4개의 자극에 대해) 12시간마다 K562-CD19 세포에 의해 새로운 플레이트로 옮겼다. 각각의 조건에 대해, T 세포를 계수하고, CAR, 표현형 및 소진 마커에 대해 12시간마다 FACS에 의해 분석하였다. 리간드의 존재 또는 부재 하에 DD 조절된 작제물을 분석하였다. 분석된 마커는 활성화 상태에 대해 CD25 및 CD69; 기억 상태에 대해 CD62 및 CD45RA; 및 소진 마커 PD1, TIM3 및 LAG3을 포함한다. DD 조절된 CD19 CAR 작제물은 모든 3개의 소진 마커 - 즉 PD1, TIM3 및 LAG3에 대해 양성인 세포의 더 낮은 백분율 및 CD45A+/CD62L+인 세포의 더 높은 백분율을 유도하는 것으로 예상되어서, 덜 분화된 T 세포를 나타낸다. 구성적으로 발현된 CD19CAR 작제물은 모든 3개의 소진 마커의 발현을 유도할 수 있고, CD45-/CD62L- 및 CD45+/CD62L- 세포의 더 높은 비율을 갖는 더 분화된 표현형을 가질 수 있다.
실시예 27. DD 조절된 CD19 CAR의 기능적 분석
표적 세포를 사멸하는 DD 조절된 CD19 CAR 세포의 능력을 시험하기 위해, DD 조절된 CD19 CAR 작제물에 의해 형질도입된 1차 T 세포 집단을 DD에 특이적인 리간드, 예를 들어, 쉴드-1, TMP 또는 MTX의 존재 또는 부재 하에 5:1의 비율로 CD19를 발현하는 K562 세포(표적 세포)와 동시배양하였다. T 세포 및 표적 세포의 추가적인 대조군 조합을 또한 설정하였다. 이것은 (리간드의 존재 또는 부재 하의) K562 세포와 동시배양된 DD 조절된 CAR 발현 T 세포, CD19를 발현하는 K562 세포와 동시 배양된 T 세포 및 T 세포 동시배양 없이 CD19를 발현하는 K562 세포를 포함한다. K562 세포를 NucLight Red에 의해 형광으로 표지하고, 30시간 동안 T 세포와 동시배양하였다. Annexin V에 의해 세포를 표지함으로써 세포사를 모니터랑하고, Annexin V 및 NucLight Red 둘 다에 양성인 세포를 평가함으로써 표적 K562 세포에서의 세포사를 모니터링하였다. 표적 세포 면적당 Annexin V 염색의 비율을 계산하였다. DD-CD19CAR 발현 T 세포는 오직 DD에 특이적인 리간드의 존재 하에 CD19를 발현하는 표적 K562 세포를 사멸하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 최소 표적 세포사는 비형질도입된 T 세포가 CD19 발현 표적 세포; 및 DD-CAR T 세포(리간드 치료 유 또는 무)와 K562 세포(CD19 발현 없음)와 동시배양될 때 발생하는 것으로 예상된다.
실시예 28. 큰 파지 항체 라이브러리를 사용한 CD19 scFv의 생성
1차 파지미드 라이브러리의 작제
인간 말초 혈액 림프구의 40개의 상이한 샘플로부터 전체 RNA를 제조하고, 랜덤 프라이머를 사용하여 cDNA를 합성하였다. IgM 3' 프라이머 및 5' VH 프라이머를 사용하여 IgM 가변 영역을 증폭시켰다. 풀링된 프라이머를 또한 사용하여 Vk 및 VL을 증폭시켰다. 추가적인 PCR 단계를 추가하여 제한 부위를 포함하면서 scFv loxP 링커를 함유하는 중첩의 영역을 도입하였다. 등몰량의 VH 및 VL 유전자를 혼합하고 어셈블리를 수행함으로써 scFv를 수득하였다. 이후, scFv를 pDAN5 벡터로 클로닝하여 대략 108의 1차 라이브러리를 수득하였다.
2차 라이브러리의 재조합
재조합을 유도하기 위해, (구성적으로 Cre-재조합효소를 발현하는) 박테리아 스트레인 BS1365를 20:1의 MOI에서 1차 파지미드 라이브러리에 의해 감염시켰다. 이는 다수의 파지미드를 함유하는 박테리아를 생성시키고, 이들의 각각은 Cre 재조합효소에 의해 재조합될 수 있는 상이한 VH 및 VL 유전자를 코딩한다. 파지미드가 많은 상이한 scFv를 함유하는 박테리아로부터 생기므로, 표현형 및 유전자형을 커플링하지 않는다. 박테리아로부터 유래된 파지미드를 사용하여 0.1 이하의 낮은 MOI에서 Cre를 발현하지 않는 박테리아(예를 들어, DH5a)를 감염시켜서 유전자형을 표현형에 커플링시킨다.
CD9 발현 작제물 및 세포주
표 14에 기재된 인간 CD19 아이소폼을 적절한 벡터로 클로닝하고, 낮은 내인성 CD19 발현을 갖는 세포주, 예컨대, K562 및 3T3 세포주로 형질주입하였다. CD19 발현 라인, 즉 K562-CD19 또는 3T3-CD19 세포를 파지 디스플레이 라이브러리에서 scFv의 양성 선택에 사용하였다. 모 K562 및 3T3을 음성 선택에 사용하였다.
세포 표면에서 CD19를 인식하는 항체의 선택
2차 파지 디스플레이 라이브러리를 모 세포에 의한 스크리닝에 의해 예비청소하여 비특이적 결합 파지를 제거하였다. 예비청소된 파지를 K562-CD19 또는 3T3-CD19 세포와 항온처리하고, 결합된 파지를 회수하고 다음 회차의 선택에 대해 증폭시켰다. 3회차의 선택을 수행하여 CD19 결합제를 농후화시켰다. FMC63-별개의 scFv, 즉 FMC63으로부터 구별되는 에피토프에 결합하는 scFv는 FMC63 에피토프를 과량의 FMC63 항체에 의해 차단함으로써 동시의 선택 과정에 선택된다.
CD19에 대한 scFv의 친화도는 약동학 및 면역 반응 검정에서 항체의 성능을 결정하는 중요한 양태이다. 결합 속도(Ka), 해리 속도(Kd) 및 친화도 상수(KD)를 제공하는 기법, 예컨대, ELISA 및 표면 혈장 공명을 이용하여 96 scFv 클론에 대한 친화도 측정을 하였다.
원하는 해리 속도를 갖는 scFv 클론을 Sanger 서열분석으로 처리하여 모 세포가 아닌 CD19 발현 세포에 결합하는 고유한 클론을 확인하였다. 이후, 확인된 클론을 경쟁적 면역검정을 이용하여 에피토프 결합으로 처리하고, 이 면역검정은 표적 단백질, 예를 들어, CD19에 대한 scFv의 라이브러리를 규명하고 이후 분류하도록 사용된다. CD19에 대한 scFv는, CD19 항원의 에피토프에 대한 다른 scFv의 결합을 방지하는 scFv를 확인하도록 쌍별 방식으로, 라이브러리로부터 확인된 모든 다른 CD19 scFv에 대해 시험되었다. 각각의 CD19 scFv에 대해 프로필을 생성한 후, 다른 것에 대해 각각의 scFv에 대해 경쟁적 차단 프로필을 생성하였다. 밀접히 관련된 결합 프로필은 항체가 함께 비닝된(binned) 동일한 또는 밀접히 관련된 에피토프를 갖는다는 것을 나타낸다.
선택 과정의 각각의 단계에서 얻은 scFv를 심층 서열분석 방법, 예컨대, 이온 Torrent/MiSeq로 처리하였다. 중쇄 CDR3 서열, 예를 들어 FMC63에 결합하지 않는 것은 Abmining ToolBox(D'Angelo S et al. (2014) MAbs. 6(1): 160-172)를 사용하여 확인되고, 상위 순위 HCDR3이 확인되었다. 상위 순위 서열의 DNA 서열로부터 설계된 HCDR3 특이적 프라이머를 이후 사용하여 인버스 PCR에 의해 scFv 클론을 증폭시키고, PCR 생성물을 발현 벡터로 클로닝하였다.
실시예 29. CD19 scFv 친화도
CD19 항원에 대한 scFv의 친화도는 약동학 및 면역 반응 검정에서 항체의 성능을 결정하는 중요한 양태이다. 결합 속도(Ka), 해리 속도(Kd) 및 친화도 상수(KD)를 제공하는 기법, 예컨대, ELISA 및 표면 혈장 공명을 이용하여 친화도 측정을 하였다.
CD19의 높은 또는 낮은 이소성 발현을 갖는 세포를 사용하여 변하는 친화도를 갖는 항체를 확인하였다. 낮은 CD19 발현을 갖는 K562-CD19 세포 및 모 K562 세포를 CD19 항체, 예를 들어, FMC63을 사용하여 FACS에 의해 분류하여 CD19의 표면 발현을 결정하였다. 세포를 하부 5%(즉, 낮은 CD19 발현 세포), 상부 5%(높은 CD19 발현 세포)로 분류하고, 세포의 집단의 나머지는 중앙치 CD19 발현 세포로서 규명되었다.
실시예 30. FMC63 -별개의 CD19 scFv를 확인하기 위한 스크리닝 전략
CD19/Fc 융합 단백질
FMC63은 엑손 2에 의해 코딩된 영역에서 인간 CD19에 결합한다. FMC63-별개의 CD19 scFv를 확인하기 위해, 인간 CD19(엑손 1-4) 또는 인간 CD19(엑손 1,3,4)를 IgG와 융합하여 각각 CD19-IgG 융합 단백질, CD19sIgG1-4 및 CD19sIgG1,3,4를 생성하였다. CD19-IgG 융합 단백질을 항체 스크리닝에 사용하였다. 96웰 플레이트를 포획 항체에 의해 코팅하고, CD19sIgG1-4 또는 CD19sIgG1,3,4 융합 단백질과 항온처리하였다. 플레이트를 세척하고, 실시예 28에서 확인된 후보 CD19 scFv와 항온처리하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 리포터(예를 들어, 알칼리 포스파타제) 접합된 검출 항체와 다시 항온처리하고, 리포터 적합 검출 방법을 이용하여 검출하였다. 포획 항체는 (대조군으로서) 항-인간 IgG Fc 항체, 또는 FMC63 항체일 수 있다. 검출 항체는 항-인간 IgM 항체일 수 있다. FMC63-별개의 CD19 scFv는 (CD19sIgG1,3,4) 및 (CD19sIgG1-4)에 결합하는 것으로 예상된다. 반대로, FMC63의 에피토프와 동일하거나 중첩하는 에피토프에 결합하는 후보 CD19 scFv는 오직 (CD19sIgG1-4)에 결합하는 것으로 예상된다.
경쟁 검정
CD19 발현 K562 세포를, 예를 들어, 실시예 28에서 확인된 태그화된 후보 CD19 scFv의 나노몰 농도 및 경쟁 결합 검정을 위해 태그화된 FMC63 scFv의 고정된 농도와 항온처리하였다. 세포를 세척하고, 후보 CD19 scFv에서 사용된 태그에 상응하는 2차 항체에 의해 염색하였다. 유세포분석법을 이용하여 평균 형광 강도를 측정하였다. 음성 대조군으로서, CD19 K562 발현 세포를 태그화된 후보 CD19 scFv 단독 또는 FMC63 단독의 변하는 농도와 항온처리하였다. FMC63-별개의 CD19 scFv에 대해, 후보 CD19 scFv와 FMC63 사이에 CD19에 대한 결합에 대해 경쟁이 없다고 예상된다. 따라서, 태그화된 후보 CD19 scFv의 평균 형광 강도는 후보 CD19 scFv의 증가하는 농도에 따라 증가하는 것으로 예상되는 한편, 태그화된 FMC63 항체의 평균 형광 강도는 후보 CD19 scFv의 증가하는 농도에 따라 감소하는 것으로 예상되지 않았다. 이는 FMC63이 후보 CD19 scFv의 첨가에 의해 이의 에피토프로부터 대체되지 않는다는 것을 나타내어서, 명확한 결합 에피토프를 제안한다. FMC63과 동일한 에피토프에 결합하는 후보 CD19 scFv에 대해, 후보 CD19 scFv의 증가하는 농도에 의한 FMC63의 형광 강도의 감소가 예상된다.
실시예 31. FMC63 -별개의 CD19 CAR 작제물의 기능적 분석
FMC63-별개의 CD19 scFv는 표 1, 및 표 6, 표 7, 표 8A 또는 표 8B에 기재된 탈안정화 도메인, 링커, 막관통 및 세포내 도메인을 갖는 FMC63-별개의 CD19 CAR 작제물을 생성하도록 조작되었다. 세포 활성화, 세포독성 및 증식을 유도하는 FMC63-별개의 CD19 CAR의 능력을 Jurkat 세포에서 FMC63-CD19 기반 CAR 작제물과 비교하였다. 작제물은 또한 소진 마커, PD1, TIM3 및 LAG3의 상향조절을 유도하는 이의 능력에 대해 분석되고, 다수의 소진 마커에 양성인 작제물은 분석으로부터 배제되었다. 소진 마커가 아니라 Jurkat 세포 활성화 및 세포독성을 유도할 수 있는 작제물을 T 세포로 형질도입하고, 이의 효율을 구성적으로 발현된 FMC63-염기d CD19 CAR 작제물과 비교하였다. DD 조절된 FMC63-별개의 CD19 CAR 작제물이 FMC63 CD19 CAR 작제물과 비교하여 최소 긴장성 신호전달과 함께 탁월한 세포독성 역량을 나타낸다고 예상된다.
실시예 32. DD 조절된 CD19 CAR에 의해 유도된 리간드 의존적 표적 세포사
구성적 또는 DD 함유 CAR 작제물을 발현하도록 조작된 T 세포에 의한 세포 사멸의 항원 특이성을 시험하기 위해, CD19는 항원 음성 K562 세포주에서 이소성으로 발현되었다. 피코에리트리(PE)에 접합된 항-CD19 항체를 사용하여 CD19 발현을 측정하였다. 도 30a는 모 K562 세포 및 K562-CD19 세포에서의 CD19의 발현을 보여주고, 여기서 CD19는 이소성으로 발현되었다.
표적 세포를 사멸하는 DD 조절된 CD19 CAR 세포의 능력을 시험하기 위해, 1차 T 세포 집단을 인간 DHFR DD 및 EF1a 촉진자를 갖는 OT-CD19-024인 DD 조절된 CD19 CAR 작제물에 의해 형질도입하였다. 형질도입된 T 세포를 TMP(100μM)의 존재 또는 부재 하에 5:1의 비율로 CD19를 발현하는 K562 세포(표적 세포)와 동시배양하였다. T 세포 및 표적 세포의 추가적인 대조군 조합을 또한 설정하였다. 이것은 (리간드의 존재 또는 부재 하에) 항원 음성 K562 세포와 동시배양된 DD 조절된 CAR 발현 T 세포, CD19를 발현하는 K562 세포와 동시배양된 비형질도입된 T 세포 및 T 세포 동시배양물이 없는 CD19를 발현하는 K562 세포를 포함하였다. 이 실험에 사용된 T 세포를 OT-CD19-024 작제물에 의해 형질도입(또는 비형질도입)하고, 이전의 실시예에 기재된 프로토콜을 이용하여 11일 동안 증식시키고, 동결시키고, 해동하고, 표적 세포와 동시배양하였다. 표적 세포를 미토마이신 C에 의해 치료하여 이의 증식을 방지하였다. 형광성 단백질 NucLight Red를 안정하게 발현하는 K562 또는 K562-CD19 표적 세포를 300시간 동안 T 세포와 동시배양하였다. Annexin V에 의해 세포를 표지함으로써 세포사를 모니터랑하고, IncuCyte(등록상표) Live Cell Analysis System(Essen Biosciences(미시간주 앤아버))을 사용하여 Annexin V 및 NucLight Red 둘 다에 양성인 세포를 평가함으로써 표적 K562 및 K562-CD19 세포에서의 세포사를 모니터링하였다. 결과는 도 30b에 제시되고, 여기서 y축에 표시된 사멸된 표적 세포는 NucLight Red 및 Annexin V 둘 다에 양성인 표적 세포에 기초한다. 도 30c는 5일에 (μM/웰)로 측정된 바재로 사멸된 표적 크기를 보여준다. 표적 세포 사멸은 오직 CD19를 이소성으로 발현하는 T 세포 및 K562 표적 세포의 TMP 치료된 동시배양에서 OT-CD19-024 작제물에 의해 관찰되었다. 동일한 동시배양 설정의 비치료된 대조군에서 및 T 세포를 리간드의 존재 또는 부재 하에 CD19를 발현하지 않는 모 K562 세포와 동시배양할 때 세포 사멸은 관찰되지 않았다. 이 데이터는 조절된 CAR이 최소 기초 오프-상태에 의해 리간드- 및 표적-의존적 세포 사멸을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 33. 시험관내 CAR-T 세포 기능적 분석
표적 세포와 기능적으로 상호작용하는 데 있어서 DD 조절된 CD19 CAR 작제물을 발현하는 T 세포의 효율을 평가하였다. CD19CAR T 세포와 상호작용하도록, 선택된 표적 세포는 CD19를 자연적으로 또는 이소성으로 발현한다. 이 맥락에서, 표적 세포, 예컨대, Nalm6, Raji, Reh, Sem, Kopn8 및 Daudi 세포는 CD19의 높은 내인성 발현을 갖는다. 대안적으로, 표적 세포주는 K562와 같은 CD19의 낮은 내인성 발현을 갖는 세포주에서의 CD19의 이소성 발현에 의해 조작될 수 있다. 기능성을 측정하도록 다수의 검정을 이용하였다. 동시배양 전에, 표적 세포 증식을 방지하도록 미토마이신 C의 존재 하에 표적 세포를 선택적으로 배양하였다. 이것은 표적 세포 성장이 T 세포 성장과 경쟁하지 않도록 보장한다. 표적 세포사를 유도하는 T 세포의 능력을 측정하도록 세포독성 검정을 이용하였다. 표적 세포는 Renilla 또는 반딧불이 루시퍼라제를 발현하도록 조작하고, DD와 관련된 리간드 또는 비히클 대조군의 존재 하에 18 내지 24시간 동안 DD 조절된 CD19 CAR 작제물을 발현하는 T 세포와 동시배양하였다. 동시배양의 종료 시, 세포를 용해시키고, 적절한 기질을 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 루시퍼라제 활성은 DD 조절된 CD19 CAR 발현 T 세포가 리간드의 존재 하에 CD19 발현 표적 세포와 동시배양될 때 증가하는 것으로 예상된다. 세포독성은 비히클 대조군 세포에서 또는 CD19를 발현하지 않는 표적 세포를 사용할 때 예상되지 않는다.
CD19 CAR과 CD19 항원의 연루는 CAR 발현 T 세포 및 표적 세포의 동시배양 후 24시간에 측정된 T 세포의 활성화를 발생시켰다. IFNg, IL2 및 CD69의 수준을 측정함으로써 T 세포의 활성화를 평가하였다. 다수의 생성에 걸쳐 세포를 추적하도록 사용되는 카복시플루오레세인 숙신이미딜 에스터에 의해 T 세포를 표지함으로써 항원 매개된 T 세포 활성화에 대한 반응에서 T 세포 증식을 측정하였다. 표지된 T 세포를 미토마이신 치료된 표적 세포와 배양하고, 3일 내지 5일의 기간에 걸쳐 세포 증식을 추적하였다. T 세포 증식 및 활성화는 DD 조절된 CD19 CAR 발현 T 세포를 리간드의 존재 하에 CD19 발현 표적 세포와 동시배양할 때 증가하는 것으로 예상된다. 매개변수 둘 다는 비히클 대조군 세포에서 또는 CD19를 발현하지 않는 표적 세포를 사용할 때 예상되지 않는다.
T 세포의 활성화는 세포독성 T 세포가 표적 세포 사멸이 가능하게 하는 퍼포린 및 그랜자임과 같은 분자를 방출하는 세포외배출 과정인 탈과립화를 생성시킨다. 면역검정을 이용하여 세포외배출의 표시를 위한 매체, 예를 들어, CD107의 분석에 의해, FACS에 의해 및 탈과립화의 마커, 예컨대, 퍼포린 및 그랜자임에 의해 탈과립화를 측정하였다.
실시예 34. DD 조절된 CD19 CAR에 의해 유도된 리간드 의존적 표적 세포사
표적 세포를 사멸하는 DD 조절된 CD19 CAR 세포의 능력을 시험하기 위해, 1차 T 세포 집단을 DD 조절된 CD19 CAR 작제물에 의해 형질도입하고, DD에 특이적인 리간드, 예를 들어, 쉴드-1(1μM), TMP(100μM) 또는 MTX의 존재 또는 부재 하에 5:1의 비율로 CD19를 발현하는 K562 세포(표적 세포)와 동시배양하였다. FKBP, ecDHFR 또는 인간 DHFR DD를 갖는 작제물을 사용할 수 있다. CMV, EF1a 또는 PGK 촉진자를 갖는 작제물을 또한 사용할 수 있다. T 세포 및 표적 세포의 다수의 조합을 설정하였다. 이것은 (리간드의 존재 또는 부재 하에) K562 세포와 동시배양된 DD 조절된 CAR 발현 T 세포, CD19를 발현하는 K562 세포와 동시배양된 비형질도입된 T 세포 및 T 세포 동시배양물이 없는 CD19를 발현하는 K562 세포를 포함하였다. 추가적인 대조군은 오직 표적 세포; 비형질도입된 T 세포; 빈 벡터에 의해 형질도입된 T 세포를 포함한다. 이 실험에 사용된 T 세포를 이전의 실시예에 기재된 프로토콜을 이용하여 11일 동안 증식시키고, 동결시키고, 해동하고, CD19 CAR 작제물에 의해 형질도입하였다. 표적 세포를 미토마이신 C에 의해 치료하여 이의 증식을 방지하였다. K562 세포를 NucLight Red에 의해 형광으로 표지하고, 300시간 동안 T 세포와 동시배양하였다. Annexin V에 의해 세포를 표지함으로써 세포사를 모니터랑하고, IncuCyte(등록상표) Live Cell Analysis System(Essen Biosciences(미시간주 앤아버))을 사용하여 Annexin V 및 NucLight Red 둘 다에 양성인 세포를 평가함으로써 표적 K562 세포에서의 세포사를 모니터링하였다. 표적 세포 살해는 오직 리간드의 존재 하에 및 CD19를 이소성으로 발현하는 K562 표적 세포를 사용할 때 DD 조절된 CAR 작제물에 의해 예상된다. 세포 사멸은 동일한 동시배양 설정의 비치료된 대조군에서 및 T 세포를 리간드의 존재 또는 부재 하에 CD19를 발현하지 않는 모 K562 세포와 동시배양할 때 예상되지 않는다. 구성적 작제물은 둘 다 리간드의 부재 하에 세포 사멸을 나타내는 것으로 예측된다. 세포 사멸은 또한 비형질도입된 T 세포와의 동시배양, 빈 벡터에 의해 형질도입된 T 세포; 및 오직 표적 세포의 배양에서 예상되지 않는다.
실시예 35. 사이토카인 발현에서의 리간드의 효과
조절된 CD19 CAR 작제물에서의 사이토카인의 발현에 대한 리간드의 효과를 연구하기 위해, T 세포 집단을 빈 벡터, OT-CD19-017, OT-CD19-023, OT-CD19-024, 또는 OT-CD19-025에 의해 형질도입하였다. 5x104개의 형질도입된 T 세포를 TMP 또는 쉴드-1의 존재 또는 부재 하에 5:1의 E:T(효과기 대 표적 세포) 비율로 48시간 동안 동시배양하였다. 표적 세포를 50㎍/㎖의 미토마이신 C에 의해 치료하여 이의 증식을 방지하였다. 배지 상청액에서의 IFNγ 및 IL2의 사이토카인 농도는 MSD V-PLEX Proinflammatory Panel 1 Human Kit를 사용하여 각각의 작제물에 대해 결정되었다. MESO QuickPlex SQ120을 사용하여 리드아웃은 얻었다. 도 31a에 도시된 바대로, OT-CD19-024에 대한 리간드의 첨가에 의해 IFNγ 농도에서의 6배 증가가 보였고, OT-CD19-025에 대한 리간드의 첨가에 의해 IFNγ 농도에서의 2배 증가가 보였다. 도 31b에 도시된 바대로, OT-CD19-024에 대한 리간드의 첨가에 의해 IL2 농도에서의 6배 증가가 보였고, OT-CD19-025에 대해 TMP에 의해 9배 증가가 보였다.
실시예 36. 마우스에서의 IL12 수준의 생체내 시간 과정 연구
HCT116 모 세포 또는 IL12 작제물(OT-IL12-020, OT-IL12-026, 또는 OT-IL12-029)에 의해 형질도입된 세포를 하기 표 30에서의 연구 설계에 따라 면역 손상된 CD1 누드 마우스(그룹마다 n=4)로 주사하였다.
Figure pct00085
마우스를 5x106개의 세포의 피하 주사(0일) 후 14일에, 및 15일 투약 후 6, 10 및 24시간에 사혈(혈장 PK 및 IL12 MSD를 위해 수확된 혈액)하였다. 연구의 종료 시, 종양 및 신장을 500㎕의 PBS 중에 레이저에 의해 저미고, 스핀 다운하고, 상청액을 IL12 Meso Scale Diagnostic(MSD) 검정을 위해 단리하였다.
도 32a에 도시된 바대로, DD 작제물의 기본 혈장 IL12 수준은 높지만, OT-IL12-026 및 OT-IL12-029 작제물은 구성적(OT-IL12-020) 작제물보다 여전히 100배 더 낮았다. 도 32a가 투약 전 혈장으로부터의 배수 변화로 보일 때, OT-IL12-026은 6 및 10시간에 조절을 보여준다. 도 32b 및 도 32c는 IL12가 신장(도 32b) 및 종양(도 32c)에서 검출 가능하고, 수준이 혈장 수준과 조화된다는 것을 보여준다.
실시예 37. 마우스에서의 IL12 수준의 생체내 시간 과정 연구
HCT116 모 세포 또는 IL12 작제물(OT-IL12-020, OT-IL12-026)에 의해 형질도입된 세포에 하기 표 31에서의 연구 설계에 따라 암컷 NSG 마우스에서 마트리겔 플러스 (1x107개의 세포에 의해 200㎕의 마트리겔 플러그 이식)(n=4)로 피하로 주사하였다.
Figure pct00086
(IL12 MSD에 대한) 혈장의 종료 수집, 플러그 상청액 및 신장을 수집하였다. 도 33a에 도시된 바대로, IL12의 조절은 높은 용량 아쿠아쉴드에 의해 생체내 달성되었다. 혈장에서 관찰된 조절이 덜하고(도 33b), 신장에서 flexi-IL12가 약간 검출되었다(도 33c).
실시예 38. 쉴드 -1은 IL12-026 작제물에 의해 형질도입된 1차 인간 T 세포에 의한 IL12 제조의 약 40 내지 50x 증가를 유도할 수 있다
0일에, 1차 인간 T 세포를 3:1의 비드:세포 비율로 Dynabeads(T-expander CD3/CD28)에 의해 자극하였다. 다음날, 렌티바이러스(빈 벡터(pLVX-EF1a-IRES-Puro), OT-IL12-020(구성적) 또는 OT-IL12-026(조절된))를 LentiBOOST 및 5% FBS의 존재 하에 10의 다중 감염도(MOI)로 첨가하였다. 2일에, 세포를 세척하여 LentiBOOST를 제거하고, 비드:세포 비율은 1:3으로 감소하고, 새로운 10% 배지 및 IL2를 첨가하였다. 6일, 9일 및 13일에, 세포를 동일한 세포 수 플레이팅 동안 계수하고, 배지를 대체하고, 리간드를 첨가하고, 세포를 비자극하거나 가용성 ImmunoCult(상표명) Human CD3/CD28 T Cell Activator(StemCell Technologies)에 의해 재자극하였다. (7일, 10일 및 14일에) 밤샘 항온처리 후, 상청액을 IL12p40 및 p70 MSD 검정을 위해 수집하고, 형질도입 효율을 FACS에 의해 분석하였다. OT-IL12-026 T 세포는 be 7% 형질도입되는 것으로 발견되었고, OT-IL12-020(구성적) T 세포는 7일에 13% 형질도입되었다. 재자극은 IL12의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다(도 34a). 리간드는 40배 내지 50배만큼 10일 증식된 OT-IL12-026 발현 T 세포에 의해 IL12의 제조를 증가시켰다(도 34b 및 도 34c).
실시예 39. 형질도입된 T 세포에서의 쉴드 -1의 용량 반응
인간 T 세포를 렌티바이러스(OT-IL12-026 또는 벡터 대조군)에 의한 형질도입 전 1일 동안 CD3/CD28 Dynabeads(Life Technologies)에 의해 활성화한 후, 12일 내지 13일의 배양의 증식이 후행하였다. 상이한 양의 바이러스(4-40 MOI)에 의해 형질도입된 T 세포를 24시간 동안 쉴드-1의 용량 반응에 노출시켰다(왼쪽 패널). 14의 MOI에서 형질도입된 T 세포를 증가하는 시간 동안 1uM의 쉴드-1 또는 비히클 대조군에 의해 치료하였다(오른쪽 패널). (200㎕의 배지마다 100,000개의 세포로부터의) 상청액에 축적된 IL12의 수준을 인간 IL12p40 MSD V-plex 검정 키트(Meso Scale Discovery)를 사용하여 측정하였다.
분석으로부터, OT-IL12-026을 발현하는 T 세포에 의한 IL12 제조의 증가가 리간드, 쉴드-1에 용량 반응성이고(도 35a), 시간에 걸쳐 축적한다(도 35b)는 것이 나타났다.
실시예 40. OT -IL12-026을 발현하는 전달된 T 세포를 갖는 NSG 마우스에서의 생체내 용량 반응 및 아쿠아쉴드의 반복 투약
1차 인간 T 세포를 3:1의 비드:세포 비율로 Dynabeads(T-expander CD3/CD28)에 의해 자극하였다. 다음날, 렌티바이러스(OT-IL12-020(구성적), OT-IL12-026(조절된) 또는 벡터 대조군)를 LentiBOOST 및 5% FBS의 존재 하에 10의 다중 감염도(MOI)로 첨가하였다. 다음날, T 세포를 세척하여 LentiBOOST를 제거하고, 비드:세포 비율은 1:3으로 감소하고, 새로운 10% 배지 및 IL2를 첨가하였다. T 세포를 전체 10일 동안 증식시키고, 이후 25x106개의 벡터 대조군 또는 OT-IL12-026 형질도입된 T 세포 또는 10x106개의 구성적 OT-IL12-020 형질도입된 T 세포를 NSG 마우스로 전달하였다(연구 0일). 세포 전달 후 3일에, 동물에 비히클 또는 아쿠아쉴드(10, 50 또는 100㎎/㎏)를 투약하였다. 혈액을 투약 후 0, 4, 8 및 24시간에 MSD 검정에 의해 IL12p70의 혈장 분석에 대해 샘플링하였다(도 36a). 혈장 IL12에서의 명확한 용량 반응성 증가가 관찰되었다.
T 세포 전달 후 5일에, 동물에 아쿠아쉴드를 재차 투약하였다(도 36b). 혈장 IL12의 제2 증가는 아쿠아쉴드에 의한 반복 투약 시 관찰되었다.
실시예 41. T 세포에서 발현된 DD-12의 생체내 조절
아쿠아쉴드의 순차적인 투약 시 리간드가 생체내 DD-IL12를 안정화시킬 수 있는지를 결정하기 위해, T 세포를 DD-IL12 발현 작제물(OT-IL12-020 또는 OT-IL12-026)에 의해 형질도입하고, 하기 연구 설계에 기재된 바대로 마우스(그룹마다 n=4)(0일)로 이식하였다.
Figure pct00087
각각의 그룹에 대해, 예비사혈된 샘플, 및 샘플을 각각의 용량 후 4시간 및 24시간에 수집하였다. 연구의 종료 시, 조직 및 기관 샘플을 수집하였다. FACS 분석을 수행하여 세포 수 및 Th1 마커를 결정하였다.
0일에, 1차 인간 T 세포를 3:1의 비드:세포 비율로 Dynabeads(T-expander CD3/CD28)에 의해 자극하였다. 다음날, 렌티바이러스(빈 벡터(pLVX-EF1a-IRES-Puro), OT-IL12-020(구성적) 또는 OT-IL12-026(조절된))를 LentiBOOST 및 5% FBS의 존재 하에 10의 다중 감염도(MOI)로 첨가하였다. 2일에, 세포를 세척하여 LentiBOOST를 제거하고, 비드:세포 비율은 1:3으로 감소하고, 새로운 10% 배지 및 IL2를 첨가하였다.
이들 세포의 시험관내 평가는 도 37a 내지 도 37c 하에 도시되어 있다.
증식의 10일 후, T 세포를 NSG 마우스로 주사하였다(12x106개의 세포 주사됨, 세포는 FACS에 의해 15%(구성적) 및 7.5%(조절된) IL12 양성임). 각각의 그룹에 대해, 예비사혈된 샘플, 및 혈장 샘플을 각각의 용량 후 4시간 및 24시간에 수집하였다. 연구의 종료 시, 조직 및 기관 샘플을 수집하였다. FACS 분석을 수행하여 혈액에서의 T 세포 수를 결정하고 Th1 표현형 마커를 평가하였다.
도 37a에 도시된 것처럼, 리간드의 순차적인 펄스화된 용량(4일 및 6일에 경구로 투여된 50㎎/㎏의 아쿠아쉴드(50mpk 아쿠아쉴드 q48hr))에 반응한 IL12 발현은 비히클 치료된 대조군과 비교하여 OT-IL12-026을 발현하는 T 세포를 갖는 마우스의 혈장에서 상승하였다. 빈 벡터 대조군을 발현하는 T 세포는 IL12를 제조하지 않았다. 구성적 대조군인 OT-IL12-020(IL12-020)에 의해 형질도입된 세포는 시간 과정에 걸쳐 IL12를 제조하였다.
도 37b에서, 리간드의 순차적인 펄스화된 용량(4일(3일 내지 6일) 동안 경구로 투여된 50㎎/㎏의 아쿠아쉴드(50mpk 아쿠아쉴드 QDx4))에 반응한 상승된 혈장 IL12 발현은 비히클 치료된 대조군과 비교하여 OT-IL12-026 발현 T 세포를 보유하는 마우스에서 보였다. 구성적 대조군인 OT-IL12-020(IL12-020)에 의해 형질도입된 세포는 시간 과정에 걸쳐 IL12를 제조하였다.
도 37c는 구성적 작제물 OT-IL12-020(IL12-020)에 대해 11일 동안 IL12 발현을 보여준다. 작제물 OT-IL12-026으로부터의 DD-IL12를 발현하는 T 세포로부터의 IL12의 리간드 조절된 발현은 5 및 10일에 경구로 투여된 50㎎/㎏의 아쿠아쉴드(50mpk 아쿠아쉴드 d5/10)에 의해 치료된 마우스에서 보였다. 빈 벡터 대조군을 발현하는 T 세포는 IL12를 제조하지 않았다.
도 37d는, 마우스가 10일에 50㎎/㎏의 아쿠아쉴드(50mpk 아쿠아쉴드 d10)에 의해 경구로 치료될 때, 작제물 OT-IL12-026으로부터의 DD-IL12를 발현하는 T 세포로부터의 혈장 IL12 발현의 리간드 유도된 조절을 보여준다. 단일 리간드 펄스는 OT-IL12-026 발현 T 세포를 보유하는 비히클 치료된 대조군 마우스에서 검출된 것에 비해 혈장 IL12 수준을 증가시켰다.
도 37a 내지 도 37d에 도시된 모든 작제물에 대한 IL12의 조절은 IFNγ 수준에 영향을 미치지 않았고, 대신에 IFNγ의 수준은 시간에 따라 점진적으로 상승하였다. 이것은 아마도 시험관내 증식 단계 동안 배양물 중의 IL12에 대한 T 세포의 노출로 인한다. 그러나, IL12의 리간드 유도된 조절은 생체내 T 세포 전달 후 7일에 생체내 CD8+ T 세포에 의해 그랜자임 B(GrB)(도 37e) 및 퍼포린 발현(도 29F)을 증가시켰다.
실시예 42. PGK 촉진자 및 N 말단 FKBP의 효과
HEK293T 세포를 Lipofectamine 3000 및 각각 2㎍의 OT-IL12-019(PGK 촉진자), OT-IL12-020(EF1알파 촉진자), OT-IL12-025(PGK 촉진자, C 말단 FKBP 도메인), OT-IL12-026(EF1알파 촉진자, C 말단 FKBP 도메인), OT-IL12-046(N 말단 FKBP)의 플라스미드 DNA에 의해 일시적으로 형질주입시켰다. 리간드(1uM 쉴드-1)를 형질주입 후 1일에 첨가하고, 세포를 2일 초과 동안 추가로 배양하였다. 상청액으로의 IL12 분비를 IL12p40 MSD 검정에 의해 정량화하였다. 게놈 DNA(gDNA) 및 메신저 RNA(mRNA)를 세포로부터 정제하였다. WPRE 요소에 특이적인 프라이머 및 각각의 작제물 내의 IL12를 사용하여 세포 게놈으로의 작제물 DNA 통합의 수준 및 IL12 mRNA 발현의 수준을 qPCR에 의해 정량화하였다.
gDNA qPCR 분석은 FKBP DD 함유 작제물이 세포 게놈 내에 유사한 수준으로 통합되고, 예상된 바대로 PGK 촉진자가 EF1알파 촉진자보다 IL12 mRNA 발현을 덜 생성시킨다는 것을 입증하였다(도 38a).
PGK 촉진자에 의해 유도된 mRNA 전사의 더 낮은 수준으로 인해, IL12p40 MSD 검정은 또한 PGK 촉진자가 EF1알파 촉진자를 사용하는 작제물과 비교하여 분비의 기본 및 피크 IL12 수준 둘 다를 감소시킨다는 것을 입증하였다. PGK 촉진자의 하류에서의 IL12 제조의 더 낮은 기본 수준은 EF1알파 촉진자를 갖는 작제물과 비교하여 약 2배 개선된 리간드 유도된 IL12 조절을 발생시켰다(도 38b). 더 구체적으로, IL12 발현의 리간드 유도된 조절은 각각 EF1알파로부터의 PGK 촉진자의 변화에 의해 6배로부터 13배로 증가하였다.
IL12의 N 말단 또는 C 말단에서 FKBP를 함유하는 작제물은 세포 게놈으로 유사하게 통합되고, mRNA의 유사한 수준을 생성하였다(도 38a). 그러나, C 말단 함유 FKBP 작제물이 IL12 발현을 조절하는 한편, N 말단 함유 FKBP 작제물은 IL12 발현을 조절하지 못했다(도 38b).
실시예 43. DD-IL15-IL15Ra의 리간드 의존적 안정화의 동역학
CD4 양성 T 세포에서 DD-IL15-IL15Ra의 리간드 의존적 안정화의 온/오프 동역학을 측정하였다. T 세포를 24시간 동안 24웰 플레이트에서 3:1의 비드 대 T 세포 비율에서 CD3/CD28 비드에 의해 활성화하였다. 렌티바이러스를 LentiBoost 시약의 존재 하에 웰에 첨가하고, 세포를 또 다른 24시간 동안 항온처리하고 세척하였다. 세포를 새로운 배지에서 재현탁시키고, 배지를 2일 내지 3일마다 첨가하여 세포를 증식시키고 0.5 내지 1x106/㎖에서 유지시켰다. 증식의 7일 후, ecDHFR DD-IL15-IL15Ra 융합 작제물(OT-IL15-009)에 의해 형질도입된 T 세포를 100μM ecDHFR 리간드 트리메토프림(TMP) 또는 비히클 대조군, DMSO에 의해 치료하였다. TMP 치료 후 다수의 시점(즉, 1, 2, 4, 6, 8, 15, 22 및 24시간)에, 형질도입된 T 세포를 수집하고, 유세포분석법에 의해 항-IL15Ra 항체를 사용하여 IL15Ra 표면 발현에 대해 분석하였다. 비형질도입된 T 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. T 세포를 CD4 양성 및 CD8 양성 집단으로 분류하고, IL15Ra 양성 CD4 양성 T 세포의 백분율을 분석하였다. 도 39는 TMP 치료 후 CD4 T 세포에서의 IL15Ra의 표면 발현의 동역학을 보여준다. OT-IL15-009 작제물에 의해 형질도입된 CD4 양성 T 세포 중에서, IL15Ra의 표면 발현을 갖는 세포의 비율은 TMP 치료 후 2시간까지 TMP 치료된 세포 및 DMSO 치료된 세포 둘 다에 유사하게 있고, 비형질도입된 세포의 것에 필적하였다. 그러나, TMP 치료 후 4시간부터, OT-IL15-009 작제물에 의해 형질도입되고 TMP에 의해 치료된 세포는 IL15Ra의 표면 발현을 갖는 세포의 증가된 비율을 나타냈다. 이 경향은 TMP에 의한 치료 후 22시간까지 관찰되었다. 표면 발현된 IL15Ra 세포를 갖는 CD4 양성 T 세포는 비형질도입된 세포의 약 1%를 구성하여서, 내인성 IL15Ra를 발현한 세포의 비율이 낮다는 것을 나타낸다.
실시예 44. 생체내 DD -IL15- IL15Ra 융합 분자의 리간드 의존적 안정화
리간드 치료가 생체내 DD-IL15-IL15Ra 융합 분자의 안정화를 유도하는지를 조사하기 위해, OT-IL15-009 작제물에 의해 형질도입된 HCT116 세포를 BALB/c 누드 마우스에서 피하로 이식하고, TMP에 의해 치료하였다. TMP를 이식 후 11일 동안 1일 2회 100㎎/㎏의 용량에서 마우스로 경구로 투여한 후, TMP를 6일 동안 1일 2회 300㎎/㎏의 용량에서 투여하였다. 음성 대조군으로서, OT-IL15-009 작제물에 의해 형질도입된 HCT116 세포가 이식된 별개의 마우스를 17일 동안 1일 2회 비히클에 의해 치료하였다. TMP 또는 비히클 대조군의 마지막 투약 후 4시간에, 종양을 마우스로부터 수확하고, 웨스턴 블로팅에 의해 IL15-IL15Ra 융합 분자의 수준에 대해 분석하였다. 도 40에 도시된 바대로, TMP에 의해 치료된 마우스로부터 수확된 HCT116 종양은 비히클에 의해 치료된 종양과 비교하여 IL15-IL15Ra 발현의 상승된 수준을 나타냈다. GAPDH 수준은 로딩 대조군으로서 분석되었다. 이 데이터는 리간드의 투여가 생체내 DD-IL15-IL15Ra 융합 분자의 안정화가 가능하게 한다는 것을 보여준다.
생체내 TMP 의존적 IL15-IL15Ra 안정화의 효율과 일치되어, 17일 동안 TMP에 의해 치료된 마우스로부터의 HCT116 종양에서 TMP의 상승된 수준(종양 1g당 399.38ng)이 관찰되었다. HCT116 종양과 연관된 TMP의 수준은 3일(15.67ng/㎖ 혈장) 및 17일(99.5ng/㎖ 혈장)에 마우스 혈장에서 관찰된 것보다 상당히 더 높아서, 경구로 투여된 TMP가 마우스에서 이식된 HCT116 종양으로 성공적으로 전달되고 이것에 축적된다는 것을 나타낸다.
실시예 45. 쉐딩 저항 IL15- IL15Ra 작제물
IL15-IL15Ra 융합 분자를 통한 IL15의 교환-제시의 효율을 유지시키기 위해, IL15-IL15Ra 쉐딩은 방지될 필요가 있다. 이 목적을 위해, IL15-IL15Ra 융합 분자에서의 다양한 변형을 통해 새로운 DD-IL15-IL15Ra 및 구성적 IL15-IL15Ra 작제물을 설계하였다. 예를 들어, IL15 분자 또는 IL15Ra 분자를 절두하거나 돌연변이시켜서 가정할 수 있는 절단 부위를 제거하였다. IL15Ra는 문헌[Bergamaschi C et al. (2008). J Biol Chem;283(7):4189-99; Anthony SM et al. (2015). PLoS One. 10(3): e0120274)] 및 국제 특허 출원 공보 WO 제2014066527호 및 WO 제2009002562호(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바대로 수용체의 막관통 도메인에 바로 원위인 세포외 도메인에서 절단 부위(서열번호 803의 168번 내지 175번 위치의 PQGHSDTT)를 갖는다. 종양 괴사 인자-알파 전환 효소(TACE/ADAM17)는 (서열번호 803의 170번 위치에서의) 글라이신과 (서열번호 803의 171번 위치에서의) 히스티딘 사이에 절단하는 단백질분해효소로서 연루되고, IL15Ra의 천연 발생 가용성 형태를 생성한다. 동일한 메커니즘은 IL15-IL15Ra 쉐딩에 책임이 있을 수 있다. 그러므로, IL15Ra의 절단 부위는 돌연변이되어서, 내인성 단백질분해효소에 의한 절단은 방지된다. 절단 부위의 돌연변이는 아미노산 잔기의 치환, 삽입 또는 결실에 의해 도입된다. 전장 또는 절두된 IL15-IL15Ra 융합 분자가 이종성 힌지 도메인 및/또는 이종성 막관통 도메인에 융합되도록 IL15-IL15Ra 융합 분자는 또한 변형된다. 비제한적인 예로서, IL15Ra의 변이체를 사용할 수 있다. 추가적으로, IL15 및 IL15Ra를 연결하는 링커의 길이 및 서열은 변형된다.
IL15-IL15Ra 융합 분자에서의 변형이 쉐딩을 방지하는지를 확인하기 위해, 새로운 DD-IL15-IL15Ra 또는 구성적 IL15-IL15Ra 작제물을 HCT-116 세포로 도입하였다. 표면 IL15-IL15Ra 쉐딩을 평가하기 위해 항-IL15 및 IL15Ra 항체를 사용하여 유세포분석법에 의해 HCT-116 세포에서의 IL15 및 IL15Ra의 표면 발현을 조사하였다. MSD 검정에 의해 세포 배양 상청액에서의 IL15의 존재 또는 부재를 또한 분석하였다. 종양 상청액에서의 쉐딩된 IL15에 의한 NK 세포 활성화의 민감성에 기초한 기능적 검정으로서, 새로운 DD-IL15-IL15Ra에 의해 형질도입된 HCT-116 세포 또는 구성적 IL15-IL15Ra 발현 작제물 및 NK 세포를 사용하여 트랜스웰 검정을 수행하였다. 리간드의 존재 하의 NK 세포의 활성화를 유도하지 않는 새로운 DD-IL15-IL15Ra 발현 작제물 및 NK 세포의 활성화를 유도하지 않는 새로운 구성적 IL15-IL15Ra 발현 작제물은 미래의 실험에서의 사용에 대해 선택되었다.
실시예 46. C 말단 DD를 갖는 IL15-IL15Ra 융합 분자의 조절된 발현
막 결합된 IL15, IL15 수용체 알파 아단위(IL15Ra) 및 인간 DHFR(DD)을 융합함으로써 융합 분자를 생성하였다. 이 융합 분자를 pLVX-EF1a-IRES-Puro 벡터로 클로닝하였다.
리간드 의존적 IL15-IL15Ra 제조를 시험하기 위해, 100만개의 HEK-293T 세포를 6웰 플레이트에서 DMEM 및 10 FBS를 함유하는 성장 배지에서 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 이후, 세포를 Lipofectamine 2000을 사용하여 100ng의 구성적 IL15-IL15Ra(OT-IL15-008) 또는 DD 연결된 IL15-IL15Ra(OT-IL15-037 또는 OT-IL15-040)에 의해 형질주입시키고, 24시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 이후에, 배지를 50μM 트리메토프림(TMP)과 함께 또는 이것 없이 성장 배지에 대해 교환하고, 48시간 동안 추가로 항온처리하였다. 세포를 수확하고, IL15 수준을 인간 IL15 항체(Abcam(영국 캠브리지))를 사용하여 웨스턴 블로팅에 의해 분석하였다. OT-IL15-037 및 OT-IL15-040에서의 IL15Ra의 분자량은 OT-IL15-008과 동일한 것으로 보였다.
IL15가 배지로 쉐딩되는지를 시험하기 위해, IL15-IL15Ra 융합 작제물을 발현하는 HEK293 세포로부터의 상청액을 면역검정, 예컨대, MSD(메릴랜드주 락빌)로 처리하였다. 형질주입 후 48시간에, 세포를 분석하고, 예상된 바대로, 구성적 IL15-IL15Ra 작제물 OT-IL15-008은 리간드의 존재 및 부재 하에 IL15의 높은 표면 발현을 보여준다. OT-IL15-037 및 OT-IL15-040은 IL15 및 IL15Ra의 리간드(트리메토프림) 의존적 표면 발현을 보여준다(도 41). 상청액에서의 막 결합된 IL15-IL15Ra 융합 작제물의 검출은 IL15 작제물이 마찬가지로 세포 표면으로부터 쉐딩된다는 것을 제안하였다.
실시예 47. 막 결합된 IL15 발현에 대한 시험관내 TMP에 대한 TMP 노출의 효과
TMP에 대한 노출의 용량 및 시간이 막 결합된 IL15 발현에 시험관내 영향을 미치는지를 결정하기 위해, OT-IL15-073을 발현하는 T 세포에 의해 시험관내 용량 반응 연구를 수행하였다. 이 목적을 위해, T 세포를 24시간 동안 24웰 플레이트에서 3:1의 비드 대 T 세포로 CD3/CD28 비드에 의해 활성화하였다. 렌티바이러스를 웰에 첨가하였다. 24시간 후, 새로운 배지를 2일 내지 3일마다 첨가하여 0.5 내지 1x106/㎖에서 세포를 유지시키면서 세포를 증식시켰다. 증식의 11일에, 100μM, 10x 희석 및 9점에서 시작하여 TMP에 의해 처치된 T 세포를 배양에서 2시간(TMP 첨가 후 3회 세척, TMP가 없는 새로운 배지를 22시간 동안 첨가), 배양에서 6시간 또는 배양에서 24시간 후 분석하고, 결과는 도 42a에 도시되어 있다. 도 42b 및 표 33에 보이는 것처럼, 이 연구는 TMP 리간드가 막 결합된 IL15 발현을 조절하고, TMP에 대한 노출의 용량 및 시간이 막 결합된 IL15 발현에 시험관내 영향을 미친다는 것을 보여준다.
Figure pct00088
실시예 48. 생체내 조절된 막 결합된 IL15 발현
생체내 막 결합된 IL15의 조절을 평가하기 위해, 생체내 평가를 위해 2개의 작제물을 선택하였다. T 세포의 4개의 그룹은 이 연구에 사용되고, 표 34에 기재되어 있다. 표 31에서, "N"은 각각의 그룹에서의 마우스의 수를 나타낸다.
Figure pct00089
생체내 연구의 일부로서 사용될 수 있는 T 세포를 형질도입 후 6일에, 이식의 날짜(형질도입 후 9일)에 및 형질도입 후 13일에 평가하고, 그룹 2-4에서의 세포는 작제물의 발현을 나타냈다.
표 31에 기재된 T 세포를 정맥내 투여(이식된 마우스당 3.9 x 106개의 세포)에 의해 마우스에게 투여하였다. 3일에, 마우스에 3회(용량 사이의 4시간) 500㎎/㎏의 TMP에 의해 투여하고, 각각의 용량 후 2시간에 사혈시켰다. 마우스를 다시 4일에 제1 TMP 용량 후 24시간에 사혈시켰다.
도 43a 내지 도 43c는 IL15 염색(도 43a), IL15Ra 염색(도 43b) 및 IL15/IL15Ra 이중 ++ 염색(도 43c)을 이용하여 제1 TMP 용량 후 2, 6, 10, 및 24시간에 막 결합된 IL15의 발현을 보여준다. 도 43d는 제1 TMP 용량 후 10시간에 각각의 마우스에 대한 FACS 선도이다. 도 43e는 제1 TMP 용량 후 2, 6, 10 및 24시간에 혈액에서 막 결합된 IL15의 발현을 보여주고, 도 43f는 제1 TMP 용량 후 2, 6, 10 및 24시간에 혈장 TMP 수준을 보여준다.
실시예 49. T 세포 기능에 대한 장기간 복강내 (IP) 또는 경구(PO) TMP 투약의 효과
이 연구에서, OT-IL15-071 또는 OT-IL15-073(lentiBoost 무)에 의해 형질도입된 T 세포를 마우스(마우스당 15 x 106)에 정맥내 투여하였다. 6 연구 그룹을 이 연구에 평가하였다: (1) 비형질도입된, (2) OT-IL15-071 T 세포, (3) OT-IL15-073 PO 비히클, (4) OT-IL15-073 PO TMP 500㎎/㎏), (5) OT-IL15-073 IP 비히클, 및 (6) OT-IL15-073 IP TMP 300㎎/㎏. 연구 설계는 표 35에 기재되어 있다. PO 투약은 0.1M 시트레이트 중의 500㎎/㎏ TMP이고, IP 투약은 물 중의 300㎎/㎏ TMP 락테이트이다.
Figure pct00090
혈액에서의 조절된 발현은 제1 용량 후 6시간 및 24시간에 및 제5 용량 후 6시간에 분석되었다.
OT-IL15-071은 막 결합된 IL15의 발현을 보여주었고, 비형질도입된 제어는 임의의 발현을 보여주지 않았다.
막 결합된 IL15의 조절은 반복 PO 및 IP 투약에 의해 보였다. 도 44에서 보이는 것처럼, 막 결합된 IL15의 조절된 발현이 PO 및 IP 투약 둘 다에 의해 0일에 제1 용량 후 6시간에, 및 5일에 투약 후 6시간(126시간)에 검출되었다. 비히클에 의해 치료된 마우스에서의 발현의 증가가 없었다.
본 발명이 몇몇 기재된 실시형태와 관련하여 약간의 길이에서 그리고 약간의 특정사항으로 기재되어 있지만, 이것이 임의의 이러한 특정사항 또는 실시형태 또는 임의의 특정한 실시형태로 제한되어야 한다는 것으로 의도되지 않지만, 선행 기술의 견지에서 이러한 청구항의 가장 넓은 가능한 해석을 제공하고, 그리고 본 발명의 의도된 범위를 효과적으로 포함하도록 첨부된 청구항을 참조하여 해석되어야 한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다. 또한, 표제, 재료, 방법 및 실시예 부문은 오직 예시적이고 제한이도록 의도되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> OBSIDIAN THERAPEUTICS, INC. <120> CD19 COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNOTHERAPY <130> 2095.1201PCT <140> PCT/US2018/XXXXXX <141> 2018-03-02 <150> 62/484,052 <151> 2017-04-11 <150> 62/466,601 <151> 2017-03-03 <160> 1235 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 159 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 1 Met Ile Ser Leu Ile Ala Ala Leu Ala Val Asp Arg Val Ile Gly Met 1 5 10 15 Glu Asn Ala Met Pro Trp Asn Leu Pro Ala Asp Leu Ala Trp Phe Lys 20 25 30 Arg Asn Thr Leu Asn Lys Pro Val Ile Met Gly Arg His Thr Trp Glu 35 40 45 Ser Ile Gly Arg Pro Leu Pro Gly Arg Lys Asn Ile Ile Leu Ser Ser 50 55 60 Gln Pro Gly Thr Asp Asp Arg Val Thr Trp Val Lys Ser Val Asp Glu 65 70 75 80 Ala Ile Ala Ala Cys Gly Asp Val Pro Glu Ile Met Val Ile Gly Gly 85 90 95 Gly Arg Val Tyr Glu Gln Phe Leu Pro Lys Ala Gln Lys Leu Tyr Leu 100 105 110 Thr His Ile Asp Ala Glu Val Glu Gly Asp Thr His Phe Pro Asp Tyr 115 120 125 Glu Pro Asp Asp Trp Glu Ser Val Phe Ser Glu Phe His Asp Ala Asp 130 135 140 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic heavy chain variable domain <400> 62 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Gly Tyr His Tyr Tyr Asp Ser Ala Glu His Ala Phe 100 105 110 Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 63 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic heavy chain variable domain <400> 63 Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr 20 25 30 Gly 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of Artificial Sequence: Synthetic heavy chain variable domain <220> <221> MOD_RES <222> (64)..(65) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(69) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (98)..(98) <223> Any amino acid <400> 64 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Xaa 50 55 60 Xaa Gly Arg Xaa Xaa Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Xaa <210> 65 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic heavy chain variable domain <220> <221> MOD_RES <222> (76)..(76) <223> Any amino acid <400> 65 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic heavy chain variable domain <400> 72 Met Glu Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly 1 5 10 15 Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Ile Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Arg Val Phe Asp 115 120 125 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr 130 135 140 Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn 145 150 155 160 Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro 165 170 175 Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr 180 185 190 Phe Pro Ala Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic light chain variable domain <400> 100 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Asn Arg Asp Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 101 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic light chain variable domain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (104)..(104) <223> Any amino acid <400> 101 Gln Ser Val Leu Xaa 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chain variable domain <400> 104 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly His 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly Gly Phe 20 25 30 Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Ile Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ala Lys Ser Gly Ile Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Ser Tyr Arg Pro Gly 85 90 95 Pro Thr Phe Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys 100 105 110 <210> 105 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic light chain variable domain <400> 105 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Leu Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Ile Ile Tyr Asp Val Thr Val Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser 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chain variable domain <400> 107 Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Phe Ser Cys Thr Gly Ala Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asp His Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Phe Ala Gly Tyr 85 90 95 Tyr Thr Tyr Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 108 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic light chain variable domain <400> 108 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Phe Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Thr Ser Asp Asp Val Ser Trp 20 25 30 Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Met Leu Tyr Asp Val 35 40 45 Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro His Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser 50 55 60 Gly Arg 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Artificial Sequence: Synthetic chimeric antigen receptor <400> 565 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 100 105 110 Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 130 135 140 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 145 150 155 160 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 165 170 175 Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 180 185 190 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr 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<400> 629 Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 <210> 630 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic cleavage site <400> 630 Glu Ser Arg Arg Val Arg Arg Asn Lys Arg Ser Lys 1 5 10 <210> 631 <211> 143 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 631 Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15 His Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Asn Trp Val Asn Val 20 25 30 Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile 35 40 45 Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val 50 55 60 Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu 65 70 75 80 Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu 85 90 95 Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys 100 105 110 Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln 115 120 125 Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 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tataattctg ccctgaagag cagactgaca atcatcaagg acaacagcaa gtcccaggtg 600 ttcctgaaga tgaatagcct gcagacagac gataccgcca tctactattg cgccaagcac 660 tactattacg gcggcagcta tgccatggat tactggggcc agggcacatc cgtgaccgtg 720 tctagc 726 <210> 651 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD19 scFv sequence <400> 651 gacatccaga tgacacagac cacaagctcc ctgagcgcct ccctgggcga cagagtgacc 60 atctcttgcc gggccagcca ggatatctcc aagtatctga actggtacca gcagaagccc 120 gatggcacag tgaagctgct gatctatcac acctctcgcc tgcacagcgg cgtgccttcc 180 aggttctctg gcagcggctc cggcacagac tactctctga ccatcagcaa cctggagcag 240 gaggatatcg ccacctattt ctgccagcag ggcaatacac tgccctacac ctttggcggc 300 ggcacaaagc tggagatcac cggcggcggc ggctctggag gaggaggcag cggcggagga 360 ggctccgagg tgaagctgca ggagtccgga ccaggcctgg tggcaccatc tcagagcctg 420 tccgtgacat gtaccgtgag cggcgtgtcc ctgcctgact acggcgtgag ctggatcaga 480 cagccaccta ggaagggcct ggagtggctg ggcgtgatct ggggctccga gacaacatac 540 tataactccg ccctgaagtc tcggctgacc atcatcaagg acaactctaa gagccaggtg 600 ttcctgaaga tgaattccct gcagacagac gataccgcca tctactattg cgccaagcac 660 tactattacg gcggctccta tgccatggat tactggggcc agggcacatc tgtgaccgtg 720 tctagc 726 <210> 652 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD19 scFv sequence <400> 652 gacatccaga tgacacagac cacaagctcc ctgagcgcct ccctgggcga cagagtgacc 60 atcagctgcc gggcctccca ggatatctct aagtatctga actggtacca gcagaagcca 120 gatggcacag tgaagctgct gatctatcac accagccgcc tgcactccgg agtgccctct 180 aggttctctg gcagcggctc cggcacagac tacagcctga ccatctccaa cctggagcag 240 gaggatatcg ccacctattt ctgccagcag ggcaatacac tgccatacac ctttggcggc 300 ggcacaaagc tggagatcac cggaggagga ggcagcggag gaggaggctc cggcggcggc 360 ggctctgagg tgaagctgca ggagtccgga ccaggcctgg tggcaccttc tcagagcctg 420 tccgtgacat gtaccgtgtc tggcgtgagc ctgcccgact acggcgtgtc ttggatcaga 480 cagccaccta ggaagggcct ggagtggctg ggcgtgatct ggggcagcga gacaacatac 540 tataattctg ccctgaagag caggctgacc atcatcaagg acaactctaa gagccaggtg 600 ttcctgaaga tgaattccct gcagacagac gataccgcca tctactattg cgccaagcac 660 tactattacg gcggctctta tgccatggat tactggggcc agggcacaag cgtgaccgtg 720 tctagc 726 <210> 653 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD19 scFv sequence <400> 653 gacatccaga tgacacagac cacaagctcc ctgagcgcct ccctgggcga cagagtgacc 60 atctcttgcc gggccagcca ggatatctcc aagtatctga actggtacca gcagaagcca 120 gatggcacag tgaagctgct gatctatcac acctctcgcc tgcacagcgg agtgccctcc 180 aggttctctg gcagcggctc cggcacagac tactctctga ccatcagcaa cctggagcag 240 gaggatatcg ccacctattt ctgccagcag ggcaatacac tgccctacac ctttggcggc 300 ggcacaaagc tggagatcac cggcggcggc ggctctggag gaggaggcag cggcggagga 360 ggctccgagg tgaagctgca ggagtccgga ccaggcctgg tggcaccatc tcagagcctg 420 tccgtgacat gtaccgtgag cggcgtgtcc ctgcctgact acggcgtgag ctggatcaga 480 cagccaccta ggaagggcct ggagtggctg ggcgtgatct ggggctccga gacaacatac 540 tataattccg ccctgaagtc tcggctgaca atcatcaagg acaactctaa gagccaggtg 600 tttctgaaga tgaatagcct gcagacagac gataccgcca tctactattg cgccaagcac 660 tactattacg gcggctccta tgccatggat tactggggcc agggcacatc tgtgaccgtg 720 tctagc 726 <210> 654 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD19 scFv sequence <400> 654 gacatccaga tgacacagac cacaagctcc ctgagcgcct ccctgggcga cagagtgacc 60 atcagctgcc gggcctccca ggatatctct aagtatctga actggtacca gcagaagcca 120 gatggcacag tgaagctgct gatctatcac accagccgcc tgcactccgg agtgccctct 180 aggttctctg gcagcggctc cggcacagac tacagcctga ccatctccaa cctggagcag 240 gaggatatcg ccacctattt ctgccagcag ggcaatacac tgccatacac ctttggcggc 300 ggcacaaagc tggagatcac cggaggagga ggcagcggag gaggaggctc cggcggcggc 360 ggctctgagg tgaagctgca ggagtccgga ccaggcctgg tggcaccttc tcagagcctg 420 tccgtgacat gtaccgtgtc tggcgtgagc ctgcccgact acggcgtgtc ttggatcaga 480 cagccaccta ggaagggcct ggagtggctg ggcgtgatct ggggcagcga gacaacatac 540 tataattctg ccctgaagag caggctgaca atcatcaagg acaactctaa gagccaggtg 600 tttctgaaga tgaatagcct gcagacagac gataccgcca tctactattg tgccaagcac 660 tactattacg gcggcagcta tgccatggat tactggggcc agggcacatc cgtgaccgtg 720 tctagc 726 <210> 655 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 655 accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60 tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120 gacttcgcct gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 180 ctgtcactgg ttatcacttt actgccc 207 <210> 656 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 656 accacaaccc cagcacctcg cccaccaaca ccagcaccaa ccatcgcatc ccagccactg 60 tctctgaggc ccgaggcatg taggcctgca gcaggaggcg ccgtgcacac caggggcctg 120 gactttgcct gcgat 135 <210> 657 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 657 acaacaaccc cagcacccag acctccaaca cctgcaccaa ccatcgcaag ccagcctctg 60 tccctgaggc ccgaggcatg taggccagca gcaggaggcg ccgtgcacac ccggggcctg 120 gactttgcct gcgat 135 <210> 658 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 658 accacaaccc cagcaccccg cccaccaaca cctgcaccaa ccatcgcctc ccagccactg 60 tctctgaggc ccgaggcatg taggcctgca gcaggaggcg ccgtgcacac caggggcctg 120 gactttgcct gcgat 135 <210> 659 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 659 accacaaccc cagcacccag accaccaaca cctgcaccaa ccatcgcaag ccagcctctg 60 tccctgcgcc cagaggcatg caggccagca gcaggaggag cagtgcacac ccggggcctg 120 gacttcgcat gtgat 135 <210> 660 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 660 accacaaccc cagcacctcg cccaccaaca ccagcaccaa ccatcgcatc ccagccactg 60 tctctgcgcc ccgaggcatg caggcctgca gcaggcggcg ccgtgcacac caggggcctg 120 gacttcgcct gtgat 135 <210> 661 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 661 agggtgaagt tttctaggag cgccgatgca ccagcatata agcagggaca gaaccagctg 60 tacaacgagc tgaatctggg caggagagag gagtacgacg tgctggataa gaggagggga 120 agggaccccg agatgggagg caagccaagg agaaagaacc cccaggaggg cctgtataat 180 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tactccgaga tcggcatgaa gggagagcgg 240 cgcaggggca agggacacga tggcctgtat cagggcctgt ctacagccac caaggacacc 300 tacgatgcac tgcacatgca ggccctgcct ccaagg 336 <210> 662 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 662 agggtgaagt tttccaggtc tgccgatgcc cccgcctata agcagggcca gaatcagctg 60 tacaacgagc tgaatctggg caggagagag gagtacgacg tgctggataa gaggagggga 120 cgcgaccccg agatgggagg caagcctagg agaaagaacc cacaggaggg cctgtataat 180 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tactctgaga tcggcatgaa gggagagcgg 240 cgcaggggca agggacacga tggcctgtat cagggcctga gcacagccac caaggacacc 300 tacgatgcac tgcacatgca ggccctgcca cctagg 336 <210> 663 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 663 agggtgaagt ttagcaggtc cgccgatgcc ccagcctata agcagggcca gaaccagctg 60 tacaacgagc tgaatctggg caggagggaa gagtacgacg tgctggataa gaggagagga 120 agggaccccg agatgggagg caagccaagg aggaagaacc cacaggaggg cctgtataat 180 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tacagcgaga tcggcatgaa gggagagagg 240 agacggggca agggacacga tggcctgtat cagggcctgt ccacagccac caaggacacc 300 tacgatgcac tgcacatgca ggccctgcct ccaagg 336 <210> 664 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 664 agggtgaagt tttccaggtc tgccgatgcc ccagcctata agcagggcca gaatcagctg 60 tacaacgagc tgaatctggg caggagagag gagtacgacg tgctggataa gaggagggga 120 cgcgaccccg agatgggagg caagcctagg agaaagaacc cacaggaggg cctgtataat 180 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tactctgaga tcggcatgaa gggagagcgg 240 cgcaggggca agggacacga tggcctgtat cagggcctga gcacagccac caaggacacc 300 tacgatgcac tgcacatgca ggccctgcca cctagg 336 <210> 665 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 665 agggtgaagt ttagcaggtc cgccgatgcc ccagcctata agcagggcca gaaccagctg 60 tacaacgagc tgaatctggg caggagggaa gagtacgacg tgctggataa gaggagagga 120 agggaccccg agatgggagg caagccaagg aggaagaacc cacaggaggg cctgtataat 180 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tactccgaga tcggcatgaa gggagagagg 240 agacggggca agggacacga tggcctgtat cagggcctgt ctacagccac caaggacacc 300 tacgatgcac tgcacatgca ggccctgcct ccaagg 336 <210> 666 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 666 aagagaggcc ggaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcag 60 acaacccagg aggaggacgg ctgcagctgt cggttcccag aggaggagga gggaggatgt 120 gagctg 126 <210> 667 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 667 aagcgcggca ggaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc cctttatgcg ccctgtgcag 60 acaacccagg aggaggacgg ctgcagctgt aggttcccag aggaggagga gggaggatgt 120 gagctg 126 <210> 668 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 668 aagcgcggca ggaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc cttttatgcg cccagtgcag 60 acaacccagg aggaggacgg ctgcagctgt aggttccctg aggaggagga gggaggatgt 120 gagctg 126 <210> 669 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 669 aagcgcggca ggaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc cctttatgcg ccctgtgcag 60 acaacccagg aggaggacgg ctgcagctgt aggttccctg aggaggagga gggaggatgt 120 gagctg 126 <210> 670 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 670 aagcgcggca ggaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc cttttatgcg cccagtgcag 60 acaacccagg aggaggacgg ctgcagctgt aggttccctg aggaggagga gggaggatgc 120 gagctg 126 <210> 671 <211> 63 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 671 atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60 ccg 63 <210> 672 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 672 atggcactgc ctgtgaccgc cctgctgctg ccactggccc tgctgctgca cgcagccagg 60 ccc 63 <210> 673 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 673 atggcactgc cagtgacagc cctgctgctg cctctggccc tgctgctgca cgcagccaga 60 cct 63 <210> 674 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 674 atggcactgc ctgtgacagc cctgctgctg ccactggccc tgctgctgca cgcagcccgc 60 cct 63 <210> 675 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 675 atggcactgc 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gagtctaggc gcgtgcggag aaataagcgg agcaag 36 <210> 682 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic cleavage site <400> 682 gagtctcgga gagtgaggcg caataagagg agcaag 36 <210> 683 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic cleavage site <400> 683 gagtccagga gagtgcggcg caacaagagg agcaag 36 <210> 684 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 684 ggagtgcagg tggagacaat ctctcctggc gatggccgga ccttcccaaa gagaggccag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg gaggacggca agaaggtgga cagctcccgg 120 gatagaaaca agccattcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag gggatgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc tgtgggccag agagccaagc tgacaatcag ccctgattac 240 gcatatggag caaccggaca cccaggaatc atcccacctc acgccaccct ggtgtttgat 300 gtggagctgc tgaagccaga g 321 <210> 685 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 685 ggcgtgcagg tggagacaat ctcccctggc gatggccgga ccttcccaaa gagaggccag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg gaggacggca agaaggtgga cagctcccgg 120 gatagaaaca agcctttcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag gggatgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc tgtgggccag agagccaagc tgacaatcag ccctgattac 240 gcatatggag caaccggaca cccaggaatc atcccacctc acgccaccct ggtgtttgac 300 gtggagctgc tgaagccaga g 321 <210> 686 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 686 ggagtgcagg tggagacaat ctcccctggc gatggcagga ccttcccaaa gcgcggccag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg gaggacggca agaaggtgga cagctcccgg 120 gatagaaaca agccattcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag gggatgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc cgtgggacag cgcgccaagc tgacaatctc tcctgattac 240 gcatatggag caaccggaca cccaggaatc atcccacctc acgccaccct ggtgtttgac 300 gtggagctgc tgaagcccga g 321 <210> 687 <211> 474 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 687 atctctctga tcgccgccct ggccgtggat tacgtgatcg gcatggagaa cgccatgcca 60 tggaatctgc cagcagacct ggcatggttc aagaggaaca cactgaataa gccagtgatc 120 atgggcagac acacctggga gtccatcggc cggccactgc caggcagaaa gaacatcatc 180 ctgagctccc agcccggcac agacgatagg gtgacctggg tgaagagcgt ggacgaggca 240 atcgcagcat gcggcgatgt gcctgagatc atggtcatcg gaggaggacg cgtgatcgag 300 cagttcctgc caaaggccca gaagctgtac ctgacacaca tcgatgccga ggtggagggc 360 gacacccact ttcctgatta tgagccagac gattgggagt ccgtgttctc tgagtttcac 420 gacgccgatg cccagaactc tcacagctat tgttttgaga tcctggagcg gaga 474 <210> 688 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 688 ggcgtgcagg tggagacaat cagccccggc gatggccgga cctttcctaa gagaggccag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg ggcgacggca agaaggtgga cagctccagg 120 gatcgcaata agcccttcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag gggatgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc cgtgggacag ggcgccaagc tgacaatctc tccagattac 240 gcatatggag caaccggaca cccaggaatc atcccacccc acgccaccct ggtgttcgac 300 gtggagctgc tggagctgga gtga 324 <210> 689 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 689 ggagtgcagg tggagacaat cagccccggc gatggcagga cctttcctaa gcgcggccag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg ggcgacggca agaaggtgga cagctcccgg 120 gatagaaata agcccttcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag aggctgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc tgtgggacag ggcgccaagc tgacaatcag cccagattac 240 gcatatggag caaccggaca cccaggaatc atcccacccc acgccaccct ggtgttcgac 300 gtggagctgc tggagctgga gtga 324 <210> 690 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 690 ggcgtgcagg tggagacaat cagccccggc gatggccgga cctttcctaa gcgcggccag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg ggcgacggca agaaggtgga cagctccagg 120 gatagaaaca agccattcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag aggatgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc cgtgggacag ggcgccaagc tgacaatctc tccagattac 240 gcatatggag caaccggaca cccaggaatc atcccacccc acgccaccct ggtgttcgac 300 gtggagctgc tggagctgga gtga 324 <210> 691 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 691 ggagtgcagg tggagacaat cagcccaggc gacggaagga cattcccaaa gaggggacag 60 acctgcgtgg tgcactacac aggcatgctg ggcgatggca agaaggtgga cagctcccgg 120 gatagaaaca agcccttcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag gggatgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc cgtgggacag ggcgccaagc tgaccatctc tcctgactac 240 gcctatggag caacaggaca cccaggaatc atcccacctc acgccaccct ggtgtttgat 300 gtggagctgc tggagctgga gtga 324 <210> 692 <211> 474 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 692 atctccctga tcgccgccct ggccgtggat tatgtgatcg gcatggagaa cgccatgccc 60 tggaatctgc ccgccgacct ggcctggttc aagaggaata ccctgaacaa gcccgtcatc 120 atgggcaggc acacctggga aagcatcggc agacccctgc ccggcaggaa gaacatcatc 180 ctgtccagcc agcccggcac cgacgacaga gtgacctggg tgaagagcgt ggacgaagct 240 atcgccgctt gcggcgacgt gcccgagatc atggtgatcg gcggcggcag ggtgatcgaa 300 cagttcctgc ccaaggccca gaagctgtac ctgacccaca tcgatgccga ggtggaaggc 360 gatacacact tccccgatta cgaacctgac gactgggaaa gcgtgttttc cgaattccac 420 gacgccgacg cccagaacag ccacagctac tgcttcgaga tcctggaaag aagg 474 <210> 693 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 693 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 696 gtgggctccc tgaactgcat cgtggccgtg agccagaaca tgggcatcgg caagaatggc 60 gacctgcctt ggccacctct gaggaacgag ttcagatact ttcagaggat gaccacaacc 120 agctccgtgg agggcaagca gaacctggtc atcatgggca agaagacatg gttctctatc 180 cccgagaaga accgccctct gaagggccgg atcaatctgg tgctgagcag agagctgaag 240 gagccaccac agggagcaca cttcctgagc cggagcctgg acgatgccct gaagctgacc 300 gagcagcccg agctggccaa caaggtggac atggtgtgga tcgtgggcgg ctctagcgtg 360 atcaaggagt tcatgaatca cccaggccac ctgaagctgt tcgtgacaag aatcatgcag 420 gactttgagt ccgatacctt ctttcccgag atcgacctgg agaagtacaa gctgctgcct 480 gagtatccag gcgtgctgtc tgatgtgcag gaggagaagg gcatcaagta caagttcgag 540 gtgtatgaga agaatgattg a 561 <210> 697 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 697 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc 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construct <400> 702 atggcactgc cagtgacagc cctgctgctg cctctggccc tgctgctgca cgcagccaga 60 cctgacatcc agatgacaca gaccacaagc tccctgagcg cctccctggg cgacagagtg 120 accatctctt gccgggccag ccaggatatc tccaagtatc tgaactggta ccagcagaag 180 cccgatggca cagtgaagct gctgatctat cacacctctc gcctgcacag cggcgtgcct 240 tccaggttct ctggcagcgg ctccggcaca gactactctc tgaccatcag caacctggag 300 caggaggata tcgccaccta tttctgccag cagggcaata cactgcccta cacctttggc 360 ggcggcacaa agctggagat caccggcggc ggcggctctg gaggaggagg cagcggcgga 420 ggaggctccg aggtgaagct gcaggagtcc ggaccaggcc tggtggcacc atctcagagc 480 ctgtccgtga catgtaccgt gagcggcgtg tccctgcctg actacggcgt gagctggatc 540 agacagccac ctaggaaggg cctggagtgg ctgggcgtga tctggggctc cgagacaaca 600 tactataact ccgccctgaa gtctcggctg accatcatca aggacaactc taagagccag 660 gtgttcctga agatgaattc cctgcagaca gacgataccg ccatctacta ttgcgccaag 720 cactactatt acggcggctc ctatgccatg gattactggg gccagggcac atctgtgacc 780 gtgtctagcg gcgtgcaggt ggagacaatc agcccaggcg acggacgcac ctttccaaag 840 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agatgacaca gaccacaagc tccctgagcg cctccctggg cgacagagtg 120 accatcagct gccgggcctc ccaggatatc tctaagtatc tgaactggta ccagcagaag 180 ccagatggca cagtgaagct gctgatctat cacaccagcc gcctgcactc cggagtgccc 240 tctaggttct ctggcagcgg ctccggcaca gactacagcc tgaccatctc caacctggag 300 caggaggata tcgccaccta tttctgccag cagggcaata cactgccata cacctttggc 360 ggcggcacaa agctggagat caccggagga ggaggcagcg gaggaggagg ctccggcggc 420 ggcggctctg aggtgaagct gcaggagtcc ggaccaggcc tggtggcacc ttctcagagc 480 ctgtccgtga catgtaccgt gtctggcgtg agcctgcccg actacggcgt gtcttggatc 540 agacagccac ctaggaaggg cctggagtgg ctgggcgtga tctggggcag cgagacaaca 600 tactataatt ctgccctgaa gagcaggctg acaatcatca aggacaactc taagagccag 660 gtgtttctga agatgaatag cctgcagaca gacgataccg ccatctacta ttgtgccaag 720 cactactatt acggcggcag ctatgccatg gattactggg gccagggcac atccgtgacc 780 gtgtctagca ccacaacccc agcacctcgc ccaccaacac cagcaccaac catcgcatcc 840 cagccactgt ctctgcgccc cgaggcatgc aggcctgcag caggcggcgc cgtgcacacc 900 aggggcctgg acttcgcctg 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cctggagtgg ctgggcgtga tctggggcag cgagacaaca 600 tactataatt ctgccctgaa gagcagactg acaatcatca aggacaacag caagtcccag 660 gtgttcctga agatgaatag cctgcagaca gacgataccg ccatctacta ttgcgccaag 720 cactactatt acggcggcag ctatgccatg gattactggg gccagggcac atccgtgacc 780 gtgtctagca ccacaacccc agcacctcgc ccaccaacac cagcaccaac catcgcatcc 840 cagccactgt ctctgaggcc cgaggcatgt aggcctgcag caggaggcgc cgtgcacacc 900 aggggcctgg actttgcctg cgatatctat atctgggcac cactggcagg aacatgtggc 960 gtgctgctgc tgtccctggt catcaccctg tattgcaaga gaggccggaa gaagctgctg 1020 tacatcttca agcagccctt catgaggccc gtgcagacaa cccaggagga ggacggctgc 1080 agctgtcggt tcccagagga ggaggaggga ggatgtgagc tgagggtgaa gttttctagg 1140 agcgccgatg caccagcata taagcaggga cagaaccagc tgtacaacga gctgaatctg 1200 ggcaggagag aggagtacga cgtgctggat aagaggaggg gaagggaccc cgagatggga 1260 ggcaagccaa ggagaaagaa cccccaggag ggcctgtata atgagctgca gaaggacaag 1320 atggccgagg cctactccga gatcggcatg aagggagagc ggcgcagggg caagggacac 1380 gatggcctgt atcagggcct gtctacagcc 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caggaggata tcgccaccta tttctgccag cagggcaata cactgcctta cacctttggc 360 ggcggcacaa agctggagat caccggagga ggaggcagcg gaggaggagg ctccggcggc 420 ggcggctctg aggtgaagct gcaggagtcc ggaccaggcc tggtggcacc tagccagtcc 480 ctgtctgtga catgtaccgt gtccggcgtg tctctgccag actacggcgt gtcttggatc 540 aggcagccac ctaggaaggg cctggagtgg ctgggcgtga tctggggcag cgagacaaca 600 tactataatt ctgccctgaa gagcagactg acaatcatca aggacaacag caagtcccag 660 gtgttcctga agatgaatag cctgcagaca gacgataccg ccatctacta ttgcgccaag 720 cactactatt acggcggcag ctatgccatg gattactggg gccagggcac atccgtgacc 780 gtgtctagca ccacaacccc agcacctcgc ccaccaacac cagcaccaac catcgcatcc 840 cagccactgt ctctgaggcc cgaggcatgt aggcctgcag caggaggcgc cgtgcacacc 900 aggggcctgg actttgcctg cgatatctat atctgggcac cactggcagg aacatgtggc 960 gtgctgctgc tgtccctggt catcaccctg tattgcaaga gaggccggaa gaagctgctg 1020 tacatcttca agcagccctt catgaggccc gtgcagacaa cccaggagga ggacggctgc 1080 agctgtcggt tcccagagga ggaggaggga ggatgtgagc tgagggtgaa gttttctagg 1140 agcgccgatg caccagcata taagcaggga cagaaccagc tgtacaacga gctgaatctg 1200 ggcaggagag aggagtacga cgtgctggat aagaggaggg gaagggaccc cgagatggga 1260 ggcaagccaa ggagaaagaa cccccaggag ggcctgtata atgagctgca gaaggacaag 1320 atggccgagg cctactccga gatcggcatg aagggagagc ggcgcagggg caagggacac 1380 gatggcctgt atcagggcct gtctacagcc accaaggaca cctacgatgc actgcacatg 1440 caggccctgc ctccaagggg aggcagcgga ggagtgggct ccctgaactg catcgtggcc 1500 gtgagccaga acatgggcat cggcaagaat ggcgacctgc cttggccacc tctgaggaac 1560 gagttcagat actttttcag gatgaccaca accagctccg tggagggcaa gcagaacctg 1620 gtcatcatgg gcaagaagac atggttctct atccccgaga agttccgccc tctgaagggc 1680 cggatcaatc tggtgctgag cagagagctg aaggagccac cacagggagc acacttcctg 1740 agccggagcc tggacgatgc cctgaagctg accgagcagc ccgagctggc caacaaggtg 1800 gacatggtgt ggatcgtggg cggctctagc gtgatcaagg aggccatgaa tcacccaggc 1860 cacctgaagc tgttcgtgac aagaatcatg caggactttg agtccgatac cttctttccc 1920 gagatcgacc tggagaagta caagctgctg cctgagtatc caggcgtgct gtctgatgtg 1980 caggaggaga 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agctgtacaa cgagctgaat 1560 ctgggcagga gagaggagta cgacgtgctg gataagagga ggggaaggga ccccgagatg 1620 ggaggcaagc caaggagaaa gaacccccag gagggcctgt ataatgagct gcagaaggac 1680 aagatggccg aggcctactc cgagatcggc atgaagggag agcggcgcag gggcaaggga 1740 cacgatggcc tgtatcaggg cctgtctaca gccaccaagg acacctacga tgcactgcac 1800 atgcaggccc tgcctccaag gtga 1824 <210> 713 <211> 1977 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 713 atggcactgc ctgtgaccgc cctgctgctg ccactggccc tgctgctgca cgcagccagg 60 ccttctggaa tcagcctgat cgccgccctg gcagtggact acgtgatcgg catggagaac 120 gccatgccct ggaatctgcc tgccgatctg gcctggttca agagaaacac actgaataag 180 cccgtgatca tgggccggca cacctgggag tccatcggca ggcccctgcc tggcaggaag 240 aacatcatcc tgagctccca gcctggcaca gacgatagag tgacctgggt gaagagcgtg 300 gacgaggcaa tcgcagcatg cggcgatgtg cccgagatca tggtcatcgg cggcggcaga 360 gtgatcgagc agttcctgcc taaggcccag aagctgtatc tgacacacat cgacgccgag 420 gtggagggcg acacccactt tccagattac gagcccgacg attgggagtc cgtgttctct 480 gagtttcacg acgccgatgc ccagaacagc cactcctact gcttcgagat cctggagagg 540 agagagtctc ggcgcgtgag gagaaataag agaagcaagg acatccagat gacacagacc 600 acaagctccc tgtccgcctc tctgggcgac agagtgacca tcagctgccg ggcctcccag 660 gatatctcta agtatctgaa ctggtaccag cagaagcccg atggcacagt gaagctgctg 720 atctatcaca ccagccgcct gcactccgga gtgccttcta ggttcagcgg ctccggctct 780 ggcacagact acagcctgac catctccaac ctggagcagg aggatatcgc cacctatttc 840 tgccagcagg gcaatacact gccttacacc tttggcggcg gcacaaagct ggagatcacc 900 ggaggaggag gcagcggagg aggaggctcc ggcggcggcg gctctgaggt gaagctgcag 960 gagtccggac caggcctggt ggcacctagc cagtccctgt ctgtgacatg taccgtgtcc 1020 ggcgtgtctc tgccagacta cggcgtgtct tggatcaggc agccacctag gaagggcctg 1080 gagtggctgg gcgtgatctg gggcagcgag acaacatact ataattctgc cctgaagagc 1140 agactgacaa tcatcaagga caacagcaag tcccaggtgt tcctgaagat gaatagcctg 1200 cagacagacg ataccgccat ctactattgc gccaagcact actattacgg cggcagctat 1260 gccatggatt actggggcca gggcacatcc gtgaccgtgt ctagcaccac aaccccagca 1320 cctcgcccac caacaccagc accaaccatc gcatcccagc cactgtctct gaggcccgag 1380 gcatgtaggc ctgcagcagg aggcgccgtg cacaccaggg gcctggactt tgcctgcgat 1440 atctatatct gggcaccact ggcaggaaca tgtggcgtgc tgctgctgtc cctggtcatc 1500 accctgtatt gcaagagagg ccggaagaag ctgctgtaca tcttcaagca gcccttcatg 1560 aggcccgtgc agacaaccca ggaggaggac ggctgcagct gtcggttccc agaggaggag 1620 gagggaggat gtgagctgag ggtgaagttt tctaggagcg ccgatgcacc agcatataag 1680 cagggacaga accagctgta caacgagctg aatctgggca ggagagagga gtacgacgtg 1740 ctggataaga ggaggggaag ggaccccgag atgggaggca agccaaggag aaagaacccc 1800 caggagggcc tgtataatga gctgcagaag gacaagatgg ccgaggccta ctccgagatc 1860 ggcatgaagg gagagcggcg caggggcaag ggacacgatg gcctgtatca gggcctgtct 1920 acagccacca aggacaccta cgatgcactg cacatgcagg ccctgcctcc aaggtga 1977 <210> 714 <211> 2061 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 714 atggcactgc cagtgaccgc cctgctgctg cctctggccc tgctgctgca cgcagccaga 60 ccaagcggag tgggctccct gaactgcatc gtggccgtga gccagaacat gggcatcggc 120 aagaatggcg acctgccatg gccacctctg aggaacgagt tcaggtactt tcagagaatg 180 accacaacca gctccgtgga gggcaagcag aacctggtca tcatgggcaa gaagacctgg 240 ttcagcatcc ccgagaagaa caggcctctg aagggcagaa tcaatctggt gctgtccagg 300 gagctgaagg agccaccaca gggagcccac tttctgtctc gcagcctgga cgatgccctg 360 aagctgacag agcagcccga gctggccaac aaggtggata tggtgtggat cgtgggcggc 420 tctagcgtga tcaaggagtt catgaatcac cccggccacc tgaagctgtt cgtgaccagg 480 atcatgcagg actttgagtc cgatacattc tttcctgaga tcgacctgga gaagtataag 540 ctgctgccag agtaccccgg cgtgctgagc gatgtgcagg aggagaaggg catcaagtat 600 aagtttgagg tgtacgagaa gaacgacgag tctaggagag tgcggcgcaa taagagaagc 660 aaggacatcc agatgacaca gaccacaagc tccctgtccg cctctctggg cgacagagtg 720 accatcagct gccgggcctc ccaggatatc tctaagtatc tgaactggta ccagcagaag 780 cccgatggca cagtgaagct gctgatctat cacaccagcc gcctgcactc cggagtgcct 840 tctaggttca gcggctccgg ctctggcaca gactacagcc tgaccatctc caacctggag 900 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agcgccgatg caccagcata taagcaggga cagaaccagc tgtacaacga gctgaatctg 1800 ggcaggagag aggagtacga cgtgctggat aagaggaggg gaagggaccc cgagatggga 1860 ggcaagccaa ggagaaagaa cccccaggag ggcctgtata atgagctgca gaaggacaag 1920 atggccgagg cctactccga gatcggcatg aagggagagc ggcgcagggg caagggacac 1980 gatggcctgt atcagggcct gtctacagcc accaaggaca cctacgatgc actgcacatg 2040 caggccctgc ctccaaggtg a 2061 <210> 715 <211> 2061 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 715 atggcactgc ctgtgaccgc cctgctgctg ccactggccc tgctgctgca cgcagccagg 60 ccaagcggag tgggctccct gaactgcatc gtggccgtga gccagaacat gggcatcggc 120 aagaatggcg acctgccatg gccacctctg aggaacgagt tcaggtactt taagagaatg 180 accacaacca gctccgtgga gggcaagcag aacctggtca tcatgggcaa gaagacctgg 240 ttcagcatcc ccgagaagaa caggcctctg aagggcagaa tcaatctggt gctgtccagg 300 gagctgaagg agccaccaca gggagcccac tttctgtctc gcagcctgga cgatgccctg 360 aagctgacag agcagcccga gctggccaac aaggtggata tggtgtggat cgtgggcggc 420 tctagcgtga tcaaggaggc catgaatcac cccggccacc tgaagctgtt cgtgaccagg 480 atcatgcagg actttgagtc cgatacattc tttcctgaga tcgacctgga gaagtataag 540 ctgctgccag agtaccccgg cgtgctgagc gatgtgcagg aggagaaggg catcaagtat 600 aagttcgagg tgtacgagaa gaacgacgag tctaggagag tgcggcgcaa taagagaagc 660 aaggacatcc agatgacaca gaccacaagc tccctgtccg cctctctggg cgacagagtg 720 accatcagct gccgggcctc ccaggatatc tctaagtatc tgaactggta ccagcagaag 780 cccgatggca cagtgaagct gctgatctat cacaccagcc gcctgcactc cggagtgcct 840 tctaggttca gcggctccgg ctctggcaca gactacagcc tgaccatctc caacctggag 900 caggaggata tcgccaccta tttctgccag cagggcaata cactgcctta cacctttggc 960 ggcggcacaa agctggagat caccggagga ggaggcagcg gaggaggagg ctccggcggc 1020 ggcggctctg aggtgaagct gcaggagtcc ggaccaggcc tggtggcacc tagccagtcc 1080 ctgtctgtga catgtaccgt gtccggcgtg tctctgccag actacggcgt gtcttggatc 1140 aggcagccac ctaggaaggg cctggagtgg ctgggcgtga tctggggcag cgagacaaca 1200 tactataatt ctgccctgaa gagcagactg acaatcatca aggacaacag caagtcccag 1260 gtgttcctga agatgaatag cctgcagaca gacgataccg ccatctacta ttgcgccaag 1320 cactactatt acggcggcag ctatgccatg gattactggg gccagggcac atccgtgacc 1380 gtgtctagca ccacaacccc agcacctcgc ccaccaacac cagcaccaac catcgcatcc 1440 cagccactgt ctctgaggcc cgaggcatgt aggcctgcag caggaggcgc cgtgcacacc 1500 aggggcctgg actttgcctg cgatatctat atctgggcac cactggcagg aacatgtggc 1560 gtgctgctgc tgtccctggt catcaccctg tattgcaaga gaggccggaa gaagctgctg 1620 tacatcttca agcagccctt catgaggccc gtgcagacaa cccaggagga ggacggctgc 1680 agctgtcggt tcccagagga ggaggaggga ggatgtgagc tgagggtgaa gttttctagg 1740 agcgccgatg caccagcata taagcaggga cagaaccagc tgtacaacga gctgaatctg 1800 ggcaggagag aggagtacga cgtgctggat aagaggaggg gaagggaccc cgagatggga 1860 ggcaagccaa ggagaaagaa cccccaggag ggcctgtata atgagctgca gaaggacaag 1920 atggccgagg cctactccga gatcggcatg aagggagagc ggcgcagggg caagggacac 1980 gatggcctgt atcagggcct gtctacagcc accaaggaca cctacgatgc actgcacatg 2040 caggccctgc ctccaaggtg a 2061 <210> 716 <211> 603 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic promoter <400> 716 aagcttggga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca 60 acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga 120 ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc 180 aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct 240 ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat 300 tagtcatcgc tattaccatg gtgatgcggt tttggcagta catcaatggg cgtggatagc 360 ggtttgactc acggggattt ccaagtctcc accccattga cgtcaatggg agtttgtttt 420 ggcaccaaaa tcaacgggac tttccaaaat gtcgtaacaa ctccgcccca ttgacgcaaa 480 tgggcggtag gcgtgtacgg tgggaggtct atataagcag agctcgttta gtgaaccgtc 540 agatcgcctg gagacgccat ccacgctgtt ttgacctcca tagaagacac cgactctact 600 aga 603 <210> 717 <211> 1339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic promoter <400> 717 cgatagtaat tcatacaaaa ggactcgccc ctgccttggg gaatcccagg gaccgtcgtt 60 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gggcggcaag gctggcccgg tcggcaccag ttgcgtgagc ggaaagatgg 960 ccgcttcccg gccctgctgc agggagctca aaatggagga cgcggcgctc gggagagcgg 1020 gcgggtgagt cacccacaca aaggaaaagg gcctttccgt cctcagccgt cgcttcatgt 1080 gactccacgg agtaccgggc gccgtccagg cacctcgatt agttctcgag cttttggagt 1140 acgtcgtctt taggttgggg ggaggggttt tatgcgatgg agtttcccca cactgagtgg 1200 gtggagactg aagttaggcc agcttggcac ttgatgtaat tctccttgga atttgccctt 1260 tttgagtttg gatcttggtt cattctcaag cctcagacag tggttcaaag tttttttctt 1320 ccatttcagg tgtcgtgag 1339 <210> 718 <211> 399 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic promoter <400> 718 ccggtaggcg ccaaccggct ccgttctttg gtggcccctt cgcgccacct tctactcctc 60 ccctagtcag gaagttcccc cccgccccgc agctcgcgtc gtgcaggacg tgacaaatgg 120 aagtagcacg tctcactagt ctcgtgcaga tggacagcac cgctgagcaa tggaagcggg 180 taggcctttg gggcagcggc caatagcagc tttgctcctt cgctttctgg gctcagaggc 240 tgggaagggg tgggtccggg ggcgggctca ggggcgggct caggggcggg gcgggcgccc 300 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 738 atgtgccacc agcagctggt catcagctgg ttctccctgg tgtttctggc cagccctctg 60 gtggcc 66 <210> 739 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 739 atgtgccacc agcagctggt catcagctgg ttctccctgg tgtttctggc aagccctctg 60 gtggca 66 <210> 740 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 740 atgtgccacc agcagctggt catcagctgg ttctccctgg tgtttctggc atccccactg 60 gtggca 66 <210> 741 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 741 atgtgccacc aacagctcgt gatcagctgg ttctccctgg tgttcctggc tagccccctg 60 gtggcc 66 <210> 742 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic signal sequence <400> 742 atgtgccacc 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Artificial Sequence: Synthetic payload <400> 747 Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 1 5 10 15 Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 20 25 30 Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 35 40 45 Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 50 55 60 Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 65 70 75 80 Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 85 90 95 Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 100 105 110 Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 115 120 125 Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 130 135 140 Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 145 150 155 160 Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 165 170 175 Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 180 185 190 Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic payload <400> 766 agaaatctgc cagtggcaac ccctgaccca ggaatgttcc cttgcctgca ccacagccag 60 aacctgctgc gggccgtgtc caatatgctg cagaaggcca gacagacact ggagttttac 120 ccttgtacct ctgaggagat cgaccacgag gatatcacaa aggataagac cagcacagtg 180 gaggcctgcc tgccactgga gctgaccaag aacgagtcct gtctgaacag ccgggaaacc 240 agcttcatca ccaacggctc ctgcctggcc tctcgcaaga ccagcttcat gatggccctg 300 tgcctgtcta gcatctacga ggacctgaag atgtatcagg tggagttcaa gaccatgaac 360 gccaagctgc tgatggaccc taagaggcag atctttctgg atcagaatat gctggccgtg 420 atcgacgagc tgatgcaggc cctgaacttc aatagcgaga cagtgccaca gaagtcctct 480 ctggaggagc ccgatttcta caagaccaag atcaagctgt gcatcctgct gcacgccttt 540 aggatccgcg ccgtgaccat cgacagagtg atgtcctatc tgaacgcctc t 591 <210> 767 <211> 591 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic payload <400> 767 agaaatctgc cagtggcaac ccctgaccca ggaatgttcc cttgcctgca ccacagccag 60 aacctgctga 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Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 772 atctctctga ttgcggcgct ggcagttgac tacgttattg gcatggaaaa cgcgatgcca 60 tggaacctcc cggctgacct ggcgtggttc aaacgtaaca ccctgaacaa acctgtgatc 120 atgggtcgtc acacctggga atctattggc cgtcctctcc cgggtcgtaa aaacatcatt 180 ctgtcttctc agccaggcac cgacgaccgt gttacctggg ttaaaagcgt tgacgaagcg 240 attgctgcgt gcggtgatgt tcctgaaatt atggtgatcg gcggtggccg tgttatcgaa 300 cagttcctgc cgaaagcgca gaaactgtac ctgacccaca tcgacgcgga agttgaaggt 360 gacacccact tcccggacta cgaaccggat gattgggaga gcgtattctc cgaattccat 420 gatgcggatg cgcaaaactc tcattcttac tgttttgaaa tcctggaacg tcgttga 477 <210> 773 <211> 558 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 773 gtgggcagcc tgaactgtat cgtggccgtg tcccagaaca tgggcatcgg caagaatggc 60 gatctgccat ggccccctct gcggaacgag ttcagatact tctttaggat gaccacaacc 120 agctccgtgg agggcaagca gaacctggtc atcatgggca agaagacctg gttttctatc 180 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Synthetic construct <400> 775 atgggcgtgc aggtggagac aatctcccct ggcgatggcc ggaccttccc aaagagaggc 60 cagacatgcg tggtgcacta caccggcatg ctggaggacg gcaagaaggt ggacagctcc 120 cgggatagaa acaagccttt caagtttatg ctgggcaagc aggaagtgat caggggatgg 180 gaggagggag tggcacagat gtctgtgggc cagagagcca agctgacaat cagccctgat 240 tacgcatatg gagcaaccgg acacccagga atcatcccac ctcacgccac cctggtgttt 300 gacgtggagc tgctgaagcc agagggagga tctggaggaa tgtgccacca gcagctggtc 360 atcagctggt tctccctggt gtttctggcc agccctctgg tggccatctg ggagctgaag 420 aaggacgtgt acgtggtgga gctggactgg tatcccgatg cccctggcga gatggtggtg 480 ctgacctgcg acacaccaga ggaggatggc atcacctgga cactggatca gtctagcgag 540 gtgctgggca gcggcaagac cctgacaatc caggtgaagg agttcggcga cgccggccag 600 tacacatgtc acaagggcgg cgaggtgctg tctcacagcc tgctgctgct gcacaagaag 660 gaggacggca tttggtccac agacatcctg aaggatcaga aggagccaaa gaacaagacc 720 ttcctgcggt gcgaggccaa gaattatagc ggccggttca cctgttggtg gctgaccaca 780 atcagcaccg atctgacatt ttccgtgaag tcctctaggg gcagctccga 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atccccactg 60 gtggcaatct gggagctgaa gaaggacgtg tacgtggtgg agctggactg gtatcccgat 120 gcccctggcg agatggtggt gctgacctgc gacacacctg aggaggatgg catcacctgg 180 acactggatc agagctccga ggtgctggga agcggcaaga ccctgacaat ccaggtgaag 240 gagttcggcg acgccggcca gtacacatgt cacaagggcg gcgaggtgct gtctcacagc 300 ctgctgctgc tgcacaagaa ggaggacggc atttggtcca cagacatcct gaaggatcag 360 aaggagccaa agaacaagac cttcctgagg tgcgaggcca agaattatag cggccgcttt 420 acctgttggt ggctgaccac aatcagcacc gatctgacat tttccgtgaa gtctagcaga 480 ggctcctctg acccccaggg cgtgacatgc ggagcagcca ccctgtccgc cgagcgggtg 540 agaggcgata acaaggagta cgagtattcc gtggagtgcc aggaggactc tgcctgtcct 600 gcagcagagg agagcctgcc aatcgaagtg atggtggatg ccgtgcacaa gctgaagtac 660 gagaattata caagctcctt ctttatcagg gacatcatca agcctgatcc ccctaagaac 720 ctgcagctga agccactgaa gaattctcgc caggtggagg tgagctggga gtacccagac 780 acctggtcca caccccactc ttatttcagc ctgacctttt gcgtgcaggt gcagggcaag 840 agcaagaggg agaagaagga ccgcgtgttc accgataaga catccgccac cgtgatctgt 900 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ggccctgaac tttaatagcg agacagtgcc ccagaagtct 2100 agcctggagg agcctgattt ctacaagaca aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 2160 ttccggatca gagccgtgac catcgacaga gtgatgtctt atctgaatgc cagc 2214 <210> 782 <211> 1980 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 782 atgtgccacc agcagctggt catctcttgg ttcagcctgg tgtttctggc atccccactg 60 gtggcaatct gggagctgaa gaaggacgtg tacgtggtgg agctggactg gtatcccgat 120 gcccctggcg agatggtggt gctgacctgc gacacacctg aggaggatgg catcacctgg 180 acactggatc agagctccga ggtgctgggc agcggcaaga ccctgacaat ccaggtgaag 240 gagttcggcg acgccggcca gtacacatgt cacaagggcg gcgaggtgct gtctcacagc 300 ctgctgctgc tgcacaagaa ggaggacggc atctggtcca cagacatcct gaaggatcag 360 aaggagccaa agaacaagac cttcctgagg tgcgaggcca agaattattc tggcaggttc 420 acctgttggt ggctgaccac aatcagcacc gatctgacat tttccgtgaa gtctagccgg 480 ggctcctctg acccccaggg agtgacatgc ggagcagcca ccctgtccgc cgagagggtg 540 agaggcgata acaaggagta cgagtattcc gtggagtgcc 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tcagaatatg 1440 ctggccgtga tcgacgagct gatgcaggcc ctgaacttca attccgagac agtgccacag 1500 aagtcctctc tggaggagcc cgatttctac aagaccaaga tcaagctgtg catcctgctg 1560 cacgccttca ggatcagggc cgtgaccatc gacagagtga tgagctatct gaacgccagc 1620 gagtccagga gagtgcggcg caacaagagg agcaagggcg tgcaggtgga gacaatcagc 1680 cccggcgatg gccggacctt tcctaagcgc ggccagacat gcgtggtgca ctacaccggc 1740 atgctgggcg acggcaagaa ggtggacagc tccagggata gaaacaagcc attcaagttt 1800 atgctgggca agcaggaagt gatcagagga tgggaggagg gagtggcaca gatgtccgtg 1860 ggacagggcg ccaagctgac aatctctcca gattacgcat atggagcaac cggacaccca 1920 ggaatcatcc caccccacgc caccctggtg ttcgacgtgg agctgctgga gctggagtga 1980 <210> 783 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 783 Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 1 5 10 15 Val Thr Asn Ser 20 <210> 784 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 784 Glu Phe Ser Thr Glu Phe 1 5 <210> 785 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 785 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 786 <211> 134 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 786 Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 1 5 10 15 Val Thr Asn Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile 20 25 30 Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu 35 40 45 Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu 50 55 60 Leu Glu Leu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic payload <400> 796 aactgggtca acgtgatcag cgacctgaag aagatcgagg acctcatcca gtccatgcac 60 attgacgcca ccctgtacac cgagtccgat gtgcacccta gctgcaaggt gaccgccatg 120 aaatgcttcc tgctggagct gcaggtcatc tccttagaaa gcggcgatgc ctccatccac 180 gacaccgtgg agaacctgat catcctggcc aataactccc tgagcagcaa cggcaacgtg 240 accgagagcg gctgcaaaga gtgtgaagag ctggaggaga agaacattaa ggagttcctg 300 cagagcttcg tgcacatcgt gcaaatgttc atcaacacca gctaa 345 <210> 797 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic payload <400> 797 aactgggtga acgtgatctc cgacctgaaa aagatcgagg atttgatcca gagcatgcac 60 attgacgcca ccctgtatac cgagtccgac gtgcacccga gttgcaaggt gactgccatg 120 aagtgcttcc tgctggagct gcaagtgatc agcctggaga gcggcgacgc cagcatccac 180 gacaccgtgg aaaaccttat cattctggcc aacaatagcc tgagcagcaa cggcaacgtg 240 accgaaagcg gatgtaagga atgcgaggaa ctggaagaga agaatatcaa agaattcctg 300 caaagcttcg tgcacatcgt gcagatgttc atcaacactt ct 342 <210> 798 <211> 477 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 798 atctctctga ttgcggcgct ggcagttgac cacgttattg gcatggaaaa cgcgatgcca 60 tggaacctcc cggctgacct ggcgtggttc aaacgtaaca ccctgaacaa acctgtgatc 120 atgggtcgtc acacctggga atctattggc cgtcctctcc cgggtcgtaa aaacatcatt 180 ctgtcttctc agccaggcac cgacgaccgt gttacctggg ttaaaagcgt tgacgaagcg 240 attgctgcgt gcggtgatgt tcctgaaatt atggtgatcg gcggtggccg tgtttacgaa 300 cagttcctgc cgaaagcgca gaaactgtac ctgacccaca tcgacgcgga agttgaaggt 360 gacacccact tcccggacta caaaccggat gattgggaga gcgtattctc cgaattccat 420 gatgcggatg cgcaaaactc tcattcttac tgttttgaaa tcctggaacg tcgttga 477 <210> 799 <211> 405 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 799 atgtacagga tgcagctgct gagctgcatc gccctgagcc tggccctggt gaccaacagc 60 aactgggtga acgtgatctc cgacctgaag aagatcgagg acctgatcca gtccatgcac 120 atcgacgcca ccctgtacac cgagagcgac gtgcacccta gctgcaaggt gaccgccatg 180 aagtgcttcc tgctggagct gcaggtgatc agcctggaga gcggcgatgc cagcatccac 240 gacacagtgg agaacctgat catcctggcc aacaacagcc tgagcagcaa cggcaatgtg 300 accgagagcg gctgcaagga gtgcgaggag ctggaggaga agaacatcaa ggagttcctg 360 cagtccttcg tgcacatcgt gcagatgttc atcaacacca gctaa 405 <210> 800 <211> 912 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 800 atgtacagaa tgcagctgct gagctgcatc gccctgtccc tcgccctggt gaccaactcc 60 gagttctcca ccgagttcat ctccctgatc gccgccctgg ccgtggatta tgtgatcggc 120 atggagaacg ccatgccctg gaatctgccc gccgacctgg cctggttcaa gaggaatacc 180 ctgaacaagc ccgtcatcat gggcaggcac acctgggaaa gcatcggcag acccctgccc 240 ggcaggaaga acatcatcct gtccagccag cccggcaccg acgacagagt gacctgggtg 300 aagagcgtgg acgaagctat cgccgcttgc ggcgacgtgc ccgagatcat ggtgatcggc 360 ggcggcaggg tgatcgaaca gttcctgccc aaggcccaga agctgtacct gacccacatc 420 gatgccgagg tggaaggcga tacacacttc cccgattacg aacctgacga ctgggaaagc 480 gtgttttccg aattccacga cgccgacgcc cagaacagcc acagctactg cttcgagatc 540 ctggaaagaa ggggaggctc cggcggaaac tgggtcaacg tgatcagcga cctgaagaag 600 atcgaggacc tcatccagtc catgcacatt gacgccaccc tgtacaccga gtccgatgtg 660 caccctagct gcaaggtgac cgccatgaaa tgcttcctgc tggagctgca ggtcatctcc 720 ttagaaagcg gcgatgcctc catccacgac accgtggaga acctgatcat cctggccaat 780 aactccctga gcagcaacgg caacgtgacc gagagcggct gcaaagagtg tgaagagctg 840 gaggagaaga acattaagga gttcctgcag agcttcgtgc acatcgtgca aatgttcatc 900 aacaccagct aa 912 <210> 801 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 801 Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15 His Ser <210> 802 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 802 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln 20 25 <210> 803 <211> 237 <212> PRT 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Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 805 Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15 His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp 20 25 30 Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp 35 40 45 Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu 50 55 60 Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr 65 70 75 80 Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly 85 90 95 Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys 100 105 110 Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe 115 120 125 Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 130 135 140 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr 145 150 155 160 Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser 165 170 175 Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys 180 185 190 Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu 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<210> 815 <211> 474 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 815 atctctctga ttgcggcgct ggcagttgac cacgttattg gcatggaaaa cgcgatgcca 60 tggaacctcc cggctgacct ggcgtggttc aaacgtaaca ccctgaacaa acctgtgatc 120 atgggtcgtc acacctggga atctattggc cgtcctctcc cgggtcgtaa aaacatcatt 180 ctgtcttctc agccaggcac cgacgaccgt gttacctggg ttaaaagcgt tgacgaagcg 240 attgctgcgt gcggtgatgt tcctgaaatt atggtgatcg gcggtggccg tgtttacgaa 300 cagttcctgc cgaaagcgca gaaactgtac ctgacccaca tcgacgcgga agttgaaggt 360 gacacccact tcccggacta caaaccggat gattgggaga gcgtattctc cgaattccat 420 gatgcggatg cgcaaaactc tcattcttac tgttttgaaa tcctggaacg tcgt 474 <210> 816 <211> 1668 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 816 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttcag gtggcggtag tggtggggga 420 ggatctggag gcggaggaag cgggggtgga ggttcaggag gagggagctt gcaaattacc 480 tgcccccctc cgatgagcgt ggagcacgcc gacatctggg tcaagagcta cagcttgtat 540 agtagggagc ggtacatctg taacagcggg ttcaagagga aggccgggac cagctcactg 600 accgagtgcg tgttgaacaa ggccaccaac gtggcccact ggaccacccc tagccttaag 660 tgcatcaggg acccagcgct cgtacaccag agacccgcgc ctccctctac ggtaaccacg 720 gcaggcgtaa ccccccagcc cgagagcctg tccccgagcg gcaaggagcc tgcagcgagc 780 agcccctcaa gcaacaacac agccgctacc accgcggcaa tcgtgcccgg cagccagctg 840 atgccctcaa agagccccag caccggcacc actgagataa gcagccacga gagctcacac 900 ggcactccct cacagaccac tgccaagaat tgggagctga ccgcctctgc cagccaccag 960 cccccaggcg tgtatcccca 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cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttcag gtggcggtag tggtggggga 420 ggatctggag gcggaggaag cgggggtgga ggttcaggag gagggagctt gcaaattacc 480 tgcccccctc cgatgagcgt ggagcacgcc gacatctggg tcaagagcta cagcttgtat 540 agtagggagc ggtacatctg taacagcggg ttcaagagga aggccgggac cagctcactg 600 accgagtgcg tgttgaacaa ggccaccaac gtggcccact ggaccacccc tagccttaag 660 tgcatcaggg acccagcgct cgtacaccag agacccgcgc ctccctctac ggtaaccacg 720 gcaggcgtaa ccccccagcc cgagagcctg tccccgagcg gcaaggagcc tgcagcgagc 780 agcccctcaa gcaacaacac agccgctacc accgcggcaa tcgtgcccgg cagccagctg 840 atgccctcaa agagccccag caccggcacc actgagataa gcagccacga gagctcacac 900 ggcactccct cacagaccac tgccaagaat tgggagctga ccgcctctgc cagccaccag 960 cccccaggcg tgtatcccca gggccacagc gacaccacgg tcgccatcag cacatctaca 1020 gtgcttttgt gcggccttag cgccgtgtca ctgctggcat gctacttgaa aagtaggcaa 1080 actccccctc ttgccagtgt ggaaatggag gccatggaag ccctgcccgt gacctggggc 1140 accagttcta gggacgagga ccttgagaac tgctcacatc atttgagcgg cggcgtgcag 1200 gttgagacta taagcccagg cgacggcagg accttcccca agaggggcca gacatgcgtg 1260 gtgcactaca ccggcatgct tggcgacggc aaaaaggtgg actcaagcag ggacaggaac 1320 aagcccttca agttcatgtt gggcaaacag gaggtgatca gaggctggga ggagggtgtt 1380 gcccagatga gcgtggggca gggcgccaag ctcacgataa gtcccgatta cgcctacggc 1440 gccaccggtc accccggcat catcccccca cacgccaccc tggtgttcga cgtggaattg 1500 ctggagctgg agtga 1515 <210> 818 <211> 1188 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 818 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat 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cccccaggcg tgtatcccca gggccacagc gacaccacgg tcgccatcag cacatctaca 1020 gtgcttttgt gcggccttag cgccgtgtca ctgctggcat gctacttgaa aagtaggcaa 1080 actccccctc ttgccagtgt ggaaatggag gccatggaag ccctgcccgt gacctggggc 1140 accagttcta gggacgagga ccttgagaac tgctcacatc atttgtga 1188 <210> 819 <211> 1668 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 819 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttcag gtggcggtag tggtggggga 420 ggatctggag gcggaggaag cgggggtgga ggttcaggag gagggagctt gcaaattacc 480 tgcccccctc cgatgagcgt ggagcacgcc gacatctggg tcaagagcta cagcttgtat 540 agtagggagc ggtacatctg taacagcggg ttcaagagga aggccgggac cagctcactg 600 accgagtgcg tgttgaacaa ggccaccaac gtggcccact ggaccacccc tagccttaag 660 tgcatcaggg acccagcgct cgtacaccag agacccgcgc ctccctctac ggtaaccacg 720 gcaggcgtaa ccccccagcc cgagagcctg tccccgagcg gcaaggagcc tgcagcgagc 780 agcccctcaa gcaacaacac agccgctacc accgcggcaa tcgtgcccgg cagccagctg 840 atgccctcaa agagccccag caccggcacc actgagataa gcagccacga gagctcacac 900 ggcactccct cacagaccac tgccaagaat tgggagctga ccgcctctgc cagccaccag 960 cccccaggcg tgtatcccca gggccacagc gacaccacgg tcgccatcag cacatctaca 1020 gtgcttttgt gcggccttag cgccgtgtca ctgctggcat gctacttgaa aagtaggcaa 1080 actccccctc ttgccagtgt ggaaatggag gccatggaag ccctgcccgt gacctggggc 1140 accagttcta gggacgagga ccttgagaac tgctcacatc atttgagcgg catctctctg 1200 attgcggcgc tggcagttga ctacgttatt ggcatggaaa acgcgatgcc atggaacctc 1260 ccggctgacc tggcgtggtt caaacgtaac accctgaaca aacctgtgat catgggtcgt 1320 cacacctggg aatctattgg ccgtcctctc ccgggtcgta aaaacatcat tctgtcttct 1380 cagccaggca ccgacgaccg tgttacctgg gttaaaagcg ttgacgaagc gattgctgcg 1440 tgcggtgatg ttcctgaaat tatggtgatc ggcggtggcc gtgttatcga acagttcctg 1500 ccgaaagcgc agaaactgta cctgacccac atcgacgcgg aagttgaagg tgacacccac 1560 ttcccggact acgaaccgga tgattgggag agcgtattct ccgaattcca tgatgcggat 1620 gcgcaaaact ctcattctta ctgttttgaa atcctggaac gtcgttga 1668 <210> 820 <211> 1752 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 820 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttcag gtggcggtag tggtggggga 420 ggatctggag gcggaggaag cgggggtgga ggttcaggag gagggagctt gcaaattacc 480 tgcccccctc cgatgagcgt ggagcacgcc gacatctggg tcaagagcta cagcttgtat 540 agtagggagc ggtacatctg taacagcggg ttcaagagga aggccgggac cagctcactg 600 accgagtgcg tgttgaacaa ggccaccaac gtggcccact ggaccacccc tagccttaag 660 tgcatcaggg acccagcgct cgtacaccag agacccgcgc ctccctctac ggtaaccacg 720 gcaggcgtaa ccccccagcc cgagagcctg tccccgagcg gcaaggagcc tgcagcgagc 780 agcccctcaa gcaacaacac agccgctacc accgcggcaa tcgtgcccgg cagccagctg 840 atgccctcaa agagccccag caccggcacc actgagataa gcagccacga gagctcacac 900 ggcactccct cacagaccac tgccaagaat tgggagctga ccgcctctgc cagccaccag 960 cccccaggcg tgtatcccca gggccacagc gacaccacgg tcgccatcag cacatctaca 1020 gtgcttttgt gcggccttag cgccgtgtca ctgctggcat gctacttgaa aagtaggcaa 1080 actccccctc ttgccagtgt ggaaatggag gccatggaag ccctgcccgt gacctggggc 1140 accagttcta gggacgagga ccttgagaac tgctcacatc atttgagcgg cgttggttcg 1200 ctaaactgca tcgtcgctgt gtcccagaac atgggcatcg gcaagaacgg ggacctgccc 1260 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ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttcag gtggcggtag tggtggggga 420 ggatctggag gcggaggaag cgggggtgga ggttcaggag gagggagctt gcaaattacc 480 tgcccccctc cgatgagcgt ggagcacgcc gacatctggg tcaagagcta cagcttgtat 540 agtagggagc ggtacatctg taacagcggg ttcaagagga aggccgggac cagctcactg 600 accgagtgcg tgttgaacaa ggccaccaac gtggcccact ggaccacccc tagccttaag 660 tgcatcaggg acccagcgct cgtacaccag agacccgcgc ctccctctac ggtaaccacg 720 gcaggcgtaa ccccccagcc cgagagcctg tccccgagcg gcaaggagcc tgcagcgagc 780 agcccctcaa gcaacaacac agccgctacc accgcggcaa tcgtgcccgg cagccagctg 840 atgccctcaa agagccccag caccggcacc actgagataa gcagccacga gagctcacac 900 ggcactccct cacagaccac tgccaagaat tgggagctga ccgcctctgc cagccaccag 960 cccccaggcg tgtatcccca gggccacagc gacaccacgg tcgccatcag cacatctaca 1020 gtgcttttgt gcggccttag cgccgtgtca ctgctggcat gctacttgaa aagtaggcaa 1080 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Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 829 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 <210> 830 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 830 ggaggtagtg gtggaggcag tggtgga 27 <210> 831 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 831 Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 832 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 832 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 833 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 833 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 834 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 834 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 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Sequence: Synthetic linker sequence <400> 839 Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly 1 5 10 15 <210> 840 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 840 Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser 1 5 10 15 Ser Ser Ser Gly 20 <210> 841 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 841 Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser 1 5 10 15 Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly 20 25 <210> 842 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 842 Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser 1 5 10 15 Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly 20 25 30 <210> 843 <400> 843 000 <210> 844 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 844 agcggcggtg gcagc 15 <210> 845 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 845 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 1 5 10 <210> 846 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 846 Gly Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Glu Gly Lys Gly 1 5 10 15 <210> 847 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 847 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Ser Glu Gly Ser Gly Ser 1 5 10 15 Thr Lys Gly <210> 848 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 848 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 849 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 849 Val Asp Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Leu Asp 1 5 10 <210> 850 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 850 gtcgactatc cctacgatgt tccggactac gcactggac 39 <210> 851 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 851 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Glu Phe 1 5 10 <210> 852 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 852 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattacgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aatcatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 853 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 853 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 acggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gttattaagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 854 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 854 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaata acgttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gttattaagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 855 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 855 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tatttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gttattaagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 856 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 856 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtg cagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacgc gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 857 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 857 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gctattaagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 858 <211> 557 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 858 Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 1 5 10 15 Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 20 25 30 Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 35 40 45 Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 50 55 60 Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 65 70 75 80 Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 85 90 95 Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 100 105 110 Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val 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Synthetic CD19 mutant <400> 865 Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 1 5 10 15 Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Gly Glu Leu 20 25 30 Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys 35 40 45 Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser 50 55 60 Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly 65 70 75 80 Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser 85 90 95 Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly 100 105 110 Val Pro Pro Asp Ser Val Ser Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val 115 120 125 His Pro Lys Gly Pro Lys Ser Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp 130 135 140 Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro 145 150 155 160 Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn 165 170 175 Leu Thr Met Ser Phe His Leu Glu Ile Thr Ala Arg Pro 180 185 <210> 866 <211> 311 <212> PRT <213> Renilla reniformis <400> 866 Met Thr Ser Lys 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Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 882 Val Gly Ser Leu Asn Cys Ile Val Ala Val Ser Gln Asn Met Gly Val 1 5 10 15 Gly Lys Asn Gly Asp Leu Pro Trp Pro Pro Leu Arg Asn Glu Phe Arg 20 25 30 Tyr Phe Gln Arg Met Thr Thr Thr Ser Ser Val Glu Gly Lys Gln Asn 35 40 45 Leu Val Ile Met Gly Lys Lys Thr Trp Phe Ser Ile Pro Glu Lys Asn 50 55 60 Arg Pro Leu Lys Gly Arg Ile Asn Leu Val Leu Ser Arg Glu Leu Lys 65 70 75 80 Glu Pro Pro Gln Gly Ala His Phe Leu Ser Arg Ser Leu Asp Asp Ala 85 90 95 Leu Lys Leu Thr Glu Gln Pro Glu Leu Ala Asn Lys Val Asp Met Val 100 105 110 Trp Ile Val Gly Gly Ser Ser Val Ile Lys Glu Ala Met Asn His Pro 115 120 125 Gly His Leu Lys Leu Phe Val Thr Arg Ile Met Gln Asp Phe Glu Ser 130 135 140 Asp Thr Phe Phe Pro Glu Ile Asp Leu Glu Lys Tyr Lys Leu Leu Pro 145 150 155 160 Glu Tyr Pro Gly Val Leu Ser Asp Val Gln Glu Glu Lys Gly Ile Lys 165 170 175 Tyr Lys Phe Glu Val Tyr Glu Lys Asn Asp 180 185 <210> 883 <211> 186 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description 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215 220 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Lys Asp 225 230 <210> 904 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 904 Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu Val Thr 1 5 10 15 Gly Ala Phe Gly Phe 20 <210> 905 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 905 Val Ala Ala Ile Leu Gly Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Leu Gly Pro 1 5 10 15 Leu Ala Ile Leu Leu 20 <210> 906 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 906 Val Gly Trp Gly Gly Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val 1 5 10 15 Leu Ala Val Ile 20 <210> 907 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 907 Phe Trp Ala Leu Val Val Val Ala Gly Val Leu Phe Cys Tyr Gly Leu 1 5 10 15 Leu Val Thr Val Ala Leu Cys Val Ile Trp Thr 20 25 <210> 908 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic promoter <400> 908 gagtaattca tacaaaagga ctcgcccctg ccttggggaa tcccagggac cgtcgttaaa 60 ctcccactaa cgtagaaccc agagatcgct gcgttcccgc cccctcaccc gcccgctctc 120 gtcatcactg aggtggagaa gagcatgcgt gaggctccgg tgcccgtcag tgggcagagc 180 gcacatcgcc cacagtcccc gagaagttgg ggggaggggt cggcaattga accggtgcct 240 agagaaggtg gcgcggggta aactgggaaa gtgatgtcgt gtactggctc cgcctttttc 300 ccgagggtgg gggagaaccg tatataagtg cagtagtcgc cgtgaacgtt ctttttcgca 360 acgggtttgc cgccagaaca caggtaagtg ccgtgtgtgg ttcccgcggg cctggcctct 420 ttacgggtta tggcccttgc gtgccttgaa ttacttccac gcccctggct gcagtacgtg 480 attcttgatc ccgagcttcg ggttggaagt gggtgggaga gttcgaggcc ttgcgcttaa 540 ggagcccctt cgcctcgtgc ttgagttgag gcctggcttg ggcgctgggg ccgccgcgtg 600 cgaatctggt ggcaccttcg cgcctgtctc gctgctttcg ataagtctct agccatttaa 660 aatttttgat gacctgctgc gacgcttttt ttctggcaag atagtcttgt aaatgcgggc 720 caagatctgc acactggtat ttcggttttt ggggccgcgg gcggcgacgg ggcccgtgcg 780 tcccagcgca catgttcggc gaggcggggc ctgcgagcgc ggccaccgag aatcggacgg 840 gggtagtctc aagctggccg gcctgctctg gtgcctggcc tcgcgccgcc gtgtatcgcc 900 ccgccctggg cggcaaggct ggcccggtcg gcaccagttg cgtgagcgga aagatggccg 960 cttcccggcc ctgctgcagg gagctcaaaa tggaggacgc ggcgctcggg agagcgggcg 1020 ggtgagtcac ccacacaaag gaaaagggcc tttccgtcct cagccgtcgc ttcatgtgac 1080 tccacggagt accgggcgcc gtccaggcac ctcgattagt tctcgagctt ttggagtacg 1140 tcgtctttag gttgggggga ggggttttat gcgatggagt ttccccacac tgagtgggtg 1200 gagactgaag ttaggccagc ttggcacttg atgtaattct ccttggaatt tgcccttttt 1260 gagtttggat cttggttcat tctcaagcct cagacagtgg ttcaaagttt ttttcttcca 1320 tttcaggtgt cgtga 1335 <210> 909 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 909 tcaggcgggg ggagt 15 <210> 910 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 910 ggaggaggag gatccggagg aggaggatct ggcggcggcg gcagc 45 <210> 911 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 911 ggaggaggag gatccggagg aggaggatct ggcggaggag gcagc 45 <210> 912 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 912 ggaggaggag gaagcggagg aggaggatcc ggcggaggag gctct 45 <210> 913 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 913 ggaggaggag gcagcggagg aggaggttct ggaggaggcg gcagc 45 <210> 914 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 914 ggcggcggcg gctctggagg aggaggcagc ggcggaggag gctcc 45 <210> 915 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 915 ggaggaggag gcagcggcgg aggaggctcc ggcggcggcg gctct 45 <210> 916 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 916 tcaggtggcg gtagtggtgg gggaggatct ggaggcggag gaagcggggg tggaggttca 60 ggtggaggca gcttgcaa 78 <210> 917 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 917 tccggtggag gtagcggtgg agggggttct ggtggaggag gttctggagg tggaggttct 60 ggcggtgggt ccttgcaa 78 <210> 918 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 918 tctggcggag gaagcggagg cggaggatct ggtggtggtg gatctggcgg cggtggtagt 60 ggcggaggtt ctctgcaa 78 <210> 919 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 919 tccggggggg gtagcggggg agggggttcc ggcgggggag ggtctggagg gggaggttcc 60 ggcggggggt ccttgcaa 78 <210> 920 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 920 tctggcggag gatctggagg aggcggatct ggaggaggag gcagtggagg cggaggatct 60 ggcggaggat ctctgcag 78 <210> 921 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 921 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Ser <210> 922 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 922 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 923 <211> 102 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 923 tctggtggcg ggagtggagg aggtgggtcc ggagggggag ggagcggtgg tggaggttcc 60 ggcggggggg gtagtggagg cggagggtca ggtgggggca gc 102 <210> 924 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 924 agtggtggcg ggtccggcgg tggtggtagc gggggtggag gctcaggtgg cggtggcagt 60 <210> 925 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic cleavable peptide <400> 925 Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu 1 5 10 15 Asn Pro Gly Pro 20 <210> 926 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic cleavable peptide <400> 926 ggagctacta acttcagcct gctgaagcag gctggagacg tggaggagaa ccctggacct 60 <210> 927 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic spacer <400> 927 tctagataat acgactcact agagatcc 28 <210> 928 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic spacer <400> 928 tatggccaca accatg 16 <210> 929 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic spacer <400> 929 aatctagata atacgactca ctagagatcc 30 <210> 930 <211> 54 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 930 atggactgga cctggattct gtttctggtg gccgctgcca caagagtgca cagc 54 <210> 931 <211> 54 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 931 atggattgga 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cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 935 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 935 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggtcctcc 180 attcctgaga agaaccgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 936 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 936 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga aggatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 937 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 937 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 agggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 938 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 938 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccaggagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagt aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 939 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 939 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgta tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tagagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 940 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 940 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcata 420 caagactttg 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 942 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtaattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaggtatatg agaaggatga t 561 <210> 943 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 943 atggttggtt cgctaaaccg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatgcc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gtacaaattt 540 gaagtatatg agaagaatga t 561 <210> 944 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 944 atggttggtt cgctaaactg catcgttgtt gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag 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catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac aaggatcatg 420 caagactttg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagaaata taaacttctg 480 ccagaatacc caggtgttct ctctgatgtc caggaggaga aaggcattaa gcacaaattt 540 ggagtatatg agaagaatga t 561 <210> 949 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 949 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 958 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc ccattttctc tccagaagtc tggatgatgc cctaaaacct 300 actggacgat caggattagc agataaagta gacatggccc ggatagttgg cggcagctct 360 gtttgtaagg aagccataag gtacccaggc caccctaagc tacctgtgac aaggaccatg 420 caagactttg aaagtgacac gtctcttcca gaagttgcct tggagaagta taagcttctg 480 ccagaatacc caggtgtgct ctctggtgcc caggaggaga agggcgctag gtacaagttt 540 gaagcatacg aaaggagtga t 561 <210> 959 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 959 atggctggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc 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<210> 963 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 963 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat gaattcagat atttccagag aatgaccaca 120 acctcttcag tagaaggtaa acagaatctg gtgattatgg gtaagaagac ctggttctcc 180 attcctgaga agaatcgacc tttaaagggt agaattaatt tagttctcag cagagaactc 240 aaggaacctc cacaaggagc tcattttctt tccagaagtc tagatgatgc cttaaaactt 300 actgaacaac cagaattagc aaataaagta gacatggtct ggatagttgg tggcagttct 360 gtttataagg aagccatgaa tcacccaggc catcttaaac tatttgtgac agggatcatg 420 caaggctctg aaagtgacac gttttttcca gaaattgatt tggagagata tgaacttctg 480 ccaggatacc caggtgctct ctctgatgtt caggaggaga aaggcattga gtgcaaattt 540 gaagtatatg aggagagtga c 561 <210> 964 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 964 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga 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<400> 969 gttggttcgc taaactgcat cgtcgctgtg tcccagaaca tgggcgtcgg caagaacggg 60 gacctgccct ggccaccgct caggaatgaa ttcagatatt tccagagaat gaccacaacc 120 tcttcagtag aaggtaaaca gaatctggtg attatgggta agaagacctg gttctccatt 180 cctgagaaga atcgaccttt aaagggtaga attaatttag ttctcagcag agaactcaag 240 gaacctccac aaggagctca ttttctttcc agaagtctag atgatgcctt aaaacttact 300 gaacaaccag aattagcaaa taaagtagac atggtctgga tagttggtgg cagttctgtt 360 attaaggaag ccatgaatca cccaggccat cttaaactat ttgtgacaag gatcatgcaa 420 gactttgaaa gtgacacgtt ttttccagaa attgatttgg agaaatataa acttctgcca 480 gaatacccag gtgttctctc tgatgtccag gaggagaaag gcattaagta caaatttgaa 540 gtatatgaga agaatgat 558 <210> 970 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 970 gttggttcgc taaactgcat cgtcgctgtg tcccagaaca tgggcatcgg caagaacggg 60 gacctgccct ggccaccgct caggaatgaa ttcagatatt tccagagaat gaccacaacc 120 tcttcagtag aaggtaaaca gaatctggtg attatgggta 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Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 974 gttggttcgc taaactgcat cgtcgctgtg tcccagaaca tgggcatcgg caagaacggg 60 gacctgccct ggccaccgct caggaatgaa ttcagatatt tccagagaat gaccacaacc 120 tcttcagtag aaggtaaaca gaatctggtg attatgggta agaagacctg gttctccatt 180 cctgagaaga atcgaccttt aaagggtaga attaatttag ttctcagcag agaactcaag 240 gaacctccac aaggagctca ttttctttcc agaagtctag atgatgcctt aaaacttact 300 gaacaaccag aattagcaaa taaagtagac atggtctgga tagttggtgg cagttctgtt 360 attaaggaat tcatgaatca cccaggccat cttaaactat ttgtgacaag gatcatgcaa 420 gactttgaaa gtgacacgtt ttttccagaa attgatttgg agaaatataa acttctgcca 480 gaatacccag gtgttctctc tgatgtccag gaggagaaag gcattaagta caaatttgaa 540 gtatatgaga agaatgat 558 <210> 975 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 975 gttggttcgc taaactgcat cgtcgctgtg tcccagaaca tgggcatcgg caagaacggg 60 gacctgccct ggccaccgct caggaatgaa ttcagatatt tcttcagaat gaccacaacc 120 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 979 gttggttcgc taaactgcat cgtcgctgtg tcccagaaca tgggcgtcgg caagaacggg 60 gacctgccct ggccaccgct caggaatgaa ttcagatatt tccagagaat gaccacaacc 120 tcttcagtag aaggtaaaca gaatctggtg attatgggta agaagacctg gttctccatt 180 cctgagaaga atcgaccttt aaagggtaga attaatttag ttctcagcag agaactcaag 240 gaacctccac aaggagctca ttttctttcc agaagtctag atgatgcctt aaaacttact 300 gaacaaccag aattagcaaa taaagtagac atggtctgga tagttggtgg cagttctgtt 360 tataaggaag ccatgaatca cccaggccat cttaaactat ttgtgacaag gatcatgcaa 420 gactttgaaa gtgacacgtt ttttccagaa attgatttgg agaaatataa acttctgcca 480 gaatacccag gtgttctctc tgatgtccag gaggagaaag gcattaagta caaatttgaa 540 gtatatgaga agaatgat 558 <210> 980 <211> 561 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 980 atggttggtt cgctaaactg catcgtcgct gtgtcccaga acatgggcat cggcaagaac 60 ggggacctgc cctggccacc gctcaggaat 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 983 accacaaccc cagcaccccg cccaccaaca cctgcaccaa ccatcgcctc ccagccactg 60 tctctgaggc ccgaggcatg taggcctgca gcaggaggcg ccgtgcacac caggggcctg 120 gactttgcct gcgatatcta catctgggca cctctggcag gaacatgtgg cgtgctgctg 180 ctgtccctgg tcatcaccct gtattgc 207 <210> 984 <211> 207 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 984 accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60 tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120 gacttcgcct gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 180 ctgtcactgg ttatcaccct ttactgc 207 <210> 985 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 985 aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60 actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120 gaactg 126 <210> 986 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 986 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 60 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336 <210> 987 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 987 ggcgtgcagg tggagacaat cagcccaggc gacggacgca cctttccaaa gaggggacag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg gaggatggca agaaggtgga ctcctctaga 120 gatcggaata agccattcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag aggctgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc tgtgggacag cgggccaagc tgacaatcag ccctgactat 240 gcatacggag caaccggaca cccaggaatc atcccaccac acgccacact ggtgttcgat 300 gtggagctgc tgaagcctga g 321 <210> 988 <211> 474 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 988 atctccctga tcgccgccct ggcagtggac tacgtgatcg gcatggagaa cgccatgccc 60 tggaatctgc ctgccgatct ggcctggttt aagagaaaca cactgaataa gcccgtgatc 120 atgggccggc acacctggga gtctatcggc aggcccctgc ctggcaggaa gaacatcatc 180 ctgtcctctc agcctggcac agacgataga gtgacctggg tgaagagcgt ggacgaggca 240 atcgcagcat gtggcgatgt gcccgagatc atggtcatcg gcggcggcag agtgatcgag 300 cagttcctgc ctaaggccca gaagctgtat ctgacacaca tcgacgccga ggtggagggc 360 gacacccact ttccagatta cgagcccgac gattgggagt ccgtgttctc tgagtttcac 420 gacgccgatg cccagaattc ccactcttat tgcttcgaga tcctggagag gaga 474 <210> 989 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 989 ggagtgcagg tggagacaat ctccccaggc gacggcagaa cctttcccaa gcggggccag 60 acatgcgtgg tgcactatac cggcatgctg gaggatggca agaaggtgga ctcctctaga 120 gatcggaaca agccattcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag aggctgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc tgtgggacag cgggccaagc tgacaatcag cccagactat 240 gcatacggag caaccggaca ccctggaatc atccctccac acgccaccct ggtgttcgat 300 gtggagctgc tgaagcctga g 321 <210> 990 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 990 atctacatct gggcaccact ggcaggaaca tgcggcgtgc tgctgctgtc cctggtcatc 60 accctgtatt gt 72 <210> 991 <211> 474 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 991 atctccctga tcgccgccct ggcagtggac tacgtgatcg gcatggagaa cgccatgccc 60 tggaatctgc ctgccgatct ggcctggttt aagagaaaca cactgaataa gcccgtgatc 120 atgggccggc acacctggga gagcatcggc agacctctgc caggccggaa gaacatcatc 180 ctgtcctctc agcctggcac agacgataga gtgacctggg tgaagtccgt ggacgaggca 240 atcgcagcat gcggcgatgt gcccgagatc atggtcatcg gcggcggcag agtgatcgag 300 cagttcctgc ctaaggccca gaagctgtat ctgacacaca tcgacgccga ggtggagggc 360 gacacccact ttccagatta cgagcccgac gattgggagt ccgtgttctc tgagtttcac 420 gacgccgatg cccagaattc ccactcttat tgtttcgaga tcctggagag aaga 474 <210> 992 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 992 atctacatct gggcacctct ggcaggaaca tgcggcgtgc tgctgctgtc tctggtcatc 60 accctgtatt gt 72 <210> 993 <211> 474 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 993 atctccctga tcgccgccct ggcagtggac cacgtgatcg gcatggagaa cgccatgcca 60 tggaatctgc ccgccgatct ggcctggttc aagcggaaca ccctgaataa gccagtgatc 120 atgggcagac acacatggga gtctatcggc aggcccctgc ctggacgcaa gaacatcatc 180 ctgagctccc agcccggcac cgacgatagg gtgacatggg tgaagtccgt ggacgaggca 240 atcgcagcat gcggcgatgt gcccgagatc atggtcatcg gcggcggcag agtgtacgag 300 cagttcctgc ctaaggccca gaagctgtat ctgacccaca tcgacgccga ggtggagggc 360 gacacacact ttcctgatta caagccagac gattgggagt ccgtgttctc tgagtttcac 420 gacgccgatg cccagaattc tcacagctat tgttttgaga tcctggagcg gaga 474 <210> 994 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 994 ggagtgcagg tggagacaat cagcccaggc gacggaagga cattcccaaa gaggggacag 60 acctgcgtgg tgcactacac aggcatgctg ggcgatggca agaaggtgga cagctcccgg 120 gatagaaaca agcccttcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag gggatgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc cgtgggacag ggcgccaagc tgaccatctc tcctgactac 240 gcctatggag caacaggaca cccaggaatc atcccacctc acgccaccct ggtgtttgat 300 gtggagctgc tggagctgga g 321 <210> 995 <211> 558 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 995 gtgggctccc tgaactgcat cgtggccgtg agccagaaca tgggcatcgg caagaatggc 60 gacctgcctt ggccacctct gaggaacgag ttcagatact ttcagaggat gaccacaacc 120 agctccgtgg agggcaagca gaacctggtc atcatgggca agaagacatg gttctctatc 180 cccgagaaga accgccctct gaagggccgg atcaatctgg tgctgagcag agagctgaag 240 gagccaccac agggagcaca cttcctgagc cggagcctgg acgatgccct gaagctgacc 300 gagcagcccg agctggccaa caaggtggac atggtgtgga tcgtgggcgg ctctagcgtg 360 atcaaggagg ccatgaatca cccaggccac ctgaagctgt tcgtgacaag aatcatgcag 420 gactttgagt ccgatacctt ctttcccgag atcgacctgg agaagtacaa gctgctgcct 480 gagtatccag gcgtgctgtc tgatgtgcag gaggagaagg gcatcaagta caagttcgag 540 gtgtatgaga agaatgat 558 <210> 996 <211> 558 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 996 gtgggctccc tgaactgcat cgtggccgtg agccagaaca tgggcatcgg caagaatggc 60 gacctgcctt ggccacctct gaggaacgag ttcagatact ttcagaggat gaccacaacc 120 agctccgtgg agggcaagca gaacctggtc atcatgggca agaagacatg gttctctatc 180 cccgagaaga accgccctct gaagggccgg atcaatctgg tgctgagcag agagctgaag 240 gagccaccac agggagcaca cttcctgagc cggagcctgg acgatgccct gaagctgacc 300 gagcagcccg agctggccaa caaggtggac atggtgtgga tcgtgggcgg ctctagcgtg 360 atcaaggagt tcatgaatca cccaggccac ctgaagctgt tcgtgacaag aatcatgcag 420 gactttgagt ccgatacctt ctttcccgag atcgacctgg agaagtacaa gctgctgcct 480 gagtatccag gcgtgctgtc tgatgtgcag gaggagaagg gcatcaagta caagttcgag 540 gtgtatgaga agaatgat 558 <210> 997 <211> 558 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 997 gtgggctccc tgaactgcat cgtggccgtg agccagaaca tgggcatcgg caagaatggc 60 gacctgcctt ggccacctct gaggaacgag ttcagatact ttaagaggat gaccacaacc 120 agctccgtgg agggcaagca gaacctggtc atcatgggca agaagacatg gttctctatc 180 cccgagaaga accgccctct gaagggccgg atcaatctgg tgctgagcag agagctgaag 240 gagccaccac agggagcaca cttcctgagc cggagcctgg acgatgccct gaagctgacc 300 gagcagcccg agctggccaa caaggtggac atggtgtgga tcgtgggcgg ctctagcgtg 360 atcaaggagg ccatgaatca cccaggccac ctgaagctgt tcgtgacaag aatcatgcag 420 gactttgagt ccgatacctt ctttcccgag atcgacctgg agaagtacaa gctgctgcct 480 gagtatccag gcgtgctgtc tgatgtgcag gaggagaagg gcatcaagta caagttcgag 540 gtgtatgaga agaatgat 558 <210> 998 <211> 558 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 998 gtgggctccc tgaactgcat cgtggccgtg agccagaaca tgggcatcgg caagaatggc 60 gacctgcctt ggccacctct gaggaacgag ttcagatact ttttcaggat gaccacaacc 120 agctccgtgg agggcaagca gaacctggtc atcatgggca agaagacatg gttctctatc 180 cccgagaagt tccgccctct gaagggccgg atcaatctgg tgctgagcag agagctgaag 240 gagccaccac agggagcaca cttcctgagc cggagcctgg acgatgccct gaagctgacc 300 gagcagcccg agctggccaa caaggtggac atggtgtgga tcgtgggcgg ctctagcgtg 360 atcaaggagg ccatgaatca cccaggccac ctgaagctgt tcgtgacaag aatcatgcag 420 gactttgagt ccgatacctt ctttcccgag atcgacctgg agaagtacaa gctgctgcct 480 gagtatccag gcgtgctgtc tgatgtgcag gaggagaagg gcatcaagta caagttcgag 540 gtgtatgaga agaatgat 558 <210> 999 <211> 576 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 999 cgcccctctc cctccccccc ccctaacgtt actggccgaa gccgcttgga ataaggccgg 60 tgtgcgtttg tctatatgtt attttccacc atattgccgt cttttggcaa tgtgagggcc 120 cggaaacctg gccctgtctt cttgacgagc attcctaggg gtctttcccc tctcgccaaa 180 ggaatgcaag gtctgttgaa tgtcgtgaag gaagcagttc ctctggaagc ttcttgaaga 240 caaacaacgt ctgtagcgac cctttgcagg cagcggaacc ccccacctgg cgacaggtgc 300 ctctgcggcc aaaagccacg tgtataagat acacctgcaa aggcggcaca accccagtgc 360 cacgttgtga gttggatagt tgtggaaaga gtcaaatggc tctcctcaag cgtattcaac 420 aaggggctga aggatgccca gaaggtaccc cattgtatgg gatctgatct ggggcctcgg 480 tgcacatgct ttacatgtgt ttagtcgagg ttaaaaaaac gtctaggccc cccgaaccac 540 ggggacgtgg ttttcctttg aaaaacacga tgataa 576 <210> 1000 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1000 gcttgccaca acccacaagg agacgacctt cc 32 <210> 1001 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic payload <400> 1001 aattgggtca acgtgatcag cgacctgaag aagatcgagg acctgatcca gagcatgcac 60 atcgacgcca cactgtacac cgagtccgat gtgcacccta gctgcaaagt gaccgccatg 120 aagtgctttc tgctggaact gcaagtgatc agcctggaaa gcggcgacgc cagcatccac 180 gataccgtgg aaaatctgat catcctggcc aacaacagcc tgagcagcaa cggcaatgtg 240 accgagagcg gctgcaaaga gtgcgaggaa ctggaagaga agaacatcaa agagttcctc 300 cagagcttcg tccacatcgt gcagatgttc atcaacacca gc 342 <210> 1002 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 1002 tctggcggag gaagcggagg cggaggatct ggtggtggtg gatctggcgg cggtggtagt 60 ggcggaggtt ctctgcaa 78 <210> 1003 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic payload <400> 1003 atcacctgtc ctccacctat gagcgtggaa cacgccgaca tctgggtcaa gagctacagc 60 ctgtacagca gagagcggta catctgcaac agcggcttca agagaaaggc cggcacaagc 120 agcctgaccg agtgtgtgct gaacaaggcc acaaacgtgg cccactggac cacacctagc 180 ctgaagtgca tcagagatcc cgctctggtt caccagaggc ctgctcctcc atctacagtg 240 acaacagctg gcgtgacccc tcagcctgag tctctgtctc catctggaaa agagcctgcc 300 gccagctctc ccagctctaa caatactgct gccaccacag ccgccatcgt gcctggatct 360 cagctgatgc ctagcaagag ccctagcacc ggcacaacag agatcagctc tcacgagtct 420 agccacggca ccccatctca gaccacagcc aagaattggg agctgaccgc ctctgcctct 480 catcagccac ctggtgttta ccctcaaggc cactctgata ccaccgtggc catcagcaca 540 agcacagtgc tgctgtgtgg actgtctgcc gtgtctctgc tggcctgcta cctgaagtct 600 agacagacac ctcctctggc cagcgtggaa atggaagcca tggaagctct gcctgtgaca 660 tggggcacca gcagcagaga tgaggacctc gagaattgca gccaccacct g 711 <210> 1004 <400> 1004 000 <210> 1005 <211> 677 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1005 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 1013 ggagtgcagg tggagacaat cagccccggc gatggcagga cctttcctaa gcgcggccag 60 acatgcgtgg tgcactacac cggcatgctg ggcgacggca agaaggtgga cagctcccgg 120 gatagaaata agcccttcaa gtttatgctg ggcaagcagg aagtgatcag aggctgggag 180 gagggagtgg cacagatgtc tgtgggacag ggcgccaagc tgacaatcag cccagattac 240 gcatatggag caaccggaca cccaggaatc atcccacccc acgccaccct ggtgttcgac 300 gtggagctgc tggagctgga g 321 <210> 1014 <400> 1014 000 <210> 1015 <211> 743 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1015 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr 50 55 60 Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro 65 70 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cctgagtatc caggcgtgct gtctgatgtg 1980 caggaggaga agggcatcaa gtacaagttc gaggtgtatg agaagaatga ttga 2034 <210> 1023 <211> 1467 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1023 atggcactgc ctgtgaccgc cctgctgctg ccactggccc tgctgctgca cgcagccagg 60 cccgacatcc agatgacaca gaccacaagc tccctgtccg cctctctggg cgacagagtg 120 accatcagct gccgggcctc ccaggatatc tctaagtatc tgaactggta ccagcagaag 180 cccgatggca cagtgaagct gctgatctat cacaccagcc gcctgcactc cggagtgcct 240 tctaggttca gcggctccgg ctctggcaca gactacagcc tgaccatctc caacctggag 300 caggaggata tcgccaccta tttctgccag cagggcaata cactgcctta cacctttggc 360 ggcggcacaa agctggagat caccggagga ggaggcagcg gaggaggagg ctccggcggc 420 ggcggctctg aggtgaagct gcaggagtcc ggaccaggcc tggtggcacc tagccagtcc 480 ctgtctgtga catgtaccgt gtccggcgtg tctctgccag actacggcgt gtcttggatc 540 aggcagccac ctaggaaggg cctggagtgg ctgggcgtga tctggggcag cgagacaaca 600 tactataatt ctgccctgaa gagcagactg acaatcatca aggacaacag 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic HA Tag <400> 1024 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5 <210> 1025 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic HA Tag <400> 1025 tacccatacg atgttccaga ttacgct 27 <210> 1026 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic HA Tag <400> 1026 tatccttacg atgtgcccga ctatgct 27 <210> 1027 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic HA Tag <400> 1027 tatccgtacg acgtaccaga ctacgca 27 <210> 1028 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic destabilizing domain (DD) <400> 1028 ggagtgcagg tggaaaccat ctccccagga gacgggcgca ccttccccaa gcgcggccag 60 acctgcgtgg tgcactacac cgggatgctt ggagatggaa agaaagttga ctcctcccgg 120 gacagaaaca agccctttaa gtttatgcta ggcaagcagg aggtgatccg aggctgggaa 180 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gctgcgcggc accaacttcc cctccgacgg ccccgtaatg 420 cagaagaaga ccatgggctg ggaggcctcc tccgagcgga tgtaccccga ggacggcgcc 480 ctgaagggcg agatcaagca gaggctgaag ctgaaggacg gcggccacta cgacgccgag 540 gtcaagacca cctacaaggc caagaagccc gtgcagctgc ccggcgccta caacgtcaac 600 atcaagctgg acatcacctc ccacaacgag gactacacca tcgtggaaca gtacgagcgc 660 gccgagggcc gccactccac cggcggcatg gacgagctgt acaag 705 <210> 1031 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1031 Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 1 5 10 15 Ala Phe Leu Leu Ile Pro 20 <210> 1032 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1032 atgcttctcc tggtgacaag ccttctgctc tgtgagttac cacacccagc attcctcctg 60 atccca 66 <210> 1033 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1033 atggcactgc ctgtgaccgc 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caggaggcgc cgtgcacacc 900 aggggcctgg actttgcctg cgatatctat atctgggcac cactggcagg aacatgtggc 960 gtgctgctgc tgtccctggt catcaccctg tattgcaaga gaggccggaa gaagctgctg 1020 tacatcttca agcagccctt catgaggccc gtgcagacaa cccaggagga ggacggctgc 1080 agctgtcggt tcccagagga ggaggaggga ggatgtgagc tgagggtgaa gttttctagg 1140 agcgccgatg caccagcata taagcaggga cagaaccagc tgtacaacga gctgaatctg 1200 ggcaggagag aggagtacga cgtgctggat aagaggaggg gaagggaccc cgagatggga 1260 ggcaagccaa ggagaaagaa cccccaggag ggcctgtata atgagctgca gaaggacaag 1320 atggccgagg cctactccga gatcggcatg aagggagagc ggcgcagggg caagggacac 1380 gatggcctgt atcagggcct gtctacagcc accaaggaca cctacgatgc actgcacatg 1440 caggccctgc ctccaagggg agctactaac ttcagcctgc tgaagcaggc tggagacgtg 1500 gaggagaacc ctggacctgg atcctga 1527 <210> 1034 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1034 atggcactgc ctgtgaccgc cctgctgctg ccactggccc tgctgctgca cgcagccagg 60 ccctatcctt acgatgtgcc cgactatgct gacatccaga tgacacagac cacaagctcc 120 ctgtccgcct ctctgggcga cagagtgacc atcagctgcc gggcctccca ggatatctct 180 aagtatctga actggtacca gcagaagccc gatggcacag tgaagctgct gatctatcac 240 accagccgcc tgcactccgg agtgccttct aggttcagcg gctccggctc tggcacagac 300 tacagcctga ccatctccaa cctggagcag gaggatatcg ccacctattt ctgccagcag 360 ggcaatacac tgccttacac ctttggcggc ggcacaaagc tggagatcac cggaggagga 420 ggcagcggag gaggaggctc cggcggcggc ggctctgagg tgaagctgca ggagtccgga 480 ccaggcctgg tggcacctag ccagtccctg tctgtgacat gtaccgtgtc cggcgtgtct 540 ctgccagact acggcgtgtc ttggatcagg cagccaccta ggaagggcct ggagtggctg 600 ggcgtgatct ggggcagcga gacaacatac tataattctg ccctgaagag cagactgaca 660 atcatcaagg acaacagcaa gtcccaggtg ttcctgaaga tgaatagcct gcagacagac 720 gataccgcca tctactattg cgccaagcac tactattacg gcggcagcta tgccatggat 780 tactggggcc agggcacatc cgtgaccgtg tctagcacca caaccccagc acctcgccca 840 ccaacaccag caccaaccat cgcatcccag ccactgtctc tgaggcccga ggcatgtagg 900 cctgcagcag gaggcgccgt 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2724 <210> 1042 <211> 2712 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1042 atggcactgc ctgtgaccgc cctgctgctg ccactggccc tgctgctgca cgcagccagg 60 cccgacatcc agatgacaca gaccacaagc tccctgtccg cctctctggg cgacagagtg 120 accatcagct gccgggcctc ccaggatatc tctaagtatc tgaactggta ccagcagaag 180 cccgatggca cagtgaagct gctgatctat cacaccagcc gcctgcactc cggagtgcct 240 tctaggttca gcggctccgg ctctggcaca gactacagcc tgaccatctc caacctggag 300 caggaggata tcgccaccta tttctgccag cagggcaata cactgcctta cacctttggc 360 ggcggcacaa agctggagat caccggagga ggaggcagcg gaggaggagg ctccggcggc 420 ggcggctctg aggtgaagct gcaggagtcc ggaccaggcc tggtggcacc tagccagtcc 480 ctgtctgtga catgtaccgt gtccggcgtg tctctgccag actacggcgt gtcttggatc 540 aggcagccac ctaggaaggg cctggagtgg ctgggcgtga tctggggcag cgagacaaca 600 tactataatt ctgccctgaa gagcagactg acaatcatca aggacaacag caagtcccag 660 gtgttcctga agatgaatag cctgcagaca gacgataccg ccatctacta ttgcgccaag 720 cactactatt acggcggcag ctatgccatg gattactggg gccagggcac atccgtgacc 780 gtgtctagca ccacaacccc agcacctcgc ccaccaacac cagcaccaac catcgcatcc 840 cagccactgt ctctgaggcc cgaggcatgt aggcctgcag caggaggcgc cgtgcacacc 900 aggggcctgg actttgcctg cgatatctat atctgggcac cactggcagg aacatgtggc 960 gtgctgctgc tgtccctggt catcaccctg tattgcaaga gaggccggaa gaagctgctg 1020 tacatcttca agcagccctt catgaggccc gtgcagacaa cccaggagga ggacggctgc 1080 agctgtcggt tcccagagga ggaggaggga ggatgtgagc tgagggtgaa gttttctagg 1140 agcgccgatg caccagcata taagcaggga cagaaccagc tgtacaacga gctgaatctg 1200 ggcaggagag aggagtacga cgtgctggat aagaggaggg gaagggaccc cgagatggga 1260 ggcaagccaa ggagaaagaa cccccaggag ggcctgtata atgagctgca gaaggacaag 1320 atggccgagg cctactccga gatcggcatg aagggagagc ggcgcagggg caagggacac 1380 gatggcctgt atcagggcct gtctacagcc accaaggaca cctacgatgc actgcacatg 1440 caggccctgc ctccaagggg atccggagct actaacttca gcctgctgaa gcaggctgga 1500 gacgtggagg agaaccctgg acctatggac tggacctgga ttctgtttct ggtggccgct 1560 gccacaagag tgcacagcaa ttgggtcaac gtgatcagcg acctgaagaa gatcgaggac 1620 ctgatccaga gcatgcacat cgacgccaca ctgtacaccg agtccgatgt gcaccctagc 1680 tgcaaagtga ccgccatgaa gtgctttctg ctggaactgc aagtgatcag cctggaaagc 1740 ggcgacgcca gcatccacga taccgtggaa aatctgatca tcctggccaa caacagcctg 1800 agcagcaacg gcaatgtgac cgagagcggc tgcaaagagt gcgaggaact ggaagagaag 1860 aacatcaaag agttcctcca gagcttcgtc cacatcgtgc agatgttcat caacaccagc 1920 tctggcggag gaagcggagg cggaggatct ggtggtggtg gatctggcgg cggtggtagt 1980 ggcggaggtt ctctgcaaat cacctgtcct ccacctatga gcgtggaaca cgccgacatc 2040 tgggtcaaga gctacagcct gtacagcaga gagcggtaca tctgcaacag cggcttcaag 2100 agaaaggccg gcacaagcag cctgaccgag tgtgtgctga acaaggccac aaacgtggcc 2160 cactggacca cacctagcct gaagtgcatc agagatcccg ctctggttca ccagaggcct 2220 gctcctccat ctacagtgac aacagctggc gtgacccctc agcctgagtc tctgtctcca 2280 tctggaaaag agcctgccgc cagctctccc agctctaaca atactgctgc caccacagcc 2340 gccatcgtgc ctggatctca gctgatgcct agcaagagcc ctagcaccgg cacaacagag 2400 atcagctctc acgagtctag ccacggcacc ccatctcaga ccacagccaa gaattgggag 2460 ctgaccgcct ctgcctctca tcagccacct ggtgtttacc ctcaaggcca ctctgatacc 2520 accgtggcca tcagcacaag cacagtgctg ctgtgtggac tgtctgccgt gtctctgctg 2580 gcctgctacc tgaagtctag acagacacct cctctggcca gcgtggaaat ggaagccatg 2640 gaagctctgc ctgtgacatg gggcaccagc agcagagatg aggacctcga gaattgcagc 2700 caccacctgt ag 2712 <210> 1043 <400> 1043 000 <210> 1044 <400> 1044 000 <210> 1045 <400> 1045 000 <210> 1046 <400> 1046 000 <210> 1047 <400> 1047 000 <210> 1048 <400> 1048 000 <210> 1049 <400> 1049 000 <210> 1050 <400> 1050 000 <210> 1051 <400> 1051 000 <210> 1052 <400> 1052 000 <210> 1053 <400> 1053 000 <210> 1054 <400> 1054 000 <210> 1055 <211> 1170 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1055 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaatgtaa taagtgattt gaaaaaaatt gaagatctta ttcaatctat gcatattgat 120 gctactttat atacggaaag tgatgttcac cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc 180 tttctcttgg agttacaagt tatttcactt gagtccggag atgcaagtat tcatgataca 240 gtagaaaatc tgatcatcct agcaaacaac agtttgtctt ctaatgggaa tgtaacagaa 300 tctggatgca aagaatgtga ggaactggag gaaaaaaata ttaaagaatt tttgcagagt 360 tttgtacata ttgtccaaat gttcatcaac acttctggat ccggagctac taacttcagc 420 ctgctgaagc aggctggaga cgtggaggag aaccctggac ctttgagcaa gggcgaggag 480 gacaacatgg ccatcatcaa ggagttcatg cgcttcaagg tgcacatgga gggctccgtg 540 aacggccacg agttcgagat cgagggcgag ggcgagggcc gcccctacga gggcacccag 600 accgccaagc tgaaggtgac caagggcggc cccctgccct tcgcctggga catcctgtcc 660 cctcagttca tgtacggctc caaggcctac gtgaagcacc ccgccgacat ccccgactac 720 ttgaagctgt ccttccccga gggcttcaag tgggagcgcg tgatgaactt cgaggacggc 780 ggcgtggtga ccgtgaccca ggactcctcc ctgcaggacg gcgagttcat ctacaaggtg 840 aagctgcgcg gcaccaactt cccctccgac ggccccgtaa tgcagaagaa gaccatgggc 900 tgggaggcct cctccgagcg gatgtacccc gaggacggcg ccctgaaggg cgagatcaag 960 cagaggctga agctgaagga cggcggccac tacgacgccg aggtcaagac cacctacaag 1020 gccaagaagc ccgtgcagct gcccggcgcc tacaacgtca acatcaagct ggacatcacc 1080 tcccacaacg aggactacac catcgtggaa cagtacgagc gcgccgaggg ccgccactcc 1140 accggcggca tggacgagct gtacaagtaa 1170 <210> 1056 <211> 1734 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1056 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaatgtaa taagtgattt gaaaaaaatt gaagatctta ttcaatctat gcatattgat 120 gctactttat atacggaaag tgatgttcac cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc 180 tttctcttgg agttacaagt tatttcactt gagtccggag atgcaagtat tcatgataca 240 gtagaaaatc tgatcatcct agcaaacaac agtttgtctt ctaatgggaa tgtaacagaa 300 tctggatgca aagaatgtga ggaactggag gaaaaaaata ttaaagaatt tttgcagagt 360 tttgtacata ttgtccaaat gttcatcaac acttctggtt ccgttggttc gctaaactgc 420 atcgtcgctg tgtcccagaa catgggcatc ggcaagaacg gggacctgcc ctggccaccg 480 ctcaggaatg aattcagata tttccagaga atgaccacaa cctcttcagt agaaggtaaa 540 cagaatctgg tgattatggg taagaagacc tggttctcca ttcctgagaa gaatcgacct 600 ttaaagggta gaattaattt agttctcagc agagaactca aggaacctcc acaaggagct 660 cattttcttt ccagaagtct agatgatgcc ttaaaactta ctgaacaacc agaattagca 720 aataaagtag acatggtctg gatagttggt ggcagttctg ttattaagga agccatgaat 780 cacccaggcc atcttaaact atttgtgaca aggatcatgc aagactttga aagtgacacg 840 ttttttccag aaattgattt ggagaaatat aaacttctgc cagaataccc aggtgttctc 900 tctgatgtcc aggaggagaa aggcattaag tacaaatttg aagtatatga gaagaatgat 960 ggatccggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct 1020 ggacctttga gcaagggcga ggaggacaac atggccatca tcaaggagtt catgcgcttc 1080 aaggtgcaca tggagggctc cgtgaacggc cacgagttcg agatcgaggg cgagggcgag 1140 ggccgcccct acgagggcac ccagaccgcc aagctgaagg tgaccaaggg cggccccctg 1200 cccttcgcct gggacatcct gtcccctcag ttcatgtacg gctccaaggc ctacgtgaag 1260 caccccgccg acatccccga ctacttgaag ctgtccttcc ccgagggctt caagtgggag 1320 cgcgtgatga acttcgagga cggcggcgtg gtgaccgtga cccaggactc ctccctgcag 1380 gacggcgagt tcatctacaa ggtgaagctg cgcggcacca acttcccctc cgacggcccc 1440 gtaatgcaga agaagaccat gggctgggag gcctcctccg agcggatgta ccccgaggac 1500 ggcgccctga agggcgagat caagcagagg ctgaagctga aggacggcgg ccactacgac 1560 gccgaggtca agaccaccta caaggccaag aagcccgtgc agctgcccgg cgcctacaac 1620 gtcaacatca agctggacat cacctcccac aacgaggact acaccatcgt ggaacagtac 1680 gagcgcgccg agggccgcca ctccaccggc ggcatggacg agctgtacaa gtaa 1734 <210> 1057 <211> 175 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1057 Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 1 5 10 15 Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 20 25 30 Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 35 40 45 Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 50 55 60 Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val 65 70 75 80 Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly 85 90 95 Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1087 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttcag gtggcggtag tggtggggga 420 ggatctggag gcggaggaag cgggggtgga ggttcaggag gagggagctt gcaaattacc 480 tgcccccctc cgatgagcgt ggagcacgcc gacatctggg tcaagagcta cagcttgtat 540 agtagggagc ggtacatctg taacagcggg ttcaagagga aggccgggac cagctcactg 600 accgagtgcg tgttgaacaa ggccaccaac gtggcccact ggaccacccc tagccttaag 660 tgcatcaggg acccagcgct cgtacaccag agacccgcgc ctccctctac ggtaaccacg 720 gcaggcgtaa ccccccagcc cgagagcctg tccccgagcg gcaaggagcc tgcagcgagc 780 agcccctcaa 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tgttgaacaa ggccaccaac gtggcccact ggaccacccc tagccttaag 660 tgcatcaggg acccagcgct cgtacaccag agacccgcgc ctccctctac ggtaaccacg 720 gcaggcgtaa ccccccagcc cgagagcctg tccccgagcg gcaaggagcc tgcagcgagc 780 agcccctcaa gcaacaacac agccgctacc accgcggcaa tcgtgcccgg cagccagctg 840 atgccctcaa agagccccag caccggcacc actgagataa gcagccacga gagctcacac 900 ggcactccct cacagaccac tgccaagaat tgggagctga ccgcctctgc cagccaccag 960 cccccaggcg tgtatcccca gggccacagc gacaccacgg tcgccatcag cacatctaca 1020 gtgcttttgt gcggccttag cgccgtgtca ctgctggcat gctacttgaa aagtaggcaa 1080 actccccctc ttgccagtgt ggaaatggag gccatggaag ccctgcccgt gacctggggc 1140 accagttcta gggacgagga ccttgagaac tgctcacatc atttgagtgg tgttggttcg 1200 ctaaactgca tcgtcgctgt gtcccagaac atgggcatcg gcaagaacgg ggacctgccc 1260 tggccaccgc tcaggaatga attcagatat ttccagagaa tgaccacaac ctcttcagta 1320 gaaggtaaac agaatctggt gattatgggt aagaagacct ggttctccat tcctgagaag 1380 aatcgacctt taaagggtag aattaattta gttctcagca gagaactcaa ggaacctcca 1440 caaggagctc attttctttc cagaagtcta gatgatgcct taaaacttac tgaacaacca 1500 gaattagcaa ataaagtaga catggtctgg atagttggtg gcagttctgt ttataaggaa 1560 gccatgtatc acccaggcca tcttaaacta tttgtgacaa ggatcatgca agactttgaa 1620 agtgacacgt tttttccaga aattgatttg gagaaatata aacttctgcc agaataccca 1680 ggtgttctct ctgatgtcca ggaggagaaa ggcattaagt acaaatttga agtatatgag 1740 aagaatgatt ga 1752 <210> 1089 <211> 1215 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1089 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttcag gtggcggtag tggtggggga 420 ggatctggag gcggaggaag cgggggtgga ggttcaggtg gaggcagctt gcaataccca 480 tacgatgttc cagattacgc tattacctgc ccccctccga tgagcgtgga gcacgccgac 540 atctgggtca agagctacag cttgtatagt agggagcggt acatctgtaa cagcgggttc 600 aagaggaagg ccgggaccag ctcactgacc gagtgcgtgt tgaacaaggc caccaacgtg 660 gcccactgga ccacccctag ccttaagtgc atcagggacc cagcgctcgt acaccagaga 720 cccgcgcctc cctctacggt aaccacggca ggcgtaaccc cccagcccga gagcctgtcc 780 ccgagcggca aggagcctgc agcgagcagc ccctcaagca acaacacagc cgctaccacc 840 gcggcaatcg tgcccggcag ccagctgatg ccctcaaaga gccccagcac cggcaccact 900 gagataagca gccacgagag ctcacacggc actccctcac agaccactgc caagaattgg 960 gagctgaccg cctctgccag ccaccagccc ccaggcgtgt atccccaggg ccacagcgac 1020 accacggtcg ccatcagcac atctacagtg cttttgtgcg gccttagcgc cgtgtcactg 1080 ctggcatgct acttgaaaag taggcaaact ccccctcttg ccagtgtgga aatggaggcc 1140 atggaagccc tgcccgtgac ctggggcacc agttctaggg acgaggacct tgagaactgc 1200 tcacatcatt tgtga 1215 <210> 1090 <400> 1090 000 <210> 1091 <211> 1212 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1091 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta aggaatgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagaatt cctgcaaagc 360 ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac acttcttctg gtggcgggag tggaggaggt 420 gggtccggag ggggagggag cggtggtgga ggttccggcg gggggggtag tggaggcgga 480 gggtcaggtg ggggcagcat tacctgcccc cctccgatga gcgtggagca cgccgacatc 540 tgggtcaaga gctacagctt gtatagtagg gagcggtaca tctgtaacag cgggttcaag 600 aggaaggccg ggaccagctc actgaccgag tgcgtgttga acaaggccac caacgtggcc 660 cactggacca cccctagcct taagtgcatc agggacccag cgctcgtaca ccagagaccc 720 gcgcctccct ctacggtaac cacggcaggc gtaacccccc agcccgagag cctgtccccg 780 agcggcaagg agcctgcagc gagcagcccc tcaagcaaca acacagccgc taccaccgcg 840 gcaatcgtgc ccggcagcca gctgatgccc tcaaagagcc ccagcaccgg caccactgag 900 ataagcagcc acgagagctc acacggcact ccctcacaga ccactgccaa gaattgggag 960 ctgaccgcct ctgccagcca ccagccccca ggcgtgtatc cccagggcca cagcgacacc 1020 acggtcgcca tcagcacatc tacagtgctt ttgtgcggcc ttagcgccgt gtcactgctg 1080 gcatgctact tgaaaagtag gcaaactccc cctcttgcca gtgtggaaat ggaggccatg 1140 gaagccctgc ccgtgacctg gggcaccagt tctagggacg aggaccttga gaactgctca 1200 catcatttgt ga 1212 <210> 1092 <211> 1212 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1092 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaacgtga tctccgacct gaaaaagatc gaggatttga tccagagcat gcacattgac 120 gccaccctgt ataccgagtc cgacgtgcac ccgagttgca aggtgactgc catgaagtgc 180 ttcctgctgg agctgcaagt gatcagcctg gagagcggcg acgccagcat ccacgacacc 240 gtggaaaacc ttatcattct ggccaacaat agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa 300 agcggatgta 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cggctgccgg accctcggtc tcccggcgct gctactgctg 60 ctgctgctcc ggccgccggc gacgcggggc aactgggtga atgtaataag tgatttgaaa 120 aaaattgaag atcttattca atctatgcat attgatgcta ctttatatac ggaaagtgat 180 gttcacccca gttgcaaagt aacagcaatg aagtgctttc tcttggagtt acaagttatt 240 tcacttgagt ccggagatgc aagtattcat gatacagtag aaaatctgat catcctagca 300 aacaacagtt tgtcttctaa tgggaatgta acagaatctg gatgcaaaga atgtgaggaa 360 ctggaggaaa aaaatattaa agaatttttg cagagttttg tacatattgt ccaaatgttc 420 atcaacactt cttccggggg gggtagcggg ggagggggtt ccggcggggg agggtctgga 480 gggggaggtt ccggcggggg gtccttgcaa atcacgtgcc ctccccccat gtccgtggaa 540 cacgcagaca tctgggtcaa gagctacagc ttgtactcca gggagcggta catttgtaac 600 tctggtttca agcgtaaagc cggcacgtcc agcctgacgg agtgcgtgtt gaacaaggcc 660 acgaatgtcg cccactggac aacccccagt ctcaaatgca ttagagaccc tgccctggtt 720 caccaaaggc cagcgccacc ctccacagta acgacggcag gggtgacccc acagccagag 780 agcctctccc cttctggaaa agagcccgca gcttcatctc ccagctcaaa caacacagcg 840 gccacaacag cagctattgt cccgggctcc cagctgatgc cttcaaaatc accttccaca 900 ggaaccacag agataagcag tcatgagtcc tcccacggca ccccctctca gacaacagcc 960 aagaactggg aactcacagc atccgcctcc caccagccgc caggtgtgta tccacagggc 1020 cacagcgaca ccactgtggc tatctccacg tccactgtcc tgctgtgtgg gctgagcgct 1080 gtgtctctcc tggcatgcta cctcaagtca aggcaaactc ccccgctggc cagcgttgaa 1140 atggaagcca tggaggctct gccggtgact tgggggacca gcagcagaga tgaagacttg 1200 gaaaactgct ctcaccacct atga 1224 <210> 1102 <211> 1722 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1102 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcgactac 60 aaagacgatg acgacaagaa ctgggtgaac gtgatctccg acctgaaaaa gatcgaggat 120 ttgatccaga gcatgcacat tgacgccacc ctgtataccg agtccgacgt gcacccgagt 180 tgcaaggtga ctgccatgaa gtgcttcctg ctggagctgc aagtgatcag cctggagagc 240 ggcgacgcca gcatccacga caccgtggaa aaccttatca ttctggccaa caatagcctg 300 agcagcaacg gcaacgtgac cgaaagcgga tgtaaggaat gcgaggaact ggaagagaag 360 aatatcaaag aattcctgca aagcttcgtg 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tccgacggcc ccgtaatgca gaagaagacc atgggctggg aggcctcctc cgagcggatg 1800 taccccgagg acggcgccct gaagggcgag atcaagcaga ggctgaagct gaaggacggc 1860 ggccactacg acgccgaggt caagaccacc tacaaggcca agaagcccgt gcagctgccc 1920 ggcgcctaca acgtcaacat caagctggac atcacctccc acaacgagga ctacaccatc 1980 gtggaacagt acgagcgcgc cgagggccgc cactccaccg gcggcatgga cgagctgtac 2040 aagtaa 2046 <210> 1111 <211> 1959 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1111 atggattgga cctggattct gtttctggtg gccgctgcca caagagtgca cagcaactgg 60 gtgaatgtga tcagcgacct gaagaagatc gaggatctga tccagagcat gcacattgat 120 gccaccctgt acacagaatc tgatgtgcac cctagctgta aagtgaccgc catgaagtgt 180 tttctgctgg agctgcaggt gatttctctg gaaagcggag atgcctctat ccacgacaca 240 gtggagaatc tgatcatcct ggccaacaat agcctgagca gcaatggcaa tgtgacagag 300 tctggctgta aggagtgtga ggagctggag gagaagaaca tcaaggagtt tctgcagagc 360 tttgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaat acaagctctg gcggaggatc tggaggaggc 420 ggatctggag gaggaggcag tggaggcgga ggatctggcg gaggatctct gcagattaca 480 tgccctcctc caatgtctgt ggagcacgcc gatatttggg tgaagtccta cagcctgtac 540 agcagagaga gatacatctg caacagcggc tttaagagaa aggccggcac ctcttctctg 600 acagagtgcg tgctgaataa ggccacaaat gtggcccact ggacaacacc tagcctgaag 660 tgcattagag atcctgccct ggtccaccag aggcctgccc ctccatctac agtgacaaca 720 gccggagtga cacctcagcc tgaatctctg agcccttctg gaaaagaacc tgccgccagc 780 tctcctagct ctaataatac cgccgccaca acagccgcca ttgtgcctgg atctcagctg 840 atgcctagca agtctcctag cacaggcaca acagagatca gcagccacga atcttctcac 900 ggaacacctt ctcagaccac cgccaagaat tgggagctga cagcctctgc ctctcaccag 960 cctccaggag tgtatcctca gggccactct gatacaacag tggccatcag cacatctaca 1020 gtgctgctgt gtggactgtc tgccgtgtct ctgctggcct gttacctgaa gtctagacag 1080 acacctcctc tggcctctgt ggagatggag gccatggaag ccctgcctgt gacatgggga 1140 acaagcagca gagatgagga cctggagaat tgttctcacc acctgggatc cggagctact 1200 aacttcagcc tgctgaagca ggctggagac gtggaggaga accctggacc tttgagcaag 1260 ggcgaggagg acaacatggc catcatcaag gagttcatgc gcttcaaggt gcacatggag 1320 ggctccgtga acggccacga gttcgagatc gagggcgagg gcgagggccg cccctacgag 1380 ggcacccaga ccgccaagct gaaggtgacc aagggcggcc ccctgccctt cgcctgggac 1440 atcctgtccc ctcagttcat gtacggctcc aaggcctacg tgaagcaccc cgccgacatc 1500 cccgactact tgaagctgtc cttccccgag ggcttcaagt gggagcgcgt gatgaacttc 1560 gaggacggcg gcgtggtgac cgtgacccag gactcctccc tgcaggacgg cgagttcatc 1620 tacaaggtga agctgcgcgg caccaacttc ccctccgacg gccccgtaat gcagaagaag 1680 accatgggct gggaggcctc ctccgagcgg atgtaccccg aggacggcgc cctgaagggc 1740 gagatcaagc agaggctgaa gctgaaggac ggcggccact acgacgccga ggtcaagacc 1800 acctacaagg ccaagaagcc cgtgcagctg cccggcgcct acaacgtcaa catcaagctg 1860 gacatcacct cccacaacga ggactacacc atcgtggaac agtacgagcg cgccgagggc 1920 cgccactcca ccggcggcat ggacgagctg tacaagtaa 1959 <210> 1112 <400> 1112 000 <210> 1113 <400> 1113 000 <210> 1114 <211> 320 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1114 Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15 His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp 20 25 30 Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp 35 40 45 Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu 50 55 60 Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr 65 70 75 80 Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly 85 90 95 Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys 100 105 110 Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe 115 120 125 Ile Asn Thr Ser Gly Ser Val Gly Ser Leu Asn Cys Ile Val Ala Val 130 135 140 Ser Gln Asn Met Gly Ile Gly Lys Asn Gly Asp Leu Pro Trp Pro Pro 145 150 155 160 Leu Arg Asn Glu Phe Arg Tyr Phe Gln Arg Met Thr Thr Thr Ser Ser 165 170 175 Val Glu Gly Lys Gln Asn Leu Val Ile Met Gly Lys Lys Thr Trp Phe 180 185 190 Ser Ile Pro Glu Lys Asn Arg Pro Leu Lys Gly Arg Ile Asn Leu Val 195 200 205 Leu Ser Arg Glu 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1119 Met Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile Ile Lys Glu Phe Met 1 5 10 15 Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe Glu 20 25 30 Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala 35 40 45 Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp Ile 50 55 60 Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His Pro 65 70 75 80 Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe Lys 85 90 95 Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val Thr 100 105 110 Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys Leu 115 120 125 Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys Thr 130 135 140 Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly Ala 145 150 155 160 Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly His 165 170 175 Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val Gln 180 185 190 Leu Pro Gly Ala Tyr 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agaaggtacc 1440 ccattgtatg ggatctgatc tggggcctcg gtgcacatgc tttacatgtg tttagtcgag 1500 gttaaaaaaa cgtctaggcc ccccgaacca cggggacgtg gttttccttt gaaaaacacg 1560 atgataatat ggccacaacc atgatgagca agggcgagga ggataacatg gccatcatca 1620 aggagttcat gcgcttcaag gtgcacatgg agggctccgt gaacggccac gagttcgaga 1680 tcgagggcga gggcgagggc cgcccctacg agggcaccca gaccgccaag ctgaaggtga 1740 ccaagggtgg ccccctgccc ttcgcctggg acatcctgtc ccctcagttc atgtacggct 1800 ccaaggccta cgtgaagcac cccgccgaca tccccgacta cttgaagctg tccttccccg 1860 agggcttcaa gtgggagcgc gtgatgaact tcgaggacgg cggcgtggtg accgtgaccc 1920 aggactcctc cctgcaggac ggcgagttca tctacaaggt gaagctgcgc ggcaccaact 1980 tcccctccga cggccccgta atgcagaaga agaccatggg ctgggaggcc tcctccgagc 2040 ggatgtaccc cgaggacggc gccctgaagg gcgagatcaa gcagaggctg aagctgaagg 2100 acggcggcca ctacgacgct gaggtcaaga ccacctacaa ggccaagaag cccgtgcagc 2160 tgcccggcgc ctacaacgtc aacatcaagt tggacatcac ctcccacaac gaggactaca 2220 ccatcgtgga acagtacgaa cgcgccgagg gccgccactc caccggcggc atggacgagc 2280 tgtacaagta a 2291 <210> 1121 <211> 963 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1121 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaatgtaa taagtgattt gaaaaaaatt gaagatctta ttcaatctat gcatattgat 120 gctactttat atacggaaag tgatgttcac cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc 180 tttctcttgg agttacaagt tatttcactt gagtccggag atgcaagtat tcatgataca 240 gtagaaaatc tgatcatcct agcaaacaac agtttgtctt ctaatgggaa tgtaacagaa 300 tctggatgca aagaatgtga ggaactggag gaaaaaaata ttaaagaatt tttgcagagt 360 tttgtacata ttgtccaaat gttcatcaac acttctggtt ccgttggttc gctaaactgc 420 atcgtcgctg tgtcccagaa catgggcatc ggcaagaacg gggacctgcc ctggccaccg 480 ctcaggaatg aattcagata tttccagaga atgaccacaa cctcttcagt agaaggtaaa 540 cagaatctgg tgattatggg taagaagacc tggttctcca ttcctgagaa gaatcgacct 600 ttaaagggta gaattaattt agttctcagc agagaactca aggaacctcc acaaggagct 660 cattttcttt ccagaagtct agatgatgcc ttaaaactta ctgaacaacc agaattagca 720 aataaagtag acatggtctg gatagttggt ggcagttctg ttattaagga agccatgaat 780 cacccaggcc atcttaaact atttgtgaca aggatcatgc aagactttga aagtgacacg 840 ttttttccag aaattgattt ggagaaatat aaacttctgc cagaataccc aggtgttctc 900 tctgatgtcc aggaggagaa aggcattaag tacaaatttg aagtatatga gaagaatgat 960 tga 963 <210> 1122 <211> 708 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1122 atgagcaagg gcgaggagga taacatggcc atcatcaagg agttcatgcg cttcaaggtg 60 cacatggagg gctccgtgaa cggccacgag ttcgagatcg agggcgaggg cgagggccgc 120 ccctacgagg gcacccagac cgccaagctg aaggtgacca agggtggccc cctgcccttc 180 gcctgggaca tcctgtcccc tcagttcatg tacggctcca aggcctacgt gaagcacccc 240 gccgacatcc ccgactactt gaagctgtcc ttccccgagg gcttcaagtg ggagcgcgtg 300 atgaacttcg aggacggcgg cgtggtgacc gtgacccagg actcctccct gcaggacggc 360 gagttcatct acaaggtgaa gctgcgcggc accaacttcc cctccgacgg ccccgtaatg 420 cagaagaaga ccatgggctg ggaggcctcc tccgagcgga tgtaccccga ggacggcgcc 480 ctgaagggcg agatcaagca gaggctgaag ctgaaggacg gcggccacta cgacgctgag 540 gtcaagacca cctacaaggc caagaagccc gtgcagctgc ccggcgccta caacgtcaac 600 atcaagttgg acatcacctc ccacaacgag gactacacca tcgtggaaca gtacgaacgc 660 gccgagggcc gccactccac cggcggcatg gacgagctgt acaagtaa 708 <210> 1123 <211> 1735 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1123 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaatgtaa taagtgattt gaaaaaaatt gaagatctta ttcaatctat gcatattgat 120 gctactttat atacggaaag tgatgttcac cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc 180 tttctcttgg agttacaagt tatttcactt gagtccggag atgcaagtat tcatgataca 240 gtagaaaatc tgatcatcct agcaaacaac agtttgtctt ctaatgggaa tgtaacagaa 300 tctggatgca aagaatgtga ggaactggag gaaaaaaata ttaaagaatt tttgcagagt 360 tttgtacata ttgtccaaat gttcatcaac acttctggat cctgaaatct agataatacg 420 actcactaga gatcccgccc ctctccctcc ccccccccta acgttactgg ccgaagccgc 480 ttggaataag gccggtgtgc gtttgtctat atgttatttt ccaccatatt gccgtctttt 540 ggcaatgtga gggcccggaa acctggccct gtcttcttga cgagcattcc taggggtctt 600 tcccctctcg ccaaaggaat gcaaggtctg ttgaatgtcg tgaaggaagc agttcctctg 660 gaagcttctt gaagacaaac aacgtctgta gcgacccttt gcaggcagcg gaacccccca 720 cctggcgaca ggtgcctctg cggccaaaag ccacgtgtat aagatacacc tgcaaaggcg 780 gcacaacccc agtgccacgt tgtgagttgg atagttgtgg aaagagtcaa atggctctcc 840 tcaagcgtat tcaacaaggg gctgaaggat gcccagaagg taccccattg tatgggatct 900 gatctggggc ctcggtgcac atgctttaca tgtgtttagt cgaggttaaa aaaacgtcta 960 ggccccccga accacgggga cgtggttttc ctttgaaaaa cacgatgata atatggccac 1020 aaccatgatg agcaagggcg aggaggataa catggccatc atcaaggagt tcatgcgctt 1080 caaggtgcac atggagggct ccgtgaacgg ccacgagttc gagatcgagg gcgagggcga 1140 gggccgcccc tacgagggca cccagaccgc caagctgaag gtgaccaagg gtggccccct 1200 gcccttcgcc tgggacatcc tgtcccctca gttcatgtac ggctccaagg cctacgtgaa 1260 gcaccccgcc gacatccccg actacttgaa gctgtccttc cccgagggct tcaagtggga 1320 gcgcgtgatg aacttcgagg acggcggcgt ggtgaccgtg acccaggact cctccctgca 1380 ggacggcgag ttcatctaca aggtgaagct gcgcggcacc aacttcccct ccgacggccc 1440 cgtaatgcag aagaagacca tgggctggga ggcctcctcc gagcggatgt accccgagga 1500 cggcgccctg aagggcgaga tcaagcagag gctgaagctg aaggacggcg gccactacga 1560 cgctgaggtc aagaccacct acaaggccaa gaagcccgtg cagctgcccg gcgcctacaa 1620 cgtcaacatc aagttggaca tcacctccca caacgaggac tacaccatcg tggaacagta 1680 cgaacgcgcc gagggccgcc actccaccgg cggcatggac gagctgtaca agtaa 1735 <210> 1124 <211> 405 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1124 atggactgga catggatact cttcctggta gcagccgcca cacgagtgca cagcaactgg 60 gtgaatgtaa taagtgattt gaaaaaaatt gaagatctta ttcaatctat gcatattgat 120 gctactttat atacggaaag tgatgttcac cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc 180 tttctcttgg agttacaagt tatttcactt gagtccggag atgcaagtat tcatgataca 240 gtagaaaatc tgatcatcct agcaaacaac agtttgtctt ctaatgggaa tgtaacagaa 300 tctggatgca aagaatgtga ggaactggag gaaaaaaata ttaaagaatt tttgcagagt 360 tttgtacata ttgtccaaat gttcatcaac acttctggat cctga 405 <210> 1125 <211> 708 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1125 atgagcaagg gcgaggagga taacatggcc atcatcaagg agttcatgcg cttcaaggtg 60 cacatggagg gctccgtgaa cggccacgag ttcgagatcg agggcgaggg cgagggccgc 120 ccctacgagg gcacccagac cgccaagctg aaggtgacca agggtggccc cctgcccttc 180 gcctgggaca tcctgtcccc tcagttcatg tacggctcca aggcctacgt gaagcacccc 240 gccgacatcc ccgactactt gaagctgtcc ttccccgagg gcttcaagtg ggagcgcgtg 300 atgaacttcg aggacggcgg cgtggtgacc gtgacccagg actcctccct gcaggacggc 360 gagttcatct acaaggtgaa gctgcgcggc accaacttcc cctccgacgg ccccgtaatg 420 cagaagaaga ccatgggctg ggaggcctcc tccgagcgga tgtaccccga ggacggcgcc 480 ctgaagggcg agatcaagca gaggctgaag ctgaaggacg gcggccacta cgacgctgag 540 gtcaagacca cctacaaggc caagaagccc gtgcagctgc ccggcgccta caacgtcaac 600 atcaagttgg acatcacctc ccacaacgag gactacacca tcgtggaaca gtacgaacgc 660 gccgagggcc gccactccac cggcggcatg gacgagctgt acaagtaa 708 <210> 1126 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1126 Tyr Asp Ser Leu Glu Ile Pro Pro Leu Ser Leu Pro Pro Pro 1 5 10 <210> 1127 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1127 Arg Tyr Trp Pro Lys Pro Leu Gly Ile Arg Pro Val Cys Val Cys Leu 1 5 10 15 Tyr Val Ile Phe His His Ile Ala Val Phe Trp Gln Cys Glu Gly Pro 20 25 30 Glu Thr Trp Pro Cys Leu Leu Asp Glu His Ser 35 40 <210> 1128 <211> 102 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1128 Gly Ser Phe Pro Ser Arg Gln Arg Asn Ala Arg Ser Val Glu Cys Arg 1 5 10 15 Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Phe Leu Lys Thr Asn Asn Val Cys 20 25 30 Ser Asp Pro Leu Gln Ala Ala Glu Pro Pro Thr Trp Arg Gln Val Pro 35 40 45 Leu Arg Pro Lys Ala Thr Cys Ile Arg Tyr Thr Cys Lys Gly Gly Thr 50 55 60 Thr Pro Val Pro 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1141 Asn Leu Asp Asn Thr Thr His 1 5 <210> 1142 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1142 Arg Ser Arg Pro Ser Pro Ser Pro Pro Pro Asn Val Thr Gly Arg Ser 1 5 10 15 Arg Leu Glu <210> 1143 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1143 Gly Arg Cys Ala Phe Val Tyr Met Leu Phe Ser Thr Ile Leu Pro Ser 1 5 10 15 Phe Gly Asn Val Arg Ala Arg Lys Pro Gly Pro Val Phe Leu Thr Ser 20 25 30 Ile Pro Arg Gly Leu Ser Pro Leu Ala Lys Gly Met Gln Gly Leu Leu 35 40 45 Asn Val Val Lys Glu Ala Val Pro Leu Glu Ala Ser 50 55 60 <210> 1144 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1144 Arg Gln Thr Thr Ser Val Ala Thr Leu Cys Arg Gln Arg Asn Pro Pro 1 5 10 15 Pro Gly Asp Arg Cys Leu Cys 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construct <400> 1216 Met His Arg Ser Ala Ala Ala Ala Thr 1 5 <210> 1217 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1217 Ile Pro Pro Pro Pro Pro Leu Ser Leu Pro Pro Pro 1 5 10 <210> 1218 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1218 Arg Tyr Trp Pro Lys Pro Leu Gly Ile Arg Pro Val Cys Val Cys Leu 1 5 10 15 Tyr Val Ile Phe His His Ile Ala Val Phe Trp Gln Cys Glu Gly Pro 20 25 30 Glu Thr Trp Pro Cys Leu Leu Asp Glu His Ser 35 40 <210> 1219 <211> 102 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1219 Gly Ser Phe Pro Ser Arg Gln Arg Asn Ala Arg Ser Val Glu Cys Arg 1 5 10 15 Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Phe Leu Lys Thr Asn Asn Val Cys 20 25 30 Ser Asp Pro Leu Gln Ala Ala Glu Pro Pro Thr Trp Arg Gln Val Pro 35 40 45 Leu Arg Pro Lys Ala Thr Cys Ile Arg Tyr Thr Cys Lys Gly Gly 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1228 Ser Cys Ala Ala Pro Thr Ser Pro Pro Thr Ala Pro 1 5 10 <210> 1229 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1229 Cys Arg Arg Arg Pro Trp Ala Gly Arg Pro Pro Pro Ser Gly Cys Thr 1 5 10 15 Pro Arg Thr Ala Pro 20 <210> 1230 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1230 Arg Ala Arg Ser Ser Arg Gly 1 5 <210> 1231 <211> 64 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1231 Arg Thr Ala Ala Thr Thr Thr Leu Arg Ser Arg Pro Pro Thr Arg Pro 1 5 10 15 Arg Ser Pro Cys Ser Cys Pro Ala Pro Thr Thr Ser Thr Ser Ser Trp 20 25 30 Thr Ser Pro Pro Thr Thr Arg Thr Thr Pro Ser Trp Asn Ser Thr Asn 35 40 45 Ala Pro Arg Ala Ala Thr Pro Pro Ala Ala Trp Thr Ser Cys Thr Ser 50 55 60 <210> 1232 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic FLAG sequence <400> 1232 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 1233 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 1233 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 1234 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <400> 1234 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 1235 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Val or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid <400> 1235 Asp Xaa Glu Xaa Asn Pro Gly Pro 1 5

Claims (51)

  1. 세포 또는 대상체에서 면역 반응을 유도하기 위한 조성물로서, 제1 효과기 모듈(effector module)을 포함하되, 상기 효과기 모듈은 적어도 하나의 면역치료제에 작동 가능하게 연결된 제1 자극 반응 요소(stimulus response element: SRE)를 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역치료제는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor: CAR) 및 항체로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제1 SRE는 적어도 하나의 자극에 반응성이거나 이것과 상호작용하는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제1 SRE는 탈안정화 도메인(destabilizing domain: DD)인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 DD는 모 단백질 또는 상기 모 단백질과 비교하여 1개, 2개, 3개 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 돌연변이체 단백질로부터 유래되고, 상기 모 단백질은,
    (a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 인간 단백질 FKBP,
    (b) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 DHFR(hDHFR),
    (c) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 이. 콜라이 DHFR(ecDHFR),
    (d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 PDE5,
    (e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 PPAR 감마,
    (f) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CA2, 및
    (g) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 NQO2
    로부터 선택되는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 모 단백질은 hDHFR이고, 상기 DD는,
    (a) hDHFR(I17V), hDHFR(F59S), hDHFR(N65D), hDHFR(K81R), hDHFR(A107V), hDHFR(Y122I), hDHFR(N127Y), hDHFR(M140I), hDHFR(K185E), hDHFR(N186D), hDHFR(M140I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; N127Y), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; I17V), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; K185E)로부터 선택된 단일 돌연변이;
    (b) hDHFR(C7R, Y163C), hDHFR(A10V, H88Y), hDHFR(Q36K, Y122I), hDHFR(M53T, R138I), hDHFR(T57A, I72A), hDHFR(E63G, I176F), hDHFR(G21T, Y122I), hDHFR(L74N, Y122I), hDHFR(V75F, Y122I), hDHFR(L94A, T147A), DHFR(V121A, Y22I), hDHFR(Y122I, A125F), hDHFR(H131R, E144G), hDHFR(T137R, F143L), hDHFR(Y178H, E18IG), hDHFR(Y183H, K185E), hDHFR(E162G, I176F) hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; I17V, Y122I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I, M140I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; N127Y, Y122I), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; E162G, I176F) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; H131R, E144G) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I, A125F)로부터 선택된 이중 돌연변이;
    (c) hDHFR(V9A, S93R, P150L), hDHFR(I8V, K133E, Y163C), hDHFR(L23S, V121A, Y157C), hDHFR(K19E, F89L, E181G), hDHFR(Q36F, N65F, Y122I), hDHFR(G54R, M140V, S168C), hDHFR(V110A, V136M, K177R), hDHFR(Q36F, Y122I, A125F), hDHFR(N49D, F59S, D153G), hDHFR(G21E, I72V, I176T), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Q36F, Y122I, A125F), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Y122I, H131R, E144G), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; E31D, F32M, V116I) 및 hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; Q36F, N65F, Y122I)로부터 선택된 삼중 돌연변이; 또는
    (d) hDHFR(V2A, R33G, Q36R, L100P, K185R), hDHFR(WT의 2번 내지 187번 아미노산; D22S, F32M, R33S, Q36S, N65S), hDHFR(I17N, L98S, K99R, M112T, E151G, E162G, E172G), hDHFR(G16S, I17V, F89L, D96G, K123E, M140V, D146G, K156R), hDHFR(K81R, K99R, L100P, E102G, N108D, K123R, H128R, D142G, F180L, K185E), hDHFR(R138G, D142G, F143S, K156R, K158E, E162G, V166A, K177E, Y178C, K185E, N186S), hDHFR(N14S, P24S, F35L, M53T, K56E, R92G, S93G, N127S, H128Y, F135L, F143S, L159P, L160P, E173A, F180L), hDHFR(F35L, R37G, N65A, L68S, K69E, R71G, L80P, K99G, G117D, L132P, I139V, M140I, D142G, D146G, E173G, D187G), hDHFR(L28P, N30H, M38V, V44A, L68S, N73G, R78G, A97T, K99R, A107T, K109R, D111N, L134P, F135V, T147A, I152V, K158R, E172G, V182A, E184R), hDHFR(V2A, I17V, N30D, E31G, Q36R, F59S, K69E, I72T, H88Y, F89L, N108D, K109E, V110A, I115V, Y122D, L132P, F135S, M140V, E144G, T147A, Y157C, V170A, K174R, N186S), hDHFR(L100P, E102G, Q103R, P104S, E105G, N108D, V113A, W114R, Y122C, M126I, N127R, H128Y, L132P, F135P, I139T, F148S, F149L, I152V, D153A, D169G, V170A, I176A, K177R, V182A, K185R, N186S) 및 hDHFR(A10T, Q13R, N14S, N20D, P24S, N30S, M38T, T40A, K47R, N49S, K56R, I61T, K64R, K69R, I72A, R78G, E82G, F89L, D96G, N108D, M112V, W114R, Y122D, K123E, I139V, Q141R, D142G, F148L, E151G, E155G, Y157R, Q171R, Y183C, E184G, K185del, D187N)로부터 선택된 사중 또는 더 높은 돌연변이
    를 갖는 돌연변이체 단백질을 포함하는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 자극은 트리메토프림(Trimethoprim: TMP) 및 메토트렉세이트(Methotrexate: MTX)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 면역치료제는 키메라 항원 수용체(CAR)인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 키메라 항원 수용체(CAR)는,
    (a) 세포외 표적 모이어티;
    (b) 막관통 도메인;
    (c) 세포내 신호전달 도메인; 및
    (d) 선택적으로, 하나 이상의 동시자극 도메인
    을 포함하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 CAR은 표준 CAR, 스플리트(split) CAR, 오프-스위치 CAR, 온-스위치 CAR, 제1세대 CAR, 제2세대 CAR, 제3세대 CAR 또는 제4세대 CAR인, 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 세포외 표적 모이어티는 암 세포의 표면에서의 표적 분자를 인식하고, 상기 암 세포의 상기 표면에서의 상기 표적 분자는 암 항원, 혈장 막 지질, 수용체 및 막 결합된 당단백질로부터 선택되는, 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포외 표적 모이어티는,
    i. Ig NAR,
    ii. Fab 단편,
    iii. Fab' 단편,
    iv. F(ab)'2 단편,
    v. F(ab)'3 단편,
    vi. Fv,
    vii. 단쇄 가변 단편(single chain variable fragment: scFv),
    viii. (scFv)2인 비스-scFv,
    ix. 미니바디,
    x. 다이아바디,
    xi. 트라이아바디,
    xii. 테트라바디,
    xiii. 인트라바디,
    xiv. 다이설파이드 안정화된 Fv 단백질(dsFv),
    xv. 유니바디,
    xvi. 나노바디, 및
    xvii. 임의의 관심 대상의 단백질, 리간드, 수용체, 수용체 단편 또는 펩타이드 압타머에 특이적으로 결합하는 항체로부터 유래된 항원 결합 영역
    중 어느 것으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 세포외 표적 모이어티는 CD19 항원에 특이적으로 결합하는 항체로부터 유래된 scFv인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 scFv는,
    (a) 서열번호 49 내지 80으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 81 내지 122 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
    (b) 서열번호 123 내지 267 및 624 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열
    을 포함하는 것으로부터 선택된 CD19 scFv인, 조성물.
  15. 제9항에 있어서,
    (a) 상기 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 T 세포 수용체 CD3제타 또는 세포 표면 분자로부터 유래된 신호전달 도메인이고; 그리고
    (b) 상기 동시자극 도메인은 존재하고, 2B4, HVEM, ICOS, LAG3, DAP10, DAP12, CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD30, CD40, ICOS(CD278), 글루코코르티코이드 유도된 종양 괴사 인자 수용체(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor: GITR), 림프구 기능 연관된 항원-1(lymphocyte function-associated antigen-1: LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C 및 B7-H3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 CAR의 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체 CD3제타 신호전달 도메인인, 조성물.
  17. 제9항에 있어서, 상기 CAR의 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 626의 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체 CD3제타 신호전달 도메인이고, 상기 동시자극 도메인은 존재하고, 상기 동시자극 도메인은 서열번호 268 내지 374 중 임의의 서열번호의 아미노산 서열로부터 선택되는, 조성물.
  18. 제9항에 있어서, 상기 막관통 도메인은,
    (a) T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬의 막관통 영역;
    (b) T 세포 수용체의 CD3 엡실론 사슬;
    (c) CD4, CD5, CD8, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD33, CD28, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD148, DAP 10, EpoRI, GITR, LAG3, ICOS, Her2, OX40(CD134), 4-1BB(CD137), CD152, CD154, PD-1 또는 CTLA-4로부터 선택된 분자; 및
    (d) IgG1, IgD, IgG4, 및 IgG4 Fc 영역으로부터 선택된 면역글로불린
    으로 이루어진 군의 구성원 중 임의의 것으로부터 유래된, 조성물.
  19. 제9항에 있어서, 상기 막관통 도메인은 서열번호 375 내지 425 및 897 내지 907 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 상기 CAR은,
    (e) 막관통 도메인 근처의 힌지 영역을 추가로 포함하되, 상기 힌지 영역은 서열번호 426 내지 504 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  21. 제2항에 있어서, 상기 면역치료제는 종양 특이적 항원(tumor specific antigen: TSA), 종양 연관 항원(tumor associated antigen: TAA) 또는 항원 에피토프로부터 선택된 항원에 특이적으로 면역반응성인 항체인, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 항원은 항원 에피토프이고, 상기 항원 에피토프는 CD19인, 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 항체는,
    (a) 서열번호 49 내지 80 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 81 내지 122 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
    (b) 서열번호 123 내지 267 중 임의의 서열번호로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열
    을 포함하는 것으로부터 선택되는, 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 제1 효과기 모듈은 서열번호 635 내지 649, 1005 내지 1010, 1015 내지 1018 및 1215 내지 1231 중 임의의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 효과기 모듈의 상기 제1 SRE는 1 이상의 안정화 비율에 의해 상기 면역치료제를 안정화시키고, 상기 안정화 비율은 상기 자극의 존재 하의 상기 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준 대 상기 자극의 부재 하의 상기 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준의 비율을 포함하는, 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 SRE는 0 내지 0.09의 탈안정화 비율에 의해 상기 면역치료제를 탈안정화시키고, 상기 탈안정화 비율은 상기 SRE에 특이적인 자극의 부재 하의 상기 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준 대 구성적으로 및 상기 SRE에 특이적인 자극의 부재 하의 상기 면역치료제의 발현, 기능 또는 수준의 비율을 포함하는, 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
  28. 제27항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 DNA 분자 또는 RNA 분자인, 폴리뉴클레오타이드.
  29. 제28항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 RNA 분자이고, 상기 RNA 분자는 메신저 RNA인, 폴리뉴클레오타이드.
  30. 제29항에 있어서, 화학적으로 변형된, 폴리뉴클레오타이드.
  31. 제28항에 있어서, 시공간상으로 선택된 코돈을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
  32. 제29항에 있어서, 촉진자, 링커, 신호 펩타이드, 태그, 절단 부위 및/또는 표적화 펩타이드를 추가로 코딩하는, 폴리뉴클레오타이드.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  34. 제33항에 있어서, 상기 벡터는 바이러스 벡터 또는 플라스미드인, 벡터.
  35. 제34항에 있어서, 바이러스 벡터이고, 상기 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 감마 레트로바이러스 벡터, 재조합 AAV 벡터, 아데노 바이러스 벡터 또는 종양세포붕괴성 바이러스 벡터인, 벡터.
  36. 입양 세포 전달(adoptive cell transfer: ACT)을 위한 면역 세포로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드 중 어느 하나를 발현하고/하거나, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 벡터에 의해 감염되거나 형질주입된, 면역 세포.
  37. 제36항에 있어서, 상기 면역 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 헬퍼 T 세포, 천연 살해(natural killer: NK) 세포, NKT 세포, 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte: CTL), 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocyte: TIL), 기억 T 세포, 조절 T(regulatory T: Treg) 세포, 사이토카인 유도된 살해(cytokine-induced killer: CIK) 세포, 수지상 세포, 인간 배아 줄기 세포, 간엽성 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 또는 이들의 혼합물인, 면역 세포.
  38. 제36항에 있어서, 상기 면역 세포49는 제2 효과기 모듈을 포함하는 조성물을 추가로 발현하고, 상기 제2 효과기 모듈은 제2 면역치료제에 연결된 제2 SRE를 포함하고, 상기 제2 면역치료제는 사이토카인 및 사이토카인-사이토카인 수용체 융합으로부터 선택되는, 면역 세포.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제2 면역치료제는 사이토카인인, 면역 세포.
  40. 제39항에 있어서, 상기 사이토카인은 IL12 또는 IL15인, 면역 세포.
  41. 제38항에 있어서, 상기 제2 면역치료제는 사이토카인-사이토카인 수용체 융합 폴리펩타이드인, 면역 세포.
  42. 제41항에 있어서, 상기 사이토카인-사이토카인 수용체 융합 폴리펩타이드는 IL12-IL12 수용체 융합 폴리펩타이드, IL15-IL15 수용체 융합 폴리펩타이드 및 IL15-IL15 수용체 스시(sushi) 도메인 융합 폴리펩타이드로부터 선택되는, 면역 세포.
  43. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 면역 세포는 특정한 개별 대상체와 관련하여 자가, 동종이계, 동계 또는 이종인, 면역 세포.
  44. 대상체에서 종양 용적 또는 부담을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체를 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항의 면역 세포와 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 SRE는 자극에 반응하고, 상기 면역치료제의 발현 및 기능을 조절하는, 대상체에서 종양 용적 또는 부담을 감소시키는 방법.
  45. 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항의 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법.
  46. FMC63 항체에 결합하지 않을 CD19 항원의 도메인(FMC63-별개의 CD19 결합 도메인)을 확인하는 방법으로서,
    (a) CD19 항원을 포함하는 조성물을 제조하는 단계,
    (b) (a)에서의 상기 조성물을 포화 수준의 FMC63 항체와 접촉시키는 단계,
    (c) 단계(b)의 상기 조성물을 잠재적인 CD19 결합제의 라이브러리의 하나 이상의 선택된 구성원과 접촉시키는 단계; 및
    (d) FMC63의 결합과 비교하여 CD19 결합제의 라이브러리의 선택된 구성원의 차등 결합에 기초하여 상기 CD19 항원에서의 결합 도메인을 확인하는 단계를 포함하는, FMC63-별개의 CD19 결합 도메인을 확인하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 라이브러리의 상기 결합 도메인은 시드 서열로서 상기 CD19 항원에 의한 파지 디스플레이 기법을 이용하여 생성되는, FMC63-별개의 CD19 결합 도메인을 확인하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 결합 도메인은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)'2 단편, F(ab)'3 단편, Fv, 단쇄 가변 단편(scFv), 비스-scFv, (scFv)2, 미니바디, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 다이설파이드 안정화된 Fv 단백질(dsFv), 유니바디, 나노바디, 또는 항체의 항원 결합 영역 및 항체 단편으로부터 선택되는, FMC63-별개의 CD19 결합 도메인을 확인하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 CD19 항원은 인간 CD19 항원의 전체 또는 부분 및 레서스(Rhesus) CD19 항원의 전체 또는 부분으로부터 선택되는, FMC63-별개의 CD19 결합 도메인을 확인하는 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수득된 FMC63-별개의 CD19 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체.
  51. 제50항의 키메라 항원 수용체에 작동 가능하게 연결된 자극 반응 요소(SRE)를 포함하는 효과기 모듈.
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