CN114558126A - 序贯输注cd19 car-t和bcma car-t细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了序贯输注CD19 CAR‑T和BCMA CAR‑T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效(Platelet Transfusion Refractoriness，PTR)中的联合应用，其特征在于，所述联合应用为：CD19 CAR‑T细胞：输注剂量为：(1.0‑2.0)×107/kg；BCMA CAR‑T细胞：输注剂量为：(1.0‑2.0)×107/kg。本发明通过序贯输注CD19 CAR‑T和BCMA CAR‑T细胞改善免疫介导PTR患者的血小板输注无效，减少血小板使用量，降低出血导致的死亡风险；缩短平均住院日；减轻患者经济负担和缓解血液制品资源严重匮乏的社会问题；同时还可以减少HLA相关抗体以及供体特异性HLA抗体的产生，降低由于血小板输注无效导致患者在后续化疗和移植中由于出血导致的重大出血并发症所致死亡可能，预防异基因造血干细胞移植后植入失败的发生。

Description

序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免 疫介导血小板输注无效中的联合应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用。
背景技术
血小板输注无效(Platelet Transfusion Refractoriness，PTR)是指患者在经过2次或2次以上ABO血型相合且保存时间小于72h的血小板输注后，血小板计数升高不明显或不升高，甚至较输血小板前下降。引起PTR的原因有非免疫因素和免疫因素两种，非免疫因素包括发热、感染、脾肿大、弥散性血管内凝血、移植物抗宿主病和某些药物等；免疫因素包括ABO血型不合、抗人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)抗体和/或抗人血小板抗原(Human Platelet Antigen，HPA)抗体产生等，抗HLA抗体的产生主要与多次妊娠、反复输血相关。
50％以上长期反复输注血小板患者会产生血小板同种抗体，此类同种抗体介导血小板破坏，PTR发生率高达30-70％，且抗体滴度越高，PTR发生概率越大。
除此之外，抗HLA抗体的产生与PTR的发生也密切相关，有报道HLA-I类抗体阳性的AML患者PTR发生率为83.3％。血小板输注次数与PTR发生率成正比，急性髓系白血病(AcuteMyeloid Leukemia，AML)因化疗、免疫因素等多种原因引起骨髓抑制及血小板减少，需反复多次输注血小板，更易出现PTR。
血小板输注无效患者，长期血小板低下无法纠正，易出现重要脏器及颅内出血，严重者有死亡风险，部分AML患者因此失去造血干细胞移植(Hematopoietic Stem CellTransplantation，HSCT)的机会。更有研究证实HLA抗体阳性患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后中性粒细胞和血小板植入延迟，甚至出现植入失败，移植后移植物抗宿主病发生率高，移植早期死亡率高，长期总生存时间短。此外，在我国血液制品资源严重匮乏的情况下，长期反复输血(PTR患者血小板输注量是非PTR患者的8倍)导致血制品的严重消耗，加重国家和患者经济负担，延长患者住院时间。
目前，治疗免疫介导PTR的最佳方法是输注交叉配型血小板或HLA和HPA配型相合的血小板，尽管被认为是治疗的金标准，但这两种方法都没有得到高质量证据的支持，仍有约40-60％的患者PTR未得到有效改善。由于HLA系统高度多态，需要非常大的供体库，但我国尚没有完善的HLA、HPA基因库，对于具有多种抗体特异性或罕见HLA表型的患者，获得兼容供体的机率更低，而且由于血制品严重匮乏，实施血小板配型相合的输注难度更大。
传统的PTR的治疗方法包括血浆置换、脾切除、大剂量静注人免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin，IVIG)、利妥昔单抗、免疫抑制剂及硼替佐米等，但均有其局限性。血浆置换只能清除预存(已经产生的)血小板抗体，无法阻止后续血小板抗体的产生，而且血浆置换维持时间短，在输入干细胞时，抗体滴度可发生反弹。
脾脏是破坏血小板的场所，亦是产生抗体的终末分化的浆细胞存留的区域，脾切除可减少血小板破坏及浆母细胞的存留，但为有创手术，在血小板减少患者中存在手术风险，且无法去除骨髓中的浆细胞，不能改变抗HLA抗体的数量和类型。
对自身免疫性血小板减少症患者，IVIG可改善血小板输注效果，但对PTR治疗效果有限，故一般只用于危及生命的出血的抢救。利妥昔单抗可快速清除循环中表达CD20的B细胞，抑制短寿命浆母细胞的生成，但已生成的终末分化的浆细胞不表达CD20，可持续分泌的抗体使得PTR难以纠正，而且这种利妥昔单抗对CD20表达B细胞的清除作用是暂时的，2-3月后B细胞逐步恢复正常。
环磷酰胺等免疫抑制剂在一定程度上可抑制同种异体免疫，存在心脏、肝脏毒性及骨髓抑制等副作用，抗体滴度下降至少需要2-3周，不适用于需立即改善血小板计数状况的患者及需行移植治疗的患者。有研究者观察到硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤后，血清IgG下降，HLA-I类抗体显著下降，改善了PTR状态，但仅为个案报道，疗效尚存在争议，且硼替佐米使用后可引起周围神经病变及肠梗阻等，副作用较大。综上所述，现有的PTR治疗方案存在维持时间短，疗效不确切，副作用大等问题，故亟需新的方法治疗PTR，使患者持久获益。
PTR治疗的关键是清除抗体及分泌抗体的细胞。抗体是寿命相对短暂的蛋白质，血清半衰期为1周至1月，但抗原特异性抗体应答可以持续一生，因此，产生抗原特异性抗体的浆细胞一直持续存在。浆细胞是B淋巴细胞分化的终末阶段，几乎失去了B细胞标记(如CD20和表面免疫球蛋白[Ig])，一个浆细胞每秒分泌超过3000个抗体，是效应B细胞效力的3700倍。浆细胞有两种：主要存在于脾脏或淋巴结的短寿命浆母细胞和主要存在于骨髓的长寿命浆细胞(Long-Lived Plasma Cells，LLPCs)。被广泛研究的短寿命浆细胞通常在3-5天内死亡；LLPCs产生持久的抗原特异性抗体，迁移至骨髓龛中，可在动物一生中持续存在。LLPCs不能通过常规免疫抑制和B细胞靶向治疗消除，如环磷酰胺或抗CD20治疗，因为它们不表达CD20，且多处于G0/G1期，没有细胞分裂，对抗原或抗体-抗原复合物没有反应。
骨髓LLPCs被认为是IgG的主要来源，而大多数临床相关的HLA抗体被证实为IgG，故抗HLA及抗HPA等相关抗体的清除，需清除B细胞及终末分化的浆细胞(尤其是长寿命浆细胞)。
近年来，嵌合抗原受体T(Chimeric Antigen Receptor T cell，CAR-T)细胞的应用越来越广泛，已经在B系急性淋巴细胞性白血病/淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤的临床试验中取得卓越的治疗效果。除血液系统恶性肿瘤、实体瘤外，在免疫性血小板减少症、自身免疫性疾病等亦取得进展。在系统性红斑狼疮小鼠模型中，CD19 CAR-T细胞治疗可持续清除B细胞，减少自身抗体分泌，逆转肾脏、皮肤等靶器官损害，缩小脾脏，显著延长小鼠生存期。
在CD19+CAR-T细胞治疗B细胞恶性疾病后的体液免疫动态监测中发现，随访期间未检测到B细胞，但外周血中麻疹、腮腺炎、流感、肺炎链球菌等特异性病原体IgG保持稳定，说明在B细胞耗竭的情况下，产生抗体的浆细胞持续存在。且有研究者检测到经CD19 CAR-T细胞治疗后，随访22月，在检测不到循环B细胞的情况下，外周血中抗HLA抗体B49、A26持续稳定表达，HLA抗体B49平均荧光强度(Mean Fluorescence Intensities，MFI)值稳定表达于10000U左右。以上结果表明，靶向CD19可以清除部分产生抗体的细胞，但不能靶向相当一部分不表达CD19的浆细胞，而目前证据表明，骨髓LLPCs主要是CD19-的，且不依赖或极少依赖于外周血浆母细胞的补充。
CD19是一种B淋巴细胞特异性表面蛋白，是B细胞共受体复合物的组成部分，属于免疫球蛋白超家族。它在B细胞前期到成熟B细胞的整个分化过程中都有表达，但现有证据表明，大部分LLPCs为CD19阴性。B细胞成熟抗原(B Cell Maturation Antigen，BCMA)是TNF受体超家族成员，是一种细胞表面蛋白，在终末分化的B细胞及浆细胞中表达，在恶性浆细胞表面高表达，而在造血干细胞和非造血组织中表达极少。有研究者发现，小鼠敲除Tnfrsfl7基因(编码BCMA)后，免疫后6-8周骨髓中抗体分泌细胞显著丧失，而生发中心反应和早期抗原特异性血清IgM和IgG滴度均正常，表明BCMA丢失主要影响LLPC亚群。
针对在多发性骨髓瘤患者中BCMA靶向治疗对骨髓瘤细胞和PC群体的高度选择性，结合BCMA靶点CAR-T细胞在MM治疗中的成功经验，因此，靶向CD19与BCMA的CAR-T很可能彻底清除体内的B细胞和浆细胞，这样的CAR-T组合治疗一方面使得新生B细胞无法存活而不会产生新的浆细胞，同时已有浆细胞能彻底清除，从而改善或纠正PTR。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的目的在于提供序贯输注CD19CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用。通过联合应用来克服急性白血病患者在免疫介导血小板输注无效的缺陷，并无明显毒副作用产生。
为了实现本发明的目的，所采用的技术方案是：
序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用，所述联合应用为：
CD19 CAR-T细胞：输注剂量为：(1.0-2.0)×107/kg，按照回输总剂量的40％，60％于01d，02d回输；BCMACAR-T细胞：输注剂量为：(1.0-2.0)×107/kg，按照回输总剂量的40％，60％于03d，04d回输。
在本发明的一个优选实施例中，所述急性白血病患者为急性髓系白血病患者或急性淋巴细胞白血病。
在本发明的一个优选实施例中，所述急性白血病患者为缓解期急性白血病合并血小板输注无效患者。
在本发明的一个优选实施例中，所述血小板输注无效为免疫因素介导引起的患者。
本发明的有益效果在于：
应用于缓解期急性白血病合并免疫介导血小板输注无效患者，其创新在于将CD19和BCMA联合应用作为靶点，持续清除体内的CD19阳性B细胞及BCMA阳性浆细胞，阻止血小板相关抗体(Platelet Associated Antibody，PAA，主要为HLA和HPA抗体)产生途径，改善抗体介导的血小板输注无效。
附图说明
图1为病例1序贯输注CAR-T细胞治疗前后骨髓抑制期输血后血小板计数变化示意图。
图2为病例1序贯输注CAR-T细胞前后HLA抗体MFI变化示意图。
图3为病例1序贯输注CAR-T细胞治疗前后PAA分值变化示意图。
图4为病例2序贯输注CAR-T细胞治疗前后骨髓抑制期输血后血小板计数变化示意图。
图5为病例2序贯输注CAR-T细胞前后HLA抗体MFI值变化示意图。
图6为病例2序贯输注CAR-T细胞治疗前后PAA分值变化示意图。
具体实施方式
下面结合具体案例对本发明进行进一步说明。
病例1：
38岁女患，诊断急性髓系白血病(M2)，有妊娠史，于2019年9月因发热就诊，血常规示：WBC 5.97×109/L，NE 3.62×109/L，HB 69g/L，PLT 13×109/L，转至当地医院，予输血等综合治疗，09-16完善骨穿，形态：骨髓增生活跃高水平，原幼细胞占20.5％，AML-M2不排除；白免：分析26.6％的幼稚细胞群体，为髓系抗原表达，另见57.5％粒系分化抗原表达异常，符合AML-M2表型，遂就诊于我院。查外周血原幼22％。染色体：46XX，t(8；21)(q22；q22)[7]/45，idem，-X[3]。骨髓多重PCR：检测到AML1-ETO融合基因转录本。WT1基因转录本相对表达量为2.54％，EVI1基因转录本相对表达量为0.04％。明确诊断为AML，于2019-09-25起予全程地西他滨+高三尖杉酯碱+阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(DAC+HAAG)方案化疗，患者化疗前后持续存在血小板低下(血小板＜10×109/L共持续34天)，予血小板输注后无明显上升，表现出随机供者血小板输注无效(见图1)。
查体：神志清楚，精神可，无贫血貌，左上臂可见一处皮肤瘀斑，大小约7cm×6cm，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未及干湿哕音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。
辅查：抗核抗体谱阳性，PAA筛查强阳性，HLA抗体筛查为HLA-I类，HLA-II类(采用免疫磁珠流式液相芯片技术，Luminex方法)，有17个抗HLA-I类抗体位点MFI值＞10000(其中A32，A68，A69，A33，A23的MFI值分别为22764，22581，22324，22304，21956)。
治疗：该患者先后予9次血浆置换，6次利妥昔单抗(375mg/m2/次)和2个疗程静注人免疫球蛋白(0.4g/kg/天，5天为一疗程)治疗，但这些疗法并未引起输血后血小板计数的增加，HLA抗体MFI值下降后短期之内再次升高，PAA检测持续强阳性。
因此，患者接受CD19和BCMA CAR-T细胞序贯输注(输注方法：CD19 CAR-T细胞：01d0.8×107/kg，02d 1.2×107/kg；BCMA CAR-T细胞：03d 0.8×107/kg，04d 1.2×107/kg)，无细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome，CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS)及非血液学相关毒性等发生，观察到四级血液学毒性，于CAR-T后3周内恢复，考虑与预处理方案使用相关。
结合图1，图1当中圆形和方形标识线分别为疾病初诊断时及经传统方法治疗后，化疗后骨髓抑制期，血小板持续处于危急值状态(＜10×109/L)经反复输注血小板后无明显增加，表现为PTR；三角形标识线为经序贯输注CAR-T细胞治疗后，化疗后骨髓抑制期，患者血小板下降后，予输注血小板后出现明显血小板计数增加，PTR较治疗前明显改善。实线箭头表示输注血小板10U，虚线箭头表示输注血小板5U。
疗效：治疗后8周，抗核抗体谱阴性，多个HLA位点MFI值均下降至5000以下或转为阴性，后成功进行异基因造血干细胞移植，预处理后骨髓抑制期血小板输注后上升明显，PTR明显改善(见图1)。CAR-T后4月复查PAA及HLA抗体，均转为阴性(图2，图3)。
图2当中，患者AML初治时即多个HLA位点处于强强阳性，经多种方法(血浆置换、利妥昔单抗、静注人免疫球蛋白)治疗后，HLA值仍处于高水平，予序贯输注CAR-T细胞治疗后，HLA逐渐下降至阴性，顺利进行异基因造血干细胞移植。后随访均为阴性。
图3当中，患者AML初治时PAA筛查强阳性，经多种方法(血浆置换、利妥昔单抗、静注人免疫球蛋白)治疗后，PAA分值仍处于高水平，予序贯输注CAR-T细胞治疗后，PAA分值逐渐下降至阴性，顺利进行异基因造血干细胞移植。后随访均为阴性。
病例2：
30岁女患，诊断急性淋巴细胞白血病(Ph阳性)，有妊娠史，2019年12月因“反复咳嗽咳痰2月，胸闷胸痛5天”入院，查血常规：WBC 4.82×109/L，HB 104g/L，PLT 59×109/L；染色体：46，XX[10]；多重PCR：BCR-ABL(+)，WT171.36％，诊断为Ph阳性急性B淋巴细胞白血病。查体：T：36.7℃，P：92次/分，R：18次/分，BP：121/71mmHg。神志清楚，精神可，轻度贫血貌，全身皮肤黏膜无瘀点瘀斑，右颌下及右颈部可及数枚花生米大小淋巴结，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未及干湿哕音，脾肋下约3cm。首疗程予尼洛替尼+长春地辛+地塞米松方案化疗，期间出现血小板低下，多次予血小板输注后无明显上升，存在血小板输注无效。
辅查：PAA抗体筛查强阳性，HLA抗体筛查为HLA-I类，5个HLA抗体位点MFI值＞10000(B58，B41，B59，B39，B27的MFI值分别为12542，12207，11779，11496，11034)，因此诊断为HLA抗体介导的PTR。
治疗：针对血小板输注无效及抗体阳性，予6次血浆置换，3次利妥昔单抗(375mg/m2/次)和1个疗程静注人免疫球蛋白(0.4g/kg/天，5天为一疗程)治疗后，抗HLA抗体无明显下降，仍存在血小板输注无效。患者接受CD19和BCMA CAR-T细胞序贯输注治疗(输注方法：CD19 CAR-T细胞：01d 0.8×107/kg，02d 1.2×107/kg；BCMA CAR-T细胞：03d 0.8×107/kg，04d 1.2×107/kg)，无CRS、ICANS及非血液学相关毒性发生，观察到三级血液学毒性，于CAR-T后3周内恢复，考虑与预处理方案使用相关。
疗效：经CAR-T细胞输注后，患者HLA抗体MFI值逐渐下降，CAR-T后8周时，多个位点MFI值均下降至5000以下或转为阴性，后成功进行异基因造血干细胞移植，预处理后骨髓抑制期予随机供者血小板输注后血小板计数增加明显，PTR得到有效改善(图4)。CAR-T后16周复查PAA及HLA抗体，均转为阴性(图5、图6)。
综上，本发明通过序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞改善PTR患者的血小板输注无效，减少血小板使用量，减低出血和死亡风险；缩短平均住院日；减轻患者经济负担和缓解血液制品资源严重匮乏的社会问题；清除B细胞及浆细胞，减少HLA相关抗体产生，降低由于血小板输注无效导致患者在后续化疗和移植中由于出血导致的重大出血并发症所致死亡可能，预防异基因干细胞移植植入失败。

Claims (4)

1.序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用，其特征在于，所述联合应用为：
CD19 CAR-T细胞：输注剂量为：(1.0-2.0)×107/kg，按照回输总剂量的40％，60％于01d，02d回输；BCMA CAR-T细胞：输注剂量为：(1.0-2.0)×107/kg，按照回输总剂量的40％，60％于03d，04d回输。
2.如权利要求1所述的序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用，其特征在于，所述患者为急性髓系白血病患者或急性淋巴细胞白血病。
3.如权利要求1所述的序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用，其特征在于，所述患者为缓解期急性白血病合并免疫介导血小板输注无效患者。
4.如权利要求1所述的序贯输注CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞在急性白血病患者免疫介导血小板输注无效中的联合应用，其特征在于，所述血小板输注无效患者为免疫因素介导引起。
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