JPH07505883A - ワクチンアジュバント - Google Patents

ワクチンアジュバント

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JPH07505883A JP5518467A JP51846793A JPH07505883A JP H07505883 A JPH07505883 A JP H07505883A JP 5518467 A JP5518467 A JP 5518467A JP 51846793 A JP51846793 A JP 51846793A JP H07505883 A JPH07505883 A JP H07505883A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ワクチンアジュバント 又肌尖外野 本発明はワクチンとワクチンアジュバントを含んで成る組成物に関する。別の観 点では、本発明はワクチンアジュバントに関する。
盟産侠青立脱肌 免疫学の分野では、ワクチンアジュバントの使用により、免疫原性の弱い成る種 の抗原に対する免疫応答を増強できることは、何年も前から周知のことである。
そのようなアジュバントは特定抗原に対する免疫応答を増強し、従って医学界に おける関心と研究の重要題目である。
ここ千年間、免疫調節（［免疫活性調節（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ） 　Ｊ　）の複雑さと精巧さに関する知識が豊富になった。この知識を現在利用可 能な生合成および組換えＤＮＡ技術と組み合わせることにより、今まで製造不可 能であった抗原エピトープを有するワクチンの開発が可能になってきている。例 えば、現在入手可能なワクチン候補として、連鎖球菌、淋菌およびマラリアの抗 原を模倣した合成ペプチドが挙げられる。しかしながら、それらの精製抗原は、 防御免疫を発揮するのにアジュバントを必要とする通常弱い免疫原である。しか し、不運にも、下記に詳述するように、従来のワクチンアジュバントはそれらの 総体的な利用性と有効性を制限する多数の欠点を有する。
長年に渡り、フロイント完全または不完全（即ちミコバクテリアを含まない）ア ジュバントは、他のほとんどのアジュバントが比較される模範的なアジュバント であると見なされていた。しかし、そのようなアジュバントは注入部位における 肉芽腫；発熱や他の毒性作用：およびツベルクリン過敏症を発生させることから 、動物およびヒトへの臨床利用は避けられている。鉱油や水酸化アルミニウムと いった他の材料もアジュバントとして使用されているが、それらは常（−欠点に 悩まされている。例えば、鉱油は組織の刺激を生み、潜在的に発癌性であること が知られている。米国で唯一認可されているアジュバントである水酸化アルミニ ウムも、接種部位に肉芽腫を誘発する上に、細胞性免疫を効果的に誘導しない。
更に、現在入手可能なアジュバントの多くは、ヒトが代謝できない成分を含むた めに利用が制限されている。加えて、はとんどのアジュバントは、ワクチンおよ びアジュバント系を処方するのに時間のかかる手順を必要とし、場合により精巧 で且つ高価な装置の使用が必要となり得ることから、調製が困難である。
様々な免疫学的アジュバントの徹底的考察については、“ＣｕｒｒｅｎｔＳｔａ ｔｕｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｄｊｕｖａｎｔｓ″、　Ａｎｎ 、　Ｒｅｖ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　１９８６゜４、　ｐｐ、　３６９−３８８ を参照のこと。特許文献中に見られる様々なワクチンアジュバントの開示につい ては米国特許第４．８０６．３５２号：同第５、０２６．５４３号：および同第 ５．０２６．５４６号も参照のこと。
近年、従来のアジュバントの欠点や欠陥を克服するであろうワクチン用の新規ア ジュバントを発見する試みを進めるうちに、医学界の人々は、・様々な物質のア ジュバント可能性がそれらの免疫調節能力、即ち何らかの様式で免疫系に影響を 及ぼす能力と直接相関関係があり得ると仮定した。例えば、特定物質により増加 されるサイトカイン（例えばＴＮＦ、　ＩＬ−２，ＩＬ−６，ＩＬ−８，α−イ ンターフェロン等）生産は、ワクチン用アジュバントとして使用された場合に有 益な効果を示すと判断することができた。しかしながら、後者は常に正しいわけ ではないことがわかった。
例えば、ブドウ球菌エンテロトキシンＢは、たとえ該エンテロトキシンがＩＬ− ２、ＴＮＦ、γ−インターフェロン等の生産レベルを増加することが示されてい ても、細胞性（例えば細胞毒性Ｔ細胞リンパ球）または体液性免疫応答（すなわ ち特異抗体の産生）のいずれかに対して免疫増強性であるとは発見されていない 〔例えば、ＬＩｍｍｕｎｏｌ、、　１９７５．服５７５　（Ｓｍｉｔｈら）およ びＩｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ釦皿旺口、　１９７８．２２．６２　（Ｌａｎｓ ｆｏｒｄら）を参照のこと〕。毒性ショック症候群毒素１や様々な他の物質につ いても同様な状況が当てはまることが示された〔例えば、Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔｉ ｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ、　１９８６゜１５３、　７２２　（Ｐｏｉｎｄｅｘ ｔｅｒら）、Ｉｍｍｕｎ可ｇＨ，１９８６，５８，２０３（Ｍｅｕｓｅｎら）お よびＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、　１９８４．７３．１３１２　（Ｉｋ ｅｊｉｍａら）を参照のこと〕。
上記のことを鑑みれば、様々な物質の免疫活性調節作用は、必ずしもそれらの免 疫増強能力を示す正確なバロメーターではないことが容易に理解できる。従って 、この事実は、様々なワクチン用の有効なアジュバントとなり得る材料の調査を 挫折させ、結果として、そのような材料は医学界において常に捜しめられており 且つ高い需要となっている。明らかに、ヒトおよび家畜動物において広範囲の抗 原に対して細胞性および体液性免疫応答を惹起させるが、フロイント完全アジュ バントのような従来のアジュバントの副作用を持たないアジュバント組成物が非 常に望ましいだろう。この背景と対照して、本出願人らは有効なワクチンアジュ バントについての調査を開始した。
２所例ｍ 本発明は、免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と、ワタチンアジュバント として該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量のＩＨ−イミダゾ［４ ，５−ｃ）キノリン−４−アミンとを含んで成る免疫原／ワクチンアジュバント 組成物を提供する。　本発明はまた、（ｉ）免疫応答を刺激するのに有効な量の 免疫原および（ｉｉ）ワクチンアジュバントとして該免疫原に対する免疫応答を 増強するのに有効な量のＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを 投与する段階を含んで成る、免疫原に対する免疫応答を増強する方法も提供する 。
幾つかのＩＨ−イミダゾ（４，５−’ｃ）キノリン−４−アミンは抗ウィルス剤 として開示されている〔例えば米国特許第４．６８９．３３８号（Ｇｅｒｓｔｅ ｒ）および同第４．９２９．６２４号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）、欧州特許出願筒９ ０．３０１７７６、３号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）並びに一般譲渡された同時係属米国 特許出願環０７／８３８．４７５号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）、同第０７／７５４． ６１０号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）および同第０７／７８８．５６５号（Ｇｅｒｓｔ ｅｒら）を参照のこと〕。それらの化合物のうちの幾つかは、ヒトやマウスにお けるインターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子といったサイトカ インの生合成を誘導することも知られている。しかしながら、本発明では、ＩＨ −イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンはワクチンアジュバントとして 機能する（即ち、それは免疫原に対する体液性および／または細胞性免疫応答を 増強する免疫刺激物質である）。それらの化合物は、十分に特徴づけられており 且つ望ましくない作用を引き起こし得る汚染物質を実質的に含まない比較的小さ な合成有機分子である。それらは通常適当に非毒性であり、且つ注入部位に過度 の刺激を引き起こさない。従って、本発明は従来技術の幾つかのワクチンアジュ バントに見られる欠点を回避する。
進朋ｍ虹回藍吸 本明細書中で使用する時、「免疫原／ワクチンアジュバント組成物Ｊなる用語は 、その組合せが医薬上許容される担体中の２成分の混合物の形であるにせよ分離 した個々の成分の形（例えば、１成分として免疫原そしてもう１つの成分として ］Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）キノリン−４−アミンを含んで成るキットの形） であるにせよ、免疫原とＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンの 組合せについて言う。
本発明の組成物のワクチンアジュバント成分はＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キ ノリン−４−アミンである。この部類の化合物はヒトおよびマウス細胞における 様々なサイトカインの生合成を誘導することが知られている。サイトカイン誘導 の特定のプロフィールはこの部類の化合物によって成る程度具なるけれども、こ の部類の化合物に共通するサイトカイン誘導の一般的プロフィールが該化合物の ワクチンアジュバント活性を招く。また、この部類の幾つかの化合物は有力なβ −リンパ球刺激物質であり、従って体液性免疫応答を増強できることが示されて いる。
好ましくは、ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンは、下記の式 Ｉ〜■のうちの１つにより定義される化合物：Ｒ１はアルキル、ヒドロキシアル キル、アシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルか ら成る群より選択され、ここで前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニ ル置換基は場合により、ベンゼン環上で１〜約４個の炭素原子を有するアルキル 、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立 的に選択されたｌまたは２成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼ ン環が２つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて６個以下の炭 素原子を含有し；Ｒ１，は水素、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、ベン ジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記 ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンセン環 上で１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するア ルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択されたｌまたは２成分によ り置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が２つの前記成分により置換さ れる場合、前記成分は合わせて６個以下の炭素原子を含有し；そして各Ｒ１は独 立的に１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンおよび１〜約４個の 炭素原子を有するアルキルから成る群より選択され、そしてｎは０〜２の整数で あり、ただしｎが２である場合、前記Ｒ１基は合わせて６個以下の炭素原子を含 有する〕　；エエ 〔上式中、 Ｒ＋ｚは２〜約ｌＯ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび２ 〜約ｌθ個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニルから成る 群より選択され、ここで置換基は１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖アルキル、３〜約６個の炭素原子を有するシクロアルキル、および１〜約４個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖により置換された３〜約６個の炭素原子を 有するシクロアルキルから成る群より選択され；Ｒ２□は水素、１〜約８個の炭 素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよ びフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、（フェニル）エチル またはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で１〜約４個の炭素原子を有 する直鎖または分枝鎖アルキル、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された１または２成分 により置換されることかあり、ただし前記ベンゼン環が２つの前記成分により置 換される場合、前記成分は合わせて６個以下の炭素原子を含有し：そして各Ｒ２ は独立的に１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲ ン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群 より選択され、モしてｎはθ〜２の整数であり、ただしｎが２である場合、前記 Ｒ１基は合わせて６個以下の炭素原子を含有する〕　； 〔上式中、 Ｒｏは水素、１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジ ル、（フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベ ンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上 で１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、１〜約４個の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的 に選択された１または２成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン 環が２つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて６個以下の炭素 原子を含有し：そして各Ｒ１は独立的に１〜約４個の炭素原子を有する直鎖また は分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および直鎖または分枝鎖ｌ〜約４個の炭素原子 を有するアルキルから成る群より選択され、モしてｎは０〜２の整数であり、た だしｎが２である場合、前記Ｒ２基は合わせて６個以下の炭素原子を含有する〕 　； Ｒ１４は−ＣＨＲＡＲｅであり、 Ｒ６は水素または炭素−炭素結合であり、ただしＲ１１が水素である時ＲＡは１ 〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロ キシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒド ロピラニル、アルコキシ成分が１〜約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分 が１〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２−７３−または４−ピリ ジルであり、Ｒ，が炭素−炭素結合である時Ｒ８とＲＡは一緒になって場合によ りヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから成る 群より独立的に選択されたｌまたは複数の置換基により置換されることがあるテ トラヒドロフラニル基を形成し； Ｒ２４は水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニルおよび置換フ ェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は１〜約４個の炭素原子を有 するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成 る群より選択され；そしてＲ６は水素、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖また は分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖また は分枝鎖アルキルから成る群より選択される〕　：ＲＩＢは水素：ｌ〜約ＩＯ個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび１〜約１０個の炭素原子を 有する置換された直鎖または分枝鎖アルキル（前記置換基は３〜約６個の炭素原 子を有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖アルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を有するシクロアルキルから 成る群より選択される）；２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア ルケニルおよび２〜約１０個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖ア ルケニル（前記置換基は３〜約６個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび１ 〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された３〜約 ６個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択される）：ｌ〜約６ 個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ成分が１〜約４個の炭素 原子を含みそしてアルキル成分が１〜約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキ ル：アシルオキシ成分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまた はベンゾイルオキシでありそしてアルキル成分が１〜約６個の炭素原子を含むア シルオキシアルキル；ベンジル：　（フェニル）エチル：並びにフェニルから成 る群より選択され、ここで前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置 換基は場合により、ベンゼン環上で１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１ 〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に 選択されたｌまたは２成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環 が２つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて６個以下の炭素原 子を含有し： Ｒ１，は であり、ここで ＲいとＲ２は独立的に水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル および置換フェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は１〜約４個の 炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハ ロゲンから成る群より選択され： Ｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシ成分が１〜約４個の 炭素原子を含みそしてアルキル成分が１〜約４個の炭素原子を含むアルコキシア ルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個 の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換アミノ（前記置換基は１〜約４ 個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである）、アジド、お よび１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオから成る群より選択され；そし て Ｒ６は水素、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロ ゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る 群より選択される〕　；または前記化合物のいずれかの医薬上許容される塩であ る。
上述の化合物は、「発明の要約」の箇所に記載した幾つかの特許および特許出願 において開示されている。
ｎが０、ｌまたは２であり得る場合には、ｎは好ましくはＯまたは１である。
上記置換基Ｒ，−Ｒ，は一般的に本明細書中で「ベンゾ置換基」と呼ばれる。好 ましいベンゾ置換基は水素である。
上記置換基Ｒ１□〜ＲＩＢは一般的に本明細書中で［１−置換基Ｊと呼ばれる。
好ましいｌ−置換基は２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプ ロピルである。
上記置換基Ｒ２，〜Ｒ２Ｂは一般的に本明細書中で「２−置換基」と呼ばれる。
好ましい２−置換基は、水素、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、アルコ キシ成分が１〜約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が１〜約４個の炭素 原子を含むアルコキシアルキルである。最も好ましい２−置換基は水素、メチル またはエトキシメチルである。
好ましいＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン化合物として、 １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕キノリン−４−ア ミン： ■−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ） キノリン−４−アミン：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メ チル−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン：および１−（２− ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１１−１−イミダゾ （４，５−ｃ）キノリン−４−アミンが挙げられる。
ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンは、特定の免疫原に対する 免疫応答を増強するのに有効な量で存在する（または適当ならば免疫原／ワクチ ンアジュバント組成物の形で投与される）。例えば、該化合物が免疫原とは独立 的に（例えば別々の注射により）投与される場合、該化合物は通常約０．００３ 〜約５■／　ｋｇの量で投与される。しかしながら、有効量を構成する特定量は 、特定のＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン、投与することに なっている特定の免疫原およびその量、増強しようとする免−疫応答（体液性ま たは細胞性）、免疫系の状態（例えば抑制的、中間的、刺激的）、該化合物と免 疫原の投与方法およびその順番、種並びに所望の治療結果、といった幾つかの要 因に成る程度依存する。
従って、ＩＨ−イミダゾＣ４，５−ｃ）キノリン−４−アミンの有効量を構成す る量を一般的に明示することは実際的でない。しかしながら、当業者らは、その ような要因を十分考慮しながら適当な量を容易に決定することができる。
下記の実施例に示すように、ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミ ンは体液性と細胞性の両方の免疫応答を増強する作用を有する。従って、免疫原 は体液性もしくは細胞性免疫応答のいずれかまたは両方を惹起する任意の物質で あることができる。適当な免疫原としては、生存ウィルスおよび細菌免疫原、並 びに不活性化されたウィルスの、腫瘍由来の、原生動物の、生物体由来の、真菌 のおよび細菌の免疫原、トキソイド、毒素、多糖、タンパク質、糖タンパク質、 ペプチド等が挙げられる。従来のワクチン製剤、例えばＢＣＧ　（生存菌）、コ レラ、ベストおよびチフス（死菌）、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、不活性化ポリ オおよび狂犬病（不活性化ウィルス）、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経ロボリオ および黄熱病（生存ウィルス）、破傷風およびジフテリア（トキソイド）、イン フルエンザ菌Ｂ型、髄膜炎菌および肺炎球菌（細菌の多糖）と関連して用いられ るものを免疫原として使用することができる。ＬＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キ ノリン−４−アミン化合物は抗ウィルス性すイトカインの生合成を誘導するので 、生存ウィルス免疫原の場合、ウィルス感染を確立できるようにするためにアジ ュバント化合物の投与の前に生存ウィルス免疫原を投与することが好ましい。
更に、幾つかの現在実験中の免疫原、特に強い免疫応答を引き起こさない組換え タンパク質、糖タンパク質およびペプチドといった物質もまた、ＩＨ−イミダゾ （４，５−ｃ）キノリン−４−アミンと関連して利用できるだろうと期待される 。代表的な実験的サブユニット免疫原としては、アデノウィルス、ＡＩＤＳ、ニ ワトリ痘、シトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽のベスト、Ａ型肝 炎、Ｂ型肝炎、Ｈ５Ｖ−１、Ｈ５Ｖ−２、ブタコレラ、インフルエンサＡ型、イ ンフルエンザＢ型、０本脳炎、麻疹、パラインフルエンザ、狂犬病、呼吸性合胞 体ウィルス、ロタウィルス、いぼ、および黄熱病といったウィルス病に関連する ものが挙げられる。
本発明における使用に好ましい免疫原としては、ウィルス病原体のようなＴ依存 型免疫原や腫瘍由来免疫原が挙げられる。
本発明における使用に特に好ましい免疫原は、Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｓ。
１９８７、１５５．９１４　（Ｓｔａｎｂｅｒｒｙら）に記載の通りに調製した 単純ヘルペス■型（Ｈ３Ｖ−２）糖タンパク質サブユニット調製物である。
本発明の方法では、免疫原は免疫応答を刺激するのに有効な量で投与される。有 効量を構成する量は、特定の免疫原、投与することになっている特定のアジュバ ントおよびその量、増強しようとする免疫応答（体液性または細胞性）、免疫系 の状態（例えば抑制的、中間的、刺激的）、該化合物と免疫原の投与方法および その順番、種並びに所望の治療結果、といった幾つかの要因に成る程度依存する 。従って、免疫原の有効量を構成する量を一般的に明示することは実際的でない 。しかしながら、当業者らは、そのような要因を十分考慮しながら適当な量を容 易に決定することができる。
本発明の免疫原／ワクチンアジュバント組成物は、当業者に公知である医薬上許 容される成分、賦形剤、担体等を更に含むことができる。
本発明の免疫原／ワクチンアジュバント組成物は、当業者に公知である常法に従 って動物、例えば哺乳類（ヒトおよび非ヒト）、家禽等に投与することができる （例えば経口、皮下、経鼻、局所的に）。
Ｉ　Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを免疫原と共に（混合物 において一緒に、または例えば経口的にもしくは別々の注射により別々に）投与 するか、または免疫原によるチャレンジの後に投与することが好ましい。下記の 実施例に見られるように（そして当業界において一般的であるように）、免疫原 によるチャレンジより前のワクチンアジュバントの投与は、刺激ではなくむしろ 免疫抑制をもたらし得る。
下記の実施例は本発明を例示するために提供される。
実施例中、「化合物Ａ」は１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４， ５−ｃ）キノリン−４−アミンを示す。「化合物Ｂ」は１−（２−ヒドロキシ− ２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを 示す。「化合物Ｃ」は１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチ ル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを示す。「化合物ＤＪ は１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−ＩＨ− イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを示す。
後述の試験方法は、ヒト細胞における５Ｈ−チミジンの取り込みを刺激する化合 物の能力を証明する。増加された３Ｈ−チミジンの取り込みは、細胞が活発に分 裂していることを示す。
の血　の− ヘパリン血管中への静脈穿刺により全血を採血する。Ｆｉｃｏｌｌ　−Ｐａｑｕ ｅ＠溶液（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　ＬＫＢ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｃ 、、　Ｐｊｓｃａｔａｗａｙ。
ＮＪから入手可能）を使って末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する。
ＰＢＭＣをハンクス平衡塩類溶液で洗浄し、次いで２．０ｍ！ＪＬ−グルタミン 、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲ ＰＭｌ　１６４０培地で希釈して、２×１０６細胞／ｎＩＩの濃度を得る。
北治を舘１１聚 化合物を水に溶かし、次いで上記で用いた培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション 化合物溶液の０．１一部分を９６ウエルの丸底組織培養プレートのウェルに加え る（各処理につき３個のウェル）。対照ウェルには培地の０．１一部分を加える 。各ウェルに細胞懸濁液の０．１一部分（１×１０’細胞）を加え、該プレート を５％二酸化炭素の存在下で３７°Ｃにて４８時間インキュベートする。最後の ４〜６時間の培養の間、１μＣｉの２Ｈ−チミジン（６，７Ｃｉ／ミリモルの比 活性を有する；　Ｎｅ＊Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒから入手可能）を各ウ ェルに加える。
２Ｈ−チミジン　込みの↓ξ乙生近 ガラス繊維フィルター片上に培養物を収集する。各細片をシンチレーションバイ アル中に入れる。１〜２−のＡｑｕａｓｏｌ■−２万能ＬＳＣカクテル（Ｄｕｐ ｏｎｔから入手可能）を各ウェルに加える。１５分後、シンチレーションカウン ター中で１分間放射能を計測する。処理ウェルからの毎分カウントを対照ウェル がらの毎分カウントで割ることにより刺激指数（Ｓ　Ｉ）を算出する。
結果を下表に示す。濃度は細胞懸濁液の添加後にウェル中に認められる最終濃度 である。ＣＰＭ値は、各処理についての３個のウェルの平均ＣＰＭである。比較 対照物質としてフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）とリボ多糖（ＬＰＳ）が含ま れている。
マウス　胞による２Ｈ−チミジン　込みの後述の試験方法は、マウス牌細胞によ る３Ｈ−チミジンの取り込みを刺激する化合物の能力を証明する。増加された２ Ｈ−チミジンの取り込みは、細胞が活発に分裂していることを示す。
悼　用の　細胞の調製 ４〜８週齢の雄ＣＦＷマウスから牌臓を無菌的に切除し、ｌＯ−のハンクス平衡 塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に入れる。小力を使って被膜から細胞を遊離させる。１ ９ゲージの針を付けた５、０ｒＲＩシリンジを使って懸濁液を数回出し入れする ことにより単細胞懸濁液を調製する。該懸濁液を１５ｒＩｄｌ遠心管に移し、氷 上に４分装置いておく。ｌＯ−ピペットを使って上清を取り出し、新たな１５ｒ ｄ遠心管に移し、１２００　ｒｐｍで５〜ＩＯ分間遠心する。上清を捨てる。赤 血球を除去するために、ベレットを５１ｄ！の０．１５Ｍ塩化アンモニウム中に 再懸濁し、室温で５分間放置し、次いで１２００　ｒｐｍで５〜１０分間遠心す る。上清を捨てる。
ベレットを２回１０ｒｄのＨＢＳＳ中に再懸濁し、次いで１２００　ｒｐｍで５ 〜１０分間遠心する。上清を捨てる。上清を捨てる。該ベレットを２．０ｍＭＬ −グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１９６ペニシリン／ストレプトマイシンお よび５　Ｘｌ０−５Ｍの２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ　１６４ ０培地中に再懸濁する。細胞をカウントし、次いで培地で希釈して２Ｘ１０＠細 胞／ｒｄ！の濃度を与える。
化介惣例週翌 化合物を水に溶かし、次いで培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション ＰＢＭＣ中への取り込みについて上述したのと同じ手順および条件を使用する。
当−Ｉ−チミジン　込みのＩξ乙分梶 ｒ’ＢＭｃ中への取り込みについて上述したのと同じ手順および条件を使用する 。
結果を下表に示す。濃度は細胞懸濁液の添加後にウェル中に認められる最終濃度 である。ＣＰＭ値は、各処理についての３個のウェルの平均ＣＰＭである。比較 対照物質としてコンカナバリンＡ（ＣｏｏＡ）　、リボ多糖（ＬＰＳ）　、ブド ウ球菌エンテロトキシンＢ　（Ｓ［ＥＢ）およびポリリボイノシン酸−ポリリボ シチジル酸（Ｐｏｌｙ　ＩＣ）が含まれている。
マウス　細胞にお（る抗　・生の　激 後述の試験方法は、マウス牌細胞における抗体産生を刺激する化合物の能力を証 明する。
の　胞の調臀 牌細胞は上述の通り調製する。ただし、それらを６ウエルの組織培養プレート中 で希釈してｌＸｌ０”細胞／−の濃度を与える。
化立腹■！翌 化合物を水に溶かし、次いで上記で用いた培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション 化合物溶液の０．１一部分を各ウェルに加える（各処理について２つのウェル） 。対照ウェルには培地を加える。ウェル中の最終容量を培地で１−に調整する。
プレートを５％二酸化炭素の存在下で３７℃にて７２時間インキュベートする。
体、生の）定　析 抗体産生は変形Ｊｅｒｎｅプラークアッセイを使うことによって測定する。プラ スチック製培養皿を２１１ＬｌのポリーＬ−リジン（５０μｇ／ｒｄ）でコーテ ィングする。１５分後、培養皿をリン酸塩緩衝化塩類溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、 そしてＰＢＳ中にｌ：２０希釈した洗浄済ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）　２−を加 える。１５分後、培養皿を渦動攪拌し、更に１５分間静置しておき、次いで緩衝 化塩類溶液で濯ぐ。最後に、１．５−のリン酸塩緩衝化塩類溶液ｐＨ７，２を２ ．５　ＸＩＯ’個の牌細胞と一緒に各ウェルに加える。次いで培養皿をモルモッ ト補体の存在下で３７℃にて１時間インキュベートし、その後、低倍率の下でプ ラーク形成細胞（ＰＦＣ）を計数する。その結果を平均ＰＦＣ／培養±ＳＥＭ（ 平均値からの標準偏差）として表す。処理ウェルからのＰＦＣを対照（培地）ウ ェルからのＰＦＣで割ることにより、刺激指数（ＳＩ）を算出する。
結果を下表に示す。濃度は、細胞懸濁液と化合物溶液の両方を添加した後でウェ ル中坪認められる最終濃度である。ＰＦＣ値は各処理クループについて２個のウ ェルの平均ＰＦＣである。比較対照物質としてリポ多糖（ＬＰＳ）およびポリリ ボイノシン酸−ポリリボシチジル酸（ＰＩＣ）が含まれている。
マウス牌細胞におけるＢ細　のや激 後述の試験方法は、マウス牌細胞においてＢ細胞を刺激する化合物の能力を証明 する。
の　細胞の調製 牌細胞は、′Ｈ−チミジンの取り込みに関連して上述したのと同様に調製する。
化合物の調製 化合物を水に溶かし、培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション 細胞懸濁液の０．９一部分を１２ウエルの組織培養プレートの各ウェルに加える 。次いで各ウェルに化合物溶液の０．１一部分を加える（各処理について２個の ウェル）。対照ウェルには培地の０．１一部分を加える。プレートを５％二酸化 炭素の存在下で３７℃にて７２時間インキュベートする。
ＢおよびＴ細胞の　量 ウェルから細胞培養物を取り出し、二番目のウェルの培養物と合わせ、ハンクス 平衡塩類溶液で２回洗浄する。ＩＱ６ウシ胎児血清（Ｆｅ２）が補足されたリン 酸塩緩衝化塩類溶液（ＰＢＳ）で細胞を希釈し、ｌＸｌ０＠細胞／１００μｌの 濃度を与える。抗体を使って４℃にて３０分間細胞を染色する。フルオレセイン イソチオシアネート標識ヤギ抗マウス抗体（ＦＩＴＣαＩｏ）がＢ細胞マーカー として働く。フルオレセインイソチオシアネート標識抗マウスＴｈＹ１．２抗体 がＴ細胞マーカーとして働く。次いで１％Ｆｃｓが補足されたＰＢＳで細胞を２ 回洗浄し、Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ＦＡＣ３ＣＡＮを使って蛍光分 析する。結果を、マーカーに陽性である全（未分離）細胞と芽状細胞の両者を合 わせた総細胞の比率として報告する。
結果を下表に示す。濃度は、細胞懸濁液と化合物溶液の両方を加えた後のウェル 中の最終濃度である。比較対照物質としてリポ多糖が含まれている。
後述の試験方法は、ヒツジ赤血球（Ｔ依存性抗原）に対するマウスにおける抗体 形成を増強する化合物の能力を証明する。
第０日、４〜８週齢の雄ＣＦＷマウスにヒツジ赤血球（リン酸塩緩衝化塩類溶液 中ｌＸｌ０”個）を腹腔内注射する。また第０日に試験化合物を無菌蒸留水に溶 かし、腹腔内注射する（各処理について３匹のマウス）。第４日にマウスを犠牲 にし、屏臓を取り出す。リン酸塩緩衝化塩類溶液中に単細胞懸濁液を調製し、変 形Ｊｅｒｎｅプラークアッセイ用に５ＸｌＯＳ細胞／−の最終濃度を与える。こ のアッセイは牌細胞培養物における抗体産生に関連して上述したのと同様にに実 施する。結果を１０６細胞あたりと膵臓あたりのプラーク形成細胞数（ＰＦＣ） として報告する。処理グループのＰＦＣ値を対照（化合物を含まない５ＲＢＣ） のＰＦＣ値で割ることにより、刺激指数（Ｓ　Ｉ）を算出する。
結果を下表に示す。数値はプラーク形成細胞（ＰＦＣ）の平均数±ＳＥＭである 。各データのポイントはプールした３匹のマウスの平均である。比較対照物質と してリボ多糖（ＬＰＳ）およびポリリボイノシン酸−ポリリボシチジル酸（Ｐｏ ｌｙ　ＩＣ）が含まれている。
マウスにお番る　／、の この試験方法は、化合物を第一１日に投与しそしてｌＸｌ０”個の５ＲＩＩＣを 第０口に投与すること以外は抗体形成の増強について上述したのと同じである。
抑制率は次のようにして算出する。
（ＳＲＢＣのみのＰＦＣ値−処理のＰＦＣ値）ＳＲＢＣのみのＰＦＣ値 結果を下表に示す。
後述の実験は、単純ヘルペス２　（ＨＳＶ−２）糖タンパク質サブユニットワク チンと関連して使用した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５ −ｃ）キノリン−４−アミンのモルモットにおけるアジュバント効果を例証する 。
ＨＳＶ−２ンパク　の−製 ＨＳＶ−２（株ＭＳ）に感染したＶｅｒｏ細胞を可溶化し、そしてレンズ豆レシ チンーセファロースクロマトグラフィーにより精製した。最終調製物は、評価し た３種のＨＳＶ−２糖タンパク質ｇＢ、　ｇＤおよびｇＧの全てを含んでいた。
この糖タンパク質調製物を、総糖タンパク質３５μｇ１０．１ｒｎｌを含むよう に希釈した。糖タンパク質の投与は実験計画に関連して下記に記載する。
処理グルー１ 後述のようにして、水（７６、５％）、イソステアリン酸（１０％）、ステアリ ルアルコール（３，１％）、ポリソルベート６０（２，５５％）、セチルアルコ ール（２，２％）、ベンジルアルコール（２％）、グリセリン（２％）、ツルビ タンモノステアレート（０，４５％）、メチルパラベン（０，２％）およびプロ ピルパラベン（０，０２％）を含有するクリーム中の１−（２−メチルプロピル ）−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｃ〕キノリン−４−アミン（１重量％）を、糖タ ンパク質投与と同時に開始するか（Ｉｓグループ」）、または糖タンパク質投与 後４８時間遅れた後で（ｒＤグループＪ）、５日間に渡り５■／ｋｇ／口の濃度 でモルモットの膣内に投与した。塩酸塩は水に溶解して、糖タンパク質投与と同 時に開始して５日間に渡り３■／ｋｇ／日の用量で皮下投与した（　ｒｓｕｂＱ 　Ｓグループ」）。完全フロインドアジュバント（ｒｃＦＡＪ　、　Ｓｉｇｍａ 　）は、該アジュバントと糖タンパク質のｌ二ｌ混合物として投与した（　ｒＣ ＦＡグループ」）。未免疫処置感染対照グループを維持した。またｌグループに は糖タンパク質のみを投与した（「糖タンパク質グループ」）。
失簾社■ 体重２００〜３００ｇのパートリー雌モルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、　Ｍａｓ ｓ、　）を、最初はＨＳＶ−２の膣内接種前の３５日間と次に接種前の１４日間 、３５μｇ　（７）ＨＳＶ−２糖タンパク質により後脚に免疫処置した。
３３３株（１）ＨＳＶ−２（第一の実験）またハｄｓ株（ＡＴＣＣＶＲ−５４０ ）　＋７）ＨＳＶ−２（第二の実験）のいずれかの１０’・”　ｐｆｕを動物の 膣内に接種した。
次いで膣分泌液の試料を次のｌＯ日日間渡り採取し、ウィルス濃度についてのＶ ｅｒｏ細胞のアッセイ前まで一７０°Ｃで凍結保存した。急性感染期（第１〜１ ４日）の間、Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｓ、、　１９８２．１４６．３９７（ Ｓｔａｎｂｅｒｒｙら）に記載された通りに、動物を性器皮膚病について０〜４ の段階において毎日評価した。合計病変得点は、第１日〜第１４日までのそれら の得点の合計である。急性感染からの回復後、再発性ヘルペス病の形跡について 第１５〜６０日から毎日動物を調査した。
膣内接種の直前と接種後第１４．４４または６０日に免疫処置動物から血清を収 集した。
ＨＳＶ−２についてのエンザイムリンクドイムノソルベントア・セーイー ＨＳＶ−２抗体をＢＬＩＳ八アッへイにより定量した。レクチン精製済Ｈ３Ｖ− ２糖タンパク質を固相として使用し、そしてモルモット抗体の検出にはペルオキ シダーゼ接合ウサギ抗モルモット免疫グロブリン（Ａｃｃｕｒａｔｅ　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ、　Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、　ＮＹ、）を使用した。１０．０００　ＢＩｊ ＳＡ単位の値であると任意に指定した標準化対照血清に対して吸光度を比較した 。
葱肚ヱ 急性疾患、ウィルス放出および再発病変日数についての病変得点の比較は、複数 グループについて調整するためにＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を使った二末端ＡＮ ＯＶＡにより実施した。データは平均値±Ｓ、　Ｅ、とじて表す。
ゑ１医豊 １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−ア ミンがＨＳＶ−２糖タンパク質ワクチンの効力を増加するかどうかを調べるため に、次のような１１匹のモルモットから成る５つの処理グループを使用した： １）未免疫処置対照グループ： ２）糖タンパク質グループ： ３）Ｄグループ： ４）Ｓグループ：および ５）ＣＦＡグループ。
Ｈ３Ｖ−２糖タンパク質のみによる免疫処置は、未免疫処置対照グループの１９ ．１±３．２から３．９±０．９へと合計病変得点を有意に減少させた（ｐ＜、 ００１）。糖タンパク質グループでは軽度の疾患のため、他のグループに対する それ以上の有意な減少は証明されなかった。
しかし、ワクチンアジュバント処理を受けたクループの各々については合計病変 得点が小さかった。（Ｄグループ、２．８±０．７；Ｓグループ、２．２±０． ６；ＣＦＡグループ、１．２±０．５）。　糖タンパク質のみによる免疫処置と 幾つかのアジュバント調製物のみによる免疫処置は、未免疫処置対照グループに 比較して膣のウィルス放出を減少させた。
五犬医豊 再発パターンは、未免疫処置対照グループと糖タンパク質グループについて同様 であった（それぞれ４．９±０．９対４．３±０．９の再発病変日数）。しかし ながら、アジュバントとしての１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（ ４，５−ｃ）キノリン−４−アミンの使用は、ＳグループとＤグループについて それぞれ０．８±０．３と０．１±０．１に再発病変日数を有意に減少させた（ 各々糖タンパク質グループに比較してｐ＜、０１）。Ｓグループでは１０匹の動 物のうち１匹だけが再発し、一方で糖タンパク質のみを受けた９匹のうち８匹が （ｐ＜、００２）再発した。ＣＦＡグループの１０匹の動物のうち３匹が再発病 変を生じた。
仮止に釜 糖タンパク質グループに比べて、Ｓグループでは接種口の抗体価をあまり有意に 増加させなかった（ｐ＜、０５）が、しかしＣＦＡグループでは１０倍以上増加 させた（　ｐ　＜、　００１）。未免疫処置感染対照グループでの最大抗体価（ 第４４日）は、糖タンパク質グループにおいて誘導されたレベルに近かった。Ｃ ＦＡグループの抗体価は、未免疫処置対照グループやワクチンアジュバントとし て】−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４− アミンを受けたグループよりも高かった。
糖タンパク質と共に皮下投与したＩ−（２−メチルプロピル）−ＩＨ−イミダゾ （４，５−ｃ）キノリン−４−アミンの効果（ｒＳｕｂＱ　Ｓグループ」）と、 １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−ア ミンのみの効果（［化合物グループＪ）を調べるために、２つの処理グループを 加えて上述の実験を繰り返した。
再発疾患に対する効果をより詳しく観察するために、以前は軽い急性疾患であっ たがより頻繁に再発を生じているＨ３Ｖ−２ＭＳ株のプールを使った。
急性疾患 急速に病変を発生するグループは、未免疫処置グループ（化合物グループ、９／ ９；未免疫処置対照グループ、ＩＩ／ＩＩ）と糖タンパク質グループ（６／１１ ）であった。また、糖タンパク質のみによる免疫処置の有意な効果のため、急性 疾患の重度に対する１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ ）キノリン−４−アミンのアジュバント効果は少ししが証明することができなか った〔糖タンパク質のみに比べて合計病変得点の差（ｐ　＜、０５　）　）。
膣のウィルス放出も糖タンパク質による免疫処置によって減少した。しかしなが ら、アジュバントとしての１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４， ５−ｃ）キノリン−４−アミンの使用は、更にウィルス放出を減少させた。糖タ ンパク質のみに比べて、Ｄグループでのウィルス放出は１０倍減少し、第１日に もう１０倍（ｐ＜、０５　）　、そしてＳグループではさらにもう１０倍（１） ＜、００１）減少した。よって、５ｕｂＱ　Ｓグループでは糖タンパク質グルー プに比較して＞９９．９９６の減少、そして未免疫処置対照グループに比較して 〉９９．９％の減少が認められた。ＣＦＡグループにはウィルスは全く検出され なかった。■＝（２−メチルプロピル）−１Ｈ〜イミダゾ（４，５−ｃ）キノリ ン−４−アミンのみによる処理は、膣のウィルス放出に対して全く存意な効果を もたなかった。
再生疾患 結果を下表に示す。
糖タンパク質のみによる免疫処置は、未免疫処置対照に比較して再発病変日数を 有意に減少させた（ｐ＜、０１）が、再発を有する動物の数は減少させなかった 。しかしながら、糖タンパク質のみに比較して、アジュバントとしての１−（２ −メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンの使 用は再発病変日数を更に有意に減少させ、且つ再発を有する動物の数を減少させ た。５ｕｂＱ　Ｓグループの動物は一匹も再発を発生しなかった（糖タンパク質 のみに比較してり＜、００１）。化合物グループも未免疫処置対照グループより も有意に少ない再発を生じた（　ｐ　＜、　００１）。
抜恢妄芥 ＣＦＡグループの抗体価は、糖タンパク質グループ（ｐ＜、００１）並びにＤグ ループ、Ｓグループおよび５ｕｂＱ　Ｓグループ（ｐ＜−０１）よりも１０倍以 上高かった。しかしながら、アジュバントとして１−（２−メチルプロピル）− １Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを投与されたグループは、 糖タンパク質グループよりも高い力価のＨ３Ｖ−２抗体を産生しながった。化合 物グループは未免疫処置対照グループよりも高い抗体価を生じた（ｐ＜、０５） 。
上記の結果は、■−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｃ）キ ノリン−４−アミンが粘性部位でのウィルス複製を減少させるＨ５Ｖ−２糖タン パク質ワクチンの能力を増強し、そして感染後に発生する再発の数を減少させる ことを示す。
最も有効な養生法は、免疫処置の時に開始する５用量に渡る皮下投与を含んだ。
その結果はアジュバントとしてＣＦＡを使ったものに匹敵した。膣内投与を受け た動物は減少したウィルス力価とより少ない再生病変日数を有した。
糖タンパク質免疫処置への１−（２−メチルプロピル）−［１−ｒ−イミダゾ（ ４，５−ｃ）キノリン−４−アミンの追加は抗体価に対してほとんど効果がなか ったが、特に再生疾患に対して糖タンパク質製剤により与えられる防御を有意に 増強した。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年１０月　１７）日

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. １．免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と該免疫原に対する免疫応答を増 強するのに有効な量のワクチンアジュバントとしての１Ｈ−イミダゾ〔４，５− ｃ〕キノリン−４−アミンとを含んで成る免疫原／ワクチンアジュバント組成物 。
  2. ２．前記１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンが式Ｉ〜Ｖの１つ により定義される化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、 Ｒ１１はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ベンジル、（ フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル 、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で１〜 約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ およびハロゲンから成る群より独立的に選択された１または２成分により置換さ れることがあり、ただし前記ベンゼン環が２つの前記成分により置換される場合 、前記成分は合わせて６個以下の炭素原子を含有し；Ｒ２１は水素、１〜約８個 の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルか ら成る群より選択され、ここで前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニ ル置換基は場合により、ベンゼン環上で１〜約４個の炭素原子を有するアルキル 、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立 的に選択された１または２成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼ ン環が２つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて６個以下の炭 素原子を含有し；そして端Ｒ１は独立的に１〜約４個の炭素原子を有するアルコ キシ、ハロゲンおよび１〜約４個の炭素原子を有するアルキルから成る群より選 択され、そしてｎは０〜２の整数であり、ただしｎが２である場合、前記Ｒ１基 は合わせて６個以下の炭素原子を含有する〕；▲数式、化学式、表等があります ▼ 〔上式中、 Ｒ１２は２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび２ 〜約１０個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニルから成る 群より選択され、ここで置換基は１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖アルキル、３〜約６個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび１〜約４個の 炭素原子を有する直鎮または分枝鎖により置換された３〜約６個の炭素原子を有 するシクロアルキルから成る群より選択され；Ｒ２２は水素、１〜約８個の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよび フェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、（フェニル）エチルま たはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で１〜約４個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖アルキル、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖 アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された１または２成分に より置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が２つの前記成分により置換 される場合、前記成分は合わせて６個以下の炭素原子を含有し；そして各Ｒ２は 独立的に１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン 、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群よ り選択され、そしてｎは０〜２の整数であり、ただしｎが２である場合、前記Ｒ ２基は合わせて６個以下の炭素原子を含有する〕； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、 Ｒ２２は水素、１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベン ジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記 ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環 上で１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、１〜約４個の炭 素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立 的に選択された１または２成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼ ン環が２つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて６個以下の炭 素原子を含有し；そして各Ｒ２は独立的に１〜約４個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝鎖アルキルから成る群より選択され、そしてｎは０〜２の整数であり、 ただしｎが２である場合、前記Ｒ３基は合わせて６個以下の炭素原子を含有する 〕； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、 Ｒ１４は−ＣＨＲＡＲＢであり、 ＲＢは水素または炭素−炭素結合であり、ただしＲＢが水素である時ＲＡは１〜 約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキ シアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロ ピラニル、アルコキシ成分が１〜約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が １〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２−，３−または４−ピリジ ルであり、ＲＢが炭素−炭素結合である時ＲＢとＲＡは一緒になって場合により ヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから成る群 より独立的に選択された１または複数の置換基により置換されることがあるテト ラヒドロフラニル基を形成し； Ｒ２４は水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニルおよび置換フ ェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は１〜約４個の炭素原子を有 するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成 る群より選択され；そしてＲ４は水素、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖また は分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖また は分枝鎖アルキルから成る群より選択される〕；▲数式、化学式、表等がありま す▼ 〔上式中、 Ｒ１５は水素；１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルおよ び１〜約１０個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルキルであっ て、ここで前記置換基は３〜約６個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび１ 〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された３〜約 ６個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択され；２〜約１０個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび２〜約１０個の炭素原子 を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニルであって、前記置換基は３〜約 ６個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖アルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を有するシクロ アルキルから成る群より選択され；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシア ルキル；アルコキシ成分が１〜約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が１ 〜約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ成分が２〜約４個 の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシでありそしてア ルキル成分が１〜約６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル；ベンジル；（ フェニル）エチル；並びにフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジ ル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で１ 〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキ シおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された１または２成分により置換 されることがあり、ただし前記ベンゼン環が２つの前記成分により置換される場 合、前記成分は合わせて６個以下の炭素原子を含有する〕； または医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の免疫原／ワクチンアジ ュバント組成物。
  3. ３．前記１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンが式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ１は水素、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロ ゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る 群より選択され；Ｒ■は２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチル プロピルであり；そして Ｒ■は水素、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、またはアルコキシ成分が １〜約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が１〜約４個の炭素原子を含む アルコキシアルキルである）により表される化合物である、請求項１に記載の組 成物。
  4. ４．Ｒ１が水素である、請求項３に記載の組成物。
  5. ５．Ｒｔが水素であり、Ｒ■が２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２− メチルプロピルであり、そしてＲ■が水素、メチルまたはエトキシメチルである 、請求項３に記載の組成物。
  6. ６．前記化合物が１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕 キノリン−４−アミン；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ− イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン；１−（２−ヒドロキシ−２−メ チルプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−ア ミン；および１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチ ル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンから成る群より選択さ れる、請求項１に記載の組成物。
  7. ７．前記免疫原が生存ウイルス免疫原、生存細菌免疫原、不活性化ウイルス免疫 原、不活性化腫瘍由来免疫原、不活性化原生動物免疫原、不活性化生物体由来免 疫原、不活性化真菌免疫原、不活性化細菌免疫原、トキソイド、毒素、多糖、タ ンパク質、糖タンパク質およびペプチドから成る群より選択される、請求項１に 記載の組成物。
  8. ８．前記免疫原が従来のワクチン調製物である、請求項１に記載の組成物。
  9. ９．前記免疫原が組換えサブユニットワクチンである、請求項１に記載の組成物 。
  10. １０．前記免疫原がＴ依存性免疫原である、請求項１に記載の組成物。
  11. １１．前記免疫原が単純ヘルペス２免疫原である、請求項１に記載の組成物。
  12. １２．前記免疫原が単純ヘルペス２糖タンパク質サブユニット調製物である、請 求項１に記載の組成物。
  13. １３．医薬上許容される担体中に１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４− アミンと免疫原の混合物を含んで成る、請求項１に記載の組成物。
  14. １４．（ｉ）１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンを含んで成る アジュバント成分、および（ｉｉ）該アジュバント成分とは別々にそして免疫原 を含む免疫原成分を含んで成るキットの形である、請求項１に記載の組成物。
  15. １５．免疫原に対する免疫応答を増残する方法であって、（ｉ）免疫応答を刺激 するのに有効な量の免疫原、および（ｉｉ）ワクチンアジュバントとして免疫応 答を増強するのに有効な量の１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミ ンを投与する段階を含んで成る方法。
  16. １６．免疫原に対する哺乳類の免疫応答を増強する方法であって、（ｉ）免疫応 答を刺激するのに有効な量の免疫原、および（ｉｉ）ワクチンアジュバントとし て免疫応答を増強するのに有効な量の１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン− ４−アミンを哺乳類に投与する段階を含んで成る方法。
  17. １７．免疫原に対する家禽の免疫応答を増強する方法であって、（ｉ）免疫応答 を刺激するのに有効な量の免疫原、および（ｉｉ）ワクチンアジュバントとして 免疫応答を増強するのに有効な量の１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４ −アミンを家禽に投与する段階を含んで成る方法。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002513773A (ja) * 1998-05-07 2002-05-14 コリクサ コーポレイション アジュバント組成物及びその使用法
JP2004509150A (ja) * 2000-09-20 2004-03-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｄｎａワクチン接種におけるアジュバントとしてのイミダゾキノリンアミンの使用
JP2005526793A (ja) * 2002-03-19 2005-09-08 パウダーメド リミテッド ワクチン用イミダゾキノリンアジュバント
JP2005534636A (ja) * 2002-05-21 2005-11-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
JP2009514839A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
EP2762155A2 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Vaccine Composition
EP2762152A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration
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EP2762161A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation E75-vaccine composition for mucosal administration
EP2762154A2 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for transdermal administration
EP2762158A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation E75-vaccine composition for transdermal administration
EP2762156A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Tape preparation of WT1 peptide cancer vaccine for transdermal administration

Families Citing this family (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
GB9924351D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Brennan Frank Immunomodulation methods and compositions
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US20060142202A1 (en) * 2000-12-08 2006-06-29 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
AU2002232498B2 (en) * 2000-12-08 2006-05-04 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
EP1427445A4 (en) * 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES
AU2002360278A1 (en) * 2001-10-12 2003-11-11 Coley Pharmaceutical Gmbh Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
US20040014779A1 (en) * 2001-11-16 2004-01-22 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways
DK1450804T3 (da) * 2001-11-29 2009-01-05 3M Innovative Properties Co Farmaceutiske formulelringer, der omfatter et immunsvarmodificerende middel
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
MXPA04008023A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 3M Innovative Properties Co Metodo para reducir y tratar inmunosupresion inducida por uvb.
GB0206461D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
US20030190308A1 (en) * 2002-03-19 2003-10-09 Braun Ralph P. Adjuvant
WO2003080112A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Powdermed Limited Imidazoquinolineamines as adjuvants in hiv dna vaccination
US20030185835A1 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
EP1513524A4 (en) * 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
BR0313587A (pt) 2002-08-15 2006-06-13 3M Innovative Properties Co composições imunoestimuladoras e métodos de estimulação de uma resposta imune
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP1578419A4 (en) 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
TW200505458A (en) * 2003-03-07 2005-02-16 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
JP2007500210A (ja) * 2003-04-10 2007-01-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
AU2004261987A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
EP1651190B1 (en) * 2003-08-05 2012-09-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200524927A (en) 2003-08-12 2005-08-01 3M Innovative Properties Co Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
EP1653959B1 (en) * 2003-08-14 2015-05-27 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CA2536249A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
EP1660026A4 (en) * 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR101494056B1 (ko) 2003-10-03 2015-02-16 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
CN1897948A (zh) 2003-10-03 2007-01-17 3M创新有限公司 烷氧基取代的咪唑并喹啉
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
JP2007512349A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミンおよびオキシム置換した、イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
TW200533352A (en) * 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2005222995B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
CA2562283A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
ES2384390T3 (es) * 2004-09-02 2012-07-04 3M Innovative Properties Company Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
AU2005322843B2 (en) * 2004-12-30 2012-03-08 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
US20080188513A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
ES2538498T3 (es) * 2004-12-30 2015-06-22 Meda Ab Utilización de Imiquimod para el tratamiento de metástasis cutáneas provenientes de un tumor de cáncer de mama
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
ES2392647T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
EP1877056A2 (en) 2005-02-09 2008-01-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods
US20080318998A1 (en) 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
AU2006216997A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
CN101180312A (zh) 2005-02-18 2008-05-14 诺华疫苗和诊断公司 来自尿路病原性大肠杆菌的免疫原
SI1858920T1 (sl) 2005-02-18 2016-07-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteini in nukleinske kisline iz escherichia coli, povezane z meningitisom/sepso
CA2598656A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
US8846710B2 (en) 2005-02-23 2014-09-30 3M Innovative Properties Company Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP1874345B1 (en) * 2005-04-25 2012-08-15 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ES2577514T3 (es) 2005-08-22 2016-07-15 The Regents Of The University Of California Antagonistas de TLR
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8088790B2 (en) 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
PT1951299E (pt) 2005-11-04 2012-02-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Vacinas contra a gripe que incluem combinações de adjuvantes particulados e imuno-potenciadores
DK2368572T3 (da) 2005-11-04 2020-05-25 Seqirus Uk Ltd Adjuvansvacciner med ikke-virionantigener fremstillet fra influenza-virusser dyrket i cellekultur
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
EP2478916B1 (en) 2006-01-27 2020-04-01 Seqirus UK Limited Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US20100010217A1 (en) * 2006-03-23 2010-01-14 Valiante Nicholas M Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
EP2010537B1 (en) 2006-03-23 2011-12-28 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007109812A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2382987A1 (en) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Storage of influenza vaccines without refrigeration
WO2007126825A2 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
DE102006015585A1 (de) * 2006-04-04 2007-10-18 Mahle International Gmbh Kolben für einen Verbrennungsmotor
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
CA2645832A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-01 Intercell Ag Hcv vaccinations
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
EP2029597A4 (en) 2006-05-31 2011-11-23 Univ California purine analogs
ATE522541T1 (de) 2006-06-09 2011-09-15 Novartis Ag Bakterielle adhäsine konformere
AU2007262635B2 (en) 2006-06-23 2014-09-11 Adc Therapeutics Sa Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer
US9381477B2 (en) * 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008019142A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
AU2007297178B2 (en) 2006-09-11 2014-07-24 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CN101553252A (zh) 2006-12-06 2009-10-07 诺华有限公司 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
HUE025555T2 (en) 2007-02-07 2016-02-29 Univ California Conjugates and applications of synthetic tlr agonists
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP2010523595A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
WO2009014782A2 (en) * 2007-04-27 2009-01-29 Dow Global Technologies Inc. Improved production and in vivo assembly of soluble recombinant icosahedral virus-like particles
NZ582595A (en) 2007-06-27 2012-07-27 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
MX350501B (es) 2007-10-12 2017-09-07 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA201001264A1 (ru) * 2008-02-07 2011-04-29 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7
AU2009227674C1 (en) 2008-03-18 2015-01-29 Seqirus UK Limited Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
AU2009321508B2 (en) 2008-11-03 2015-03-12 Adc Therapeutics Sa Antibodies that specifically block the biological activity of a tumor antigen
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
JP2012517428A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｏｌｌ様レセプター調節因子および疾患の処置
AU2010220103A1 (en) 2009-03-06 2011-09-22 Novartis Ag Chlamydia antigens
NZ612315A (en) 2009-04-14 2014-10-31 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aureus
FR2949344A1 (fr) 2009-04-27 2011-03-04 Novartis Ag Vaccins de protection contre la grippe
SG178026A1 (en) 2009-07-15 2012-03-29 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
EP2837386B1 (en) 2009-07-16 2018-03-07 GlaxoSmithKline Biologicals SA Detoxified Escherichia coli immunogens
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011150240A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarrier compositions with uncoupled adjuvant
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PL2606047T3 (pl) 2010-08-17 2017-07-31 3M Innovative Properties Company Kompozycje, preparaty i sposoby obejmujące lipidowane związki modyfikujące odpowiedź immunologiczną
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
HUE043879T2 (hu) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-immunizálási rend
MX352373B (es) 2011-03-31 2017-11-22 Adc Therapeutics Sa Anticuerpos contra antigeno 1 asociado con riñon y sus fragmentos de union de antigeno.
US20140248314A1 (en) 2011-05-13 2014-09-04 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
EP2718292B1 (en) 2011-06-03 2018-03-14 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
MX347240B (es) 2011-06-03 2017-04-20 3M Innovative Properties Co Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos.
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
KR20140050698A (ko) 2011-07-29 2014-04-29 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 체액성 및 세포독성 t 림프구(ctl) 면역 반응을 발생시키는 합성 나노운반체
EP2776069A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Novartis AG Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
LT2794627T (lt) 2011-12-22 2019-01-10 Alios Biopharma, Inc. Pakeistieji nukleozidai, nukleotidai ir jų analogai
CA3115623A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Adc Therapeutics Sa Method for treating breast cancer
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
US9695171B2 (en) 2013-12-17 2017-07-04 Pfizer Inc. 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors
SG11201606887WA (en) 2014-03-26 2016-09-29 Glaxosmithkline Biolog Sa Mutant staphylococcal antigens
JP6873980B2 (ja) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
US20230148332A1 (en) * 2020-05-05 2023-05-11 Virovax Llc Vaccine adjuvants

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4716168A (en) * 1985-01-08 1987-12-29 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Imidazo(4,5-f)quinolines useful as immunomodulating agents
US4619827A (en) * 1985-10-07 1986-10-28 Neogen Corporation Method for administering equine vaccines and compositions therefor
US4689224A (en) * 1985-10-07 1987-08-25 Neogen Corporation Method for administering vaccines containing equine leukokines and compositions therefor
US4806352A (en) * 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
EP0273512B1 (en) * 1986-12-19 1991-02-27 Duphar International Research B.V Stabilised adjuvant suspension comprising dimethyl dioctadecyl ammonium bromide
ES2052685T3 (es) * 1987-03-17 1994-07-16 Akzo Nv Metodo para producir un adyuvante libre.
US5149529A (en) * 1988-04-08 1992-09-22 Board Of Trustees Of Leland Chiron Corporation Compositions and treatment for herpes simplex
IL92537A (en) * 1988-12-15 1994-04-12 Riker Laboratories Inc Topical preparations and dermal systems containing 1-isobutyl-H1-imidazo [C-4,5] quinoline-4-amine
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) * 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US5015476A (en) * 1989-08-11 1991-05-14 Paravax, Inc. Immunization implant and method
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002513773A (ja) * 1998-05-07 2002-05-14 コリクサ コーポレイション アジュバント組成物及びその使用法
JP2004509150A (ja) * 2000-09-20 2004-03-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｄｎａワクチン接種におけるアジュバントとしてのイミダゾキノリンアミンの使用
JP2005526793A (ja) * 2002-03-19 2005-09-08 パウダーメド リミテッド ワクチン用イミダゾキノリンアジュバント
JP2005534636A (ja) * 2002-05-21 2005-11-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
JP4707389B2 (ja) * 2002-05-21 2011-06-22 ノバルティス アーゲー プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
JP2009514839A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
JP2012167123A (ja) * 2005-11-04 2012-09-06 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
EP2762159A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration
EP2762156A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Tape preparation of WT1 peptide cancer vaccine for transdermal administration
EP2762153A2 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for mucosal administration
EP2762160A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Wt1 peptide cancer vaccine composition for mucosal administration
EP2762157A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for transdermal or mucosal administration
EP2762155A2 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Vaccine Composition
EP2762161A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation E75-vaccine composition for mucosal administration
EP2762154A2 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for transdermal administration
EP2762158A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation E75-vaccine composition for transdermal administration
EP2762152A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration
KR20140099829A (ko) 2013-02-05 2014-08-13 닛토덴코 가부시키가이샤 점막 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 조성물
KR20140100421A (ko) 2013-02-05 2014-08-14 닛토덴코 가부시키가이샤 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 테이프제
US10071051B2 (en) 2013-02-05 2018-09-11 Nitto Denko Corporation WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration
US10076491B2 (en) 2013-02-05 2018-09-18 Nitto Denko Corporation Vaccine composition
US10195258B2 (en) 2013-02-05 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Tape preparation of WT1 peptide cancer vaccine for transdermal administration
US10206985B2 (en) 2013-02-05 2019-02-19 Nitto Denko Corporation WT1 peptide cancer vaccine composition for mucosal administration
US10449144B2 (en) 2013-02-05 2019-10-22 Nitto Denko Corporation WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration
EP3662927A2 (en) 2013-02-05 2020-06-10 Nitto Denko Corporation Vaccine composition

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Publication number Publication date
HU211298A9 (en) 1995-11-28
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US6083505A (en) 2000-07-04
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HUT69993A (en) 1995-09-28
DE69304521D1 (de) 1996-10-10
EP0636031B1 (en) 1996-09-04
CA2118239A1 (en) 1993-10-28
ZA932627B (en) 1994-10-14
IL105325A0 (en) 1993-08-18
MX9302199A (es) 1994-08-31
JP2004043496A (ja) 2004-02-12
DE69304521T2 (de) 1997-02-20
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DK0636031T3 (ja) 1997-02-24
AU4048093A (en) 1993-11-18
HU9402978D0 (en) 1995-02-28

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