JP2004043496A - ワクチンアジュバント - Google Patents
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Abstract
【課題】 ワクチンアジュバントの提供。
【解決手段】 免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量のワクチンアジュバントとしての1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンとを含んで成る免疫原/ワクチンアジュバント組成物。
【選択図】 なし
【解決手段】 免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量のワクチンアジュバントとしての1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンとを含んで成る免疫原/ワクチンアジュバント組成物。
【選択図】 なし
Description
本発明はワクチンとワクチンアジュバントを含んで成る組成物に関する。別の観点では、本発明はワクチンアジュバントに関する。
免疫学の分野では、ワクチンアジュバントの使用により、免疫原性の弱い或る種の抗原に対する免疫応答を増強できることは、何年も前から周知のことである。そのようなアジュバントは特定抗原に対する免疫応答を増強し、従って医学界における関心と研究の重要題目である。
ここ十年間、免疫調節(「免疫活性調節(immunomodulation)」)の複雑さと精巧さに関する知識が豊富になった。この知識を現在利用可能な生合成および組換えDNA技術と組み合わせることにより、今まで製造不可能であった抗原エピトープを有するワクチンの開発が可能になってきている。例えば、現在入手可能なワクチン候補として、連鎖球菌、淋菌およびマラリアの抗原を模倣した合成ペプチドが挙げられる。しかしながら、それらの精製抗原は、防御免疫を発揮するのにアジュバントを必要とする通常弱い免疫原である。しかし、不運にも、下記に詳述するように、従来のワクチンアジュバントはそれらの総体的な利用性と有効性を制限する多数の欠点を有する。
長年に渡り、フロイント完全または不完全(即ちミコバクテリアを含まない)アジュバントは、他のほとんどのアジュバントが比較される模範的なアジュバントであると見なされていた。しかし、そのようなアジュバントは注入部位における肉芽腫;発熱や他の毒性作用;およびツベルクリン過敏症を発生させることから、動物およびヒトへの臨床利用は避けられている。鉱油や水酸化アルミニウムといった他の材料もアジュバントとして使用されているが、それらは常に欠点に悩まされている。例えば、鉱油は組織の刺激を生み、潜在的に発癌性であることが知られている。米国で唯一認可されているアジュバントである水酸化アルミニウムも、接種部位に肉芽腫を誘発する上に、細胞性免疫を効果的に誘導しない。更に、現在入手可能なアジュバントの多くは、ヒトが代謝できない成分を含むために利用が制限されている。加えて、ほとんどのアジュバントは、ワクチンおよびアジュバント系を処方するのに時間のかかる手順を必要とし、場合により精巧で且つ高価な装置の使用が必要となり得ることから、調製が困難である。
様々な免疫学的アジュバントの徹底的考察については、"Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, pp. 369-388を参照のこと。特許文献中に見られる様々なワクチンアジュバントの開示については米国特許第4,806,352 号;同第5,026,543 号;および同第5,026,546 号も参照のこと。
近年、従来のアジュバントの欠点や欠陥を克服するであろうワクチン用の新規アジュバントを発見する試みを進めるうちに、医学界の人々は、様々な物質のアジュバント可能性がそれらの免疫調節能力、即ち何らかの様式で免疫系に影響を及ぼす能力と直接相関関係があり得ると仮定した。例えば、特定物質により増加されるサイトカイン(例えばTNF,IL-2, IL-6, IL-8, α−インターフェロン等)生産は、ワクチン用アジュバントとして使用された場合に有益な効果を示すと判断することができた。しかしながら、後者は常に
正しいわけではないことがわかった。
正しいわけではないことがわかった。
例えば、ブドウ球菌エンテロトキシンBは、たとえ該エンテロトキシンがIL-2、TNF、γ−インターフェロン等の生産レベルを増加することが示されていても、細胞性(例えば細胞毒性T細胞リンパ球)または体液性免疫応答(すなわち特異抗体の産生)のいずれかに対して免疫増強性であるとは発見されていない〔例えば、J.Immunol., 1975, 115, 575 (Smith ら) および Infection and Immunity, 1978, 22, 62 (Lansfordら) を参照のこと〕。毒性ショック症候群毒素1や様々な他の物質についても同様な状況が当てはまることが示された〔例えば、J. Infectious Diseases, 1986,153, 722 (Poindexterら), Immunology, 1986, 58, 203 (Meusenら) およびJ. Clin. Invest., 1984, 73, 1312 (Ikejima ら) を参照のこと〕。
上記のことを鑑みれば、様々な物質の免疫活性調節作用は、必ずしもそれらの免疫増強能力を示す正確なバロメーターではないことが容易に理解できる。従って、この事実は、様々なワクチン用の有効なアジュバントとなり得る材料の調査を挫折させ、結果として、そのような材料は医学界において常に捜し求められており且つ高い需要となっている。明らかに、ヒトおよび家畜動物において広範囲の抗原に対して細胞性および体液性免疫応答を惹起させるが、フロイント完全アジュバントのような従来のアジュバントの副作用を持たないアジュバント組成物が非常に望ましいだろう。この背景と対照して、本出願人らは有効なワクチンアジュバントについての調査を開始した。
発明の要約
本発明は、免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と、ワクチンアジュバントとして該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンとを含んで成る免疫原/ワクチンアジュバント組成物を提供する。 本発明はまた、(i)免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原および(ii)ワクチンアジ
ュバントとして該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを投与する段階を含んで成る、免疫原に対する免疫応答を増強する方法も提供する。
本発明は、免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と、ワクチンアジュバントとして該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンとを含んで成る免疫原/ワクチンアジュバント組成物を提供する。 本発明はまた、(i)免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原および(ii)ワクチンアジ
ュバントとして該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを投与する段階を含んで成る、免疫原に対する免疫応答を増強する方法も提供する。
幾つかの1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンは抗ウイルス剤として開示されている〔例えば米国特許第4,689,338号(Gerster) および同第4,929,624 号(Gersterら) 、欧州特許出願第90.301776.3 号(Gerster) 並びに一般譲渡された同時係属米国特許出願第07/838,475号(Gersterら) 、同第07/754,610号(Gersterら)および同第07/788,565号(Gersterら) を参照のこと〕。それらの化合物のうちの幾つかは、ヒトやマウスにおけるインターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子といったサイトカインの生合成を誘導することも知られている。しかしながら、本発明では、1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンはワクチンアジュバントとして機能する(即ち、それは免疫原に対する体液性および/または細胞性免疫応答を増強する免疫刺激物質である)。それらの化合物は、十分に特徴づけられており且つ望ましくない作用を引き起こし得る汚染物質を実質的に含まない比較的小さな合成有機分子である。それらは通常適当に非毒性であり、且つ注入部位に過度の刺激を引き起こさない。従って、本発明は従来技術の幾つかのワクチンアジュバントに見られる欠点を回避する。
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する時、「免疫原/ワクチンアジュバント組成物」なる用語は、その組合せが医薬上許容される担体中の2成分の混合物の形であるにせよ分離した個々の成分の形(例えば、1成分として免疫原そしてもう1つの成分として1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを含んで成るキットの形)であるにせよ、免疫原と1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの組合せについて言う。
本明細書中で使用する時、「免疫原/ワクチンアジュバント組成物」なる用語は、その組合せが医薬上許容される担体中の2成分の混合物の形であるにせよ分離した個々の成分の形(例えば、1成分として免疫原そしてもう1つの成分として1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを含んで成るキットの形)であるにせよ、免疫原と1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの組合せについて言う。
本発明の組成物のワクチンアジュバント成分は1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンである。この部類の化合物はヒトおよびマウス細胞における様々なサイトカインの生合成を誘導することが知られている。サイトカイン誘導の特定のプロフィールはこの部類の化合物によって或る程度異なるけれども、この部類の化合物に共通するサイトカイン誘導の一般的プロフィールが該化合物のワクチンアジュバント活性を招く。また、この部類の幾つかの化合物は有力なβ−リンパ球刺激物質であり、従って体液性免疫応答を増強できることが示されている。
好ましくは、1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンは、下記の式I〜V
のうちの1つにより定義される化合物:
のうちの1つにより定義される化合物:
〔上式I中、
R11はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;
R21は水素、1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R1は独立的に1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンおよび1〜約4個の炭素原子を有するアルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R1基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
R11はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;
R21は水素、1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R1は独立的に1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンおよび1〜約4個の炭素原子を有するアルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R1基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
〔上式II中、
R12は2〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで置換基は1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキル、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖により置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択され;
R22は水素、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R2は独立的に1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R2基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
R12は2〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで置換基は1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキル、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖により置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択され;
R22は水素、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R2は独立的に1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R2基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
〔上式III中、
R23は水素、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R3は独立的に1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および直鎖または分枝鎖1〜約4個の炭素原子を有するアルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R3基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
R23は水素、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R3は独立的に1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および直鎖または分枝鎖1〜約4個の炭素原子を有するアルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R3基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
〔上式IV中、
R14は−CHRARB であり、
RBは水素または炭素−炭素結合であり、ただしRBが水素である時RAは1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、2〜約10個の炭素原子を有する1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、2−,3−または4−ピリジルであり、RBが炭素−炭素結合である時RBとRAは一緒になって場合によりヒドロキシおよび1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから成る群より独立的に選択された1または複数の置換基により置換されることがあるテトラヒドロフラニル基を形成し;
R24は水素、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルおよび置換フェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より選択され;そして
R4は水素、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択される〕;
R14は−CHRARB であり、
RBは水素または炭素−炭素結合であり、ただしRBが水素である時RAは1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、2〜約10個の炭素原子を有する1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、2−,3−または4−ピリジルであり、RBが炭素−炭素結合である時RBとRAは一緒になって場合によりヒドロキシおよび1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから成る群より独立的に選択された1または複数の置換基により置換されることがあるテトラヒドロフラニル基を形成し;
R24は水素、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルおよび置換フェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より選択され;そして
R4は水素、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択される〕;
〔上式V中、
R15は水素;1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび1〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルキル(前記置換基は3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択される);2〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(前記置換基は3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択される);1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル;アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ成分が2〜約4個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシでありそしてアルキル成分が1〜約6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;並びにフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;
R25は
R15は水素;1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび1〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルキル(前記置換基は3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択される);2〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(前記置換基は3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択される);1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル;アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ成分が2〜約4個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシでありそしてアルキル成分が1〜約6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;並びにフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;
R25は
であり、ここで
RxとRyは独立的に水素、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルおよび置換フェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より選択され;
Xは1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が1〜約4個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換アミノ(前記置換基は1〜約4個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである)、アジド、および1〜約4個の炭素原子を有するアルキルチオから成る群より選択され;そして
R5は水素、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択される〕;または
式VI:
RxとRyは独立的に水素、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルおよび置換フェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より選択され;
Xは1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が1〜約4個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換アミノ(前記置換基は1〜約4個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである)、アジド、および1〜約4個の炭素原子を有するアルキルチオから成る群より選択され;そして
R5は水素、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択される〕;または
式VI:
(上式VI中、
Rtは水素、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲンおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択され;
Ruは2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシメチルプロピルであり;そして
Rvは水素、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル、またはアルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキルである)
あるいは前記化合物のいずれかの医薬上許容される塩である。
Rtは水素、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲンおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択され;
Ruは2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシメチルプロピルであり;そして
Rvは水素、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル、またはアルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキルである)
あるいは前記化合物のいずれかの医薬上許容される塩である。
上述の化合物は、「発明の要約」の箇所に記載した幾つかの特許および特許出願において開示されている。
nが0,1または2であり得る場合には、nは好ましくは0または1である。
上記置換基R1〜R5は一般的に本明細書中で「ベンゾ置換基」と呼ばれる。好ましいベンゾ置換基は水素である。
上記置換基R11〜R15は一般的に本明細書中で「1−置換基」と呼ばれる。好ましい1−置換基は2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。
上記置換基R21〜R25は一般的に本明細書中で「2−置換基」と呼ばれる。好ましい2−置換基は、水素、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキルである。最も好ましい2−置換基は水素、メチルまたはエトキシメチルである。
好ましい1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン化合物として、
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;および
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンが挙げられる。
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;および
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンが挙げられる。
1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンは、特定の免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量で存在する(または適当ならば免疫原/ワクチンアジュバント組成物の形で投与される)。例えば、該化合物が免疫原とは独立的に(例えば別々の注射により)投与される場合、該化合物は通常約0.003 〜約5mg/kgの量で投与される。しかしながら、有効量を構成する特定量は、特定の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン、投与することになっている特定の免疫原およびその量、増強しようとする免疫応答(体液性または細胞性)、免疫系の状態(例えば抑制的、中間的、刺激的)、該化合物と免疫原の投与方法およびその順番、種並びに所望の治療結果、といった幾つかの要因に或る程度依存する。従って、1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの有効量を構成する量を一般的に明示することは実際的でない。しかしながら、当業者らは、そのような要因を十分考慮しながら適当な量を容易に決定することができる。
下記の実施例に示すように、1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンは体液性と細胞性の両方の免疫応答を増強する作用を有する。従って、免疫原は体液性もしくは細胞性免疫応答のいずれかまたは両方を惹起する任意の物質であることができる。適当な免疫原としては、生存ウイルスおよび細菌免疫原、並びに不活性化されたウイルスの、腫瘍由来の、原生動物の、生物体由来の、真菌のおよび細菌の免疫原、トキソイド、毒素、多糖、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド等が挙げられる。従来のワクチン製剤、例えばBCG(生存菌)、コレラ、ペストおよびチフス(死菌)、B型肝炎、インフルエンザ、不活性化ポリオおよび狂犬病(不活性化ウイルス)、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオおよび黄熱病(生存ウイルス)、破傷風およびジフテリア(トキソイド)、インフルエンザ菌B型、髄膜炎菌および肺炎球菌(細菌の多糖)と関連して用いられるものを免疫原として使用することができる。1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン化合物は抗ウイルス性サイトカインの生合成を誘導するので、生存ウイルス免疫原の場合、ウイルス感染を確立できるようにするためにアジュバント化合物の投与の前に生存ウイルス免疫原を投与することが好ましい。
更に、幾つかの現在実験中の免疫原、特に強い免疫応答を引き起こさない組換えタンパク質、糖タンパク質およびペプチドといった物質もまた、1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンと関連して利用できるだろうと期待される。代表的な実験的サブユニット免疫原としては、アデノウイルス、AIDS、ニワトリ痘、シトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽のペスト、A型肝炎、B型肝炎、HSV-1 、HSV-2 、ブタコレラ、インフルエンザA型、インフルエンザB型、日本脳炎、麻疹、パラインフルエンザ、狂犬病、呼吸性合胞体ウイルス、ロタウイルス、いぼ、および黄熱病といったウイルス病に関連するものが挙げられる。
本発明における使用に好ましい免疫原としては、ウイルス病原体のようなT依存型免疫原や腫瘍由来免疫原が挙げられる。
本発明における使用に特に好ましい免疫原は、J. Infect. Dis. 1987, 155, 914 (Stanberry ら) に記載の通りに調製した単純ヘルペスII型(HSV-2)糖タンパク質サブユニット調製物である。
本発明の方法では、免疫原は免疫応答を刺激するのに有効な量で投与される。有効量を構成する量は、特定の免疫原、投与することになっている特定のアジュバントおよびその量、増強しようとする免疫応答(体液性または細胞性)、免疫系の状態(例えば抑制的、中間的、刺激的)、該化合物と免疫原の投与方法およびその順番、種並びに所望の治療結果、といった幾つかの要因に或る程度依存する。従って、免疫原の有効量を構成する量を一般的に明示することは実際的でない。しかしながら、当業者らは、そのような要因を十分考慮しながら適当な量を容易に決定することができる。
本発明の免疫原/ワクチンアジュバント組成物は、当業者に公知である医薬上許容される成分、賦形剤、担体等を更に含むことができる。
本発明の免疫原/ワクチンアジュバント組成物は、当業者に公知である常法に従って動物、例えば哺乳類(ヒトおよび非ヒト)、家禽等に投与することができる(例えば経口、皮下、経鼻、局所的に)。1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを免疫原と共に(混合物において一緒に、または例えば経口的にもしくは別々の注射により別々に)投与するか、または免疫原によるチャレンジの後に投与することが好ましい。下記の実施例に見られるように(そして当業界において一般的であるように)、免疫原によるチャレンジより前のワクチンアジュバントの投与は、刺激ではなくむしろ免疫抑制をもたらし得る。
下記の実施例は本発明を例示するために提供される。
実施例中、「化合物A」は1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを示す。「化合物B」は1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを示す。「化合物C」は1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを示す。「化合物D」は1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを示す。
ヒト末梢血単核細胞の培養物における 3 H−チミジン取り込みの刺激
後述の試験方法は、ヒト細胞における3H−チミジンの取り込みを刺激する化合物の能力を証明する。増加された3H−チミジンの取り込みは、細胞が活発に分裂していることを示す。
培養用の血液細胞の調製
ヘパリン血管中への静脈穿刺により全血を採血する。Ficoll−Paque(登録商標)溶液(Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway,NJから入手可能)を使って末梢血単核細胞(PBMC)を単離する。PBMCをハンクス平衡塩類溶液で洗浄し、次いで2.0mM L−グルタミン、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI 1640 培地で希釈して、2×106細胞/mlの濃度を得る。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、次いで上記で用いた培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
化合物溶液の0.1 ml部分を96ウエルの丸底組織培養プレートのウエルに加える(各処理につき3個のウエル)。対照ウエルには培地の0.1ml部分を加える。各ウエルに細胞懸濁液の0.1 ml部分(1×105細胞)を加え、該プレートを5%二酸化炭素の存在下で37℃にて48時間インキュベートする。最後の4〜6時間の培養の間、1μCiの3H−チミジン(6.7 Ci/ミリモルの比活性を有する;NewEngland Nuclearから入手可能)を各ウエルに加える。
3 H−チミジン取り込みの測定/分析
ガラス繊維フィルター片上に培養物を収集する。各細片をシンチレーションバイアル中に入れる。1〜2mlの Aquasol(登録商標)−2万能LSCカクテル(Dupontから入手可能)を各ウエルに加える。15分後、シンチレーションカウンター中で1分間放射能を計測する。処理ウエルからの毎分カウント(「CPM」)を対照ウエルからの毎分カウントで割ることにより刺激指数(SI)を算出する。
後述の試験方法は、ヒト細胞における3H−チミジンの取り込みを刺激する化合物の能力を証明する。増加された3H−チミジンの取り込みは、細胞が活発に分裂していることを示す。
培養用の血液細胞の調製
ヘパリン血管中への静脈穿刺により全血を採血する。Ficoll−Paque(登録商標)溶液(Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway,NJから入手可能)を使って末梢血単核細胞(PBMC)を単離する。PBMCをハンクス平衡塩類溶液で洗浄し、次いで2.0mM L−グルタミン、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI 1640 培地で希釈して、2×106細胞/mlの濃度を得る。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、次いで上記で用いた培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
化合物溶液の0.1 ml部分を96ウエルの丸底組織培養プレートのウエルに加える(各処理につき3個のウエル)。対照ウエルには培地の0.1ml部分を加える。各ウエルに細胞懸濁液の0.1 ml部分(1×105細胞)を加え、該プレートを5%二酸化炭素の存在下で37℃にて48時間インキュベートする。最後の4〜6時間の培養の間、1μCiの3H−チミジン(6.7 Ci/ミリモルの比活性を有する;NewEngland Nuclearから入手可能)を各ウエルに加える。
3 H−チミジン取り込みの測定/分析
ガラス繊維フィルター片上に培養物を収集する。各細片をシンチレーションバイアル中に入れる。1〜2mlの Aquasol(登録商標)−2万能LSCカクテル(Dupontから入手可能)を各ウエルに加える。15分後、シンチレーションカウンター中で1分間放射能を計測する。処理ウエルからの毎分カウント(「CPM」)を対照ウエルからの毎分カウントで割ることにより刺激指数(SI)を算出する。
結果を表1に示す。濃度は細胞懸濁液の添加後にウエル中に認められる最終濃度である。CPM値は、各処理についての3個のウエルの平均CPMである。比較対照物質としてフィトヘムアグルチニン(PHA)とリポ多糖(LPS)が含まれている。
マウス脾細胞による 3 H−チミジン取り込みの刺激
後述の試験方法は、マウス脾細胞による3H−チミジンの取り込みを刺激する化合物の能力を証明する。増加された3H−チミジンの取り込みは、細胞が活発に分裂していることを示す。
培養用の脾細胞の調製
4〜8週齢の雄CFWマウスから脾臓を無菌的に切除し、10mlのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中に入れる。小刀を使って被膜から細胞を遊離させる。19ゲージの針を付けた5.0 mlシリンジを使って懸濁液を数回出し入れすることにより単細胞懸濁液を調製する。該懸濁液を15ml遠心管に移し、氷上に4分間置いておく。10mlピペットを使って上清を取り出し、新たな15ml遠心管に移し、1200 rpmで5〜10分間遠心する。上清を捨てる。赤血球を除去するために、ペレットを5mlの0.15M塩化アンモニウム中に再懸濁し、室温で5分間放置し、次いで1200 rpmで5〜10分間遠心する。上清を捨てる。ペレットを2回10mlのHBSS中に再懸濁し、次いで1200 rpmで5〜10分間遠心する。上清を捨てる。上清を捨てる。該ペレットを2.0mM L−グルタミン、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5×10-5Mの2−メルカプトエタノールを含有するRPMI 1640 培地中に再懸濁する。細胞をカウントし、次いで培地で希釈して2×106細胞/mlの濃度を与える。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、次いで培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
PBMC中への取り込みについて上述したのと同じ手順および条件を使用する。
後述の試験方法は、マウス脾細胞による3H−チミジンの取り込みを刺激する化合物の能力を証明する。増加された3H−チミジンの取り込みは、細胞が活発に分裂していることを示す。
培養用の脾細胞の調製
4〜8週齢の雄CFWマウスから脾臓を無菌的に切除し、10mlのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中に入れる。小刀を使って被膜から細胞を遊離させる。19ゲージの針を付けた5.0 mlシリンジを使って懸濁液を数回出し入れすることにより単細胞懸濁液を調製する。該懸濁液を15ml遠心管に移し、氷上に4分間置いておく。10mlピペットを使って上清を取り出し、新たな15ml遠心管に移し、1200 rpmで5〜10分間遠心する。上清を捨てる。赤血球を除去するために、ペレットを5mlの0.15M塩化アンモニウム中に再懸濁し、室温で5分間放置し、次いで1200 rpmで5〜10分間遠心する。上清を捨てる。ペレットを2回10mlのHBSS中に再懸濁し、次いで1200 rpmで5〜10分間遠心する。上清を捨てる。上清を捨てる。該ペレットを2.0mM L−グルタミン、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5×10-5Mの2−メルカプトエタノールを含有するRPMI 1640 培地中に再懸濁する。細胞をカウントし、次いで培地で希釈して2×106細胞/mlの濃度を与える。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、次いで培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
PBMC中への取り込みについて上述したのと同じ手順および条件を使用する。
3 H−チミジン取り込みの測定/分析
PBMC中への取り込みについて上述したのと同じ手順および条件を使用する。
PBMC中への取り込みについて上述したのと同じ手順および条件を使用する。
結果を表2に示す。濃度は細胞懸濁液の添加後にウエル中に認められる最終濃度である。CPM値は、各処理についての3個のウエルの平均CPMである。比較対照物質としてコンカナバリンA(ConA)、リポ多糖(LPS)、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)およびポリリボイノシン酸−ポリリボシチジル酸(Poly IC)が含まれている。
マウス脾細胞における抗体産生の刺激
後述の試験方法は、マウス脾細胞における抗体産生を刺激する化合物の能力を証明する。
培養用の脾細胞の調製
脾細胞は上述の通り調製する。ただし、それらを6ウエルの組織培養プレート中で希釈して1×107細胞/mlの濃度を与える。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、次いで上記で用いた培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
化合物溶液の0.1 ml部分を各ウエルに加える(各処理について2つのウエル)。対照ウエルには培地を加える。ウエル中の最終容量を培地で1mlに調整する。プレートを5%二酸化炭素の存在下で37℃にて72時間インキュベートする。
抗体産生の測定/分析
抗体産生は変形Jerne プラークアッセイを使うことによって測定する。プラスチック製培養皿を2mlのポリ−L−リジン(50μg/ml)でコーティングする。15分後、培養皿をリン酸塩緩衝化塩類溶液(PBS)で洗浄し、そしてPBS中に1:20希釈した洗浄済ヒツジ赤血球(SRBC)2mlを加える。15分後、培養皿を渦動攪拌し、更に15分間静置しておき、次いで緩衝化塩類溶液で濯ぐ。最後に、1.5 mlのリン酸塩緩衝化塩類溶液 pH 7.2 を2.5×105個の脾細胞と一緒に各ウエルに加える。次いで培養皿をモルモット補体の存在下で37℃にて1時間インキュベートし、その後、低倍率の下でプラーク形成細胞(PFC)を計数する。その結果を平均PFC/培養±SEM(平均値からの標準偏差)として表す。処理ウエルからのPFCを対照(培地)ウエルからのPFCで割ることにより、刺激指数(SI)を算出する。
後述の試験方法は、マウス脾細胞における抗体産生を刺激する化合物の能力を証明する。
培養用の脾細胞の調製
脾細胞は上述の通り調製する。ただし、それらを6ウエルの組織培養プレート中で希釈して1×107細胞/mlの濃度を与える。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、次いで上記で用いた培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
化合物溶液の0.1 ml部分を各ウエルに加える(各処理について2つのウエル)。対照ウエルには培地を加える。ウエル中の最終容量を培地で1mlに調整する。プレートを5%二酸化炭素の存在下で37℃にて72時間インキュベートする。
抗体産生の測定/分析
抗体産生は変形Jerne プラークアッセイを使うことによって測定する。プラスチック製培養皿を2mlのポリ−L−リジン(50μg/ml)でコーティングする。15分後、培養皿をリン酸塩緩衝化塩類溶液(PBS)で洗浄し、そしてPBS中に1:20希釈した洗浄済ヒツジ赤血球(SRBC)2mlを加える。15分後、培養皿を渦動攪拌し、更に15分間静置しておき、次いで緩衝化塩類溶液で濯ぐ。最後に、1.5 mlのリン酸塩緩衝化塩類溶液 pH 7.2 を2.5×105個の脾細胞と一緒に各ウエルに加える。次いで培養皿をモルモット補体の存在下で37℃にて1時間インキュベートし、その後、低倍率の下でプラーク形成細胞(PFC)を計数する。その結果を平均PFC/培養±SEM(平均値からの標準偏差)として表す。処理ウエルからのPFCを対照(培地)ウエルからのPFCで割ることにより、刺激指数(SI)を算出する。
結果を表3に示す。濃度は、細胞懸濁液と化合物溶液の両方を添加した後でウエル中に認められる最終濃度である。PFC値は各処理クループについて2個のウエルの平均PFCである。比較対照物質としてリポ多糖(LPS)およびポリリボイノシン酸−ポリリボシチジル酸(PIC)が含まれている。
マウス脾細胞におけるB細胞の刺激
後述の試験方法は、マウス脾細胞においてB細胞を刺激する化合物の能力を証明する。
培養用の脾細胞の調製
脾細胞は、3H−チミジンの取り込みに関連して上述したのと同様に調製する。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
細胞懸濁液の0.9 ml部分を12ウエルの組織培養プレートの各ウエルに加える。次いで各ウエルに化合物溶液の0.1ml部分を加える
(各処理について2個のウエル)。対照ウエルには培地の0.1ml部分を加える。プレートを5%二酸化炭素の存在下で37℃にて72時間インキュベートする。
BおよびT細胞の定量
ウエルから細胞培養物を取り出し、二番目のウエルの培養物と合わせ、ハンクス平衡塩類溶液で2回洗浄する。1%ウシ胎児血清(FCS)が補足されたリン酸塩緩衝化塩類溶液(PBS)で細胞を希釈し、1×106細胞/100μlの濃度を与える。抗体を使って4℃にて30分間細胞を染色する。フルオレセインイソチオシアネート標識ヤギ抗マウス抗体(FITCαIG)がB細胞マーカーとして働く。フルオレセインイソチオシアネート標識抗マウスThy 1.2抗体がT細胞マーカーとして働く。次いで1%FCSが補足されたPBSで細胞を2回洗浄し、Becton Dickinson FACSCANを使って蛍光分析する。結果を、マーカーに陽性である全(未分離)細胞と芽状細胞の両者を合わせた総細胞の比率として報告する。
後述の試験方法は、マウス脾細胞においてB細胞を刺激する化合物の能力を証明する。
培養用の脾細胞の調製
脾細胞は、3H−チミジンの取り込みに関連して上述したのと同様に調製する。
化合物の調製
化合物を水に溶かし、培地で希釈して所望の濃度を与える。
インキュベーション
細胞懸濁液の0.9 ml部分を12ウエルの組織培養プレートの各ウエルに加える。次いで各ウエルに化合物溶液の0.1ml部分を加える
(各処理について2個のウエル)。対照ウエルには培地の0.1ml部分を加える。プレートを5%二酸化炭素の存在下で37℃にて72時間インキュベートする。
BおよびT細胞の定量
ウエルから細胞培養物を取り出し、二番目のウエルの培養物と合わせ、ハンクス平衡塩類溶液で2回洗浄する。1%ウシ胎児血清(FCS)が補足されたリン酸塩緩衝化塩類溶液(PBS)で細胞を希釈し、1×106細胞/100μlの濃度を与える。抗体を使って4℃にて30分間細胞を染色する。フルオレセインイソチオシアネート標識ヤギ抗マウス抗体(FITCαIG)がB細胞マーカーとして働く。フルオレセインイソチオシアネート標識抗マウスThy 1.2抗体がT細胞マーカーとして働く。次いで1%FCSが補足されたPBSで細胞を2回洗浄し、Becton Dickinson FACSCANを使って蛍光分析する。結果を、マーカーに陽性である全(未分離)細胞と芽状細胞の両者を合わせた総細胞の比率として報告する。
結果を表4に示す。濃度は、細胞懸濁液と化合物溶液の両方を加えた後のウエル中の最終濃度である。比較対照物質としてリポ多糖が含まれている。
マウスにおける抗体形成の増強
後述の試験方法は、ヒツジ赤血球(T依存性抗原)に対するマウスにおける抗体形成を増強する化合物の能力を証明する。
後述の試験方法は、ヒツジ赤血球(T依存性抗原)に対するマウスにおける抗体形成を増強する化合物の能力を証明する。
第0日、4〜8週齢の雄CFWマウスにヒツジ赤血球(リン酸塩緩衝化塩類溶液中1×107個)を腹腔内注射する。また第0日に試験化合物を無菌蒸留水に溶かし、腹腔内注射する(各処理について3匹のマウス)。第4日にマウスを犠牲にし、脾臓を取り出す。リン酸塩緩衝化塩類溶液中に単細胞懸濁液を調製し、変形Jerneプラークアッセイ用に5×105細胞/mlの最終濃度を与える。このアッセイは脾細胞培養物における抗体産生に関連して上述したのと同様にに実施する。結果を106細胞あたりと脾臓あたりのプラーク形成細胞数(PFC)として報告する。処理グループのPFC値を対照(化合物を含まないSRBC)のPFC値で割ることにより、刺激指数(SI)を算出する。
結果を表5に示す。数値はプラーク形成細胞(PFC)の平均数±SEMである。各データのポイントはプールした3匹のマウスの平均である。比較対照物質としてリポ多糖(LPS)およびポリリボイノシン酸−ポリリボシチジル酸(Poly IC)が含まれている。
マウスにおける抗体形成の抑制
この試験方法は、化合物を第−1日に投与しそして1×108個のSRBCを第0日に投与すること以外は抗体形成の増強について上述したのと同じである。抑制率は次のようにして算出する。
この試験方法は、化合物を第−1日に投与しそして1×108個のSRBCを第0日に投与すること以外は抗体形成の増強について上述したのと同じである。抑制率は次のようにして算出する。
(SRBCのみのPFC値−処理のPFC値)
─────────────────────── × 100
SRBCのみのPFC値
結果を表6に示す。
─────────────────────── × 100
SRBCのみのPFC値
結果を表6に示す。
後述の実験は、単純ヘルペス2(HSV-2)糖タンパク質サブユニットワクチンと関連して使用した1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンのモルモットにおけるアジュバント効果を例証する。
HSV-2糖タンパク質の調製
HSV-2(株MS)に感染したVero細胞を可溶化し、そしてレンズ豆レシチン−セファロースクロマトグラフィーにより精製した。最終調製物は、評価した3種のHSV-2糖タンパク質 gB, gD およびgGの全てを含んでいた。この糖タンパク質調製物を、総糖タンパク質35μg/0.1 mlを含むように希釈した。糖タンパク質の投与は実験計画に関連して下記に記載する。
処理グループ
後述のようにして、水(76.5%)、イソステアリン酸(10%)、ステアリルアルコール(3.1%)、ポリソルベート60(2.55%)、セチルアルコール(2.2%)、ベンジルアルコール(2%)、グリセリン(2%)、ソルビタンモノステアレート(0.45%)、メチルパラベン(0.2%)およびプロピルパラベン(0.02%)を含有するクリーム中の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン(1重量%)を、糖タンパク質投与と同時に開始するか(「Sグループ」)、または糖タンパク質投与後48時間遅れた後で(「Dグループ」)、5日間に渡り5mg/kg/日の濃度でモルモットの膣内に投与した。塩酸塩は水に溶解して、糖タンパク質投与と同時に開始して5日間に渡り3mg/kg/日の用量で皮下投与した(「subQ Sグループ」)。完全フロイントアジュバント(「CFA」,Sigma )は、該アジュバントと糖タンパク質の1:1混合物として投与した(「CFAグループ」)。未免疫処置感染対照グループを維持した。また1グループには糖タンパク質のみを投与した(「糖タンパク質グループ」)。
実験計画
体重200〜300gのハートリー雌モルモット(Charles River Breeding Laboratory, Wilmington, Mass.)を、最初はHSV-2 の膣内接種前の35日間と次に接種前の14日間、35μg のHSV-2 糖タンパク質により後脚に免疫処置した。
HSV-2糖タンパク質の調製
HSV-2(株MS)に感染したVero細胞を可溶化し、そしてレンズ豆レシチン−セファロースクロマトグラフィーにより精製した。最終調製物は、評価した3種のHSV-2糖タンパク質 gB, gD およびgGの全てを含んでいた。この糖タンパク質調製物を、総糖タンパク質35μg/0.1 mlを含むように希釈した。糖タンパク質の投与は実験計画に関連して下記に記載する。
処理グループ
後述のようにして、水(76.5%)、イソステアリン酸(10%)、ステアリルアルコール(3.1%)、ポリソルベート60(2.55%)、セチルアルコール(2.2%)、ベンジルアルコール(2%)、グリセリン(2%)、ソルビタンモノステアレート(0.45%)、メチルパラベン(0.2%)およびプロピルパラベン(0.02%)を含有するクリーム中の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン(1重量%)を、糖タンパク質投与と同時に開始するか(「Sグループ」)、または糖タンパク質投与後48時間遅れた後で(「Dグループ」)、5日間に渡り5mg/kg/日の濃度でモルモットの膣内に投与した。塩酸塩は水に溶解して、糖タンパク質投与と同時に開始して5日間に渡り3mg/kg/日の用量で皮下投与した(「subQ Sグループ」)。完全フロイントアジュバント(「CFA」,Sigma )は、該アジュバントと糖タンパク質の1:1混合物として投与した(「CFAグループ」)。未免疫処置感染対照グループを維持した。また1グループには糖タンパク質のみを投与した(「糖タンパク質グループ」)。
実験計画
体重200〜300gのハートリー雌モルモット(Charles River Breeding Laboratory, Wilmington, Mass.)を、最初はHSV-2 の膣内接種前の35日間と次に接種前の14日間、35μg のHSV-2 糖タンパク質により後脚に免疫処置した。
333株のHSV-2(第一の実験)またはMS株(ATCC VR-540)のHSV-2(第二の実験)のいずれかの105.7pfu を動物の膣内に接種した。次いで膣分泌液の試料を次の10日間に渡り採取し、ウイルス濃度についてのVero細胞のアッセイ前まで−70℃で凍結保存した。急性感染期(第1〜14日)の間、J. Infect. Dis., 1982, 146, 397 (Stanberryら) に記載された通りに、動物を性器皮膚病について0〜4の段階において毎日評価した。合計病変得点は、第1日〜第14日までのそれらの得点の合計である。急性感染からの回復後、再発性ヘルペス病の形跡について第15〜60日から毎日動物を調査した。膣内接種の直前と接種後第14, 44または60日に免疫処置動物から血清を収集した。
HSV-2 抗体についてのエンザイムリンクドイムノソルベントアッセイ
HSV-2 抗体をELISA アッセイにより定量した。レクチン精製済HSV-2 糖タンパク質を固相として使用し、そしてモルモット抗体の検出にはペルオキシダーゼ接合ウサギ抗モルモット免疫グロブリン(Accurate Chemical, Westbury, NY.)を使用した。10,000 ELISA単位の値であると任意に指定した標準化対照血清に対して吸光度を比較した。
統計学
急性疾患、ウイルス放出および再発病変日数についての病変得点の比較は、複数グループについて調整するためにBonferroni補正を使った二末端ANOVA により実施した。データは平均値±S.E.として表す。
急性疾患
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンがHSV-2 糖タンパク質ワクチンの効力を増加するかどうかを調べるために、次のような11匹のモルモットから成る5つの処理グループを使用した:
1)未免疫処置対照グループ;
2)糖タンパク質グループ;
3)Dグループ;
4)Sグループ;および
5)CFAグループ。
HSV-2 抗体についてのエンザイムリンクドイムノソルベントアッセイ
HSV-2 抗体をELISA アッセイにより定量した。レクチン精製済HSV-2 糖タンパク質を固相として使用し、そしてモルモット抗体の検出にはペルオキシダーゼ接合ウサギ抗モルモット免疫グロブリン(Accurate Chemical, Westbury, NY.)を使用した。10,000 ELISA単位の値であると任意に指定した標準化対照血清に対して吸光度を比較した。
統計学
急性疾患、ウイルス放出および再発病変日数についての病変得点の比較は、複数グループについて調整するためにBonferroni補正を使った二末端ANOVA により実施した。データは平均値±S.E.として表す。
急性疾患
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンがHSV-2 糖タンパク質ワクチンの効力を増加するかどうかを調べるために、次のような11匹のモルモットから成る5つの処理グループを使用した:
1)未免疫処置対照グループ;
2)糖タンパク質グループ;
3)Dグループ;
4)Sグループ;および
5)CFAグループ。
HSV-2 糖タンパク質のみによる免疫処置は、未免疫処置対照グループの19.1±3.2 から3.9 ±0.9 へと合計病変得点を有意に減少させた(p<.001)。糖タンパク質グループでは軽度の疾患のため、他のグループに対するそれ以上の有意な減少は証明されなかった。しかし、ワクチンアジュバント処理を受けたクループの各々については合計病変得点が小さかった。(Dグループ、2.8±0.7 ;Sグループ、2.2±0.6 ;CFAグループ、1.2±0.5 )。 糖タンパク質のみによる免疫処置と幾つかのアジュバント調製物のみによる免疫処置は、未免疫処置対照グループに比較して膣のウイルス放出を減少させた。
再発疾患
再発パターンは、未免疫処置対照グループと糖タンパク質グループについて同様であった(それぞれ4.9±0.9対4.3±0.9の再発病変日数)。しかしながら、アジュバントとしての1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの使用は、SグループとDグループについてそれぞれ0.8±0.3と0.1±0.1に再発病変日数を有意に減少させた(各々糖タンパク質グループに比較してp<.01)。Sグループでは10匹の動物のうち1匹だけが再発し、一方で糖タンパク質のみを受けた9匹のうち8匹が(p<.002)再発した。CFAグループの10匹の動物のうち3匹が再発病変を生じた。
抗体応答
糖タンパク質グループに比べて、Sグループでは接種日の抗体価をあまり有意に増加させなかった(p<.05 )が、しかしCFAグループでは10倍以上増加させた(p<.001)。未免疫処置感染対照グループでの最大抗体価(第44日)は、糖タンパク質グループにおいて誘導されたレベルに近かった。CFAグループの抗体価は、未免疫処置対照グループやワクチンアジュバントとして1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを受けたグループよりも高かった。
再発疾患
再発パターンは、未免疫処置対照グループと糖タンパク質グループについて同様であった(それぞれ4.9±0.9対4.3±0.9の再発病変日数)。しかしながら、アジュバントとしての1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの使用は、SグループとDグループについてそれぞれ0.8±0.3と0.1±0.1に再発病変日数を有意に減少させた(各々糖タンパク質グループに比較してp<.01)。Sグループでは10匹の動物のうち1匹だけが再発し、一方で糖タンパク質のみを受けた9匹のうち8匹が(p<.002)再発した。CFAグループの10匹の動物のうち3匹が再発病変を生じた。
抗体応答
糖タンパク質グループに比べて、Sグループでは接種日の抗体価をあまり有意に増加させなかった(p<.05 )が、しかしCFAグループでは10倍以上増加させた(p<.001)。未免疫処置感染対照グループでの最大抗体価(第44日)は、糖タンパク質グループにおいて誘導されたレベルに近かった。CFAグループの抗体価は、未免疫処置対照グループやワクチンアジュバントとして1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを受けたグループよりも高かった。
糖タンパク質と共に皮下投与した1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの効果(「SubQ Sグループ」)と、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンのみの効果(「化合物グループ」)を調べるために、2つの処理グループを加えて上述の実験を繰り返した。
再発疾患に対する効果をより詳しく観察するために、以前は軽い急性疾患であったがより頻繁に再発を生じているHSV-2 MS株のプールを使った。
急性疾患
急速に病変を発生するグループは、未免疫処置グループ(化合物グループ、9/9;未免疫処置対照グループ、11/11)と糖タンパク質グループ(6/11)であった。また、糖タンパク質のみによる免疫処置の有意な効果のため、急性疾患の重度に対する1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンのアジュバント効果は少ししか証明することができなかった〔糖タンパク質のみに比べて合計病変得点の差(p<.05)〕。
急性疾患
急速に病変を発生するグループは、未免疫処置グループ(化合物グループ、9/9;未免疫処置対照グループ、11/11)と糖タンパク質グループ(6/11)であった。また、糖タンパク質のみによる免疫処置の有意な効果のため、急性疾患の重度に対する1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンのアジュバント効果は少ししか証明することができなかった〔糖タンパク質のみに比べて合計病変得点の差(p<.05)〕。
膣のウイルス放出も糖タンパク質による免疫処置によって減少した。しかしながら、アジュバントとしての1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの使用は、更にウイルス放出を減少させた。糖タンパク質のみに比べて、Dグループでのウイルス放出は10倍減少し、第1日にもう10倍(p<.05)、そしてSグループではさらにもう10倍(p<.001)減少した。よって、SubQ Sグループでは糖タンパク質グループに比較して>99.9%の減少、そして未免疫処置対照グループに比較して>99.9%の減少が認められた。CFAグループにはウイルスは全く検出されなかった。1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンのみによる処理は、膣のウイルス放出に対して全く有意な効果をもたなかった。
再生疾患
結果を表7に示す。
再生疾患
結果を表7に示す。
a 再生ヘルペス病変を有する日数の動物1匹あたりの平均値±SE。
b 糖タンパク質グループに比較してp<.05 。
c 糖タンパク質グループに比較してp<.001。
d 糖タンパク質グループに比較してp<.01 。
e 未免疫処置対照に比較してp<.001。
糖タンパク質のみによる免疫処置は、未免疫処置対照に比較して再発病変日数を有意に減少させた(p<.01)が、再発を有する動物の数は減少させなかった。しかしながら、糖タンパク質のみに比較して、アジュバントとしての1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの使用は再発病変日数を更に有意に減少させ、且つ再発を有する動物の数を減少させた。SubQ Sグループの動物は一匹も再発を発生しなかった(糖タンパク質のみに比較してp<.001)。化合物グループも未免疫処置対照グループよりも有意に少ない再発を生じた(p<.001)。
抗体応答
CFAグループの抗体価は、糖タンパク質グループ(p<.001)並びにDグループ、SグループおよびSubQ Sグループ(p<.01)よりも10倍以上高かった。しかしながら、アジュバントとして1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを投与されたグループは、糖タンパク質グループよりも高い力価のHSV-2 抗体を産生しなかった。化合物グループは未免疫処置対照グループよりも高い抗体価を生じた(p<.05)。
上記の結果は、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンが粘性部位でのウイルス複製を減少させるHSV-2 糖タンパク質ワクチンの能力を増強し、そして感染後に発生する再発の数を減少させることを示す。
最も有効な養生法は、免疫処置の時に開始する5用量に渡る皮下投与を含んだ。その結果はアジュバントとしてCFAを使ったものに匹敵した。膣内投与を受けた動物は減少したウイルス力価とより少ない再生病変日数を有した。
糖タンパク質免疫処置への1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの追加は抗体価に対してほとんど効果がなかったが、特に再生疾患に対して糖タンパク質製剤により与えられる防御を有意に増強した。
Claims (16)
- 免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と該免疫原に対する免疫応答を増強するのに有効な量のワクチンアジュバントとしての1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンとを含んで成る免疫原/ワクチンアジュバント組成物。
- 前記1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンが式I〜Vの1つにより定義
される化合物:
R11はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;
R21は水素、1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R1 は独立的に1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンおよび1〜約4個の炭素原子を有するアルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R1 基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
R12は2〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで置換基は1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖により置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択され;
R22は水素、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R2 は独立的に1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R2 基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
R23は水素、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有し;そして
各R3 は独立的に1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択され、そしてnは0〜2の整数であり、ただしnが2である場合、前記R3 基は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
R14は−CHRARB であり、
RB は水素または炭素−炭素結合であり、ただしRB が水素である時RA は1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、2〜約10個の炭素原子を有する1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、2−,3−または4−ピリジルであり、RBが炭素−炭素結合である時RB とRA は一緒になって場合によりヒドロキシおよび1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから成る群より独立的に選択された1または複数の置換基により置換されることがあるテトラヒドロフラニル基を形成し;
R24は水素、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルおよび置換フェニルから成る群より選択され、ここで前記置換基は1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より選択され;そして
R4 は水素、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルから成る群より選択される〕;
R15は水素;1〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび1〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルキルであって、ここで前記置換基は3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択され;2〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜約10個の炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニルであって、前記置換基は3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルにより置換された3〜約6個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群より選択され;1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル;アルコキシ成分が1〜約4個の炭素原子を含みそしてアルキル成分が1〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ成分が2〜約4個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシでありそしてアルキル成分が1〜約6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;並びにフェニルから成る群より選択され、ここで前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は場合により、ベンゼン環上で1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立的に選択された1または2成分により置換されることがあり、ただし前記ベンゼン環が2つの前記成分により置換される場合、前記成分は合わせて6個以下の炭素原子を含有する〕;
または医薬上許容されるその塩である、請求項1に記載の免疫原/ワクチンアジュバント組成物。 - Rt が水素である、請求項3に記載の組成物。
- Rt が水素であり、Ru が2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルであり、そしてRv が水素、メチルまたはエトキシメチルである、請求項3に記載の組成物。
- 前記化合物が1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン;および1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンから成る群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫原が生存ウイルス免疫原、生存細菌免疫原、不活性化ウイルス免疫原、不活性化腫瘍由来免疫原、不活性化原生動物免疫原、不活性化生物体由来免疫原、不活性化真菌免疫原、不活性化細菌免疫原、トキソイド、毒素、多糖、タンパク質、糖タンパク質およびペプチドから成る群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫原が組換えサブユニットワクチンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫原がT依存性免疫原である、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫原が単純ヘルペス2免疫原である、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫原が単純ヘルペス2糖タンパク質サブユニット調製物である、請求項1に記載の組成物。
- 医薬上許容される担体中に1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンと免疫原の混合物を含んで成る、請求項1に記載の組成物。
- (i)1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを含んで成るアジュバント
成分、および(ii)該アジュバント成分とは別々にそして免疫原を含む免疫原成分を含んで成るキットの形である、請求項1に記載の組成物。 - 免疫原に対するヒト以外の対象における免疫応答を増強する方法であって、(i)免疫
応答を刺激するのに有効な量の免疫原、および(ii)ワクチンアジュバントとして免疫応答を増強するのに有効な量の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを投与する段階を含んで成る方法。 - 免疫原に対するヒト以外の哺乳類の免疫応答を増強する方法であって、(i)免疫応答
を刺激するのに有効な量の免疫原、および(ii)ワクチンアジュバントとして免疫応答を増強するのに有効な量の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを哺乳類に投与する段階を含んで成る方法。 - 免疫原に対する家禽の免疫応答を増強する方法であって、
(i)免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原、および(ii)ワクチンアジュバントと
して免疫応答を増強するのに有効な量の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを家禽に投与する段階を含んで成る方法。
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