HU211298A9 - Vaccine adjuvant - Google Patents
Vaccine adjuvant Download PDFInfo
- Publication number
- HU211298A9 HU211298A9 HU95P/P00752P HU9500752P HU211298A9 HU 211298 A9 HU211298 A9 HU 211298A9 HU 9500752 P HU9500752 P HU 9500752P HU 211298 A9 HU211298 A9 HU 211298A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- immunogen
- alkyl
- straight
- Prior art date
Links
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 30
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 46
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 2-hydroxy-2-methylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAPSNGHNEPUZEG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 ZAPSNGHNEPUZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 101000904196 Homo sapiens Pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100024019 Pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 Human genes 0.000 claims 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 17
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 15
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 15
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 15
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 3
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNBOKXFMODKQCT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)(O)C)C=NC3=C(N)N=C21 CNBOKXFMODKQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004729 Feline Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701068 Human herpesvirus 2 strain 333 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 102100036851 Platelet glycoprotein IX Human genes 0.000 description 1
- 101710191888 Platelet glycoprotein IX Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya vakcinát és vakcina adjuvánst tartalmazó készítmények. Más vonatkozásban, a találmány tárgya vakcina adjuvánsok.
Az immunológia területén sok éve jól ismert, hogy bizonyos, másképpen gyenge immunogén hatású antigénekre adott immunreakció vakcina adjuvánsok alkalmazásával fokozható. Az ilyen adjuvánsok elősegítik a specifikus antigénekre adott immunreakciót, ilyenformán a gyógyászat területén számos kutatás tárgyát képezik.
Az utóbbi évtizedben az immunszabályozás (immunmoduláciő) összetettségére és mesterséges befolyásolására vonatkozóan nagy mennyiségű ismeret vált hozzáférhetővé. A jelenleg rendelkezésre álló bioszintetikus és rekombináns DNS technológiával együtt az említett ismeretek lehetővé teszik olyan vakcinák kifejlesztését, amelyek olyan antigén hatású epitopókat tartalmaznak, melyeket korábban lehetetlen volt előállítani. Például, a jelenleg rendelkezésre álló, lehetséges vakcinák streptococcus, gonococcus és malária antigéneket utánzó szintetikus peptideket foglalnak magukban. Ezek a tisztított antigének általában gyenge itnmunogének, és a védő hatású immunitás kiváltásához adjuvánsokat igényelnek. A hagyományos vakcina adjuvánsok azonban, amint az alábbiakban részletezzük, sajnálatosan számos hátránnyal rendelkeznek, melyek korlátozzák széles körű alkalmazhatóságukat és hatékonyságukat.
Éveken át a Freund-féle komplett vagy inkomplett (azaz mycobaktérium nélküli) adjuvánst tartották a klasszikus adjuvánsnak, melyhez a legtöbb egyéb adjuvánst hasonlították. Ezen adjuvánsok állatok és emberek esetében való klinikai alkalmazása azonban eleve kizárt, mivel az injektálás helyén granulomákat alakítanak ki, lázkeltő és egyéb toxikus hatásokat fejtenek ki, és tuberkulin hiperszenzitivitást okoznak. Egyéb anyagokat, mint pl. az ásványi olajokat és az alumíniumhtdroxidot is alkalmazzák adjuvánsként, de ezeknek változatlanul vannak hátrányos tulajdonságaik. Az ásványi olajokról például ismert, hogy szövet-irritációt okoznak, és potenciális rákkeltő szerek. Az alumíniumhidroxid, mely az Egyesült Államokban az egyetlen jóváhagyott adjuváns, szintén granulomákat indukál az oltás helyén, s ezenkívül nem indukálja hatékonyan a sejtközvetítette immunitást. A jelenleg rendelkezésre álló adjuvánsok közül sok korlátozottan alkalmazható, mivel olyan összetevőket tartalmaznak, melyek emberekben nem bonthatók le. A legtöbb adjuvánst továbbá nehéz előállítani, mivel a vakcinából és adjuvánsból álló rendszer kialakításához időigényes eljárásokat, és bizonyos esetekben, bonyolult és drága berendezések alkalmazását igénylik.
A különböző immunológiai adjuvánsok részletes leírását illetően lásd: „Current Status of Immunological Adjuvants”, Ann. Rév. Immunoi., 4, 369-388, 1986; illetve a különböző vakcina adjuvánsok leírását illetően a 4 806 352, 5 026 543 és 5 026 546 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások.
Az utóbbi években folyamatosan kutattak új vakcina adjuvánsok után, melyekkel lehetővé válhat a hagyományos adjuvánsok hátrányainak és hiányosságainak kiküszöbölése. Voltak olyanok, akik abból indultak ki, hogy a különböző anyagok adjuváns hatása közvetlen kapcsolatban áll immunszabályozó képességeivel, vagyis az immunrendszer valamilyen módon történő befolyásolásának képességével. Például, egy adott anyag fokozott citokintermelése (pl. TNF, IL-2, IL-6, IL-8, alfa-inteferon stb.) értelmezhető arra nézve utalásnak, hogy vakcinákhoz adjuvánsként alkalmazva az illető anyag esetében jótékony hatást fog kifejteni. Ez utóbbi azonban nem mindig bizonyul igaznak.
A Staphylococcus enterotoxin B-ről például, annak ellenére, hogy fokozza a különböző citokinek (mint az IL-2, TNF, gamma-interferon stb.) termelődésének szintjét, sem a sejtközvetítette (pl. citotoxikus T-sejt limfociták), sem a humorális immunreakciót (azaz specifikus antitest termelés) illetően nem mutattak ki immunitást fokozó hatásokat (ld. pl.: Smith és mtsai,
J. Immunoi., 115, 575, 1975; Lansford és mtsai, Infection and Immunity, 22, 62, 1978). Hasonló a helyzet a toxikus sokk szindróma toxin-1 (Toxic Shock Syndrome toxin-1) és számos más anyag esetében is (lásd pl.: Poindexter és mtsai, J. Infectious Diseases, 153, 722, 1986; Meusen és mtsai, immunology, 58, 203, 1986; Ikejima és mtsai, J. Clin. Invest., 73, 1312,1984).
Az eddigieket tekintve könnyen belátható, hogy a különböző anyagok általános immunmodulátor hatásai nem feltétlenül pontos jelzői az immunitást fokozó képességeiknek. Ilyenformán, ez a tény megnehezíti a különféle vakcinák számára hatásos adjuvánsként szolgáló anyagok utáni kutatást, s ennek eredményeként, az ilyen anyagok iránt nagy kereslet mutatkozik. Olyan adjuváns készítményre lenne szükség, amely embereknek és háziállatokban az antigének széles köre elleni hatásos sejtközvetítette és humorális immunreakciót vált ki, miközben nem mutatja a hagyományos adjuvánsok (mint például a Freund-féle komplett adjuváns) mellékhatásait. Hatékony vakcina adjuváns utáni kutatásainkat az eddig leírtak alapján kezdtük el.
A találmány tárgya immunogén/vakcina adjuváns készítmény, amely immunreakció stimulálásához hatásos mennyiségű immunogént és vakcina adjuvánsként az immunogénre adott immunreakció fokozásához hatásos mennyiségben lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint tartalmaz.
A találmány további tárgya eljárás immunogén anyagra adott immunreakció fokozására, melynek során (i) az immunogén anyagot az immunreakció stimulálásához hatásos mennyiségben, és (ii) vakcina adjuvánsként az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint az immunreakció fokozásához hatásos mennyiségben adjuk be.
Bizonyos 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat vírusellenes szerekként írtak le [lásd pl.: 4 689 338 sz. (Gerster) és 4 929 624 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (Gerster és mtsai), 903 017 763 számú európai szabadalmi bejelentés (Gerster), és az elbírálás alatt álló 07/838 475 (Gerster és mtsai), 07/754 610 (Gerster és mtsai) és 07/788 565 (Gerster és mtsai) számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentések], E vegyületek közül néhányról
HU 211 298 A9 ismert, hogy emberben és egerekben citokinek (interferonok, interleukinek, tumor-nekrózis faktor) bioszintézisét indukálják. Találmányunkban az lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin vakcina adjuvánsként, vagyis immunstimulátor anyagként funkcionál, amely elősegíti az immunogén anyagra adott humorális és/vagy sejtközvetítette immunreakciót. Ezek a vegyületek jól meghatározható, viszonylag kis szerves molekulák, melyek lényegében mentesek a nem kívánatos mellékhatásokat okozó szennyeződésektől. Általában nem toxikusak, s az injektálás helyén nem okoznak felesleges irritációt. Ennek megfelelően, a találmány szerinti adjuvánssal kiküszöbölhetők a korábbi vakcina adjuvánsok esetében tapasztalható hiányosságok.
Az itt használt „immunogén/vakcina adjuváns készítmény) immunogén anyag és lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin kombinációjára vonatkozik, függetlenül attól, hogy a két komponens kombinációja gyógyszerészetileg megfelelő hordozóban keverék formában van-e jelen, vagy különálló komponensek alakjában, például az egyik összetevőként immunogén anyagot, a másik összetevőként pedig lH-imidazo[4,5-c]kinolin4-amint tartalmazó készlet (kit) formájában.
A találmány szerinti készítmény vakcina adjuváns komponense az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Azt találtuk, hogy az ebbe a csoportba tartozó vegyületek emberi és rágcsáló sejtekben számos citokin bioszintézisét indukálják. Bár a citokin-indukció adott módja a csoporton belül bizonyos mértékben vegyülettől vegyületre változik, úgy tartjuk, hogy a citokin-indukció e csoport vegyületeire általánosan jellemző módja felelős ezen vegyületek vakcina adjuváns aktivitásáért. E csoport néhány vegyületéről kimutattuk, hogy hatásos serkentői a β-limfocitáknak, s ilyenformán képesek a humorális immunreakciók fokozására.
Az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előnyösen az (I)—(V) képletű vegyületek valamelyike; az (I) képletben R|j jelentése alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- és a fenilcsoport a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport és halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
R21 jelentése hidrogénatom, 1-8 vagy több szénatomos alkilcsoport, benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- és a fenilcsoport, a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül lehetnek 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom(ok), azzal a kikötéssel, hogy amenynyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
Rj mindegyikének jelentése egymástól függetlenül, 14 vagy több szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, és η = 0, 1 vagy 2, azzal a kikötéssel, hogy amenynyiben n = 2, úgy az említett R] csoportok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
a (II) képletben R12 jelentése 2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport vagy
2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szubsztituált alkenilcsoport, melyben a szubsztituens 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport, és 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport lehet;
R22 jelentése hidrogénatom, 1-8 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül, 14 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és η = 0, 1 vagy 2, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben n = 2, úgy az említett R2 csoportok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
a (III) képletben R23 jelentése hidrogénatom, 1-8 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 14 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
R3 mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül 14 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és η = 0, 1 vagy 2, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben n = 2, úgy az említett R3 csoportok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
a (IV) képletben Rl4 jelentése -CHRARB, melyben RB jelentése hidrogénatom vagy szén-szén kötés, azzal a
HU 211 298 A9 kikötéssel, hogy amennyiben RB jelentése hidrogénatom, úgy Ra jelentése 1—4 vagy több szénatomos alkoxicsoport, 1-4 vagy több szénatomos hidroxi-alkoxi-csoport, 2-10 vagy több szénatomos 1-alkinil-csoport, 2-10 vagy több szénatomos 1-alkinil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, alkoxi-alkil-csoport, melyben az alkoxicsoport 1-4 vagy több szénatomos, az alkilgyök pedig 1-4 vagy több szénatomos, továbbá 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, azzal a további kikötéssel, hogy amennyiben RB jelentése szén-szén kötés, úgy Rb és Ra együttesen tetrahidrofuranilcsoportot alkot, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel lehet szubsztituált, melyek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport vagy 1-4 vagy több szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
R24 jelentése hidrogénatom, 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, melyben a szubsztituens vagy szubsztituált fenilcsoport, melyben a szubsztituens 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;
R4 jelentése 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom vagy 14 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
az (V) képletben Ri5 jelentése hidrogénatom; 1-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 1-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituált alkilcsoport, melyben a szubsztituens 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport lehet; 2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport vagy 2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituált alkenilcsoport, melyben a szubsztituens 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, 1-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport lehet; 1-6 vagy több szénatomos hidroxi-alkil-csoport; alkoxi-alkil-csoport, melyben az alkoxi-csoport 1—4 vagy több szénatomos, az alkilcsoport pedig 1-6 vagy több szénatomos; acil-oxialkil-csoport, melyben az acil-oxi-csoport 2-4 vagy több szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy benzoiloxi-csoport, az alkilcsoport pedig 1-6 vagy több szénatomos; benzilcsoport; fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport; melyek közül az említett benzil-, feniletil- és fenilcsoport szubsztituens a benzilgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenset tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen nem tartalmazhatnak hatnál több szénatomot;
R25 jelentése egy (VII) képletű csoport, melyben Rx és RY jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom,
1—4 vagy több szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, melyben a szubsztituens 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;
X jelentése 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport; alkoxi-alkil-csoport, melyben az alkoxicsoport 1-4 vagy több szénatomos, és az alkilcsoport 1-4 vagy több szénatomos lehet; 1-4 vagy több szénatomos halogén-alkil-csoport; alkil-amido-csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 vagy több szénatomos lehet; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, melyben a szubsztituens 1-4 vagy több szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, azidocsoport vagy 1-4 vagy több szénatomos alkil-tiocsoport lehet;
R5 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport;
vagy az eddig leírtak bármelyikének gyógyszerészetileg megfelelő sója.
A fentiekben leírt vegyületeket a fentebb említett számos szabadalomban és szabadalmi bejelentésben leírták.
Olyan esetekben, amikor n lehet 0, 1 vagy 2, n előnyösen 0 vagy 1.
A fenti Rj—Rj szubsztituenseket általában „benzoszubsztituensek” néven említjük. Az előnyös benzoszubsztituens a hidrogénatom.
A fenti RN-R15 szubsztituenseket általában „1szubsztituensek” néven említjük. Az előnyös 1-szubsztituens a 2-metil-propil-csoport vagy a 2-hidroxi-2-metil-propil-csoport.
A fenn R2]-R25 szubsztituenseket általában „2szubsztituensek” néven említjük. Az előnyös 2-szubsztituens a hidrogénatom, az 1-6 vagy több szénatomos alkilcsoport, és az alkoxi-alkil-csoport, melyben az alkoxicsoport 1-4 vagy több szénatomos, az alkilcsoport szintén 1-4 vagy több szénatomos. A legelőnyösebb
2-szubsztituens a hidrogénatom, a metilcsoport vagy az etoxi-metil-csoport.
Az előnyös lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin vegyületek közé tartoznak az alábbiak:
-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; l-(2-hidroxi-2-melil-propil)-lH-imidazo[4,5-cJkinolin-4-amin;
l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin; és l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.
Az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint (az immunogén/ vakcina adjuváns készítmény formájának megfelelően) egy adott immunogén anyagra adott immunreakció fokozásához hatásos mennyiségben adjuk be vagy alkalmazzuk.
Olyan esetekben például, mikor a vegyületet az immunogén anyagtól függetlenül adjuk be, például külön injekcióban, a vegyületet rendszerint körülbelül 0,003 mg/kg-tól körülbelül 5 mg/kg teijedő mennyiségben adjuk be. A hatásos mennyiség azonban bizo4
HU 211 298 A9 nyos mértékben több tényezőtől függ, köztük az alkalmazott, adott lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amintól, a beadandó immunogén anyagtól, ezek mennyiségétől, a fokozni kívánt (humorális vagy sejtközvetítette) immunreakciótól, az immunrendszer állapotától (pl. gátolt, egyensúlyban lévő vagy stimulált), a vegyület és az immunogén anyag beadásának módjától és rendjétől, a kezelt fajtól és a kívánt gyógyászati eredménytől. Ennek megfelelően, nincs értelme általánosan felsorolni az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hatásos menynyiségét, a szakemberek a fenti tényezők figyelmebevételével azonban könnyen meghatározhatják a helyes mennyiséget.
Amint a példákban leírjuk, az lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin a humorális és sejtközvetítette immunreakciókat egyaránt fokozza. Ennek megfelelően, immunogénként bármely anyag alkalmazható, amely humorális vagy sejtközvetítette immunreakciót (vagy mindkettőt) vált ki. Az alkalmas immunogének közé tartoznak az élő vírus és baktérium immunogének, az inaktivált vírusos, tumor-eredetű, protozoaeredetű, élő szervezetből, gombából, baktériumból származó immunogének, a toxoidok, toxinok, poliszacharidok, proteinek, glikoproteinek, peptidek és hasonlók. A hagyományos vakcina készítmények, mint például a BCG ellen (élő baktérium), a kolera, pestis, tífusz ellen (elölt baktérium), a hepatitis B, influenza, gyermekbénulás (poliomyelitis) és veszettség ellen (Ínaktivált vírus), a kanyaró, mumpsz, rubeola, orális poliomyelitis és sárgaláz ellen (élő vírus), a tetanusz és diftéria ellen (toxoidok), a Haemophilus influenzáé b vírus, meningococcus és pneumococcus ellen (bakteriális poliszacharidok) alkalmazott készítmények használhatók immunogénként. Mivel az 1Himidazo[4,5-c]kinolin-4-amin vegyületek indukálják az antivirális citokinek bioszintézisét, élő vírus immunogén esetében a vírusfertőzés kialakítása érdekében az adjuváns vegyület beadása előtt előnyös beadni a vírust.
Ezenkívül bizonyos jelenleg használt kísérleti immunogének, különösen az olyan anyagok, mint a rekombináns proteinek, glikoproteinek és peptidek, melyek nem váltanak ki erős immunreakciót, az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminnal együttesen szintén alkalmazhatók. A példaként szolgáló kísérleti alegység immunogének közé tartoznak a vírusos betegségekkel (mint az adenovírus, AIDS, baromfihimlő, cytomegalovírus, dengue-láz, macska leukémia, baromfivész, hepatitis A, hepatitis B, HSV-1, HSV-2, sertéspestis, influenza A, influenza B, encephalitis japonica, kanyaró, parainfluenza, veszettség, légzési szincitiális vírus, rotavírus, szemölcsképződés és sárgaláz) kapcsolatos immunogének.
A találmány szerinti megoldásban előnyösen alkalmazhatjuk immunogénként a Stanberry és mtsai (J. Infect. Dis., /55, 914, 1987) által leírt módon előállított herpes simplex II (HSV-2) glikoprotein alegység készítményt.
A találmány szerinti eljárásban az immunogént immunreakció stimulálásához hatásos mennyiségben adjuk be. A hatásos mennyiség bizonyos mértékben számos tényezőtől függ, köztük az adott immunogéntől, a beadni kívánt, adott adjuvánstól és ezek mennyiségétől, a fokozni kívánt (humorális vagy sejtközvetítette) immunreakciótól, az immunrendszer állapotától (pl. gátolt, egyensúlyban lévő vagy stimulált), a vegyület és az immunogén anyag beadásának módjától és rendjétől, és a kívánt gyógyászati eredménytől. Ennek megfelelően, nincs értelme általánosan felsorolni az immunogén hatásos mennyiségét, a szakemberek azonban a fenti tényezők figyelembevételével könnyen meghatározhatják a helyes mennyiséget.
A találmány szerinti immunogén/vakcina adjuváns készítmények tartalmazhatnak még a szakemberek számára jól ismert, gyógyszerészetileg megfelelő összetevőket, segédanyagokat, hordozókat és hasonlókat.
A találmány szerinti immunogén/vakcina adjuváns készítmények a szakemberek számára jól ismert, hagyományos módszerekkel (pl. orálisan, szubkután, nazálisán vagy helyileg) adhatók be az állatoknak, például emlősöknek (beleértve az embert is), madaraknak és hasonlóknak. Az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint előnyös az immunogénnel egyszerre (egymással elegyítve vagy külön-külön, pl. orálisan vagy külön injekcióban), vagy az immunreakció immunogénnel végzett kiváltása után beadni. Amint az alábbi példákban leírjuk (s amint a tudományban általánosan ismert) a vakcina adjuvánsnak az immunreakció immunogénnel történő kiváltása előtti beadása inkább immunszuppressziót, mint stimulálást eredményez.
Az alábbi példákat a találmány bemutatásaként írjuk le. A példákban az „A vegyület” elnevezés az 1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint, a „B vegyület” az l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint, a „C vegyület” az l-(2hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]kin olin-4-amint, a „D vegyület” elnevezés pedig az l-(2hidroxi-2-metil-propil)-2-(etoxi-metil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]kinolin-4-amint jelenti.
}H-timidin felvétel stimulálása humán perifériás egymagvú vérsejtek (PBMCj tenyészetében Az alábbiakban leírt tesztelési eljárással a vegyületek humán sejtek 3H-timidin felvételét serkentő képességét mutatjuk be. A 3H-timidin fokozott felvétele a sejtek aktív osztódását jelzi.
A vérsejtek előkészítése a tenyésztéshez
Vénapunkcióval heparinos, vákuumos csövekbe (vacutainer) teljes vért gyűjtünk. A perifériás vér egymagvú sejtjeit Ficoll-PaqueR oldat (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ) alkalmazásával izoláljuk. A PBMC-t Hank-féle egyensúlyi sóoldattal mossuk, majd 2,0 mM L-glutamint, 10% magzati borjúszérumot és 1 % penicillin/sztreptomicint tartalmazó RPMI 1640 tápközeggel hígítjuk, hogy 2x10® sejt/ml koncentrációt érjünk el.
HU 211 298 A9
A vegyületek előkészítése
A vegyületeket vízben oldjuk, majd a kívánt koncentráció elérése érdekében a fenti tápközeggel hígítjuk.
inkubálás üregű, kerek aljú szövettenyésztő lemez üregeibe (minden egyes kezeléshez 3 üregbe) a vegyület oldatának 0,1 ml-ét adjuk. A kontroll üregekbe 0,1 ml tápközeget adunk. Valamennyi üregbe 0,1 ml sejtszuszpenziót (lxlO5 sejt) adunk, s a lemezeket 5% szén-dioxid jelenlétében 37 C-on 48 óráig inkubáljuk. A tenyésztés utolsó 4-6 órájában valamennyi üreghez 1 pCi 3H-timidint adunk (beszerezhető: New England Nuclear: specifikus aktivitás 6,7 Ci/mmól).
A 'H-timidin felvételének mérése és értékelése
A tenyészeteket betakarítjuk és üvegszálas szűrőkön összegyűjtjük, majd mindegyik szűrőt szcintillációs fiolába helyezzük. Valamennyi üreghez 1-2 ml AquasolR-2 Universal LSC Cocktail-t (DuPont) adunk. 15 perc elteltével a radioaktivitást szcintillációs számlálóval 1 percig mérjük. A stimulációs indexet (SI) úgy számítjuk ki, hogy a kezelt üregekben mért percenként beütésszámot (CPM) elosztjuk a kontroll üregekben mért percenkénti beütésszámmal. Az eredményeket az
I. táblázatban mutatjuk be. A feltüntetett koncentrációk az üregben a sejtszuszpenzió hozzáadása után kapott végkoncentrációkat jelzik. A CPM értékek minden egyes kezelés esetében három üregben mért CPM érték átlagát jelentik. A fitohemagglutinint (PHA) és a lipopoliszacharidot (LPS) viszonyításként mutatjuk be.
1. táblázat
H-timidin felvétel stimulálása humán perifériás egymagvú vérsejlek (PBMC) tenyészetében
| Kezelés | CPM±SEM | Sí |
| Tápközeg | 48591392 | 1,0 |
| PHA (5 pg/ml) | 59818+2867 | 12,3 |
| LPS (2 pg/ml) | 32281433 | 0,7 |
| C vegyület (4 pg/ml) | 301191636 | 6,2 |
| C vegyület (I pg/ml) | 2959613221 | 6,1 |
| C vegyület (0,25 pg/ml) | 4305519383 | 8,9 |
| C vegyület (0,06 pg/ml) | 2433612756 | 5,0 |
Egér lépsejtek 3H-timidin felvételének stimulálása Az alábbiakban leírt tesztelési eljárással a vegyületek egér lépsejtek 3H-timidin felvételét serkentő képességét mutatjuk be. A 3H-timidin fokozott felvétele a sejtek aktív osztódását jelzi.
A lépsejtek előkészítése a tenyésztéshez
4-8 hetes hím CFW egerek lépét sterilen eltávolítjuk, és 10 ml Hank-féle egyensúlyi sóoldatba (HBSS) helyezzük. A sejteket szikével távolítjuk el a tokjukból. A sejteket 19-es tűvel felszerelt 5,0 ml-es fecskendővel többször felszippantva sejtszuszpenziót készítünk. A szuszpenziót 15 ml-es centrifugáló csőbe helyezzük, s jégen négy percig állni hagyjuk. A felülúszót 10 ml-es pipettával eltávolítjuk, 15 ml-es, tiszta centrifugáló csőbe tesszük, majd 5-10 percig 1200 percenkénti fordulattal centrifugáljuk. A felülúszót félretesszük, majd a vörösvérsejtek eltávolítása érdekében az üledéket 5 ml 0,15 M ammónium-klorid-oldatban újraszuszpendáljuk, szobahőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk, majd 5-10 percig 1200 percenkénti fordulattal centrifugáljuk. A felülúszót félretesszük, az üledéket kétszer 10 ml HBSS-ben újraszuszpendáljuk, majd 5-10 percig 1200 percenkénti fordulattal centrifugáljuk. A felülúszót félretesszük, az üledéket 2,0 mM L-glutamint, 10% magzati borjúszérumol, 1% penicillin/sztreptomicint és 5x10-5 M 2-merkapto-etanolt tartalmazó RPMI 1640 tápközegben újraszuszpendáljuk. A sejteket megszámoljuk, majd 2xl06 sejt/ml koncentráció eléréséig a tápközeggel hígítjuk.
A vegyületek előkészítése
A vegyületeket vízben oldjuk, majd a kívánt koncentráció elérése érdekében a tápközeggel hígítjuk.
Inkubálás
A PBMC 3H-timidin felvételéhez leírtakkal megegyező eljárásokat és körülményeket alkalmazzuk.
A 'H-timidin felvételének mérése és értékelése A PBMC 3H-timidin felvételéhez leírtakkal megegyező eljárásokat és módszereket alkalmazzuk. Az eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be. A feltüntetett koncentrációk az üregben a sejtszuszpenzió hozzáadása után tapasztalt végkoncentrációkat jelzik. A CPM értékek minden egyes kezelés esetében három üregben mért CPM érték átlagát jelentik. A Concanavalin A-t (ConA), a lipopoliszacharidot (LPS), a Staphylococcus enterotoxin B-t (SEB) és a poliriboinozinsav-poliribocitidilsavat (poli IC) viszonyításként mutatjuk be.
//. táblázat
Egér lépsejtek 'H-timidin felvételének stimulálása
| Kezelés | CPM | Sí |
| Tápközeg | 13 728 | 1,0 |
| ConA (5pg/ml) | 488 180 | 35,6 |
| LPS (5 pg/ml) | 114 023 | 8,3 |
| SEB(1 pg/ml) | 303 213 | 24,2 |
| Poly IC (5 pg/ml) | 36 102 | 2,6 |
| Cvegy. (1 pg/ml) | 161 573 | 11,8 |
| Cvegy. (0,1 pg/ml) | 147 356 | 10,7 |
| C vegy. (0,0) pg/ml) | 67 960 | 5,0 |
| C vegy. (0,001 pg/ml) | 20 004 | 1,4 |
| C vegy. (0,0001 pg/ml) | 17 759 | 1,3 |
| A vegy. (1 pg/ml) | 149 940 | 10,9 |
| A vegy. (0.1 pg/ml) | 87 753 | 6,4 |
| A vegy. (0,01 pg/ml) | 21 188 | 1,5 |
HU 211 298 A9
| Kezelés | CPM | Sí |
| A vegy. (0,001 gg/ml) | 21 270 | 1,5 |
| B vegy. (1 gg/ml) | 146 980 | 10,7 |
| B vegy. (0,1 gg/ml) | 51 880 | 3,8 |
| B vegy. (0,01 gg/ml) | 19 525 | 1,4 |
| B vegy. (0,001 gg/ml) | 20 596 | 1,5 |
| B vegy. (0,0001 gg/ml) | 22 076 | 1,6 |
| D vegy. (1 gg/ml) | 174 203 | 12,7 |
| D vegy. (0,1 gg/ml) | 165 630 | 12,1 |
| D vegy. (0,01 gg/ml) | 180606 | 13,2 |
| D vegy. (0,001 gg/ml) | 116 380 | 8,5 |
| D vegy. (0,0001 gg/ml) | 25 689 | 1,9 |
Antitesttermelés stimulálása egér lépsejtekben
A következőkben leírt tesztelési eljárással a tesztvegyületek egér lépsejtek antitesttermelését stimuláló képességét mutatjuk be.
A lépsejtek előkészítése a tenyésztéshez
A lépsejteket a fentebb leírtak szerint készítjük elő, azzal a különbséggel, hogy a sejteket 6 üregű szövettenyésztő lemezeken lxlO7 sejt/ml végkoncentrációban hígítjuk.
A vegyületek előkészítése
A vegyületeket vízben oldjuk, majd a kívánt koncentráció elérése érdekében a tápközeggel hígítjuk.
Inkubálás
Valamennyi üreghez (mindegyik kezelésnél 2 üregbe) a vegyület oldatának 0,1 ml-ét adjuk. A kontroll üregekhez tápközeget adunk. Az üregekben a végtérfogatot a tápközeggel 1 ml-re egészítjük ki. A lemezeket 5% szén-dioxid jelenlétében 37 °C-on 72 óráig inkubáljuk.
Az antitesttermelés mérése és értékelése
Az antitesttermelést a módosított Jeme Plaque analízissel mérjük. Röviden: műanyag tenyésztő lemezeket 2 ml poli-L-lizinnel (50 gg/ml) vonunk be, 15 perc elteltével a lemezeket foszfát-pufferelt sóoldattal (PBS) mossuk, majd 2 ml, PBS-ben 1 :20 arányban hígított, mosott juh vörös vérsejtet adunk hozzá. 15 perc múlva a lemezeket megforgatjuk, tartalmukat további 15 percig ülepedni hagyjuk, és puffereit sóoldattal öblítjük. Végül mindegyik lemezhez (2,5xl05 lépsejttel együtt) 1,5 ml foszfát-pufferelt sóoldatot (pH = 7,2) adunk. A lemezeket ezután tengerimalac komplement jelenlétében 37 ’C-on egy óráig inkubáljuk, majd kis nagyítás alatt megszámoljuk a plakk-képző sejteket (PFC). Az eredményeket a tenyészetenként! átlagos PFC szám ±SEM (átlag standard hibája) értékként mutatjuk be. A stimulációs indexet (Sí) úgy számítjuk ki, hogy a kezelt üregekben kapott PFC értéket elosztjuk a kontroll (tápközeg) üregekben mért PFC értékkel.
Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be. A feltüntetett koncentrációértékek az üregben a vegyületből készült oldat és a két sejtszuszpenzió hozzáadása után kapott végkoncentrációkat jelentik. A feltüntetett PFC értékek mindegyik kezelési csoportnál a két üregben kapott PFC szám átlagát jelentik. A lipopoliszacharidot (LPS) és a poliriboinozinsav-poliribocitidilsavat (PIC) viszonyításként mutatjuk be.
111. táblázat
Antitesttermelés stimulálása egér lépsejtekben
| Kezelés | PFC/tenyészet | Sí | PFC/106 sejt |
| Tápküzeg | 167118 | 1,0 | 30 |
| LPS (10 gg/ml) | 15551208 | 9,3 | 179 |
| LPS (3 gg/ml) | 1300+391 | 7,8 | 118 |
| LPS (1 gg/ml) | 11501232 | 6,9 | 153 |
| PIC (10 gg/ml) | 6041227 | 3,6 | 106 |
| PIC (3 gg/ml | 3651142 | 2.2 | 49 |
| PIC (1 gg/ml) | 273115 | 1,6 | 29 |
| Vegyület | |||
| C (10 gg/ml) | 14191219 | 8,5 | 121 |
| C (3 gg/ml) | 1271+67 | 7,6 | 190 |
| C (1 gg/ml) | 14651311 | 8,8 | 274 |
B-sejtek stimulálása egér lépsejtekben
A következőkben leírt tesztelési eljárással a vegyületek B-sejtek egér lépsejtekben tapasztalható stimuláló képességét mutatjuk be.
A lépsejtek előkészítése a tenyésztéshez
A lépsejteket a 3H-timidin felvételével kapcsolatban fentebb leírtak szerint készítjük elő.
A vegyületek előkészítése
A vegyületeket vízben oldjuk, majd a kívánt koncentráció elérése érdekében a tápközeggel hígítjuk.
Inkubálás üregű szövettenyésztő lemez valamennyi üregébe 0,9 ml sejtszuszpenziót adunk, majd (kezelésenként két üregbe) a vegyület oldatának 0,1 ml-ét adjuk. A kontroll üregekbe 0,1 ml tápközeget adunk. A lemezeket 37 ’Con 5% szén-dioxid jelenlétében 72 óráig inkubáljuk.
A B- és T-sejtek mennyiségi meghatározása
Az egyik üregből kivesszük a sejttenyészetet, és a másik üregben lévő tenyészettel egyesítjük, majd Hank-féle egyensúlyi sóoldattal kétszer mossuk. A sejteket lxlO6 sejl/100 μΐ koncentráció eléréséig 1% magzati borjúszérummal (FCS) kiegészített foszfátpufferelt sóoldattal (PBS) hígítjuk, majd 4 ’C-on 30 percig antitesttel festjük. B-sejt-markerként fluoreszcein-izotiocianáttal jelölt kecske anti-egér immunglobulin antitestet (FITC alfa-Ig), T-sejt-markerként pedig fluoreszcein-izotiocianáttal jelölt anti-egér Thy 1.2 antitestet használunk. A sejteket kétszer 1% magzati borjúszérummal (FCS) kiegészített foszfát-pufferelt sóoldattal (PBS) mossuk, majd a fluoreszcenciát Becton Dickinson FACSCAN készülékkel határozzuk meg. Az eredményeket a teljes (el nem különült, összefüggő) és
HU 211 298 A9 a markerre pozitív, blaszt-szerű sejtek összes sejtre vonatkoztatott százalékos arányaként adjuk meg.
Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be. A feltüntetett koncentrációértékek az üregben a vegyületből készült oldat és a két sejtszuszpenzió hozzáadása után kapott végkoncentrációkat jelentik. A lipopoliszacharidot viszonyításként mutatjuk be.
IV táblázat
A B- és T-sejtek mennyiségi meghatározása egér lépsejl tenyészetekben
| Kezelés | FITC alfa-Ig | FITC anti-Thy 1.2 | ||
| Teljes | Blaszt | Teljes | Blaszt | |
| Tápközeg | 56,5 | 34,7 | - | |
| LPS (5 Mg/ml) | 73,1 | 93,6 | 15,5 | 9,4 |
| C vegyület (4 Mg/ml) | 72,3 | 97,1 | 14,1 | 10,7 |
| C vegyület (1 Mg/ml) | 75,0 | 97,0 | 14,1 | 7,3 |
| C vegyület (0,25 Mg/ml) | 74,0 | 96,0 | 12,8 | 9,9 |
Az antitestképződés fokozása egerekben
A következőkben leírt tesztelési eljárással a vegyületek juh vörösvérsejt (T-sejt dependens antigén) elleni antitestképződést fokozó képességét mutatjuk be egerekben.
A 0. napon 4-8 hetes hím CFW egereket intraperitoneálisan foszfát-pufferelt sóoldatban oldott lxlO7 darab juh vörösvérsejttel oltjuk be. A 0. napon a steril vízben oldott tesztvegyületeket is intraperitoneálisan injektáljuk (minden kezeléshez 3 egérbe). A 4. napon az egereket leöljük, s lépüket kivesszük. A módosított Jerne Plaque vizsgálathoz őxlO5 sejt/ml végkoncentráció eléréséig foszfát-pufferelt sóoldatban sejtszuszpenziót készítünk. A vizsgálatot a lépsejt-tenyészetben vizsgált antitestképződéssel kapcsolatban fentebb leírtak szerint végezzük. Az eredményeket a plakk-képző sejtek (PFC) 106 darab sejtre és egy lépre vonatkoztatott számaként közöljük. Astimulációs indexet (Sí) úgy számítjuk, hogy a kezelt csoportra kapott PFC értéket elosztjuk a [tesztvegyület nélkül csak juh vörösvérsejttel (SRBC) kezelt] kontrollra kapott PFC értékkel.
Az eredményeket az V. táblázatban mutatjuk be. A PFC értékek három egérből származó plakk-képző sejtek átlagos száma ± SEM értékeket jelentenek. A lipo10 poliszacharidot (LPS) és a poliriboinozinsav-poliribocitidilsavat (Poli IC) viszonyításként mutatjuk be.
V táblázat
Az antitesttermelés fokozása egerekben
| Kezelés | PFC/106 sejt | PFC/lép | SÍ |
| Sóoldat | 1 | 11 | |
| SRBC | 7±1 | 473 | 1,0 |
| LPS (1 mg/kg)+SRBC | 246±24 | 12 054 | 35,1 |
| Poli IC (100 Mg/kg J+SRBC | 74±11 | 5 180 | 10,5 |
| C vegy. (10 mg/kg)+SRBC | 21+2 | 1 372 | 3,0 |
| C vegy.(3 mg/kg)+SRBC | 82±7 | 6 123 | 11,7 |
| C vegy.(3 mg/kg)+SRBC | 58+7 | 3 789 | 8,3 |
Antitestképződés gátlása egerekben
Ez a tesztelési eljárás megegyezik az antitestképződés fokozására előzőekben leírt eljárással, azzal a különbséggel, hogy a vegyületeket a vizsgálat 0. napját megelőző napon adjuk be, lxlO8 SRBC-t pedig a 0.
napon injektálunk. A százalékos gátlást a következő összefüggés szerint számítjuk:
(SRBC kezelés PFC értéke - vegyületes kezelés PFC értéke) -xl00
SRBC kezelés PFC értéke
Az eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be.
VI. táblázat
Az antitestképződés gátlása egerekben
| Kezelés | PFC/106 sejt | PFC/lép | %-os gátlás |
| Sóoldat | 1+1 | 38 | - |
| SRBC | 594±41 | 34000 | - |
| C vegy. (1 mg/kg)+SRBC | 129±16 | 9 500 | 78,3 |
| C vegy. (3 mg/kg)+SRBC | 87±8 | 6 700 | 85,4 |
| C vegy. (1 mg/kg)+sóoldat a 0. napon | 3±1 | 220 | - |
Az alábbiakban felsorolt kísérletekkel a herpes simplex 2 (HSV-2) glikoprotein alegység vakcinával együtt alkalmazott l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin tengerimalacokban tapasztalható adjuváns hatását mutatjuk be.
HSV-2 glikoprotein készítmény
HSV-2-vel (MS törzs) fertőzött Verő sejteket szolubilizáltunk, s a glikoproteineket lencse lektin sepharose kromatográfiával tisztítottuk. A kapott készítmény mindhárom HSV-2 glikoproteint (gB, gD és gC) tartalmazta, melyek mennyiségét meghatároztuk. A glikoprotein készítményt úgy hígítottuk, hogy összes glikoprotein tartalmaz 35 Mg/0,1 ml legyen. A glikoprotein beadását a kísérleti modellel kapcsolatban az alábbiakban írjuk le.
HU 211 298 A9
Kezelési csoportok
Tengerimalacokat (az alábbiakban leírtak szerint) intravaginálisan, öt napon keresztül - 76,5% vizet, 10% izosztearinsavat, 3,1% sztearil-alkoholt, 2,55% poliszorbát 60-at, 2,2% cetil-alkoholt, 2% benzil-alkoholt, 2% glicerint, 0,45% szorbitán-monosztearátot, 0,2% metil-parabént, 0,02% propil-parabént és 1 tömeg% l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4amint tartalmazó kenőccsel - kezeltünk (napi 5 mg/kg mennyiségben). A kezelést vagy a glikoprotein beadásával egyidőben (S csoport), vagy 48 órával a glikoprotein beadása után (D csoport) kezdtük meg. A hidrokloridsót vizes oldatban szubkután, a glikoprotein beadásával egyidőben kezdve 5 napon keresztül, napi 3 mg/kg dózisban adtuk be (subQ S csoport). Komplett Freund-féle adjuvánst (CFA, Sigma) a glikoproteinnel 1 : 1 arányú elegyként adtunk be (CFA csoport). Immunizálatlan, fertőzött kontroll csoportot is létrehoztunk. Egy másik csoportnak csak glikoproteint adtunk (glikoprotein csoport).
Kísérleti modell
200-300 g testtömege nőstény Hartley tengerimalacokat (Charles River Breeding Laboratory, Wilmington, Mass.) hátsó talpukon először 35 nappal a HSV-2vel végzett vaginális oltás előtt, majd az oltás előtt 14 nappal a HSV-2 glikoproteinek 35 Fg-jával immunizáltunk.
Az állatokat a 333-as törzsbe tartozó HSV-2-vel (első kísérlet), illetve az MS törzsbe (ATCC VR-540) tartozó HSV-2-vel (második kísérlet) intravaginálisan 105 7 pfu mennyiségben oltottuk be. A vaginális szekréciókat a következő 10 napon keresztül gyűjtöttük, s a Verő sejteken víruskoncentráciőra végzett vizsgálatig -70 'C-on fagyasztva tároltuk. Az akut fertőzéses időszak alatt (1-14. nap) az állatok genitális bőrbetegségét naponta értékeltük, melyet Stanberry és mtsai (J. Infect. Dis., 146, 397, 1982) leírása szerint O-tól 4-ig terjedő skálán fejeztünk ki. Az 1-14. napon összeszámolt fekélyek összege adja a fekélyek összes számát. Az akut fertőzésből való felépülés után az állatokat a kiújuló herpeszes betegségre nézve a 15-60. napon naponta vizsgáltuk. Az immunizált állatoktól közvetlenül az intravaginális oltás előtt, majd utána a 14., 44., illetve 60. napon vérszérumot gyűjtöttünk.
A HSV-2 antitestek enzim-kötött, immunszorbens vizsgálata
A HSV-2 antitestek mennyiségét ELISA vizsgálattal határoztuk meg. Szilárd fázisként tisztított lektin HSV-2 glikoproteineket használtunk, a tengerimalacok antitestjeinek kimutatásához pedig peroxidázzal konjugált nyúl anti-tengerimalac immunglobulinokat (Accurate Chemical, Westbury, Ν. Y.) alkalmaztunk. Az abszorbancia értékeket önkényesen 10 000 ELISA egységűnek kijelölt kontroll szérumhoz viszonyítottuk.
Statisztikai értékelés
Az akut betegséggel kapcsolatos fekélyek számát, a vírusok elszaporodását és a visszatérő fekélyes napok számát a kétváltozós ANOVA-eljárással (a több csoporthoz Bonferroni korrekcióval igazítva) hasonlítottuk össze. Az adatokat átlag ± standard hiba értékekként fejeztük ki.
Akut betegség
Annak meghatározása érdekében, hogy az l-(2-metil-propiI)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin fokozza-e a HSV-2 glikoprotein vakcina hatékonyságát, öt kísérleti csoportot alkalmaztunk (mindegyikben 11 tengerimalac):
1. immunizálatlan kontroll csoport;
2. glikoprotein csoport;
3. D csoport;
4. S csoport;
5. CFA csoport.
Az egyedül HSV-2 glikoproteinekkel végzett immunizálás jelentősen csökkentette a fekélyek teljes számát, az immunizálatlan kontroll csoportban 19,1±3,2 értékről 3,9±0,9 értékre (p<0,001). A glikoprotein csoportban tapasztalható enyhe betegség miatt a többi csoportban nem tudtunk további jelentős csökkenést kimutatni, bár a fekélyek összes száma mindegyik vakcina adjuvánssal kezelt csoport esetében kisebb volt (D csoport: 2,8±0,7; S csoport 2,2±0,6; CFA csoport: 1,2±0,5).
A csak glikoproteinekkel, illetve a különböző adjuváns készítményekkel együtt végzett immunizálás az immunizálatlan, fertőzött csoporthoz képest egyaránt csökkentette a vírusok vaginális elszaporodását.
Kiújuló betegség
A kiújulás lefolyása az immunizálatlan és a glikoproteinnel kezelt csoport esetében hasonló volt (4,9±0,9, ill. 4,3±0,9 kiújuló fekélyes napok száma). Az 1-(2-metilpropil)- 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin adju vánsként való alkalmazása azonban jelentősen csökkentette a kiújuló fekélyes napok számát (az S és D csoport esetében 0,8+0,3, illetve 0,l±0,l értékre; a glikoprotein csoporthoz hasonlítva mindkettőre p<0,01). Az S csoportban tíz állat közül csak egyben tapasztaltunk kiújulást, míg a csak glikoproteinnel kezelt csoportban kilenc állatból nyolcban újult ki a betegség. A CFA csoportban tíz állat közül háromban fejlődtek ki újra fekélyek.
Antitestreakció
Az S csoportban az oltás napján a glikoprotein csoporthoz képest kis mértékben nőttek az antitest-titerek (p<0,05), a CFA csoportban azonban kb. tízszeres növekedést tapasztaltunk (p<0,001). Az immunizálatlan, fertőzött csoportban az antitest-titer csúcsa (a 44. napon) megközelítette a glikoprotein csoportban indukált szintet. A CFA csoport titerei magasabbak voltak, mint az immunizálatlan kontroll csoporté, illetve a vakcina adjuvánsként 1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-aminnaI kezelt csoportoké.
A fenti kísérletet úgy ismételtük meg, hogy a glikoproteinnel együtt szubkután beadott l-(2-metil-propil)lH-irmdazo[4,5-c]kinolin-4-amin, illetve az önmagában beadott 1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kino9
HU 211 298 A9 lin-4-amin hatásainak vizsgálata érdekében két további kísérleti csoportot alakítottunk ki (SubQ S csoport, illetve vegyület csoport).
A kiújuló betegség hatásainak jobb vizsgálata érdekében a korábban enyhébb betegséget, de gyakoribb kiújulást eredményező, MS törzsbe tartozó HVS-2 csoportot alkalmaztunk.
Akut betegség
Akut fekélyek csak az immunizálatlan csoportokban (vegyület csoport: 9-ből 9 állat: immunizálatlan kontroll csoport: 11-ből 11 állat) és a glikoprotein csoportban (11-ből 6) fejlődtek ki. A csak glikoproteinnel végzett immunizálás erős hatása miatt az l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin az akut betegség súlyosságát illetően kis adjuváns hatást mutatott [a teljes sebszám különbségeit (p<0,05) mindegyik esetben a glikoproteinnel önmagában végzett kezelés eredményeivel hasonlítottuk össze],
A vírusok vaginális elszaporodása szintén csökkent a glikoproteinnel önmagában végzett immunizálás hatására, adjuvánsként az 1 -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin alkalmazása azonban tovább csökkentette a vírusok elszaporodását. Az első napon a vírusszaporodás a csak glikoproteinnel végzett kezeléshez viszonyítva a D csoportban tizedére, az S csoportban (p<0,05) századrészére, a SubQ S csoportban (p<0,001) pedig ezredrészére csökkent. Ilyenformán, a SubQ S csoportban a glikoprotein csoporthoz és az immunizálatlan kontroll csoporthoz képest 99,9%-osnál nagyobb csökkenés mutatkozott. A CFA csoportban vírust egyáltalán nem mutattunk ki. A kizárólag l-(2meti 1-propi 1)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminnal végzett kezelés nem gyakorolt jelentős hatást a vagináit s vírusszaporodásra.
Kiújuló betegség
Az eredményeket a VII. táblázatban mutatjuk be.
VII. táblázat
Az adjuváns hatása a kiújuló genitális HSV-2 betegség lefolyására
| Csoport | Kiújuló fekélyekkel rendelkező állatok száma | Herpeszes fekélyes napok száma3 |
| Immunizálatlan kontroll | 11/11 | 5,7±0,8 |
| Glikoprotein | 9/11 | 2,5±O,9e |
| D csoport | 4/11 | 0,4+0,2b |
| S csoport | 3/1 lb | 0,3±0,lb |
| SubQ S csoport | 0/1 lc | 0d |
| CFA csoport | 0/1 lc | 0d |
| Vegyület csoport | 8/11 | l,8±O,5 |
a az egyes állatok esetében tapasztalható kiújuló fekélyes napok számának átlag 2 standard hiba értéke, b a glikoprotein csoporthoz viszonyítva jk0,05: c a gbkoprotein csoporthoz viszonyítva pcO.OOl; d a glikoprotein csoporthoz viszonyítva p<0,0l; e az immunizálatlan kontrolihoz viszonyítva p<0.00l.
Az egyedül glikoproteinekkel végzett immunizálás az immunizálatlan kontrolihoz (p<0,01) képest jelentősen csökkentette a kiújuló fekélyes napok számát, a kiújuló fekélyekkel rendelkező állatok számát azonban nem. Az egyedül glikoproteinnel végzett immunizáláshoz viszonyítva azonban az l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin~4-amin adjuvánsként való alkalmazása jelentősen csökkentette a kiújuló fekélyes napok számát, s csökkentette a kiújuló fekélyekkel rendelkező állatok számát is. A SubQ S csoportban egy állatban sem újultak ki a fekélyek (a glikoprotein csoporthoz viszonyítva p<0,001). A vegyület csoportban szintén lényegesen kevesebb kiújuló fekély képződött, mint az immunizálatlan kontroll csoportban (pcO.OOl).
Antitestreakció
A CFA csoportban az antitest-titerek ismét kb. tízszer magasabbak voltak, mint a glikoprotein csoportban (p<0,001), illetve a D, S és SubQ S csoportban (p<0,01). Az adjuvánsként l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminnal kezelt csoportokban azonban nem alakultak ki magasabb HSV-2 antitest-titerek, mint a glikoprotein csoportban. A vegyület csoportban magasabb antitest-titerek alakultak ki, mint az immunizálatlan kontroll csoportban (p<0,05).
A fenti eredmények azt jelzik, hogy az l-(2-metilpropiI)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin fokozza a HSV-2 glikoprotein vakcina nyálkahártyában való vírusreplikációt csökkentő, klinikai betegséget megelőző és a fertőzés után kialakuló, kiújuló fekélyek számát csökkentő képességéi.
A leghatásosabb beadási rendszer az immunizáláskor kezdett, öt dózisra osztott szubkután beadás. Az eredmények hasonlóak az adjuvánsként CFA alkalmazásával elért eredményekhez. Az intravaginális beadással kezelt állatokban csökkent a vírusok szintje és a kiújuló fekélyes napok száma.
A glikoproteines immunizálással együtt alkalmazott l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4amin az antitest-ti terekre csekély hatást gyakorolt, de jelentősen fokozta a glikoprotein készítmény védő hatását, különösen a kiújuló betegséggel kapcsolatban.
Claims (21)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Immunogén/vakcina adjuváns készítmény, azzal jellemezve, hogy immunreakció stimulálásához hatásos mennyiségű immunogén anyagot és vakcina adjuvánsként az immunogénre adott immunreakció fokozásához hatásos mennyiségű lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint tartalmaz.
- 2. Az I. igénypont szerinti immunogén/vakcina adjuváns készítmény, azzal jellemezve, hogy lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminként (I), (Π), (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg megfelelő sóját tartalmaz, ahol az (I) képeiben Rn jelentése alkil-, hidroxi-alkil-, aciloxi-alkil-. benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- és a fenilcsoport aHU 211 298 A9 benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak;R2i jelentése hidrogénatom, 1-8 vagy több szénatomos alkilcsoport, benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- és a fenilcsoport a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak;R] mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, és η = 0, 1 vagy 2, azzal a kikötéssel, hogy amenynyiben n = 2, úgy az említett R( csoportok együttesen legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak;a (II) képletben R(2 jelentése 2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport vagy2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szubsztituált alkenilcsoport, melyben a szubsztituens 1-4 vagy több szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport, és 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport lehet;R22 jelentése hidrogénatom, 1-8 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak;R2 mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és η = 0, 1 vagy 2, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben n = 2, úgy az említett R2 csoportok együttesen legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak;a (ül) képletben R23 jelentése hidrogénatom, 1-8 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, melyek közül a benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoport a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 14 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak;R3 mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom vagy 1—4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és η = 0, 1 vagy 2, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben n = 2, úgy az említett R3 csoportok együttesen legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak;a (IV) képletben R14 jelentése -CHRARB, melyben RB jelentése hidrogénatom vagy szén-szén kötés, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben RB jelentése hidrogénatom, úgy RA jelentése 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport, 1-4 vagy több szénatomos hidroxi-alkoxi-csoport, 2-10 vagy több szénatomos 1-alkinil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, alkoxi-alkil-csoport, melyben az alkoxicsoport 1-4 vagy több szénatomos, az alkilcsoport pedig 1—4 vagy több szénatomos, továbbá 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, azzal a további kikötéssel, hogy amennyiben RB jelentése szén-szén kötés, úgy RB és RA együttesen tetrahidrofuranilcsoportot alkot, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel lehet szubsztituált, melyek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport vagy 1-4 vagy több szénatomos hidroxi-alkil-csoport;R24 jelentése hidrogénatom, 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, melyben a szubsztituens 1—4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;R4 jelentése 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 vagy több szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;az (V) képletben R13 jelentése hidrogénatom; 1-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 1-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituált alkilcsoport, melyben a szubsztituens 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, 1-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport lehet; 2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport vagy 2-10 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituált alkenilcsoport, melyben a szubsztituens 3-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 vagy több szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, 1-6 vagy több szénatomos cikloalkilcsoport lehet; 1-6 vagy több szénatomos hidroxi-alkil-csoport; alkoxi-alkilcsoport, melyben az alkoxicsoport 1-4 vagy többHU 211 298 A9 szénatomos, az alkilcsoport pedig 1-6 vagy több szénatomos; acil-oxi-alkil-csoport, melyben az acil-oxicsoport 2-4 vagy több szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, az alkilcsoport pedig 1-6 vagy több szénatomos; benzilcsoport; fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport; melyek közül az említett benzil-, fenil-etil- és fenilcsoport szubsztituens a benzolgyűrűn adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, melyek egymástól függetlenül 1-4 vagy több szénatomos alkilcsoport, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom(ok) lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben az említett benzolgyűrű az említett szubsztituensek közül kettővel szubsztituált, úgy azok együttesen legfeljebb hat szénatomot tartalmazhatnak.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminként egy (VI) általános képletű vegyületet tartalmazhat, melybenR, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 vagy több szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 vagy több szénatomos alkilcsoport;Ru jelentése 2-metil-propil- vagy 2-hidroxi-2-metilpropil-csoport;Rv jelentése hidrogénatom, 1-6 vagy több szénatomos alkilcsoport; vagy alkoxi-alkil-csoport, melyben az alkoxicsoport 1—4 vagy több szénatomos, és az alkilcsoport 1-4 vagy több szénatomos.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet tartalmaz, melyben R, jelentése hidrogénatom.
- 5. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet tartalmaz, melyben R, jelentése hidrogénatom, Ru jelentése 2-metil-propil- vagy 2-hidroxi-2-metil-propilcsoport, és Rv jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etoxi-metil-csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy adjuvánsként a következő vegyületek valamelyikét tartalmazza:1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;1 -(2-hidroxi-2-melil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-1Himidazo[4,5-c]kinolin-4-amin vagy l-(2-hjdroxi-2-nietil-propil)-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4amin.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy immunogénként a következő anyagok valamelyikét tartalmazza: élő vírus immunogén, élő baktérium immunogén, inaktivált vírus immunogén, inaktivált tumor-eredetű immunogén, inaktivált protozoa immunogén, inaktivált, élő szervezetből származó immunogén, inaktivált gomba-eredetű immunogén, toxoid, toxin, poliszacharid, protein, glikoprotein és peptid.
- 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az immunogén hagyományos vakcina készítmény.
- 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az immunogén rekombináns alegység vakcina.
- 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az immunogén T-dependens immunogén.
- 11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az immunogén herpes simplex 2 immunogén.
- 12. Az I. igénypont szerinti készítmény, azzjal jellemezve, hogy az immunogén herpes simplex 2 glikoprotein alegység készítmény.
- 13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg megfelelő hordozóban az lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin és az immunogén elegyét tartalmazza.
- 14. Az 1. igénypont szerinti készítmény készlet (kit) formájában, azzal jellemezve, hogy (i) lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminból álló adjuváns összetevőt, és (ii) az adjuváns komponenstől elkülönített immunogént tartalmaz.
- 15. Eljárás immunogénre adott immunreakció fokozására, azzal jellemezve, hogy (i) immunreakció stimulálásához hatásos mennyiségben immunogént; és (ii) az immunreakció fokozásához hatásos mennyiségben vakcina adjuvánsként lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint adunk be.
- 16. Eljárás immunogénre adott immunreakció fokozására emlősben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek (i) immunreakció stimulálásához hatásos mennyiségben immunogént; és (ii) az immunreakció fokozásához hatásos mennyiségben vakcina adjuvánsként lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint adunk be.
- 17. Eljárás immunogénre adott immunreakció fokozására madárban, azzal jellemezve, hogy a madárnak (i) immunreakció stimulálásához hatásos mennyiségben immunogént; és (ii) az immunreakció fokozásához hatásos mennyiségben vakcina adjuvánsként lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint adunk be.
- 18. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti immunogén/vakcina készítmény a 15-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárásban történő alkalmazásra, egy immunogénre adott immunreakció fokozására.
- 19. Új kompozíció, lényegében véve ahogyan itt ismertettük.
- 20. Új eljárás immunogénre adott immunkreakció fokozására, lényegében véve ahogyan itt ismertettük.
- 21. Anyag vagy kompozíció egy kezelési eljárásban történő új alkalmazásra, lényegében véve ahogyan itt ismertettük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86938692A | 1992-04-16 | 1992-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211298A9 true HU211298A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=25353454
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402978A HU217209B (hu) | 1992-04-16 | 1993-04-08 | Vakcina adjuváns készítmény |
| HU95P/P00752P HU211298A9 (en) | 1992-04-16 | 1995-07-03 | Vaccine adjuvant |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402978A HU217209B (hu) | 1992-04-16 | 1993-04-08 | Vakcina adjuváns készítmény |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6083505A (hu) |
| EP (1) | EP0636031B1 (hu) |
| JP (2) | JP3732506B2 (hu) |
| KR (1) | KR100263804B1 (hu) |
| AT (1) | ATE142110T1 (hu) |
| AU (1) | AU674313B2 (hu) |
| CA (1) | CA2118239C (hu) |
| DE (1) | DE69304521T2 (hu) |
| DK (1) | DK0636031T3 (hu) |
| ES (1) | ES2092306T3 (hu) |
| HK (1) | HK1007962A1 (hu) |
| HU (2) | HU217209B (hu) |
| IL (1) | IL105325A (hu) |
| MX (1) | MX9302199A (hu) |
| NO (1) | NO313864B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ252020A (hu) |
| WO (1) | WO1993020847A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA932627B (hu) |
Families Citing this family (226)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| ES2290969T3 (es) * | 1996-10-25 | 2008-02-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas. |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| WO1999056776A2 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Corixa Corporation | Adjuvant composition and methods for its use |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| GB9924351D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Brennan Frank | Immunomodulation methods and compositions |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| GB0023008D0 (en) * | 2000-09-20 | 2000-11-01 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| WO2002046749A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| AU2006216669A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| WO2003094836A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| JP2005513021A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-05-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物 |
| JP4447914B2 (ja) * | 2001-11-29 | 2010-04-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節物質を含む医薬品 |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| EP1478327B1 (en) * | 2002-02-22 | 2015-04-29 | Meda AB | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
| GB0206461D0 (en) * | 2002-03-19 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
| US20030190308A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-09 | Braun Ralph P. | Adjuvant |
| ATE491471T1 (de) * | 2002-03-19 | 2011-01-15 | Powderject Res Ltd | Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline |
| US20030185835A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Braun Ralph P. | Adjuvant for vaccines |
| AU2003216852B2 (en) * | 2002-03-19 | 2008-09-11 | Glaxo Group Limited | Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination |
| GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2488801A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| ATE488246T1 (de) | 2002-08-15 | 2010-12-15 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort |
| EP1542688A4 (en) * | 2002-09-26 | 2010-06-02 | 3M Innovative Properties Co | 1H-imidazo dimers |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| US7091214B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-15 | 3M Innovative Properties Co. | Aryl substituted Imidazoquinolines |
| JP2006512391A (ja) | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
| EP1592302A4 (en) * | 2003-02-13 | 2007-04-25 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8 |
| JP2006519020A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節 |
| AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| MXPA05009488A (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-14 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas. |
| JP4891066B2 (ja) * | 2003-03-13 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚の質を改善する方法 |
| CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| CA2521682A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
| US6943255B2 (en) | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| CA2534042A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
| CA2534313C (en) * | 2003-08-05 | 2013-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| JP2007502293A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物 |
| AU2004266657B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| WO2005020912A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| WO2005018574A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| EP1658076B1 (en) | 2003-08-27 | 2013-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| CN1845736A (zh) * | 2003-09-02 | 2006-10-11 | 3M创新有限公司 | 治疗粘膜相关病症的方法 |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| US20050059072A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR gene expression |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| AR046046A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
| WO2005079195A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-09-01 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| WO2005041891A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| CA2545774A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| BRPI0416936A (pt) | 2003-11-25 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Co | sistemas de anel de imidazo substituìdos e métodos |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
| WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| US7888349B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds |
| EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| EP1699788A2 (en) | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| EP1699398A4 (en) * | 2003-12-30 | 2007-10-17 | 3M Innovative Properties Co | IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE |
| WO2005089317A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| AU2005228150A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
| WO2006126981A2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-11-30 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
| US9492400B2 (en) | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| JP2008526757A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤製剤および方法 |
| PT1830876E (pt) * | 2004-12-30 | 2015-07-13 | Meda Ab | Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama |
| WO2006073939A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| US8378102B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
| US20080318998A1 (en) | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
| EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
| US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CN101203529A (zh) | 2005-02-18 | 2008-06-18 | 诺华疫苗和诊断公司 | 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸 |
| SI2351772T1 (sl) | 2005-02-18 | 2016-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso |
| EP1850849A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
| WO2006098852A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| WO2006099275A2 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Method of treating actinic keratosis |
| CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| EP1874345B1 (en) * | 2005-04-25 | 2012-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| WO2007011777A2 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
| ES2577514T3 (es) | 2005-08-22 | 2016-07-15 | The Regents Of The University Of California | Antagonistas de TLR |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| AU2006287270A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
| US20110180430A1 (en) * | 2005-11-04 | 2011-07-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| WO2007052155A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| US9267937B2 (en) | 2005-12-15 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
| DK1976559T6 (da) | 2006-01-27 | 2020-04-06 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
| WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| US8063063B2 (en) * | 2006-03-23 | 2011-11-22 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| ES2536426T3 (es) * | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
| EP2010530A2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-01-07 | Novartis AG | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
| EP2004226A1 (en) | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| ES2776100T3 (es) | 2006-03-31 | 2020-07-29 | Massachusetts Inst Technology | Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos |
| EP2382988A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-11-02 | Novartis AG | Combined mucosal and parenteral immunization against HIV |
| DE102006015585A1 (de) * | 2006-04-04 | 2007-10-18 | Mahle International Gmbh | Kolben für einen Verbrennungsmotor |
| AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| CN101426514A (zh) * | 2006-04-25 | 2009-05-06 | 英特塞尔股份公司 | Hcv疫苗 |
| CA2652280C (en) | 2006-05-15 | 2014-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
| EP2029597A4 (en) | 2006-05-31 | 2011-11-23 | Univ California | purine analogs |
| US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
| US9381477B2 (en) * | 2006-06-23 | 2016-07-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
| DK2032701T3 (da) | 2006-06-23 | 2014-02-10 | Alethia Biotherapeutics Inc | Polynukleotider og polypeptider, der er inddraget i cancer |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| US20100144845A1 (en) * | 2006-08-04 | 2010-06-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery |
| JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| CA2663196A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| NZ577405A (en) | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| CA2677733A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-09-25 | The Regents Of The University Of California | Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor |
| US9217129B2 (en) | 2007-02-09 | 2015-12-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
| WO2008124632A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery |
| CN101784655A (zh) * | 2007-04-27 | 2010-07-21 | 菲尼克斯股份有限公司 | 可溶性重组二十面体病毒样颗粒的改良生成和体内装配 |
| EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| AU2008314647B2 (en) | 2007-10-12 | 2013-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Vaccine nanotechnology |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| KR20100137449A (ko) * | 2008-02-07 | 2010-12-30 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Ｔｌｒ７ 활성화제를 사용한 방광 질환의 치료 |
| EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
| US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
| US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
| US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
| MX336869B (es) | 2008-11-03 | 2016-02-04 | Alethia Biotherapeutics Inc | Anticuerpos que bloquean espicificamente la actividad biologica de un antigeno de tumor. |
| WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
| CN102439011B (zh) | 2009-02-11 | 2016-05-04 | 加利福尼亚大学校务委员会 | Toll样受体调节剂和疾病的治疗 |
| US8568732B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| PL2510947T3 (pl) | 2009-04-14 | 2016-09-30 | Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus | |
| DE102010018462A1 (de) | 2009-04-27 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza |
| DK3178490T3 (da) | 2009-07-15 | 2022-06-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| CN102770443A (zh) | 2009-07-16 | 2012-11-07 | 诺华有限公司 | 脱毒大肠杆菌免疫原 |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| EP2575876B1 (en) | 2010-05-26 | 2017-12-06 | Selecta Biosciences, Inc. | Multivalent synthetic nanocarrier vaccines |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| ES2943385T3 (es) | 2010-08-17 | 2023-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico |
| WO2012061717A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
| EP3527224A1 (en) | 2011-01-26 | 2019-08-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv immunization regimen |
| HUE045943T2 (hu) | 2011-03-31 | 2020-02-28 | Adc Therapeutics Sa | Veseasszociált antigén 1 és antigénkötõ fragmensei elleni antitestek |
| PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
| US9475804B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-10-25 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| MX355623B (es) | 2011-06-03 | 2018-04-25 | 3M Innovative Properties Co | Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas. |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| MX2014001142A (es) | 2011-07-29 | 2014-02-27 | Selecta Biosciences Inc | Nanoportadores sinteticos que generan respuestas inmunitarias humorales y de linfocitos t citotoxicos (ctl). |
| AU2012335208B2 (en) | 2011-11-07 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| PL2794627T3 (pl) | 2011-12-22 | 2019-04-30 | Alios Biopharma Inc | Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi |
| AU2013209234B2 (en) | 2012-01-09 | 2017-11-09 | Adc Therapeutics Sa | Method for treating breast cancer |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| SG11201406592QA (en) | 2012-05-04 | 2014-11-27 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| KR20140100419A (ko) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 조성물 |
| KR20140100418A (ko) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 점막 투여용 백신 조성물 |
| CA2841014A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-05 | Nitto Denko Corporation | Tape preparation of wt1 peptide cancer vaccine for transdermal administration |
| JP2014169278A (ja) | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用ワクチン組成物 |
| CA2840974A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-05 | Nitto Denko Corporation | Vaccine composition for mucosal administration |
| CN103961698A (zh) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | 日东电工株式会社 | 经皮或粘膜给予用疫苗组合物 |
| US10071051B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-11 | Nitto Denko Corporation | WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration |
| CN103961702B (zh) | 2013-02-05 | 2019-04-09 | 日东电工株式会社 | 粘膜给予用wt1肽癌症疫苗组合物 |
| JP6473292B2 (ja) | 2013-02-05 | 2019-02-20 | 日東電工株式会社 | ワクチン組成物 |
| US20140220056A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-07 | Nitto Denko Corporation | Vaccine composition for transdermal administration |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| EP3083618B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-02-21 | Pfizer Inc | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| LT3122378T (lt) | 2014-03-26 | 2020-02-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutantų stafilokokiniai antigenai |
| JP6873980B2 (ja) | 2015-09-14 | 2021-05-19 | ファイザー・インク | ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体 |
| US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
| EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| WO2021226088A1 (en) * | 2020-05-05 | 2021-11-11 | Virovax Llc | Vaccine adjuvants |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| CA1271477A (en) * | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US4716168A (en) * | 1985-01-08 | 1987-12-29 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo(4,5-f)quinolines useful as immunomodulating agents |
| US4689224A (en) * | 1985-10-07 | 1987-08-25 | Neogen Corporation | Method for administering vaccines containing equine leukokines and compositions therefor |
| US4619827A (en) * | 1985-10-07 | 1986-10-28 | Neogen Corporation | Method for administering equine vaccines and compositions therefor |
| US4806352A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| ES2037072T3 (es) * | 1986-12-19 | 1993-06-16 | Duphar International Research B.V | Suspension coadyuvante estabilizada que comprende bromuro de dimetil-dioctadecil-amonio. |
| EP0283085B1 (en) * | 1987-03-17 | 1992-11-11 | Akzo N.V. | Adjuvant mixture |
| US5149529A (en) * | 1988-04-08 | 1992-09-22 | Board Of Trustees Of Leland Chiron Corporation | Compositions and treatment for herpes simplex |
| IL92537A (en) * | 1988-12-15 | 1994-04-12 | Riker Laboratories Inc | Topical preparations and dermal systems containing 1-isobutyl-H1-imidazo [C-4,5] quinoline-4-amine |
| DK0385630T3 (da) * | 1989-02-27 | 1997-05-12 | Riker Laboratories Inc | 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) * | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| NZ232740A (en) * | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US5015476A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-14 | Paravax, Inc. | Immunization implant and method |
| US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
-
1993
- 1993-04-05 IL IL10532593A patent/IL105325A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 NZ NZ252020A patent/NZ252020A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 AU AU40480/93A patent/AU674313B2/en not_active Expired
- 1993-04-08 AT AT93911614T patent/ATE142110T1/de active
- 1993-04-08 CA CA002118239A patent/CA2118239C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 NZ NZ280098A patent/NZ280098A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 ES ES93911614T patent/ES2092306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 DK DK93911614.1T patent/DK0636031T3/da active
- 1993-04-08 DE DE69304521T patent/DE69304521T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 KR KR1019940703651A patent/KR100263804B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 HU HU9402978A patent/HU217209B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 WO PCT/US1993/003295 patent/WO1993020847A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-08 EP EP93911614A patent/EP0636031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 JP JP51846793A patent/JP3732506B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-14 ZA ZA932627A patent/ZA932627B/xx unknown
- 1993-04-15 MX MX9302199A patent/MX9302199A/es unknown
-
1994
- 1994-03-24 US US08/217,774 patent/US6083505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 NO NO19943920A patent/NO313864B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00752P patent/HU211298A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-27 HK HK98107214A patent/HK1007962A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-10 JP JP2003318664A patent/JP2004043496A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL105325A (en) | 1996-11-14 |
| CA2118239A1 (en) | 1993-10-28 |
| EP0636031B1 (en) | 1996-09-04 |
| AU4048093A (en) | 1993-11-18 |
| ZA932627B (en) | 1994-10-14 |
| NZ252020A (en) | 1995-12-21 |
| HK1007962A1 (en) | 1999-04-30 |
| CA2118239C (en) | 2009-04-07 |
| HUT69993A (en) | 1995-09-28 |
| IL105325A0 (en) | 1993-08-18 |
| JPH07505883A (ja) | 1995-06-29 |
| NO943920L (no) | 1994-10-14 |
| KR100263804B1 (ko) | 2000-08-16 |
| DE69304521T2 (de) | 1997-02-20 |
| HU217209B (hu) | 1999-12-28 |
| MX9302199A (es) | 1994-08-31 |
| NO943920D0 (no) | 1994-10-14 |
| NO313864B1 (no) | 2002-12-16 |
| DK0636031T3 (hu) | 1997-02-24 |
| JP3732506B2 (ja) | 2006-01-05 |
| NZ280098A (en) | 1998-06-26 |
| EP0636031A1 (en) | 1995-02-01 |
| ES2092306T3 (es) | 1996-11-16 |
| JP2004043496A (ja) | 2004-02-12 |
| WO1993020847A1 (en) | 1993-10-28 |
| DE69304521D1 (de) | 1996-10-10 |
| AU674313B2 (en) | 1996-12-19 |
| HU9402978D0 (en) | 1995-02-28 |
| US6083505A (en) | 2000-07-04 |
| ATE142110T1 (de) | 1996-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211298A9 (en) | Vaccine adjuvant | |
| Hunter et al. | Production of gamma interferon by natural killer cells from Toxoplasma gondii-infected SCID mice: regulation by interleukin-10, interleukin-12, and tumor necrosis factor alpha | |
| JP3485184B2 (ja) | インターロイキン含有安定ワクチン組成物 | |
| Collins et al. | Cellular antimicrobial immunity | |
| EP0432203B1 (en) | Legionellosis vaccines and methods for their production | |
| Emmings et al. | Antibody response in the parotid fluid and serum of Irus monkeys (Macaca fascicularis) after local immunization with Streptococcus mutans | |
| Cong et al. | Multi-epitope DNA vaccine linked to the A2/B subunit of cholera toxin protect mice against Toxoplasma gondii | |
| Bouzoubaa et al. | Use of membrane proteins from Salmonella gallinarum for prevention of fowl typhoid infection in chickens | |
| CN110711247A (zh) | 一种含有BCG-CpG-DNA佐剂的狂犬病疫苗组合物 | |
| Jertborn et al. | Five-year immunologic memory in Swedish volunteers after oral cholera vaccination | |
| Coates et al. | The response of turkeys to varying doses of live oral Pasteurella multocida vaccine | |
| PT91238A (pt) | Estirpe de salmonella transformada capaz de expressar genes heterologos e processo de preparacao de vacina recombinante | |
| Slepuškin et al. | Evaluation of the effectiveness of large-scale vaccination against influenza in the USSR | |
| Faure et al. | Use of bacterial ribosomal immunostimulators in respiratory tract infections | |
| Maheswaran et al. | Studies on Pasteurella multocida. IX. Levamisole-induced augmentation of immune responses to a live fowl cholera vaccine | |
| Fukuda et al. | Acquired antibody against pseudotuberculosis in yellowtail | |
| KR101599281B1 (ko) | 폐렴연쇄상구균 유래 막소포체를 포함하는 폐렴연쇄상구균 백신 조성물 | |
| RU2021816C1 (ru) | Способ получения вакцины против холеры | |
| Emmings et al. | Immunization of Macaca fascicularis (Macaca irus) monkeys with Streptococcus mutans: specificity of antibody responses in saliva | |
| Burland | Measles vaccination by the intradermal route | |
| Cooper et al. | Studies in Dysentery Vaccination: III. Immunity in Mice Injected with Vaccines of Shigella | |
| EP0085469A1 (en) | Method of preparing an immunogen of Pasteurella multocida | |
| Badran | Trials for control of edwardsiellosis by immersion vaccination (A) immersion vaccination of Nile tilapia (Oreochromis niloticus) with Edwardsiella tarda crude lipopolysaccharide. | |
| AU2005331250A8 (en) | Compositions and methods for mucosal vaccination | |
| TH3933EX (th) | วัคซีนที่มีขอบเขตของการออกฤทธิ์กว้างที่ใช้ต่อต้านโรคโกโนเรีย |