JP4447914B2 - 免疫応答調節物質を含む医薬品 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロピリジンアミン類、オキサゾロピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される少なくとも１種の免疫応答調節物質を含む医薬品に関する。本発明の実施形態は、哺乳動物の皮膚に適用するための局所用製剤に関する。本発明の他の実施形態は、皮膚疾患を処置する方法に関する。
多くのイミダゾキノリンアミン化合物、イミダゾピリジンアミン化合物、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン化合物、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン化合物、チアゾロキノリンアミン化合物、オキサゾロキノリンアミン化合物、チアゾロピリジンアミン化合物、オキサゾロピリジンアミン化合物、イミダゾナフチリジンアミン化合物、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン化合物、およびチアゾロナフチリジンアミン化合物が、強力な免疫賦活活性、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性（抗癌活性を含む）を示し、ワクチンアジュバントとして有用なことが証明されている。以下、これらの化合物をまとめて、「ＩＲＭ」（免疫応答調節物質）化合物と呼ぶ。こうしたＩＲＭ化合物の１つは、イミキモドとして知られ、ヒト乳頭腫ウイルスに関連した肛門性器いぼを処置するための局所用製剤、アルダーラ（Ａｌｄａｒａ）（商標）として商品化されている。
これらのＩＲＭ化合物の抗ウイルス活性および抗腫瘍活性の機序は、かなりの部分が、様々な重要なサイトカイン類（たとえば、インターフェロン類、インターロイキン類、腫瘍壊死因子等々）の誘導による免疫応答の強化に起因すると考えられる。このような化合物は、ある種の単球／マクロファージ由来サイトカイン類の急速な放出を刺激することが明らかにされており、また、Ｂ細胞を刺激して、これらのＩＲＭ化合物の抗ウイルス活性および抗腫瘍活性において重要な役割を果たす抗体を分泌することもできる。これらの化合物に対する主な免疫賦活応答の１つは、インターフェロン（ＩＦＮ）−α産生の誘導であり、これは、認められる急性抗ウイルス活性および抗腫瘍活性において非常に重要であると考えられる。さらに、他のサイトカイン類、たとえば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびＩＬ−６等のアップ・レギュレーションも、潜在的に有益な活性を有し、これらの化合物の抗ウイルス特性および抗腫瘍特性の一助となると考えられる。
ＩＲＭの有益な作用の一部は知られているが、ある特定の位置の、ある特定の病気を処置するためのＩＲＭ化合物を局所適用することによって治療利益を提供する力は、様々な因子によって妨害される可能性がある。こうした因子としては、該製剤を適用する皮膚の刺激、製剤が洗い落とされること、ＩＲＭ化合物が製剤に溶解しないことおよび／または製剤中で分解すること、製剤が物理的に不安定なこと（たとえば、成分の分離、濃厚化、有効成分の析出／凝集、等々）、低い浸透性、および局所適用されたＩＲＭ化合物の好ましくない全身性送達などがある。したがって、このクラスの化合物から最大の治療利益を提供する方法および製剤が引き続き必要である。
本明細書を通じて数箇所で、例の一覧表によって手引きを提供する。どの場合にも、挙げたリストは代表的な一群の役割を果たすに過ぎず、そのリストが排他的であることを意味するものではない。
一態様において、本発明は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾテトラヒドロキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロピリジンアミン類、オキサゾロピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される免疫応答調節物質；脂肪酸；脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；セルロースエーテル類およびカルボマーから選択される親水性の増粘剤；を含む医薬品に関する。
一実施形態では、該医薬品は、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される免疫応答調節物質；脂肪酸；および脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；を含む。
該製剤は、保存料系、乳化剤、および水の１つ以上をさらに含む。
別の態様において、本発明は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾテトラヒドロキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロピリジンアミン類、オキサゾロピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される免疫応答調節物質；脂肪酸；脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；セルロースエーテル類およびカルボマーから選択される親水性増粘剤；を含む局所用製剤を皮膚に適用することを含む、皮膚関連の病気を処置する方法に関する。
一実施形態では、該皮膚関連の病気を処置する方法は、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される免疫応答調節物質；脂肪酸；および脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；を含む製剤を皮膚に適用することを含む。
他の実施形態では、該皮膚関連の病気を処置する方法は、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される免疫応答調節物質；脂肪酸；脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；を含み、保存料系、乳化剤、および水の１つ以上をさらに含む製剤を、皮膚に適用することを含む。
一実施形態では、皮膚関連の病気は、光線性角化症、術後瘢痕、基底細胞癌、アトピー性皮膚炎、およびいぼから選択される。
別の態様において、本発明は、免疫応答調節物質を皮膚表面に送達する方法であって、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾテトラヒドロキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、オキサゾロ−キノリンアミン類、チアゾロピリジンアミン類、オキサゾロピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される化合物；脂肪酸；脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；セルロースエーテル類およびカルボマーから選択される親水性増粘剤；を含む製剤を選択する工程と、選択された製剤を、該製剤がＩＲＭを皮膚表面に送達させるのに十分な時間、皮膚表面に適用する工程とを含む方法に関する。
一実施形態では、選択される製剤は、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される免疫応答調節物質；脂肪酸；および脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；を含む。
特に記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される、成分、反応条件等々の、量、比率、および数値で示される特性を表す全ての数は、全ての場合に、「約」という語で修飾されていると理解すべきである。
本明細書で使用される単数または複数は、「少なくとも１つ」と互換的に使用され、修飾される要素の「１つ以上」を意味する。
一態様において、本発明は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾテトラヒドロキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロピリジンアミン類、オキサゾロピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、およびチアゾロナフチリジンアミン類から選択される免疫応答調節物質化合物；脂肪酸；脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分；セルロースエーテル類およびカルボマーから選択される親水性増粘剤を含む製剤に関する。
こうした免疫応答調節物質化合物、それらを製造する方法、それらを使用する方法、およびそれらを含有する組成物は、米国特許第４，６８９，３３８号、同第４，９２９，６２４号、同第４，９８８，８１５号、同第５，０３７，９８６号、同第５，１７５，２９６号、同第５，２３８，９４４号、同第５，２６６，５７５号、同第５，２６８，３７６号、同第５，３４６，９０５号、同第５，３５２，７８４号、同第５，３６７，０７６号、同第５，３８９，６４０号、同第５，３９５，９３７号、同第５，４４６，１５３号、同第５，４８２，９３６号、同第５，６９３，８１１号、同第５，７４１，９０８号、同第５，７５６，７４７号、同第５，９３９，０９０号、同第６，０３９，９６９号、同第６，０８３，５０５号、同第６，１１０，９２９号、同第６，１９４，４２５号、同第６，２４５，７７６号、同第６，３３１，５３９号、同第６，３７６，６６９号、および同第６，４５１，８１０号；欧州特許第０３９４０２６号；米国特許公開第２００２／００５５５１７号；およびＰＣＴ公開、国際公開第００／４７７１９号；同第００／７６５１８号、同第０１／７４３４３号、同第０２／４６１８８号、同第０２／４６１８９号、同第０２／４６１９０号、同第０２／４６１９１号、同第０２／４６１９２号、同第０２／４６１９３号、同第０２／４６１９４号、および同第０２／４６７４９号に開示されており、これらの開示内容を参照により本明細書に援用する。
上述の通り、本発明で有用なＩＲＭ化合物の多くは、顕著な免疫調節活性が実証されている。本発明のある実施形態では、ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン類、たとえば、下記の式Ｉ〜Ｖ：
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ11は、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル；１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；アシルオキシ部分が、２〜４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシかまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル置換基は、場合によって、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、但し、上記ベンゼン環が、上記部分の２つで置換されている場合、上記部分は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）；から選択され、
Ｒ21は、水素；１〜８個の炭素原子を含むアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル置換基は、場合によって、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、但し、上記ベンゼン環が、上記部分の２つで置換されているとき、上記部分は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）；から選択され、
各Ｒ1は、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ；ハロゲン；１〜４個の炭素原子を含むアルキル；より独立に選択され、ｎは０〜２の整数であるが、但し、ｎが２の場合、上記Ｒ1基は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）、
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ12は、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルケニル、および置換基が１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル、および３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される、２〜１０個の炭素原子を含む置換された直鎖または分枝鎖のアルケニル；および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；から選択され、
Ｒ22は、水素；１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によって、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、但し、ベンゼン環が２つのこのような部分で置換されているとき、この部分は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）；から選択され、
各Ｒ2は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルより独立に選択され、ｎは０〜２の整数であるが、但し、ｎが２の場合、前記各Ｒ2基は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）、
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ23は、水素；１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によって、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、但し、ベンゼン環が２つのこのような部分で置換されているとき、この部分は合わせて６個以下の炭素原子を含む）；から選択され
各Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルより独立に選択され、ｎは０〜２の整数であるが、但し、ｎが２の場合、上記Ｒ3基は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）、
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ14は−ＣＨＲxＲyであり、ここで、Ｒyは水素または炭素−炭素結合であるが、但し、Ｒyが水素であるとき、Ｒxは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、２〜１０個の炭素原子を含む１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、または２−、３−、または４−ピリジルであり、さらに、Ｒyが炭素−炭素結合であるとき、ＲyおよびＲxは、一緒になって、ヒドロキシおよび１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されたテトラヒドロフラニル基を形成し；
Ｒ24は、水素；１〜４個の炭素原子を含むアルキル；フェニル；置換基が、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンから選択される、置換されたフェニル；から選択され、
Ｒ4は、水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルから選択される）、
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ15は、水素；１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル、および置換基が、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される、１〜１０個の炭素原子を含む置換された直鎖または分枝鎖のアルキル；２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルケニル、および置換基が、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される、２〜１０個の炭素原子を含む置換された直鎖または分岐鎖のアルケニル；１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む、アルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシかまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル；（上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合により、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、但し、上記ベンゼン環が上記部分の２つで置換されているとき、上記部分は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）；から選択され、
Ｒ25は、
Figure 0004447914
 （ここで、
ＲSおよびＲTは、水素；１〜４個の炭素原子を含むアルキル；フェニル；置換基が、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンから選択される、置換されたフェニル；から独立に選択され、
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含む、アルコキシアルキル；１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；１〜４個の炭素原子を含むハロアルキル；アルキル基が１〜４個の炭素原子を含むアルキルアミド；アミノ；置換基が、１〜４個の炭素原子を含むアルキルまたはヒドロキシアルキルである、置換されたアミノ；アジド；クロロ；ヒドロキシ；１−モルホリノ；１−ピロリジノ；１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ；から選択される）であり、
Ｒ5は、水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルから選択される）
の１つによって明示される、１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]キノリン−４−アミン類、
および前述のいずれかの薬学的に許容し得る塩から選択することができる。
該ＩＲＭ化合物は、下記の式ＶＩ：
Figure 0004447914
 （式中、ｍは１、２、または３であり；
Ｒ16は、水素；３、４、または５個の炭素原子を含む環状アルキル；１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、ならびに、置換基が３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルおよび１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される、１〜１０個の炭素原子を含む置換された直鎖または分岐鎖のアルキル；１〜１０個の炭素原子および１個以上のフッ素原子または塩素原子を含む、フルオロアルキルまたはクロロアルキル；２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに、置換基が３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルおよび１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される、２〜１０個の炭素原子を含む置換された直鎖または分岐鎖のアルケニル；１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む、アルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル、（但し、このようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基はいずれも、窒素原子に直接結合した完全に炭素置換された炭素原子を持たない）；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル；（上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合により、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、但し、上記ベンゼン環が、上記部分の２つで置換されているとき、上記部分は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）；
および−ＣＨＲxＲy
（ここで、
Ｒyは水素または炭素−炭素結合であるが、但し、Ｒyが水素であるとき、Ｒxは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、２〜１０個の炭素原子を含む１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、または２−、３−、または４−ピリジルであり、さらに、Ｒyが炭素−炭素結合であるとき、ＲyおよびＲxは、一緒になって、ヒドロキシおよび１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する）
から選択され、
Ｒ26は、水素、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル；１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のヒドロキシアルキル、モルホリノアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル基は、場合により、ベンゼン環上で、メチル、メトキシ、およびハロゲンから選択される部分で置換されている）；および
−Ｃ（ＲS）（ＲT）（Ｘ）（ここで、ＲSおよびＲTは、水素、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、フェニル、および置換基が、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンから選択される、置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｘは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含む、アルコキシアルキル；１〜４個の炭素原子を含むハロアルキル；アルキル基が１〜４個の炭素原子を含むアルキルアミド；アミノ；置換基が１〜４個の炭素原子を含むアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ、およびアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択される）
から選択され、
Ｒ6は、水素、フルオロ、クロロ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル、および１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のフッ素または塩素原子を含む直鎖または分枝鎖フルオロ−またはクロロアルキルから選択される）
によって明示される６，７縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、
および薬学的に許容し得るそれらの塩類から選択することもできる。
本発明の他の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＶＩＩ：
Figure 0004447914
 （式中
Ｒ17は、水素；−ＣＨ2ＲW（ここで、ＲWは、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルケニル、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含みかつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、およびフェニルエチルから選択される）；および−ＣＨ＝ＣＲZＲZ（ここで、各ＲZは、独立に、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖、または環状のアルキルである）；から選択され；
Ｒ27は、水素；１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル；１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含みかつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル基は、場合により、ベンゼン環上で、メチル、メトキシ、およびハロゲンから選択される部分で置換されている）；およびアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキル；から選択され；
Ｒ67およびＲ77は、水素、および１〜５個の炭素原子を含むアルキルから独立に選択されるが、但し、Ｒ67およびＲ77は、ひとまとめにして６個以下の炭素原子を含み、さらに、Ｒ77が水素であるとき、Ｒ67は水素以外であり、Ｒ27は水素またはモルホリノアルキル以外であり、さらにＲ67が水素であるとき、Ｒ77およびＲ27は水素以外である）
で明示されるイミダゾピリジンアミン類、
および薬学的に許容し得るそれらの塩類から選択することができる。
本発明のまた別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＶＩＩＩ：
Figure 0004447914
 （式中
Ｚは、
−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは１〜４である）；
−（ＣＨ2）a−Ｃ（ＲDＲE）（ＣＨ2）b−（ここで、ａおよびｂは整数であり、ａ+ｂは０〜３であり、ＲDは水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を含むアルキルであり、ＲEは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、ヒドロキシ、ＲFが１〜４個の炭素原子を含むアルキルである−ＯＲF、ならびにＲGおよびＲ’Gが独立に水素または１〜４個の炭素原子を含むアルキルである−ＮＲGＲ’Gから選択される）；および
−（ＣＨ2）a−（Ｙ）−（ＣＨ2）b−（ここで、ａおよびｂは整数であり、ａ+ｂは０〜３であり、ＹはＯ、Ｓ、あるいはＲJが水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を含むアルキルである−ＮＲJ−である）；
から選択され、
ｑは０または１であり、Ｒ8は１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンから選択される）
で明示される１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、
および薬学的に許容し得るそれらの塩類から選択することができる。
さらなる実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、式ＩＸ：
Figure 0004447914
 （式中：
Ｒ19は、酸素、イオウおよびセレンから選択され；
Ｒ29は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ59）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ59）2；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ39およびＲ49は、それぞれ独立に：
−水素；
−Ｘ−アルキル；
−ハロ；
−ハロアルキル；
−Ｎ（Ｒ59）2；
であるか、またはひとまとめにして、Ｒ39およびＲ49は縮合芳香族、複素環式芳香族、シクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ59−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および結合から選択され；
各Ｒ59は、独立に、ＨまたはＣ1〜8アルキルである）
のチアゾロキノリンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロナフチリジンアミン類、チアゾロピリジンアミン類、およびオキサゾロピリジンアミン類、
および薬学的に許容し得るそれらの塩類から選択することができる。
別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸおよびＸＩ：
Figure 0004447914
 （式中
Ａは、＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝；または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり；
Ｒ110は、
−水素；
−未置換であるか、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ1〜20アルキルまたはＣ2〜20アルケニル：および
−Ｃ1〜20アルキル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410または−Ｃ2〜20アルケニル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；Ｘは、結合、−Ｏ−または−ＮＲ310−であり、Ｒ410は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；未置換であるか、または
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＮＲ310−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1〜20アルキルまたはＣ2〜20アルケニルであるか、あるいはＲ410は、
Figure 0004447914
 （ここで、Ｙは−Ｎ−または−ＣＲ−である）である）から選択され、
Ｒ210は、
−水素；
−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｃ2〜10アルケニル；
−アリール；
−Ｃ1〜10アルキル−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｃ1〜10アルキル−Ｏ−Ｃ2〜10アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1〜10アルキルまたはＣ2〜10アルケニル
から選択され、
各Ｒ310は、水素およびＣ1〜10アルキルから独立に選択され；
各Ｒは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）
のイミダゾナフチリジンアミン類およびイミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、
および薬学的に許容し得るそれらの塩類；
Figure 0004447914
 （式中、
Ｂは、−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−；−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−；−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−または−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−であり；
Ｒ111は、：
−水素；
−未置換であるか、または
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1〜20アルキルまたはＣ2〜20アルケニル；および
−Ｃ1〜20アルキル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411または−Ｃ2〜20アルケニル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；Ｘは、結合、−Ｏ−または−ＮＲ311−であり、Ｒ411は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；未置換であるか、または
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜20アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＮＲ311−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜20アルキル；
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1〜20アルキルまたはＣ2〜20アルケニルであるか、あるいはＲ411は、
Figure 0004447914
 （式中、Ｙは−Ｎ−または−ＣＲ−である）
である）から選択され、
Ｒ211は、
−水素；
−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｃ2〜10アルケニル；
−アリール；
−Ｃ1〜10アルキル−Ｏ−Ｃ1〜10−アルキル；
−Ｃ1〜10アルキル−Ｏ−Ｃ2〜10アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1〜10アルキルまたはＣ2〜10アルケニル；
から選択され、
各Ｒ311は、水素およびＣ1〜10アルキルから独立に選択され；
各Ｒは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）
のイミダゾナフチリジンアミン類およびイミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン類、
および薬学的に許容し得るそれらの塩類、
から選択することができる。
さらなる実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン類およびイミダゾテトラヒドロキノリンアミン類、たとえば、下記の式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶ：
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ112は、−アルキル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412または−アルケニル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412であり（式中、Ｒ412は、それぞれが、未置換であってもよく、
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキニル；
−（アルキル）0〜1−アリール；
−（アルキル）0〜1−（置換アリール）；
−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−（アルキル）0〜1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｏ−アルキル
−Ｏ−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−（置換アリール）；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−（置換ヘテロアリール）；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−（置換アリール）；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ312）2；
−ＮＲ312−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ハロアルキル；
−Ｏ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合には、オキソ；
から選択されるまたは１つ以上の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであるか：
またはＲ412は、
Figure 0004447914
 （ここで、Ｒ512は、アリール、（置換アリール）、ヘテロアリール、（置換ヘテロアリール）、ヘテロシクリルまたは（置換ヘテロシクリル）基である）である）；
Ｒ212は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−（置換アリール）；
−ヘテロアリール；
−（置換ヘテロアリール）；
−ヘテロシクリル；
−（置換ヘテロシクリル）；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ312）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ312）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−（置換アリール）；
−ヘテロアリール；
−（置換ヘテロアリール）；
−ヘテロシクリル；
−（置換ヘテロシクリル）；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され、
各Ｒ312は、水素；Ｃ1〜10アルキル−ヘテロアリール；Ｃ1〜10アルキル−（置換ヘテロアリール）；Ｃ1〜10アルキル−アリール；Ｃ1〜10アルキル−（置換アリール）およびＣ1〜10アルキルから独立に選択され；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ12は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ113は、−アルキル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413または−アルケニル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413であり；
Ｘは、結合または−ＮＲ513−であり；
Ｒ413は、それぞれが、未置換であってもよく、または
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ313Ｒ313；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ313−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ313−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ313−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ313−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ313−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ313−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
ＯＨ；
−ＳＨ；およびＲ413がアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合には、オキソ；
から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ213は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ313）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ313）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され、
各Ｒ313は、水素、Ｃ1〜10アルキルから独立に選択され、Ｘが結合であるとき、Ｒ313およびＲ413は、合同で３〜７員の複素環または置換複素環を形成することができ；
Ｒ513は、水素、Ｃ1〜10アルキルから選択され、またＲ413およびＲ513は、合同で３〜７員の複素環または置換複素環を形成することができ；
ｖは０〜４であり、存在する各Ｒ13は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中、
Ｒ114は、−アルキル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514-−Ｘ−Ｒ414または−アルケニル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514-−Ｘ−Ｒ414であり、
ここで、
Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｘは、結合、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ414は、それぞれが、未置換であってもよく、または
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ314Ｒ314；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ314−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ314−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ314−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ314−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ314−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ314−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；および、Ｒ414がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルである場合には、オキソ；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、但しＸが結合である場合、Ｒ414は、さらに水素であってもよく；
Ｒ214は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ314）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ314）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
−から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル：から選択され、
各Ｒ314は、水素およびＣ1〜10アルキルから独立に選択され；
Ｒ514は、水素、Ｃ1〜10アルキルから選択され、またＲ414およびＲ514は、合同で３〜７員の複素環式または置換複素環を形成し；
ｖは０〜４であり、存在する各Ｒ14は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）
で明示される１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]キノリン−４−アミン類およびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]キノリン−４−アミン類
および薬学的に許容し得るそれらの塩類、
から選択することができる。
さらに別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン類およびイミダゾテトラヒドロキノリンアミン類、たとえば、下記の式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、およびＸＸＶＩ：
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ515−、−ＣＨＲ515-−アルキル−、または−ＣＨＲ515−アルケニル−であり；
Ｒ115は、
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アルキル；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アルケニル；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アリール；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−ヘテロアリール；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−ヘテロシクリル；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｈ；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アルキル；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アルケニル；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アリール；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−ヘテロアリール；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−ヘテロシクリル；および
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ815；
から選択され；
Ｚは、−ＮＲ515−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ215は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ515）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ515）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され
Ｒ315は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒ415は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ515は、独立にＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ615は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、結合、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ715は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アリールアルキルであるか、またはＲ415およびＲ715は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｒ815は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキルであるか、またはＲ715およびＲ815は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ15は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ516−、−ＣＨＲ516-−アルキル−、または−ＣＨＲ516−アルケニル−であり；
Ｒ116は、
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルキル；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルケニル；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アリール；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−ヘテロアリール；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−ヘテロシクリル；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｈ；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−アルキル；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−アルケニル；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−アリール；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−ヘテロアリール；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−ヘテロシクリル；および
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ816；
から選択され、
Ｚは、−ＮＲ516−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ216は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ516）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ516）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され、
Ｒ316は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒ416は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ516は、独立にＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ616は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、結合、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ716は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アリールアルキルであるか、またはＲ416およびＲ716は一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｒ816は、ＨまたはＣ1〜10アルキルであるか；またはＲ716およびＲ816は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは、０〜４であり；
存在する各Ｒ16は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ317−、−ＣＨＲ317-−アルキル−、または−ＣＨＲ317−アルケニル−であり；
Ｒ117は、
−アルケニル；
−アリール；および
−Ｒ417−アリール；
から選択され：
Ｒ217は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ317）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ317）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
Ｒ417は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ317は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
各Ｙは、独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ17は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ318−、−ＣＨＲ318-−アルキル−、または−ＣＨＲ318−アルケニル−であり；
Ｒ118は、
−アリール；
−アルケニル；および
−Ｒ418−アリール；
から選択され：
Ｒ218は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アリール；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ318）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ318）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニル；
から選択され：
Ｒ418は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ318は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
各Ｙは、独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ18は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ319−、−ＣＨＲ319-−アルキル−、または−ＣＨＲ319−アルケニル−であり；
Ｒ119は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ419−ヘテロアリール；および
−Ｒ419−ヘテロシクリル；
から選択され、
Ｒ219は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ319）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ319）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
Ｒ419は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ319は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
各Ｙは、独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ19は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ320−、−ＣＨＲ320-−アルキル−、または−ＣＨＲ320−アルケニル−であり；
Ｒ120は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ420−ヘテロアリール；および
−Ｒ420−ヘテロシクリル；
から選択され：
Ｒ220は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ320）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ320）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
Ｒ420は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ320は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
各Ｙは、独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ20は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ521−、−ＣＨＲ521-−アルキル−、または−ＣＨＲ521−アルケニル−であり；
Ｒ121は、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アルキル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アルケニル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−ヘテロアリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−ヘテロシクリル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ721；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アルキル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アルケニル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−ヘテロアリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−ヘテロシクリル；および
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＨ2；
から選択され：
Ｒ221は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ521）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ521）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
Ｒ321は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ421は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、またはＲ321およびＲ421は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
各Ｒ521は、独立に、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、またはＣ2〜10アルケニルであり；
Ｒ621は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、結合、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ721は、Ｃ1〜10アルキルであるか、またはＲ321およびＲ721は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ21は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ522−、−ＣＨＲ522-−アルキル−、または−ＣＨＲ522−アルケニル−であり；
Ｒ122は、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アルキル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アルケニル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−ヘテロアリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−ヘテロシクリル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ722；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アルキル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アルケニル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−ヘテロアリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−ヘテロシクリル；および
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＨ2；
から選択され：
Ｒ222は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ522）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ522）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
Ｒ322は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ422は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、またはＲ322およびＲ422は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
各Ｒ522は、独立に、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、またはＣ2〜10アルケニルであり；
Ｒ622は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、結合、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ722は、Ｃ1〜10アルキルであるか、またはＲ322およびＲ722は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ22は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ323−、−ＣＨＲ323-−アルキル−、または−ＣＨＲ323−アルケニル−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり；
Ｒ123は、：
−アルキル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルケニル；
−Ｒ423−アリール；
−Ｒ423−ヘテロアリール；
−Ｒ423−ヘテロシクリル；
から選択され：
Ｒ223は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ323）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ323）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
各Ｒ323は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
各Ｒ423は、独立に、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｙは、独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ23は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ324−、−ＣＨＲ324-−アルキル−、または−ＣＨＲ324−アルケニル−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり；
Ｒ124は、
−アルキル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルケニル；
−Ｒ424−アリール；
−Ｒ424−ヘテロアリール；および
−Ｒ424−ヘテロシクリル；
から選択され：
Ｒ224は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ324）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ324）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
各Ｒ324は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
各Ｒ424は、独立に、アルキルまたはアルケニルであり；
各Ｙは、独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ24は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ525−、−ＣＨＲ525-−アルキル−、または−ＣＨＲ525−アルケニル−であり；
Ｒ125は、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アルキル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アルケニル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アリール；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−ヘテロアリール；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−ヘテロシクリル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525Ｒ725；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アルキル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アルケニル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アリール；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−ヘテロアリール；および
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−ヘテロシクリル；
から選択され：
Ｒ225は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ525）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ525）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
各Ｒ325は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
各Ｒ425は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ525は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ625は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、結合、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ725は、Ｈ、ヘテロ原子で中断されていてもよいＣ1〜10アルキルであるか、またはＲ725は、Ｒ525と共に５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｒ825は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アリールアルキルであるか、またはＲ425およびＲ825は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｒ925は、Ｒ825と一緒になって５〜７員の複素環を形成することができるＣ1〜10アルキルであり；
各Ｙは、独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
Ｚは、結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ25は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）、
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、−ＣＨＲ526−、−ＣＨＲ526-−アルキル−、または−ＣＨＲ526−アルケニル−であり；
Ｒ126は、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アルキル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アルケニル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アリール；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−ヘテロアリール；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−ヘテロシクリル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526Ｒ726；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アルキル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アルケニル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アリール；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−ヘテロアリール；および
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−ヘテロシクリル；
から選択され：
Ｒ226は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ526）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ526）2；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
各Ｒ326は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
各Ｒ426は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ526は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ626は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、結合、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ726は、Ｈ、ヘテロ原子で中断されていてもよいＣ1〜10アルキルであるか、またはＲ726は、Ｒ526と共に、５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｒ826は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アリールアルキルであるか、またはＲ426およびＲ826は、一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく；
Ｒ926は、Ｒ826と一緒になって５〜７員の複素環を形成することができるＣ1〜10アルキルであり；
各Ｙは、独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり；
Ｚは、結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ2−であり；
ｖは０〜４であり；
存在する各Ｒ26は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立に選択される）
で明示される、１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]キノリン−４−アミン類およびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]キノリン−４−アミン類
および薬学的に許容し得る前述のいずれかの塩類から選択することができる。
別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、式ＸＸＶＩＩ：
Figure 0004447914
 （式中：
Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−ＳＯ2−であり；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ527−であり；
Ｒ127は、それぞれが、未置換であってもよく、
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−（アルキル）0〜1−Ｎ（Ｒ527）2；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ527−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ527−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ527−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ527−ＣＯ−ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1〜20アルキルまたはＣ2〜20アルケニルであり：
Ｒ227は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール：
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ527）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ527）2；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ527）2；
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ527）2；
−ＮＲ527−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＮＲ527−ＣＳ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＮＲ527−ＳＯ2−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
から選択され：
Ｒ327およびＲ427は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオから独立に選択され；
各Ｒ527は、独立に、ＨまたはＣ1〜10アルキルである）
で明示される１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−４−アミン類化合物、
および薬学的に許容し得るそれらの塩類、
から選択することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」、「アルケニル」および接頭語「アルク−」は、直鎖および分枝鎖基、ならびに環状基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルの両者を含む。特に明記されていなければ、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。好ましい基は、合計１０個までの炭素原子を含む。環状基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。代表的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどがある。
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化基を含む、１つ以上のハロゲン原子で置換されている基を含む。これは、接頭語「ハロ−」を含む基にも該当する。適当なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル、等々が挙げられる。
本明細書で使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を包含する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を包含する。適当なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、等々がある。
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環系を包含し、また、上述のヘテロアリール基の完全に飽和した誘導体および部分的に不飽和の誘導体の全てを包含する。代表的な複素環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、等々がある。
幾つかの実施形態では、本発明の局所用製剤は、ＩＲＭ化合物の遊離塩基形を使用して調製される。
特定の状況で治療上有効なＩＲＭ化合物の量は、個々の化合物の活性、投与方式、適用部位、個々の製剤および処置される病気等の事項によって異なる。したがって、具体的な投与量をここで特定することは、一般に実用的ではないが、本明細書に提供されている指針、これらの化合物に関する技術分野で入手できる情報、および定期試験に基づいて、当業者は、適切な治療有効量を決定することができるであろう。用語「治療有効量」は、治療効果の誘導、たとえば、サイトカイン誘導、ＴＨ２免疫応答の阻害、抗ウイルスまたは抗腫瘍活性、術後瘢痕の縮小または消失、または光線性角化症または前光線性角化症病変の軽減または消散に十分な、化合物の量を意味する。
概して、本発明の局所用製剤中に存在するＩＲＭ化合物の量は、標的とする病気の処置、病気の再発防止、または病気に対する免疫増進に有効な量になる。ＩＲＭ化合物の量または濃度は、製剤の総重量を基準にして０．００１〜１０重量％の範囲、たとえば、０.０３〜５．０重量％、または０.１〜１．０重量％等であってもよい。ある実施形態では、ＩＲＭ化合物の量は、少なくとも０．００３重量％、たとえば、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０３％、少なくとも０．１０％、少なくとも０．３０％および少なくとも１．０％等である。他の実施形態では、ＩＲＭ化合物の量は、せいぜい５．０重量％、たとえば、せいぜい３．０％、およびせいぜい１．０％等である。
本発明の局所用製剤は、脂肪酸をさらに含む。本明細書で使用されるとき、用語「脂肪酸」は、６〜２８個の炭素原子、たとえば、１０〜２２個の炭素原子等を含む、飽和または不飽和のいずれかの、カルボン酸を意味する。このような脂肪酸の非限定的な例としては、イソステアリン酸、オレイン酸、および６〜１８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のカルボン酸などが挙げられる。脂肪酸は、ＩＲＭ化合物を可溶化するのに十分な量で、製剤中に存在してもよい。一実施形態では、脂肪酸の量は、製剤の総重量を基準にして０.０５〜４０重量％の範囲、たとえば、１〜３０％、３〜１５％および５〜１０％等であってもよい。ある実施形態では、脂肪酸の量は、少なくとも３．０重量％、たとえば、少なくとも５．０％、少なくとも１０．０％、および少なくとも２５％等である。製剤の脂肪酸成分は、１種以上の脂肪酸を含んでもよい。
本発明の局所用製剤は、脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、少なくとも１つの疎水性非プロトン性成分を、さらに含む。「疎水性」は、該成分が水に本質的に溶解しない、すなわち水と混和せず、水中でミセルを形成することができない、またポリオキシエチレン基または酸塩基を含まないことを意味する。該疎水性非プロトン性成分は、２未満の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有することが好ましい。成分のＨＬＢは、たとえば、アットウッド（Ａｔｔｗｏｏｄ），Ｄ．およびフローレンス（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ），Ａ．Ｔ．の「Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ，４７１−４７３，１９８３）に記載の通りに決定することが可能である。「非プロトン性」は、該成分が、プロトンをＩＲＭに提供できず、また、カルボキシル基、ヒドロキシ基、一級および二級アミノ基、一級および二級アミド基、または四級アンモニウム基等の基を含まないことを意味する。好ましくは、この成分は、少なくとも１４．２のｐＫａを有し、かつ実質的に溶解しないか、または酸塩基対等の複合体またはＩＲＭ化合物との複合体または水素結合複合体を形成しないことを意味する。「実質的に〜ない」は、親水性の非プロトン性成分中でのＩＲＭ化合物の溶解度と、イソステアリン酸中での溶解度との比率が、１：４０未満であることを意味する。
皮膚または局所使用のための製剤は、広がり性、皮膚による感触、質感等々の性質を与えるために、ある最小量の油相を有することが望ましい。しかし、油相の全ての成分がＩＲＭを可溶化するのであれば、製剤におけるＩＲＭの飽和度が低下し、ＩＲＭを、製剤から皮膚に送達することがより困難になる。疎水性非プロトン性成分を添加することにより、局所用製剤の油相体積が増加して、広がり性および感触等の望ましい性質が提供されるが、ＩＲＭの飽和度または熱力学的活性は、同時にさほど変化しない。たとえば、上昇したＩＲＭ飽和を相殺しない疎水性非プロトン性成分を添加することにより、十分な油相体積を維持しながらＩＲＭ飽和度を上昇させるために、ＩＲＭを可溶化する脂肪酸の量を減らすことができる。このように、本発明の局所用製剤は、物理的特性および薬物送達の両要件を実現しやすくすることができる。こうした製剤におけるＩＲＭの飽和度および熱力学的活性は、油相中のＩＲＭ濃度を油相におけるＩＲＭの飽和濃度で割った商に等しい。本発明の局所用製剤が、飽和したＩＲＭを含むとき、熱力学的活性または飽和度は１であり、部分的に飽和しているとき、熱力学的活性または飽和度は、１未満である。
本発明の製剤中に存在する疎水性非プロトン性成分の量は、製剤の総重量を基準にして、１〜３０重量％、たとえば、３〜１５重量％、および５〜１０重量％の範囲であってもよい。ある実施形態では、疎水性非プロトン性成分の量は、少なくとも３．０重量％、たとえば、少なくとも５．０％、および少なくとも１０．０％である。疎水性非プロトン性成分と脂肪酸との重量比は、０．０２５：１〜６００：１、たとえば、０．５：１〜５０：１、および２：１〜３０：１であってもよい。疎水性非プロトン性成分および脂肪酸を合わせた量（局所用製剤総重量の重量％）は、２〜５０重量％、たとえば２〜３０％、５〜３０％、５〜２０％、および１０〜２０％であってもよい。
有用な疎水性非プロトン性成分の例としては、脂肪酸エステル類、たとえば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジリノール酸ジイソプロピル；トリグリセリド類、たとえば、カプリル／カプリン酸トリグリセリド；セチルエステルワックス；８個以上の炭素原子を含む炭化水素、たとえば、軽油、白色ペトロラタム；およびワックス類、たとえば、蜜蝋などが挙げられるが、この限りではない。幾つかの実施形態では、疎水性非プロトン性成分は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、およびジリノール酸ジイソプロピルの１つ以上から選択される。
本発明の製剤は、親水性増粘剤も含むことができる。適当な親水性増粘剤の例としては、セルロースエーテル、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース；多糖類ガム、たとえば、キサンタン・ガム；およびアリルショ糖またはアリルペンタエリトリオールと架橋したアクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、たとえば、米国薬局方でカルボマーと呼ばれるポリマーなどがある。適当なカルボマーとしては、たとえば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（商標）９３４Ｐ、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９７１Ｐ、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９４０、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９７４Ｐ、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９８０、およびペミュレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）ＴＲ−１（ＵＳＰ／ＮＦ モノグラフ；カルボマー１３４２）として販売されているものなどがあり、全て、オハイオ州クリーブランドにあるノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ．）から入手できる。本発明の一実施形態では、増粘剤は、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９７４Ｐおよび９８０から選択される。増粘剤は、含まれるとき、一般に、製剤総重量の０．１〜１０重量％の範囲、たとえば、０．５〜５重量％、０．５〜１．５重量％、および０．７〜３重量％等で存在する。ある実施形態では、増粘剤の量は、少なくとも０．５重量％、たとえば、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．９重量％、および少なくとも１．０重量％である。
本発明の製剤は、乳化剤をさらに含むことができる。適当な乳化剤としては、非イオン性界面活性剤、たとえば、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアレート、ポリグリセリル−４オレアート、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル等がある。ある実施形態では、乳化剤は、ポロキサマー（たとえば、ドイツのルートウィヒスハーフェンにあるＢＡＳＦ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から販売されている、ポロキサマー１８８としても知られるプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）Ｆ６８、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））、およびソルビタントリオレアート（たとえば、デラウェア州ニューカッスルにあるユニケマ（Ｕｎｉｑｅｍａ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）から販売されているＳｐａｎ ８５）などがある。乳化剤は、含まれる場合、一般に、製剤総重量の０．１〜１０重量％、たとえば、０．５〜５重量％、および０．７５〜３．５重量％の量で存在する。ある実施形態では、乳化剤の量は、少なくとも１．０重量％、たとえば、少なくとも２．５％、少なくとも３．５％、および少なくとも５．０％である。
本発明のある実施形態では、該製剤は、少なくとも１種のキレート化剤も含むことができる。キレート化剤は、製剤中に存在する可能性がある金属イオンをキレート化する働きをする。適当なキレート化剤としては、二ナトリウム塩等の、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などがある。キレート化剤は、含まれるのであれば、一般に、０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲の量で存在する。ある実施形態では、キレート化剤の量は、少なくとも０．００５重量％、たとえば、少なくとも０．０１％、および少なくとも０．０５％等である。
該製剤は、保存料系も含むことができる。保存料系は、一般に、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ヨードプロピニルブチルカルバメート、ソルビン酸、グリセリンの脂肪酸モノエステル、たとえばグリセロールモノラウレート、およびプロピレングリコールの脂肪酸モノエステル、たとえば、プロピレングリコールモノカプリレートから選択される、少なくとも１種の保存料化合物を含む。保存料系は、水性相における保存料の溶解度を高める保存力強化可溶化剤も含んでもよく、その例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールなどがある。一実施形態では、保存料系は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびプロピレングリコールを含んでもよい。別の実施形態では、保存料系は、メチルパラベン、エチルパラベン、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含んでもよい。一実施形態では、保存料系は、フェノキシエタノール、メチルパラベンまたはメチル−およびエチルパラベン、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含んでもよい。別の実施形態では、保存料系は、ヨードプロピニルブチルカルバメートを含んでもよい。別の実施形態では、保存料系は、ヨードプロピニルブチルカルバメート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびポリ（エチレングリコール）（４）モノラウレートを含んでもよい。別の実施形態では、保存料系は、ヨードプロピニルブチルカルバメートと、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはフェノキシエタノールの１つ以上と、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとを含んでもよい。上述の実施形態では、メチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベンは、それぞれ、製剤重量の０．０１〜０．５重量％、たとえば、０．０５〜０．２５重量％、および０．１〜０．２重量％の範囲の量で、製剤中に存在してもよい。ヨードプロピニルブチルカルバメートは、０．０１〜０．１％の範囲の量で、製剤中に存在してもよい。フェノキシエタノールは、０．１〜１％の範囲の量で、製剤中に存在してもよい。プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルは、それぞれ、製剤重量の１〜３０重量％、たとえば、５〜２５重量％、および１０〜１５重量％の範囲の量で、製剤中に存在してもよい。保存料系は、製剤重量の０．０１〜３０重量％、たとえば、０．０５〜３０％、０．１〜２５重量％、および０．２〜１５重量％の範囲の量で、製剤中に存在してもよい。さらなる実施形態では、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ヨードプロピニルブチルカルバメート、およびフェノキシエタノールを、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）（４）モノラウレート、またはジエチレングリコールモノエチルエーテルに可溶化してから、製剤に添加してもよい。保存料系は、米国薬局方＜５１＞に記載の抗菌薬有効性に関する基準を満たすように、選択することができる。
本発明の製剤は、少なくとも１種のｐＨ調整剤をさらに含んでもよい。適当なｐＨ調製剤としては、有機塩基および無機塩基、たとえば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ等がある。本発明の局所用製剤のｐＨは、一般に、３．５〜７．０の範囲である。一実施形態では、本発明の局所用製剤のｐＨは、４.０〜６．０の範囲であってもよく、好ましくは５．０である。本発明の別の実施形態では、本発明の局所用製剤のｐＨは、５.５〜６．５の範囲であってもよく、好ましくは、６．０である。
前述の製剤のいずれも、クリーム剤またはローション剤等の、水中油乳剤の形態であってもよい。このような乳剤は、ＩＲＭ化合物、ＩＲＭ化合物を可溶化十分な量の脂肪酸、疎水性非プロトン性成分を含む油相と、親水性増粘剤、たとえば、カルボマーを含む水性相、を含んでもよい。ある実施形態では、油相中のＩＲＭの量または濃度は、油相重量に対して少なくとも０．０１％、たとえば、少なくとも０．０２％、少なくとも０．１％、および少なくとも１％であってもよい。他の実施形態では、油相中のＩＲＭの量または濃度は、油相重量に対してせいぜい２０％、たとえば、せいぜい１０％、およびせいぜい５％であってもよい。該乳剤は、抗菌薬有効性試験にかけたとき、多目的容器に詰められた局所用クリームに関する法的な要件を満たすように、保存することができる。
前述の本発明による製剤のいずれも、哺乳動物の皮膚表面に適用することができる。ＩＲＭ化合物濃度、製剤組成、および皮膚表面によって、ＩＲＭ化合物の治療効果は、皮膚表面の上層のみのこともあり、皮膚表面より下の組織まで及ぶこともある。したがって、本発明の別の態様は、前述の製剤の１つを皮膚に適用することを含む、皮膚関連の病気を処置する方法に関する。本明細書で使用されるとき、「皮膚関連の病気」は、皮膚表面を含むか、または、皮膚表面に局所的に適用された治療薬により影響を受けるほど皮膚表面に十分に近い、炎症性、感染性、新生物性、または他の病気を意味する。皮膚関連の病気の例としては、いぼ、アトピー性皮膚炎、基底細胞癌、術後瘢痕、および光線性角化症などがある。
一実施形態では、該製剤は、光線性角化症（ＡＫ）を処置するために、皮膚の表面に適用される。光線性角化症は、生物学的に、非浸潤性癌腫または表皮内扁平上皮腫瘍であると考えられる前悪性病変である。ＡＫは、最も頻繁にみられる表皮腫瘍であり、一般に太陽光からの、紫外線（ＵＶ）によって誘発される。ＡＫは、前癌性であるため、最も重要な日光皮膚障害の兆候と考えられる。
幾つかの実施形態では、上述の製剤は、ＩＲＭの好ましくない全身吸収なしに、所望の治療効果を得るのに十分な期間、皮膚に適用するのに特に有利である。
以下の実施例は、様々なＩＲＭ製剤および本発明による方法をさらに説明するために提供されている。しかし、実施例は、本発明の精神および範囲内の製剤および方法を制限するためではない。
実施例１〜７および比較例Ｃ１
表１に、本発明に従って作られた局所用製剤を、％ 重量／重量で示す。
Figure 0004447914
表１に記載の製剤を、下記の方式で調製した：
油相調製：必要に応じて加熱しながら、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−アミン（ＩＲＭ化合物１）を、イソステアリン酸およびミリスチン酸イソプロピルに溶解した。次いで、カルボマー ９７４Ｐを油相中に分散させた。
水相調製：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。メチルパラベンおよびプロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解し、続いてこの溶液を水相に加えた。次いで、ポロキサマー １８８を水相に加え、溶解するまで混合した。
相合併：環境条件で、油相を水相に加えた。次いで、この乳剤を均質化した。均質化後、水酸化ナトリウム溶液（２０％ ｗ／ｗ）を加え、結果として生じたクリームを、滑らかでかつ一様になるまで混合した。クリームのｐＨを測定し、必要に応じて、さらなる水酸化ナトリウム溶液でｐＨ調整を行い、工程目標であるｐＨ５に合わせた。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−アミン（ＩＲＭ化合物１）を含有する製剤を、局所適用後、ラットでサイトカイン濃度を上昇させる力についてテストした。この試験は、ＩＲＭ化合物１の、様々な強度の単回投与後、様々なタイムポイントのサイトカイン誘導または多回投与対単回投与のサイトカイン誘導を評価するために行われた。薬剤投与後、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１（単球走化性タンパク質−１）およびＩＦＮ−αサイトカイン類の組織濃度および血清濃度を試験することによって、上述の製剤をテストした。
体重２００〜２５０ｇの、メスＣＤヘアレスラット（マサチュセッツ州ウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））を全試験で使用した。動物を処置群に無作為化し、処置群当たり５匹に投与した。
実際の投与前に、ラットを、２日連続して首の周りのカラーに馴らした。薬剤の摂取を防止するために、投与前に、ラットにカラーをし、その後、有効なクリーム剤または適切なプラシーボ５０μＬを右側腹部に局所投与し、投与後、個別に収容した。投与後、様々な時刻にラットを麻酔し、心穿刺で採血した。室温で血液を凝固させ、遠心分離で血清を血餅と分離させ、サイトカイン濃度について分析するまで、−２０℃で保存した。
採血後、ラットを安楽死させ、皮膚を除去した。８ｍｍパンチ生検を使用して、処置部位および対側部位（反対側）の両方から組織を取得し、重量測定し、密閉した１．８ｍｌクリオバイアルに入れ、液体窒素で瞬間冷凍した。次いで、凍結した組織サンプルを、プロテアーゼインヒビター・カクテルセットＩＩＩ（カリフォルニア州サン・ディエゴにあるカルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））と混合した、１０％ウシ胎仔血清（ミズーリ州セントルイスにあるシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）），２ｍＭ Ｌ−グルタミン，ペニシリン／ストレプトマイシン，および２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ培地（ミネソタ州ホプキンスにあるセロックス（Ｃｅｌｏｘ，Ｈｏｐｋｉｎｓ，ＭＮ））（ＲＰＭＩ完全）１．０ｍＬ中に懸濁した。ティシュー・テアラー（Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｅａｒｏｒ（登録商標））（オクラホマ州バートルズビルにあるバイオスペック・プロダクツ（Ｂｉｏｓｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ））を使用して、およそ１分間、この組織を均質化した。次いで、この組織懸濁液を、冷蔵下で、２０００ｒｐｍにて１０分間、遠心分離して、デブリをペレット化し、上澄を回収し、サイトカイン濃度を分析するまで、−２０℃で保存した。
ラットＭＣＰ−１用ＥＬＩＳＡは、カリフォルニア州カマリロにあるバイオソース・インターナショナル（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｌ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）から購入し、ラットＴＮＦ−α用ＥＬＩＳＡは、カリフォルニア州サン・ディエゴにあるＢＤファーミンゲン（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入して、製造会社の仕様書に従って実施した。ＴＮＦ−αおよびＭＣＰ−１の両者に関する結果を、ｐｇ／２００ｍｇ組織またはｐｇ／ｍｌ血清で示した。ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡの感度は、３１．２ｐｇ／ｍｌであり、ＭＣＰ−１ ＥＬＩＳＡの感度は１１．７ｐｇ／ｍｌであった。血清中および皮膚組織中のＩＦＮ−α濃度は、前述（レイター（Ｒｅｉｔｅｒ），Ｍ．Ｊ．、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ），Ｔ．Ｌ．、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ），Ｒ．Ｌ．、ウィークス（Ｗｅｅｋｓ），Ｃ．Ｅ．とトマイ（Ｔｏｍａｉ），Ｍ．Ａ．（１９９４）「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ．」Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．５５，２３４−２４０）の通りに、ラットＬＭＳ−Ｃ２線維芽細胞細胞に対する水疱性口内炎ウイルスのウイルス細胞変性効果の阻害を測定するバイオアッセイを使用して決定した。イリノイ州シカゴにあるＩＩＴリサーチ・インスティテュート（ＩＩＴ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）が、これらのアッセイを実施した。ＩＦＮ−α濃度に関する結果を、標準ラットＩＦＮ−α（結果がＵ／ｍＬで報告されており、組織ｍｇ当たりに標準化されている検体）に標準化した。
表２〜４に示すデータは、３つの別々の実験から得られたものであり、１）全経時変化により薬物動態を測定するため、２）用量応答を測定するため、および３）多回投与対単回投与を測定するために、解析した。
ＩＲＭ化合物１の局所の投与に続く、局所サイトカイン産生および全身性サイトカイン産生の反応速度論を決定するために、実施例７の局所用クリーム製剤を、ラットに局所投与することにより、全経時変化試験（試験１、その結果を表２に示す）を実施した。投与後１、２、４、８、１６、２４および４８時間に、血清および組織サンプルを採取した。多数のサイトカイン類（ＭＣＰ−１、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−α）を別々に分析した。
組織データを用いて、測定した時間ごとに、ペアードｔ検定法（対象内変動を排除するために使用される）で、同一動物からの処置組織と対照組織との間の差を解析した。α＝０．０５未満のｐ値は、その時間における、処置組織と対照組織との間の統計学的有意差を示す。データを表２に示す。
Figure 0004447914
多回投与治療方式の効果をモニターするために、多回投与試験（試験２ その結果を表３に示す）を実施した。３週間にわたって、毎週２回、６時間、実施例５の局所用クリーム製剤をラットに投与した。比較のためにプラシーボ（比較例Ｃ１）投与ラットと単回投与ラットを行い、かつ多回投与セットの最後の投与と同時に行った。投与後８時間および２４時間に、血清サンプおよび組織サンプルを採取し、ＭＣＰ−１について分析した。
試験２について、試験１と同じ解析を実施した。このデータ・セットを、処置（多回使用または単回使用）および分析前のタイムポイントで分けた。また、プラシーボデータは、単回使用の場合には、８時間タイムポイントを記録しただけであったが、プラシーボとあらゆる処置およびタイムポイント組合せとの比較に、独立して使用した。結果を、下表３に記載する。
Figure 0004447914
様々な濃度のＩＲＭ化合物１を含有する、実施例３〜５および７の局所用クリーム製剤を投与することにより、用量応答試験（試験３、その結果を表４に示す）を実施した。投与後８時間および２４時間に血清および組織サンプルを採取し、ＭＣＰ−１について分析した。本試験は、４濃度における局所ＭＣＰ−１誘導に影響を与える力について、ＩＲＭ化合物１を含むクリーム剤の局所送達をテストした。
積極的処置とプラシーボ（比較例Ｃ１）の血清データを、明示された各タイムポイントで別々に比較した。プラシーボ群は、投与後２４時間に測定しただけであり、これらの観察結果を、各タイムポイントの積極的処置群と比較したことに留意されたい。
Figure 0004447914
実施例８〜１３
表５に、本発明に従って作られた局所用製剤を、％ 重量／重量で示す。
Figure 0004447914
表５に記載の製剤を、下記の方式で調製した：
油相調製：必要に応じて加熱しながら、Ｎ−[４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ][１，５]ナフチリジン−１−イル）ブチル]−Ｎ’−シクロヘキシルウレア（ＩＲＭ化合物２）を、イソステアリン酸およびミリスチン酸イソプロピルに溶解した。次いで、カルボマー９７４Ｐを油相中に分散させた。
水相調製：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。メチルパラベンおよびプロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解し、続いてこの溶液を水相に加えた。次いで、ポロキサマー １８８を水相に加え、溶解するまで混合した。
相合併：環境条件で、油相を水相に加えた。次いで、この乳剤を均質化した。均質化後、水酸化ナトリウム溶液（２０％ ｗ／ｗ）を加え、結果として生じたクリームを、滑らかでかつ一様になるまで混合した。クリームのｐＨを測定し、必要に応じて、さらなる水酸化ナトリウム溶液でｐＨ調整を行い、工程目標であるｐＨ５に合わせた。
Ｎ−[４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ][１，５]ナフチリジン−１−イル）ブチル]−Ｎ’−シクロヘキシルウレア（ＩＲＭ化合物２）を含有する製剤を、局所適用後、ラットでサイトカイン濃度を上昇させる力についてテストした。この試験は、ＩＲＭ化合物２の、様々な強度の単回投与後、様々なタイムポイントのサイトカイン誘導または多回投与対単回投与のサイトカイン誘導を評価するために行われた。実施例１〜７に記載の通り、薬剤投与後、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１およびＩＦＮ−αの組織濃度および血清濃度を試験することによって、上述の製剤をテストした。
表６〜８に示すデータは、３つの別々の実験から得られたものであり、１）全経時変化により薬物動態を測定するため、２）用量応答を測定するため、および３）多回投与対単回投与を測定するために、解析した。
ＩＲＭ化合物２の局所の投与に続く、局所サイトカイン産生および全身性サイトカイン産生の反応速度論を決定するために、実施例１〜７に記載の通りに、実施例１１の局所用クリーム製剤をラットに局所投与することにより、全経時変化試験（試験１、その結果を表６に示す）を実施した。データを表６に示す。
Figure 0004447914
多回投与治療方式の効果をモニターするために、多回投与試験を実施した。（試験２ その結果を表７に示す）。３週間にわたって、毎週２回、６時間、実施例１０の局所用クリーム製剤をラットに投与した。比較のために、プラシーボ（比較例Ｃ１）投与ラットと単回投与ラットを行い、かつ多回投与セットの最後の投与と同時に行った。投与後１６時間および２４時間に、血清サンプおよび組織サンプルを採取し、ＭＣＰ−１について分析した。
試験２について、試験１と同じ解析を実施した。このデータ・セットを、処置（多回使用または単回使用）および分析前のタイムポイントで分けた。また、プラシーボデータは、単回使用の場合には、１６時間タイムポイントを記録しただけであったが、プラシーボとあらゆる処置およびタイムポイント組合せとの比較に、独立して使用した。結果を、下表７に記載する。
Figure 0004447914
様々な濃度のＩＲＭ化合物２を含有する、実施例８〜１１の局所用クリーム製剤を投与することにより、用量応答試験（試験３、その結果を表８に示す）を実施した。投与後１６時間および２４時間に血清および組織サンプルを採取し、ＭＣＰ−１について分析した。本試験は、４濃度における局所ＭＣＰ−１誘導に影響を与える力について、ＩＲＭ化合物２を含むクリーム剤の局所送達をテストした。
積極的処置とプラシーボ（比較例Ｃ１）の血清データを、明示された各タイムポイントで別々に比較した。プラシーボ群は、投与後１６時間に測定しただけであり、これらの観察結果を、各タイムポイントの積極的処置群と比較したことに留意されたい。
Figure 0004447914
実施例１４〜１８
表９に、本発明に従って作られた局所用製剤を％ 重量／重量でまとめる。
Figure 0004447914
実施例１９〜２４
表１０に、本発明に従って作られた局所用製剤を％ 重量／重量でまとめる。
Figure 0004447914
表９および１０に記載の製剤を、下記の一般法を使用して調製した：
油相調製：
ＩＲＭ化合物を、必要に応じて加熱しながら、イソステアリン酸およびジリノール酸ジイソプロピル（またはトリ（カプリル／カプリン酸）グリセリド）に溶解した。
水相調製：
エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。次いで、ポロキサマー １８８を水相に加え、溶解するまで混合した。次いで、カルボマー ９８０を水相に加え、カルボマーが完全に分散して水和するまで混合した。メチルパラベンおよびプロピルパラベンをジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解し、続いてこの溶液を水相に加えた。
相合併：環境条件で、水相を油相に加えた。次いで、この乳剤を高速で混合するか、または均質化した。均質化後、水酸化ナトリウム溶液（２０％ ｗ／ｗ）を加え、結果として生じたクリームを、滑らかでかつ一様になるまで混合した。クリームのｐＨを測定し、必要に応じて、さらなる水酸化ナトリウム溶液でｐＨ調整を行い、工程目標であるｐＨ５に合わせた。
実施例２５〜２８
表１１に、本発明に従って作られた局所用製剤を％ 重量／重量でまとめる。
Figure 0004447914
実施例２９〜１３５
実施例１〜２４に上述した一般法を使用して、表１２に記載のＩＲＭ化合物を含有する局所用クリームを調製した。各ＩＲＭを、表１３および１４に示すモデル製剤の１つ以上に製剤化した。表１５に、調製した局所用クリームをまとめる。
Figure 0004447914
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Figure 0004447914
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下記のテスト方法を使用して、実施例２９〜１３５の局所用クリームをテストした。その結果を下表１６に示す。各値は、処置群のラット３匹による値の平均値である。
単回投与ＭＣＰ−１誘導テスト方法
体重２００〜２５０ｇの、メスＣＤヘアレスラット（マサチュセッツ州ウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））を使用する。動物を処置群に無作為化し、処置群当たり３匹に投与する。
実際の投与前に、ラットを、２日連続して首の周りのカラーに馴らす。有効なクリーム剤または適切なプラシーボ５０μＬを右側腹部に適用し、ラットの皮膚にやさしく擦り込む。次いでラットにカラーをつけ、個別に収容して、薬剤の摂取を防止する。選択された処置後タイムポイントに、ラットを麻酔し、心穿刺で採血（３ｍｌ）する。室温で血液を凝固させる。遠心分離で血清を血餅と分離させ、ＭＣＰ−１濃度について分析するまで、−２０℃で保存する。
採血後、ラットを安楽死させ、皮膚を除去する。８ｍｍパンチ生検を使用して、処置部位および対側部位（未処置）の両方から組織サンプル（各部位から４サンプル）を取得し、重量測定し、密閉した１．８ｍｌクリオバイアルに入れ、液体窒素で瞬間冷凍する。次いで、凍結した組織サンプルを、プロテアーゼインヒビター・カクテルセットＩＩＩ（カリフォルニア州サン・ディエゴにあるカルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））と混合した、１０％ウシ胎仔血清（ミズーリ州セントルイスにあるシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン、および２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ培地（ミネソタ州ホプキンスにあるセロックス（Ｃｅｌｏｘ，Ｈｏｐｋｉｎｓ，ＭＮ））（ＲＰＭＩ完全）１．０ｍＬ中に懸濁する。ティシュ・テアラー（Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｅａｒｏｒ（登録商標））（オクラホマ州バートルズビルにあるバイオスペック・プロダクツ（Ｂｉｏｓｐｅｃ ｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ））を使用して、およそ１分間、この組織を均質化する。次いで、この組織懸濁液を、冷蔵下で、２０００ｒｐｍにて１０分間、遠心分離して、デブリをペレット化し、上澄を回収し、ＭＣＰ−１濃度を分析するまで、−２０℃で保存する。
ラットＭＣＰ−１用ＥＬＩＳＡは、カリフォルニア州カマリロにあるバイオソース・インターナショナル（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｌ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）から購入し、製造会社の仕様書に従って実施する。結果を、ｐｇ／ｍｌ血清で示し、組織サンプルに関する値を、組織２００ｍｇ当たりに標準化する。ＭＣＰ−１ ＥＬＩＳＡの感度は１２ｐｇ／ｍｌである。
Figure 0004447914
Figure 0004447914
Figure 0004447914
実施例１３６〜１４０
表１７に、本発明に従って作られた局所用製剤を、％ 重量／重量で示す。
Figure 0004447914
下記のテスト方法を使用して、実施例１３６〜１４０の局所用クリームをテストした。その結果を下表１８に示す。各値は、処置群のラット３匹による値の平均値である。「正常な動物」は、いかなる処置も受けなかった。
単回投与サイトカイン誘導テスト方法
体重２００〜２５０ｇの、メスＣＤヘアレスラット（マサチュセッツ州ウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））を使用する。動物を処置群に無作為化し、処置群当たり３匹に投与する。
実際の投与前に、ラットを、２日連続して首の周りのカラーに馴らす。有効なクリーム５０μＬを右側腹部に適用し、ラットの皮膚にやさしく擦り込む。次いでラットにカラーをつけ、個別に収容して、薬剤の摂取を防止する。処置後６時間に、ラットを麻酔し、心穿刺で採血（３ｍｌ）する。室温で血液を凝固させ、遠心分離で血清を血餅と分離させ、サイトカイン濃度について分析するまで、−２０℃で保存する。
採血後、ラットを安楽死させ、皮膚を除去する。８ｍｍパンチ生検を使用して、処置部位および対側部位（未処置）の両方から組織サンプル（各部位から４サンプル）を取得し、重量測定し、密閉した１．８ｍｌクリオバイアルに入れ、液体窒素で瞬間冷凍する。次いで、凍結した組織サンプルを、プロテアーゼインヒビター・カクテルセットＩＩＩ（カリフォルニア州サン・ディエゴにあるカルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））と混合した、１０％ウシ胎仔血清（ミズーリ州セントルイスにあるシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）），２ｍＭ Ｌ−グルタミン，ペニシリン／ストレプトマイシン，および２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ培地（ミネソタ州ホプキンスにあるセロックス（Ｃｅｌｏｘ，Ｈｏｐｋｉｎｓ，ＭＮ））（ＲＰＭＩ完全）１．０ｍＬ中に懸濁する。ティシュ・テアラー（Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｅａｒｏｒ（登録商標））（オクラホマ州バートルズビルにあるバイオスペック・プロダクツ（Ｂｉｏｓｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ））を使用して、およそ１分間、この組織を均質化する。次いで、この組織懸濁液を、冷蔵下で、２０００ｒｐｍにて１０分間、遠心分離して、デブリをペレット化し、上澄を回収し、サイトカイン濃度を分析するまで、−２０℃で保存する。
ラットＭＣＰ−１用ＥＬＩＳＡは、カリフォルニア州カマリロにあるバイオソース・インターナショナル（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｌ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）から購入し、ラットＴＮＦ−α用ＥＬＩＳＡは、カリフォルニア州サン・ディエゴによるＢＤファーミンゲン（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入して、製造会社の仕様書に従って実施する。結果を、ｐｇ／ｍｌ血清で示し、組織サンプルに関する値は、組織２００ｍｇ当たりに標準化する。ＭＣＰ−１ ＥＬＩＳＡの感度は１２ｐｇ／ｍｌであり、ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡの感度は３１ｐｇ／ｍｌである。
Figure 0004447914

Claims (2)

  1. ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン又はその医薬上許容される塩である免疫応答調節物質（ＩＲＭ）化合物；
    脂肪酸；および
    前記脂肪酸と混和でき、かつ７個以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を含む、疎水性非プロトン性成分
    を含み、
    前記疎水性非プロトン性成分が、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、およびジリノール酸ジイソプロピルからなる群より選ばれる、医薬製剤。
  2. （ａ）０．０３〜３％ｗ／ｗの２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン又はその医薬上許容される塩；
    （ｂ）３〜２５％ｗ／ｗのイソステアリン酸；
    （ｃ）３〜１５％ｗ／ｗの疎水性非プロトン性成分；
    （ｄ）０．１〜２５％ｗ／ｗの保存剤；
    （ｅ）０．７５〜３．５％ｗ／ｗの乳化剤；および
    （ｆ）０．５〜５％ｗ／ｗのカルボマー；
    を含む、請求項１に記載の製剤。
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