ES2943385T3 - Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico - Google Patents

Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico Download PDF

Info

Publication number
ES2943385T3
ES2943385T3 ES17152201T ES17152201T ES2943385T3 ES 2943385 T3 ES2943385 T3 ES 2943385T3 ES 17152201 T ES17152201 T ES 17152201T ES 17152201 T ES17152201 T ES 17152201T ES 2943385 T3 ES2943385 T3 ES 2943385T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
butyl
antigen
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17152201T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul D Wightman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2943385T3 publication Critical patent/ES2943385T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16311—Influenzavirus C, i.e. influenza C virus
    • C12N2760/16334—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

El compuesto N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5- c ]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida es un compuesto farmacológico útil para mejorar la respuesta inmunitaria y puede utilizarse, por ejemplo, como adyuvante de vacunas y tratamiento contra el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico
Antecedentes
Ha habido un esfuerzo en los últimos años, con éxito significativo, para descubrir nuevos compuestos farmacológicos que actúen estimulando determinados aspectos clave del sistema inmunitario, así como suprimiendo determinados otros aspectos (véase, por ejemplo, la patente US-6.039.969 (Tomai y col.) y US-6.200.592 (Tomai y col.). Estos compuestos, denominados en el presente documento modificadores de la respuesta inmunitaria (IRM), parecen actuar a través de mecanismos básicos del sistema inmunitario conocidos como receptores de tipo Toll (TLR) para inducir la biosíntesis de citoquinas seleccionadas, la inducción de moléculas coestimuladoras y el aumento de la capacidad de presentación de antígenos.
Muchos IRM pueden ser útiles para tratar una amplia variedad de enfermedades y afecciones. Por ejemplo, determinados IRM pueden ser útiles para tratar enfermedades víricas (por ejemplo, virus del papiloma humano, hepatitis, herpes), neoplasias (por ejemplo, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, melanoma), enfermedades mediadas por TH2 (por ejemplo, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica) y enfermedades autoinmunes. Determinados IRM también pueden ser útiles, por ejemplo, como adyuvantes de vacunas.
Muchos IRM conocidos son derivados de imidazoquinolina amina (véase, por ejemplo, la patente US-4.689.338 (Gerster)), pero también se conocen otras clases de compuestos (véase, p. ej., la patente US-5.446.153 (Lindstrom et al.); US-6.194.425 (Gerster y col.); y US-6.110.929 (Gerster y col.); y la publicación internacional número WO2005/079195 (Hays y col.).
En vista del gran potencial terapéutico de los IRM en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y afecciones, y a pesar del importante trabajo que ya se ha realizado, todavía se necesitan nuevos compuestos que puedan modular eficazmente la respuesta inmunitaria, mediante la inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros mecanismos.
Resumen
En el presente documento se describe un nuevo compuesto útil para inducir la biosíntesis de citoquinas. El compuesto, es decir, N-(4-{[4-amino-2-butil-7H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida, tiene la Fórmula I siguiente. La materia objeto para la que se busca protección es según se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia a una “descripción” o una “ realización” que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones está presente solo con fines explicativos y no forma parte de la invención. Cualquier referencia a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria, como se define en las reivindicaciones.
Figure imgf000002_0001
El compuesto de Fórmula I tiene propiedades inesperadamente beneficiosas en términos de actividad biológica. Es particularmente deseable para la incorporación en formulaciones basadas en liposomas. Parece que tales formulaciones son sorprendentemente eficaces para reforzar la respuesta inmunitaria localizada con una inducción sistémica reducida de TNF.
La capacidad para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales hace que el compuesto de Fórmula I sea útil para tratar una variedad de afecciones tales como enfermedades víricas y tumores que responden a tales cambios en la respuesta inmunitaria. Por consiguiente, la presente invención proporciona el compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una infección vírica en un animal mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I al animal. En el presente documento también se describe el compuesto de Fórmula I para su uso en la vacunación de un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I al animal como adyuvante de vacuna.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto que tiene la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antígeno (por ejemplo, una vacuna), para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria, como se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula I se incorpora en una formulación homogéneamente dispersa. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula I se incorpora en una formulación emulsionada. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula I se incorpora en una formulación de aceite en agua (por ejemplo, formulaciones que comprenden aceite de soja, TWEEN 80, SPAN 85 y PBS). En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula I se incorpora en una formulación basada en liposomas.
Utilizado como un adyuvante de vacuna para una vacuna antigénica, el compuesto de Fórmula I aumenta la respuesta de anticuerpos a la vacuna. Puede disminuir la cantidad de vacuna antigénica requerida para lograr una respuesta de anticuerpos deseada y terapéuticamente efectiva. Por ejemplo, puede reducir la cantidad de antígeno de vacuna necesaria en 2 veces, 10 veces, 15 veces, 25 veces, 50 veces o tanto como 100 veces o más.
Como se ilustra en parte por los ejemplos no limitativos expuestos en el presente documento, el compuesto de Fórmula I es útil para un amplio intervalo de propósitos, que incluyen, pero no se limitan a, cosas tales como un adyuvante de vacuna para vacunas contra la gripe. Por ejemplo, cuando se usa como un adyuvante de vacuna, el compuesto de Fórmula I en combinación con un antígeno de vacuna contra la gripe proporciona protección para la infección por gripe H1N1 (así como la gripe A, B y la gripe porcina). En particular, cuando se usa como un adyuvante de vacuna, el compuesto de Fórmula I en combinación con antígenos de hemaglutinina proporciona protección para la infección por gripe H1N1.
El compuesto de Fórmula I induce la producción de citoquinas principalmente en el sitio de administración (o en un sitio local de aplicación) y puede hacerlo sin una inducción sistémica sustancial de citoquinas, que puede ser importante para reducir los efectos secundarios. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I puede inducir la producción de TNF principalmente en el sitio de administración (o en un sitio local de aplicación) sin inducir niveles sistémicos de TNF por encima del nivel de fondo (es decir, el nivel medido sistémicamente antes de la administración del compuesto de Fórmula I). En algunas aplicaciones, la inyección subcutánea del compuesto de Fórmula I puede usarse para inducir la producción de citoquinas (tal como la producción de TNF) en los ganglios linfáticos de drenaje locales, pero no en los ganglios linfáticos periféricos. Por ejemplo, la inyección subcutánea del compuesto de Fórmula I puede inducir la producción de citoquinas (tal como la producción de TNF) en los ganglios linfáticos de drenaje local a niveles de al menos 2 veces, 3 veces, 5 veces, 10 veces, o tanto como 100 veces mayor o más que en los ganglios linfáticos periféricos.
Los términos «comprende» y variaciones del mismo no tienen un significado limitativo cuando estos términos aparecen en la descripción y en las reivindicaciones.
Como se usa en el presente documento, “un” , “ una” , “el” , “ la” , “ al menos uno” y “uno o más” se usan indistintamente.
También en la presente memoria, la enumeración de intervalos numéricos mediante puntos extremos incluye todos los números subsumidos dentro de ese intervalo (p. ej. 1 a 5 incluye 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).
“ Mejorar” se refiere a cualquier reducción en la extensión, gravedad, frecuencia y/o probabilidad de un síntoma o signo clínico característico de una afección particular.
“Antígeno” se refiere a cualquier sustancia que puede unirse a un anticuerpo de una manera que es inmunoespecífica en determinado grado.
“ Inducir” y variaciones del mismo se refieren a cualquier aumento medible en la actividad celular. Por ejemplo, la inducción de una respuesta inmunitaria puede incluir, por ejemplo, un aumento en la producción de una citoquina, activación, proliferación o maduración de una población de células inmunitarias y/u otro indicador de aumento de la función inmunitaria.
“ Liposoma” o “ basado en liposomas” , como se usa en el presente documento, se refiere en general a una partícula de autoensamblaje compuesta por moléculas anfipáticas tales como, pero sin limitación, sustancias lipídicas, similares a lípidos o poliméricas. También pueden incluir lipopéptidos y glicolípidos.
“ Síntoma” se refiere a cualquier evidencia subjetiva de enfermedad o de la afección de un paciente.
“Terapéutico” y variaciones del mismo se refieren a un tratamiento que mejora uno o más síntomas o signos clínicos existentes asociados con una afección.
“Tratar” o variaciones del mismo se refieren a reducir, limitar la progresión, mejorar, prevenir o resolver, en cualquier medida, los síntomas o signos relacionados con una afección.
El compuesto N-(4-{[4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida descrito en el presente documento puede estar en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluido sólido, semisólido, solvato (por ejemplo, hidrato), total o parcialmente disuelto (por ejemplo, en una composición farmacéutica), o dispersado en un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se entenderá que también se puede usar cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I (N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida).
El resumen anterior de la presente invención no pretende describir cada realización descrita ni cada implementación de la presente invención. La descripción que se ofrece a continuación muestra de un modo más concreto las realizaciones ilustrativas. En varios lugares a lo largo de la descripción, se proporciona orientación a través de listas de ejemplos, ejemplos que pueden usarse en diversas combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve únicamente de grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva.
Las realizaciones de la invención también se resumen en los siguientes puntos:
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000004_0001
2. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto del punto 1.
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto del punto 1 en una formulación que comprende liposomas.
4. La composición farmacéutica de los puntos 2 o 3, que comprende además un antígeno.
5. La composición farmacéutica del punto 4, en la que el compuesto y el antígeno se mezclan en una única composición.
6. La composición farmacéutica del punto 4, en la que el compuesto y el antígeno están presentes en componentes separados de la composición que se va a administrar en combinación.
7. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos 4 a 6, en la que el antígeno es una vacuna contra el cáncer.
8. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos 4 a 6, en la que el antígeno es una vacuna viral.
Descripción detallada
Ejemplo 1
N-(4-{[4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida
Figure imgf000005_0001
Parte A
Se añadió una solución de anhídrido valérico (6,03 g) e hidrocloruro de piridina (0,198 g) en piridina (8,28 g) a una solución de 3-amino-4-cloroquinolina (2,94 g) en piridina (5,0 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas seguido de calentamiento a 60 °C durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y se añadió carbonato de sodio (15 mL de una solución acuosa al 10 %). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se filtró. El sólido resultante se lavó con agua (60 mL) y se secó al vacío durante 4 horas proporcionando 4,59 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)valeramida bruta en forma de escamas de color marrón. El producto en bruto se recristalizó en heptano (10 mL) y el producto recuperado se purificó adicionalmente mediante extracción con Soxhlet usando heptano a reflujo durante 16 horas. El matraz de recogida del aparato de extracción Soxhlet se enfrió en un congelador durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para producir 2,00 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)valeramida como un sólido blanco.
Parte B
Una solución de 4-amino-1 -butanol (7,68 g) y piridina (7,00 g) en diclorometano (100 mL) se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución de cloroformiato de bencilo (14,37 g) en diclorometano (100 mL) con agitación durante un periodo de treinta minutos. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante 16 horas adicionales. Se añadió ácido clorhídrico (1,2 M, 200 mL) y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en tolueno y se secó al vacío proporcionando 5,15 g de (4-hidroxibutil)carbamato de bencilo.
Una solución de N-hidroxiftalimida (3,36 g), (4-hidroxibutil)carbamato de bencilo (4,18 g) y trifenilfosfina (7,41 g) en diclorometano (100 mL) se enfrió en un baño de hielo y se añadieron lentamente con agitación aproximadamente dos tercios de una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 5,68 g) en diclorometano (50 mL). La temperatura interna de la reacción se controló y la adición de la solución de DIAD se detuvo cuando ya no se pudo detectar una exotermia. El baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en etanol (200 proof, 100 mL). Se añadió hidrazina (1,98 g, 35 % en agua) y la reacción se agitó durante 6 horas. La reacción se enfrió en el congelador y el sólido resultante se retiró por filtración. El sólido se lavó con etanol (50 mL). El filtrado combinado se concentró a presión reducida y se añadió éter dietílico (100 mL). Las impurezas insolubles se eliminaron por filtración y se añadió HCl 2,0 M en éter (10 mL) a la solución. Se formó un precipitado inmediatamente. El producto en bruto se añadió a tolueno (100 mL) y se calentó a temperatura de reflujo durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recuperó por filtración, se lavó con tolueno y se secó al vacío para producir 3,76 g de (4-aminooxibutil)carbamato de bencilo.
Parte C
Se combinaron N-(4-cloroquinolin-3-il)valeramida (1,97 g), (4-aminooxibutil)carbamato de bencilo (2,99 g), trietilamina (0,89 g) y 2-propanol (40,69 g) y se calentaron a 80 °C durante 3,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió diclorometano (20 mL) al sólido resultante y la mezcla se agitó durante veinte minutos. El sólido no disuelto se retiró por filtración y el filtrado se lavó con dos porciones de 10 mL de agua que se habían hecho ligeramente ácidas mediante la adición de 20 gotas de ácido clorhídrico (1,2 M). La fracción orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El sólido bruto se recristalizó en tetrahidrofurano proporcionando 2,56 g de 4-{[2-butil-1 H-imidazo [4.5-c] quinolin-1-il]oxi}butilcarbamato de bencilo.
Parte D
Clorhidrato de bencil 4-{[2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butilcarbamato (10,05 g) se disolvió en diclorometano (80 mL) y se extrajo con una solución de carbonato de sodio (2,02 g) en 30 ml de H2O. La capa orgánica se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución de ácido m-cloroperbenzoico (5,93 g, 1,24 eq) disuelto en diclorometano (30 mL). Después de 6 h, se añadió hidróxido de amonio (10 mL de una solución acuosa al 28-30 %) a la reacción. Una solución de cloruro de bencenosulfonilo (6,96 g) disuelta en 10 ml de diclorometano se añadió lentamente con agitación vigorosa. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó durante 12 horas adicionales. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y las fracciones orgánica y acuosa se separaron. La fracción acuosa se extrajo con diclorometano (30 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con dos porciones de 90 ml de carbonato sódico al 5 %.
La solución de diclorometano se transfirió a un aparato de destilación y se añadió 1-pentanol (50 ml). Este se calentó a 40 0C y el diclorometano se retiró a presión reducida. A continuación, se añadió ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la reacción se agitó y se calentó a 80 ° Después de 11 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 mL). La fracción acuosa se separó del 1-pentanol y el 1-pentanol se extrajo con agua (25 mL). Las fracciones acuosas se combinaron. Se añadió 1 -pentanol (50 mL) a la fracción acuosa combinada y esta se enfrió en un baño de hielo. Con agitación vigorosa, se añadió carbonato de sodio sólido para llevar el pH a 9-10. La mezcla se transfirió a un embudo aparte, y se separaron las fracciones. La fracción acuosa se extrajo con dos porciones de 25 ml de 1-pentanol. Las fracciones de 1-pentanol combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron proporcionando 1 -(4-aminobutoxi)-2-butil-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina disuelta en 1 -pentanol.
La sal maleato de 1-(4-aminobutoxi)-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina se preparó disolviendo ácido maleico (4,83 g) en 1 -pentanol (50 mL) y añadiéndola con agitación a la solución de 1 -(4-aminobutoxi)-2-butil-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina en 1-pentanol. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó obteniéndose 7,69 g de sal bis-maleato de 1-(4-aminobutoxi)-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 0,96 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,7-1,95 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 4H), 54,43 (t, 2H), 6,07 (s, 4H), 7,57 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,16 (d, 1H). Se observan picos amplios para los protones de amonio a aproximadamente 57,8 y 58,7.
Como alternativa, se preparó la sal fumarato de 1 -(4-aminobutoxi)-2-butil-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina mediante el siguiente procedimiento. Se disolvió 1-(4-aminobutoxi)-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina (6,53 g) en 2-propanol (75 mL) y se añadió carbono decolorante. La reacción se calentó a reflujo, se filtró mientras estaba caliente y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una solución de ácido fumárico (2,5 g) en 2-propanol y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 5 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se formó un precipitado. La filtración seguida de secado del producto al vacío produjo 6,6 g de fumarato de 1-(4-aminobutoxi)-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina. 1H-r Mn (DMSO-d6): 5 0,95 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,70-1,92 (m, 4H), 1,92-2,10 (m, 2H), 2,85-3,05 (m, 4H), 4,34 (t, 3H), 5 6,46 (s, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,02 (d, 1H). Aparece un amplio pico de amonio a 56,77.
Parte E
Se disolvió fumarato de 1-(4-aminobutoxi)-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina (1,30 g) en diclorometano (25 mL) y la solución se lavó con porciones de 3x15 ml de carbonato de sodio saturado. A continuación, la fracción orgánica se lavó con 15 ml de cloruro sódico saturado y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto se secó al vacío para dar 0,79 g de 1-(4-aminobutoxi)-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina como la base libre.
La 1 -(4-aminobutoxi)-2-butil-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-4-amina se disolvió en diclorometano (20 mL) y metanol (5 mL). Se añadió ácido esteárico (0,71 g) y la reacción se agitó para disolver el ácido esteárico. Se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCl (EDC, 0,45 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una porción adicional de EDC (0,23 g) y la reacción se agitó durante 24 horas adicionales. Se añadieron porciones finales de ácido esteárico (0,22 g) y EDC (0,37 g) para llevar la reacción a fin y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando un sistema de cromatografía Biotage (columna Si40+ M2358-1 SiGel, elución isocrática de diclorometano/metanol 85:15). El producto semipuro se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida dos veces más usando una elución isocrática de diclorometano/metanol 90:10, seguido de una elución isocrática de diclorometano/metanol 95:5. Las fracciones que contenían el producto se concentraron obteniéndose 1,12 g de N-(4-{[4-amino-2-butil)-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida como un sólido ceroso blanquecino.
1H-RMN (CDCls): 50,89 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,14-1,42 (m, 28H), 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,74-1,94 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,33 (t, 2H), 5,59 (t, 1H), 6,10 (s ancho, 2H), 7,39 (m, 1H), 57,57 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,07(m, 1H).
Ejemplo 2
La actividad adyuvante de la vacuna de N-(4-{[4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-1 -il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) se evaluó en ratones inmunizados con hemaglutinina 1 recombinante (HA). Se midió la respuesta de anticuerpos específicos de antígeno IgG2a usando cinco preparaciones diferentes (1. HA solo (control); 2. Ha resiquimod (preparación del comparador); 3. HA Comp. del Ejemplo 1 formulado en dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) (formulación de liposomas); 3. h A Comp. del Ejemplo 1; 5. HA Do PC (control).
El Comp. del Ejemplo 1 y el resiquimod se prepararon individualmente como suspensiones acuosas en solución salina tamponada con fosfato (PBS). El Comp. del Ejemplo 1 formulado en la formulación de liposomas DOPC se preparó como sigue. Se preparó una solución madre del Comp. del Ejemplo 1 en cloroformo a una concentración de 10 mg/ml. También se preparó una solución madre de dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) en cloroformo a una concentración de 10 mg/ml. Se combinaron alícuotas de cada solución madre proporcionando una solución que contenía DOPC y el Comp. del Ejemplo 1 a una relación en masa de 10:1, respectivamente. La solución se sopló a sequedad y se resuspendió en PBS estéril mediante sonicación con sonda.
Se inmunizaron grupos de 5 ratones cada uno por vía subcutánea con 10 pg de antígeno HA en PBS, solo o en combinación con 1 mg/Kg de los compuestos citados en la Tabla 1. Los animales de control DOPC recibieron la misma cantidad de DOPC que la preparada con el Comp. del Ejemplo 1. Los ratones se reforzaron con las mismas combinaciones 2 semanas y 4 semanas después de la inmunización inicial. A las 7 semanas tras la inmunización, los ratones se desangraron y se determinaron los títulos de IgG2a específicos de HA. Esta determinación se realizó mediante dilución en serie de las muestras de suero por ELISA de suero estándar en placas de microtitulación recubiertas con HA. Los datos de IgG2a se presentan como la dilución de suero que logra el punto final (2X línea base) y es la media geométrica para los 5 ratones por grupo.
Tabla 1
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 3
Se determinaron las respuestas de interferón-gamma (IFNgamma) dependientes de antígeno en cultivos de esplenocitos establecidos a partir de los mismos animales para los que se determinaron las respuestas de anticuerpos IgG2a en el Ejemplo 2. Los bazos de los animales se retiraron, se combinaron para formar dos grupos para cada grupo de 5 animales, se picaron para crear suspensiones de células individuales y se colocaron en cultivo en placas de microtitulación de 96 pocillos. Cada grupo generó tres pocillos para una exposición a PBS de control y tres pocillos para una exposición a HA de 10 mg. Después, los cultivos se incubaron a 37 0C durante 72 horas. Después se retiró el medio y se midió el interferón-gamma generado (pg/ml) mediante un ensayo ELISA (Tabla 2). Los datos de IFNgamma se presentan como el valor de la media geométrica para cada grupo usando mediciones por triplicado.
Tabla 2
Figure imgf000007_0002
Ejemplo 4
Se evaluó el efecto de N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1. para inducir la formación de factor de necrosis tumoral sistémico (TNF) in vivo en ratones. La inducción sistémica de TNF se midió usando cuatro preparaciones diferentes (1. PBS (control); 2. resiquimod (preparado de comparación); 3. resiquimod formulado en dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) (preparado de comparación); 4. Comp. del Ejemplo 1 formulado en dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) (liposomas).
El compuesto del Ejemplo 1 formulado en liposomas de dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) se preparó como se describe en el Ejemplo 2. El resiquimod formulado en DOPC se preparó de una manera análoga al Comp. del Ejemplo 1 en DOPC. La preparación de resiquimod se preparó como una suspensión acuosa en PBS.
A los ratones se les inyectaron por vía subcutánea preparaciones que contenían 1 mg/Kg de cada compuesto de ensayo (es decir, resiquimod o Comp. del Ejemplo 1). Una hora y tres horas después de la dosis, se extrajo sangre a los ratones y se midió el TNF sistémico en el suero (pg/mL) mediante ensayo ELISA. Los resultados se presentan como las medias geométricas obtenidas para cada grupo de cinco animales. Los datos de la Tabla 3 muestran que la inyección subcutánea de resiquimod en diversas formulaciones induce una respuesta sistémica de TNF, mientras que la N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) no induce una respuesta sistémica de TNF. Esto puede ser importante para proporcionar una mejora localizada del sistema inmunitario sin efectos secundarios sistémicos del TNF.
Tabla 3
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 5
Se inmunizaron grupos de 5 ratones cada uno por vía subcutánea con 10 pg de antígeno HA, solo o con cantidades crecientes de N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1)/DOPC como se cita en la Tabla 4. Los ratones se reforzaron con las mismas combinaciones 2 semanas y 4 semanas después de la inmunización inicial. A las 7 semanas tras la inmunización, los ratones se desangraron y se determinaron los títulos de IgG2a específicos de HA. Esta determinación se realizó mediante dilución en serie de las muestras de suero mediante ELISA de suero estándar en placas de microtitulación recubiertas con HA. Los datos de IgG2a son la dilución de suero que logra el punto final (2X línea base) y es la media geométrica para los 5 ratones por grupo.
Tabla 4
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 6
Se determinaron las respuestas de interferón-gamma (IFNgamma) dependientes de antígeno en cultivos de esplenocitos establecidos a partir de los mismos animales para los que se determinaron las respuestas de anticuerpos IgG2a en el Ejemplo 5. Los bazos de los animales se retiraron, se combinaron para formar dos grupos para cada grupo de 5 animales, se picaron o trituraron para crear suspensiones de células individuales y se colocaron en cultivo en placas de microtitulación de 96 pocillos. Cada grupo generó tres pocillos para una exposición a PBS de control y tres pocillos para una exposición a Ha de 10 mg. Después, los cultivos se incubaron a 37 0C durante 72 horas. Después se retiró el medio y se midió el interferón-gamma generado (pg/ml) mediante un ensayo ELISA (Tabla 5). Los datos de IFNgamma se presentan como el valor de la media geométrica para cada grupo usando mediciones por triplicado.
Tabla 5
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 7
Se determinó la capacidad de N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) para inducir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en células mononucleares periféricas humanas (PBMC). Las células mononucleares de sangre periférica humana se prepararon a partir de voluntarios humanos y se colocaron en cultivo en placas de microtitulación de 96 pocillos. El Comp. del Ejemplo 1 se añadió a los pocillos a las siguientes concentraciones: 30, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,13, 0,043, y 0,014 pM. A continuación, las células se incubaron durante la noche a 37 0C. Se retiró el medio y se midió la concentración de TNF (ng/mL) mediante ensayo ELISA (Tabla 6).
Tabla 6
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 8
La actividad de protección viral de N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) se evaluó en ratones macho Balb/c (Charles River, Wilmington, MA) infectados por vía intranasal con H1N1 A/Puerto Rico/8/34 adaptado a ratón (obtenido de American Type Culture Collection, Manassas, VA). Cuatro semanas antes de la infección, se inmunizaron grupos de 10 ratones cada uno con 1. PBS; 2. 10 pg de HA; o 3. 10 pg de HA 0,1 mg/Kg de Comp. del Ejemplo 1 en liposomas DOPC, respectivamente. Dos semanas antes de la infección, los mismos grupos se reforzaron con sus dosis de inmunización correspondientes. La supervivencia de los ratones se controló durante 11 días después de la infección intranasal y los datos se presentan en la Tabla 7 como porcentaje de supervivencia en cada día. Un ratón del grupo 1 y dos ratones del grupo 2 no lograron la infección como se determinó por la falta de pérdida de peso dentro de los primeros 3 días de la infección. Por lo tanto, en el día 5, el grupo 1 estaba compuesto por 9 ratones, el grupo 2 estaba compuesto por 8 ratones y los grupos 3 y 4 estaban compuestos por 10 ratones, cada uno.
Tabla 7
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0003
Ejemplo 9
Se evaluó la actividad de activación inmunitaria de N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) en un modelo de inmunización antitumoral profiláctico de ratón. Grupos de ratones macho C57/B1 (Charles River, Wilmington, MA) se inmunizaron y se reforzaron dos veces a intervalos de dos semanas con 1) PBS; 2) 20 pg de ovoalbúmina; o 3) 20 pg de ovoalbúmina 1,0 mgKg de Comp. del Ejemplo 1. Una semana después del refuerzo final, a cada ratón se le inyectaron por vía intradérmica células tumorales de melanoma 4E5 B16Ova. Los ratones se sacrificaron 11 días después de la inyección del tumor. Los tumores se midieron en sus diámetros mayor y menor, y se determinaron los productos de las dos mediciones. Se determinó el tamaño medio del tumor en mm2 /- desviación estándar (s.d.) para cada grupo. Los resultados se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 10
La actividad ahorradora de dosis de N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) se evaluó en ratones inmunizados con cantidades variables de HA con y sin Comp. del Ejemplo 1. Se inmunizaron grupos de cinco ratones macho Balb/c (Charles River, Wilmington, MA) con 1 pg, 5 pg o 15 pg de HA con o sin 0,1 mg/kg de Comp. del Ejemplo 1. A continuación, los ratones se reforzaron con las mismas preparaciones a las 2 semanas y a las 4 semanas después de la inmunización. Tres semanas después del refuerzo final, los ratones se desangraron y se determinaron los títulos de IgG1 e IgG2a específicos de HA mediante dilución en serie de las muestras de suero usando un ensayo ELISA de suero estándar en placas de microtitulación recubiertas con HA. Los datos de IgG1 e IgG2a se presentan en la Tabla 9 como la dilución de suero que alcanzó el punto final (2X línea base) y es la media geométrica para 5 ratones por grupo. La adición de 0,1 mg/Kg de Comp. del Ejemplo 1 a HA potenció en gran medida la respuesta de anticuerpos a este antígeno.
Tabla 9
Figure imgf000010_0002
Ejemplo 11
La actividad local in vivo de N-(4-{[4-amino-2-butil)-1 H-imidazo[4.5-c]quinolin-1 -i)loxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) se evaluó en grupos de cuatro ratones macho Balb/c (Charles River) y se comparó con la actividad de resiquimod (un compuesto comparador). Se inyectaron soluciones del Comp. del Ejemplo 1 o resiquimod por vía subcutánea en cuatro grupos separados de ratones para su evaluación en los puntos temporales de 1 hora, 3 horas, 6 horas y 18 horas después de la dosis. La dosis final para cualquiera de los compuestos fue de 1,0 mg/kg. En cada punto de tiempo, los ratones se desangraron, se sacrificaron, y los ganglios linfáticos axiales y braquiales de drenaje se retiraron y se colocaron en fluido de conservación de ARN (reactivo posterior de ARN obtenido de Ambion Corporation, Austin, TX). Las muestras de suero se analizaron para determinar la concentración de proteína TNF (pg/ml) mediante ELISA como una medida de la presencia sistémica de esta citoquina. Los ganglios linfáticos de drenaje se procesaron para la medición de la expresión génica de ARNm de TNF mediante PCR cuantitativa (7900HT Thermocycler obtenido de Applied Biosystems, Carlsbad, CA). Los datos indicados (Tabla 10) son la media /desviación estándar (s.d.) para cada grupo. El nivel “ no detectado” para la concentración de TNF en suero fue inferior a 10 pg/ml. La inducción de la expresión del gen de ARNm de t Nf en los ganglios linfáticos de drenaje sin la detección de la proteína TNF en el suero después de la inyección del Comp. del Ejemplo 1 demuestra que los efectos de inducción de citoquinas del Comp. del Ejemplo 1 son principalmente locales.
Tabla 10
Figure imgf000011_0001
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antígeno, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria, respectivamente. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se incorpora en una formulación basada en liposomas. También se puede incorporar un antígeno mezclado con o administrado por separado pero en combinación con dicha formulación. Por ejemplo, se puede formular un antígeno dentro del lumen de la partícula de liposoma de autoensamblaje. Tales liposomas incluirían materiales compuestos de tales sustancias en las proporciones más adecuadas para producir partículas estables de tamaños y diámetros deseados. Los tamaños pueden ser del intervalo submicrométrico para imitar patógenos virales y el tamaño micrométrico para imitar antígenos bacterianos. Estos tamaños pueden ser controlados por la composición de las partículas y el proceso de formación.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I (por ejemplo, en una composición farmacéutica descrita en el presente documento) se administra a una región de tejido localizada, tal como en una masa tumoral. En algunas de estas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se administra a tejido localizado, tal como una masa tumoral, en una formulación de liposomas. También se puede incluir una vacuna contra el cáncer.
Una “ región de tejido localizada” generalmente será una porción relativamente pequeña del cuerpo, por ejemplo, menos del 10 por ciento en volumen, y a menudo menos del 1 por ciento en volumen. Por ejemplo, dependiendo del tamaño de, por ejemplo, un tumor sólido u órgano canceroso, la región de tejido localizada será típicamente del orden de no más de aproximadamente 500 centímetros cúbicos (cm3), a menudo menos de aproximadamente 100 cm3, y en muchos casos 10 cm3 o menos. Para algunas aplicaciones, la región de tejido localizada será de 1 cm3 o menos (por ejemplo, para nódulos tumorales pequeños, lesiones virales o sitios de vacunación). Sin embargo, en determinados casos, la región de tejido localizada puede ser una región particularmente grande, de hasta varios litros, por ejemplo, para tratar el cáncer metastatizado dentro de toda la cavidad peritoneal. La región de tejido localizada puede ser, por ejemplo, un cáncer, una lesión infectada víricamente, u órgano, o sitio de vacunación. Puede ser, por ejemplo, un tumor sólido, tejido linfático, sistema reticuloendotelial, médula ósea, tejido de la mucosa, etc. La región de tejido localizada puede ser, por ejemplo, un tumor de cáncer de mama, tumor de cáncer de estómago, tumor de cáncer de pulmón, tumor de cáncer de cabeza o cuello, tumor de cáncer colorrectal, tumor de carcinoma de células renales, tumor de cáncer de páncreas, tumor de carcinoma de células basales, tumor de cáncer de cuello uterino, tumor de cáncer de melanoma, tumor de cáncer de próstata, tumor de cáncer de ovario o tumor de cáncer de vejiga. La administración del compuesto de Fórmula I a una región de tejido localizada puede ser junto con técnicas de guiado de imágenes usando, por ejemplo, ultrasonido, IRM y rayos X en tiempo real (fluoroscopía).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además un antígeno en una cantidad eficaz para generar una respuesta inmunitaria contra el antígeno. En algunas realizaciones, el antígeno es una vacuna. Las vacunas incluyen cualquier material administrado para aumentar la respuesta inmunitaria humoral y/o mediada por células, tales como inmunógenos virales y bacterianos vivos o atenuados e inmunógenos virales, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fúngicos y bacterianos inactivados, toxoides, toxinas, polisacáridos, proteínas, glicoproteínas, péptidos, vacunas celulares (por ejemplo, usando células dendríticas), vacunas de ADN, proteínas recombinantes, glicoproteínas y péptidos. Las vacunas ilustrativas incluyen vacunas para el cáncer, BCG, cólera, peste, fiebre tifoidea, hepatitis A, B y C, gripe A y B, parainfluenza, polio, rabia, sarampión, paperas, rubéola, fiebre amarilla, tétanos, difteria, hemofilia influenza b, tuberculosis, vacunas meningocócicas y neumocócicas, adenovirus, VIH, varicela, citomegalovirus, dengue, leucemia felina, peste aviar, HSV-1 y HSV-2, cólera de cerdo, encefalitis japonesa, virus sincitial respiratorio, rotavirus, virus del papiloma, síndrome respiratorio agudo grave (SARS), ántrax y fiebre amarilla. Véanse también, por ejemplo, las vacunas descritas en la publicación internacional N.° WO 02/24225 (Thomsen et al.).
Los antígenos se pueden coadministrar con un compuesto de Fórmula I, por ejemplo, en mezcla en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Dichas composiciones farmacéuticas pueden incluir el compuesto en la Fórmula I en liposomas. Esto puede permitir que el compuesto de Fórmula I alcance, por ejemplo, células presentadoras de antígeno en o alrededor del mismo tiempo que el antígeno. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula I y el antígeno pueden administrarse por separado o aproximadamente al mismo tiempo. La administración conjunta de un adyuvante de vacuna (por ejemplo, un compuesto IRM tal como un compuesto de Fórmula I) y un antígeno a una célula inmunitaria puede aumentar la respuesta inmunitaria al antígeno y mejorar la memoria inmunológica específica de antígeno. La administración óptima puede ocurrir, por ejemplo, cuando el adyuvante y el antígeno se procesan dentro de una célula presentadora de antígeno al mismo tiempo.
Además de los métodos de administración mencionados específicamente anteriormente, un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, en una composición farmacéutica descrita en el presente documento) puede administrarse de cualquier otra manera adecuada (por ejemplo, por vía no parenteral o parenteral). Como se usa en el presente documento, no parental se refiere a la administración a través del tracto digestivo, incluyendo por ingestión oral. Parenteralmente se refiere a la administración que no sea a través del tracto digestivo que incluiría la administración nasal (por ejemplo, transmucosa por inhalación), tópica, oftálmica y bucal, pero en la práctica generalmente se refiere a la inyección (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratumoral o transdérmica) usando, por ejemplo, inyección con aguja convencional, inyección usando una matriz de microagujas o cualquier otro método conocido de inyección.
El compuesto de Fórmula I puede proporcionarse en cualquier composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto y puede estar presente en la composición farmacéutica en cualquier forma adecuada (por ejemplo, una solución, una suspensión, una emulsión o cualquier forma de mezcla). La composición farmacéutica de la presente invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse con cualquier excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende agua (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato o citrato). En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un aceite (por ejemplo, aceite de maíz, sésamo, escualeno, semilla de algodón, soja o cártamo). La composición farmacéutica puede incluir además uno o más aditivos que incluyen potenciadores de la penetración en la piel, colorantes, fragancias, aromatizantes, humectantes, espesantes, agentes de suspensión, tensioactivos y agentes dispersantes.
Además de los antígenos descritos específicamente anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden incluir otros agentes activos adicionales, por ejemplo, en mezcla o administrados por separado. Dichos agentes adicionales pueden incluir un agente quimioterapéutico, un agente citotoxoide, un anticuerpo, un agente antiviral, una citoquina, un agonista del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) o un modificador de la respuesta inmunitaria adicional. Los agonistas de TNFR que pueden administrarse junto con el compuesto de Fórmula I incluyen agonistas del receptor de CD40, tales como los descritos en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos también pendiente de tramitación 2004/0141950 (Noelle et al.). Otros ingredientes activos para su uso en combinación con una preparación de IRM de la presente invención incluyen los descritos en, por ejemplo, la Publicación de Patente de Estados Unidos N. ° 2003/0139364 (Krieg et al.).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser una formulación de dosificación tópica convencional (por ejemplo, una crema, un ungüento, una formulación de aerosol, una pulverización sin aerosol, un gel o una loción). Los tipos adecuados de formulaciones se describen, por ejemplo, en la patente US-5.238.944 (Wick et al.); La patente US-5.939.090 (Beaurline et al.); La patente US-6.245.776 (Skwierczynski et al.); Patente Europea N.° EP 0394026 (Schultz); y la publicación de patente estadounidense N.° 2003/0199538 (Skwierczynski et al.).
Se ha demostrado que el compuesto de Fórmula I induce la producción de TNF-a como se ha descrito anteriormente. La capacidad para inducir la producción de TNF indica que el compuesto de Fórmula I es útil como modificador de la respuesta inmunitaria que puede modular la respuesta inmunitaria de varias maneras diferentes, lo que lo hace útil en el tratamiento de una variedad de trastornos. Otras citoquinas cuya producción puede inducirse mediante la administración del compuesto de Fórmula I generalmente incluyen interferones de tipo I (por ejemplo, INF-a), IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, MCP-1 y una variedad de otras citoquinas. Entre otros efectos, estas y otras citoquinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo que el compuesto de Fórmula I sea útil en el tratamiento de enfermedades víricas y enfermedades neoplásicas. Por consiguiente, la invención proporciona el compuesto de Fórmula I para su uso en la inducción de la biosíntesis de citoquinas en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (por ejemplo, en una composición farmacéutica) al animal. El animal al que se administra el compuesto de Fórmula I para la inducción de la biosíntesis de citoquinas tiene una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad vírica o neoplásica), y la administración del compuesto puede proporcionar tratamiento terapéutico. Además, el compuesto de Fórmula I puede administrarse al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad de modo que la administración del compuesto de Fórmula I puede proporcionar un tratamiento profiláctico.
Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, el compuesto de Fórmula I puede afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, se puede estimular la actividad de los linfocitos citotóxicos naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de citocinas. La actividad IRM del compuesto de Fórmula I también puede incluir la activación de macrófagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas adicionales. La actividad de IRM del compuesto de Fórmula I también puede incluir inducir la producción de citoquinas por los linfocitos T, activar los linfocitos T específicos para un antígeno y/o activar las células dendríticas. Además, la actividad de IRM del compuesto de Fórmula I puede incluir la proliferación y diferenciación de linfocitos B. La actividad de IRM del compuesto de Fórmula I también puede afectar a la respuesta inmunitaria adquirida. Por ejemplo, la actividad de IRM puede incluir inducir la producción de la citoquina IFN-y de linfocitos T colaboradores de tipo 1 (Th1) y/o inhibir la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 y/o IL-13 de linfocitos T colaboradores de tipo 2 (Th2).
Las afecciones ilustrativas que pueden tratarse administrando el compuesto de Fórmula I incluyen:
(a) enfermedades víricas tales como enfermedades resultantes de la infección por un adenovirus, un herpesvirus (por ejemplo, HSV-1, HSV-II, CMV o VZV), un poxvirus (por ejemplo, un ortopoxvirus tal como variola o vaccinia, o molusco contagioso), un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (por ejemplo, influenzavirus), un paramixovirus (por ejemplo, parainfluenzavirus, virus de las paperas, virus del sarampión y virus sincitial respiratorio (RSV)), un coronavirus (por ejemplo, SARS), un papovavirus (por ejemplo, papilomavirus, tales como los que causan verrugas genitales, verrugas comunes o verrugas plantares), un hepadnavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis B), un flavivirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C o virus del dengue), o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus tal como VIH);
(b) enfermedades bacterianas tales como las enfermedades resultantes de la infección por bacterias de, por ejemplo, los géneros Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listeria. Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus o Bordetella;
(c) otras enfermedades infecciosas tales como clamidia, enfermedades fúngicas (por ejemplo, candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis o meningitis criptocócica) o enfermedades parasitarias (por ejemplo, malaria, neumonía por pneumocystis carnii, leishmaniasis, criptosporidiosis, toxoplasmosis e infección por tripanosomas);
(d) enfermedades neoplásicas tales como neoplasias intraepiteliales, displasia cervical, queratosis actínica, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias (por ejemplo, leucemia mielógena, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma de linfocitos B y leucemia de células pilosas), cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de colon y otros cánceres;
(e) enfermedades atópicas mediadas por Th2, tales como dermatitis atópica o eccema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica y síndrome de Ommen;
(f) determinadas enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico, la trombocitemia esencial, la esclerosis múltiple, el lupus discoide y la alopecia areata; y
(g) enfermedades asociadas con la reparación de heridas, tales como la inhibición de la formación de queloides y otros tipos de cicatrización (por ejemplo, mejorar la cicatrización de heridas, incluidas las heridas crónicas).
La invención reivindicada proporciona el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria.
El mecanismo para la actividad antiviral y antitumoral del compuesto de Fórmula I puede deberse en parte sustancial a la potenciación de la respuesta inmunitaria mediante la inducción de diversas citoquinas importantes (por ejemplo, al menos una de factor de necrosis tumoral, interferones o interleucinas). Se ha demostrado que tales compuestos estimulan una liberación rápida de determinadas citoquinas derivadas de monocitos/macrófagos y también son capaces de estimular los linfocitos B para que secreten anticuerpos que desempeñan un papel importante en las actividades antivirales y antitumorales de estos compuestos IRM.
Se entenderá que, en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, por ejemplo, el compuesto de Fórmula I se puede usar en combinación con otras terapias tales como los agentes activos mencionados anteriormente y otros procedimientos (por ejemplo, quimioablación, ablación con láser, crioterapia y escisión quirúrgica).
Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos B produzcan una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-1O e IL-12 aumentada con respecto a un nivel de fondo de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), en algunas realizaciones de aproximadamente 10 microgramos por kilogramo (pg/kg) a aproximadamente 5 mg/kg. La invención también proporciona un método para tratar una infección vírica en un animal y un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de la invención al animal. Una cantidad eficaz para tratar o para inhibir una infección vírica es una cantidad que causará una reducción en una o más de las manifestaciones de una infección vírica, tal como lesiones víricas, carga vírica, velocidad de producción de virus y mortalidad, en comparación con los animales de control no tratados. La cantidad precisa que es eficaz para dicho tratamiento variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en algunas realizaciones de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica eficaz para tratar una afección neoplásica es una cantidad que provocará una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en algunas realizaciones de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier sujeto adecuado. Los sujetos adecuados incluyen animales tales como seres humanos, primates no humanos, roedores, perros, gatos, caballos, cerdos, ovejas, cabras o vacas.
La composición de una formulación adecuada para poner en práctica la invención, la cantidad precisa de un compuesto de Fórmula I eficaz para los métodos descritos en el presente documento, y el régimen de dosificación, por ejemplo, variarán de acuerdo con factores conocidos en la técnica que incluyen la naturaleza del vehículo, el estado del sistema inmunitario del sujeto (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado), el método de administración del compuesto de Fórmula I, y la especie a la que se está administrando la formulación. Por consiguiente, no es práctico exponer en general la composición de una formulación que incluye un compuesto de Fórmula I, una cantidad de un compuesto de Fórmula I que constituye una cantidad eficaz, o un régimen de dosificación que es eficaz para todas las aplicaciones posibles. Los expertos en la técnica, sin embargo, pueden determinar fácilmente las formulaciones apropiadas, las cantidades del compuesto de Fórmula I y el régimen de dosificación con la debida consideración de dichos factores.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen administrar un compuesto de Fórmula I a un sujeto en una formulación, por ejemplo, que tiene una concentración del compuesto de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 20 % (salvo que se indique lo contrario, todos los porcentajes proporcionados en el presente documento son peso/peso con respecto a la formulación total), aunque en algunas realizaciones el compuesto de Fórmula I puede administrarse usando una formulación que proporciona el compuesto en una concentración fuera de este intervalo. En algunas realizaciones, el método incluye administrar a un sujeto una formulación que incluye de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % del compuesto de Fórmula I, por ejemplo, una formulación que incluye de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,5 % del compuesto de Fórmula I.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de, por ejemplo, de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg al sujeto, aunque en algunas realizaciones los métodos pueden realizarse administrando compuesto en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 100 pg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento pueden incluir administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2. Como alternativa, la dosis puede calcularse usando el peso corporal real obtenido justo antes del comienzo de un ciclo de tratamiento. Para las dosificaciones calculadas de esta manera, el área de superficie corporal (m2) se calcula antes del comienzo del curso de tratamiento utilizando el método de Dubois: m2 = (peso kg0425 x altura cm0725) x 0,007184.
En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el compuesto de Fórmula I puede administrarse, por ejemplo, desde una dosis única hasta múltiples dosis por semana, aunque en algunas realizaciones los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse administrando el compuesto de Fórmula I a una frecuencia fuera de este intervalo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I puede administrarse de aproximadamente una vez al mes a aproximadamente cinco veces por semana. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se administra una vez a la semana.
Dado que el compuesto de Fórmula I puede formularse para proporcionar niveles sistémicos reducidos del compuesto mientras se inducen niveles altos de citoquinas, se cree que es muy útil para proporcionar una respuesta inmunitaria local potenciada mientras se minimizan los efectos secundarios sistémicos no deseados. Esto puede ser ventajoso para muchos usos, tales como la administración directa a un tumor y/o como un adyuvante de vacuna.
Los objetos y ventajas de esta invención se ilustran mediante los ejemplos anteriores, pero los materiales y cantidades particulares de los mismos citados, así como otras condiciones y detalles, no deben interpretarse como una limitación indebida de esta invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria.
2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica.
3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana.
4. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad fúngica.
5. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad parasitaria.
6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto se coadministra con un antígeno.
7. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el compuesto y el antígeno se coadministran como una mezcla en una composición farmacéutica.
8. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el compuesto y el antígeno se administran por separado al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo.
9. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el antígeno es una vacuna.
10. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde el compuesto es un adyuvante de vacuna.
11. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el tratamiento es un tratamiento terapéutico o profiláctico.
12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto que tiene la fórmula N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antígeno, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria.
13. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 12, en donde el antígeno y el compuesto se mezclan.
14. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 12 o 13, en donde el antígeno es una vacuna.
ES17152201T 2010-08-17 2011-08-16 Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico Active ES2943385T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37451210P 2010-08-17 2010-08-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2943385T3 true ES2943385T3 (es) 2023-06-12

Family

ID=45605411

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17152201T Active ES2943385T3 (es) 2010-08-17 2011-08-16 Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico
ES11818656.8T Active ES2617451T3 (es) 2010-08-17 2011-08-16 Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11818656.8T Active ES2617451T3 (es) 2010-08-17 2011-08-16 Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos

Country Status (20)

Country Link
US (9) US9242980B2 (es)
EP (2) EP3222621B1 (es)
JP (5) JP2013534248A (es)
CN (2) CN105294684B (es)
AU (1) AU2011292146B2 (es)
BR (1) BR112013003772A2 (es)
CA (2) CA2808624C (es)
CY (1) CY1118815T1 (es)
DK (1) DK2606047T3 (es)
ES (2) ES2943385T3 (es)
HK (1) HK1217942A1 (es)
HR (1) HRP20170433T1 (es)
HU (1) HUE033901T2 (es)
LT (1) LT2606047T (es)
MX (1) MX359517B (es)
PL (1) PL2606047T3 (es)
PT (1) PT2606047T (es)
RS (1) RS55819B1 (es)
SI (1) SI2606047T1 (es)
WO (1) WO2012024284A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
WO2014201245A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors
SG10201803802YA (en) * 2013-11-05 2018-06-28 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
GB201321242D0 (en) 2013-12-02 2014-01-15 Immune Targeting Systems Its Ltd Immunogenic compound
US9718706B2 (en) 2014-06-03 2017-08-01 Sensor Electronic Technology, Inc. Ultraviolet transparent enclosure
US9980956B2 (en) * 2014-08-01 2018-05-29 3M Innovative Properties Company Methods and therapeutic combinations for treating tumors
WO2016183371A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for the treatment or prevention of ischemic tissue damage
JP2018519331A (ja) 2015-06-30 2018-07-19 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 皮膚の状態、原発性および転移性新生物の治療のための、レシキモドを含む、局所および注射用組成物、ならびにその使用方法
JP6956070B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー グアニジン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
EP3355933B1 (en) 2015-09-29 2020-05-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Adenine conjugate compounds and their use as vaccine adjuvants
AU2016334826B2 (en) 2015-10-07 2020-08-27 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrimidine compound
US10351582B2 (en) 2015-12-14 2019-07-16 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Pegylated imidazoquinolines
ES2929054T3 (es) 2016-05-16 2022-11-24 Access To Advanced Health Inst Formulación que contiene un agonista de TLR y métodos de uso
CA3023672A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Pegylated liposomes and methods of use
TW201840316A (zh) * 2017-01-12 2018-11-16 美商麥迪紐有限責任公司 Ｔｏｌｌ樣受體７／８激動劑之安全性和藥物活性
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
US11032816B2 (en) * 2017-08-10 2021-06-08 Qualcomm Incorporated Techniques and apparatuses for variable timing adjustment granularity
CN111511740B (zh) 2017-12-20 2023-05-16 3M创新有限公司 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CA3092545A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
KR20210034614A (ko) 2018-07-23 2021-03-30 국립감염증연구소장이 대표하는 일본국 인플루엔자 백신을 포함하는 조성물
KR20210141461A (ko) 2019-02-01 2021-11-23 캔웰 바이오테크 리미티드 이미다조퀴놀린 아민 유도체, 약제학적 조성물, 이의 용도
AU2020407871A1 (en) 2019-12-20 2022-06-30 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("TLR") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ATE121088T1 (de) 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
ATE182329T1 (de) 1995-12-21 1999-08-15 Akzo Nobel Nv Verfahren zur herstellung von thioglykolsäure
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
JPH114764A (ja) 1997-06-17 1999-01-12 Mitsubishi Electric Corp 電気湯沸器
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
NZ512628A (en) 1999-01-08 2004-03-26 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
GB0023008D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
CA2598144A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
JP2005513021A (ja) 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
MXPA04005023A (es) 2001-11-29 2004-08-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de respuesta inmune.
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
AU2003216851B2 (en) 2002-03-19 2008-04-17 Powderject Research Limited Imidazoquinoline adjuvants for vaccines
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
NZ537054A (en) 2002-06-07 2006-10-27 3M Innovative Properties Co Ether substituted imidazopyridines
KR20050028047A (ko) 2002-07-23 2005-03-21 비오갈 기오기스제르갸르 알티. 1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조
CN100372847C (zh) 2002-07-26 2008-03-05 特瓦药厂私人有限公司 通过新的1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体制备1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
EP2269632B1 (en) 2002-08-15 2014-01-01 3M Innovative Properties Co. Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518082C (en) 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
CN100558361C (zh) 2003-03-13 2009-11-11 3M创新有限公司 改善皮肤质量的方法
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
JP2006523452A (ja) 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
WO2004096144A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110992A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
AU2004261243A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
CA2534313C (en) 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
MXPA06001669A (es) 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20050048072A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
AU2004271972B2 (en) 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
GB0321615D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2007505629A (ja) 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050096259A1 (en) 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
ES2308272T3 (es) 2003-11-21 2008-12-01 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inhibidores de la proteina quinasa.
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
WO2005051324A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8940755B2 (en) 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AU2004315771A1 (en) 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
CA2552101A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050158325A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005067500A2 (en) 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
EP1729768B1 (en) 2004-03-15 2018-01-10 Meda AB Immune response modifier formulations and methods
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
CN101426524A (zh) 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
WO2005123079A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US20070259907A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Prince Ryan B Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7884207B2 (en) 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1799256A4 (en) 2004-08-27 2009-10-21 3M Innovative Properties Co METHOD FOR PROVIDING AN IMMUNE RESPONSE AGAINST HIV
WO2006026470A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
WO2006026760A2 (en) 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CA2578741C (en) * 2004-09-02 2014-01-14 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
EP1632564A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-08 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Vaccine against severe accute respiratory syndrome causing coronavirus (SARS-CoV)
US20080193468A1 (en) 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
MX2007003078A (es) 2004-09-14 2007-05-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de imidazoquinolina.
EP1804583A4 (en) 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
EP1819226A4 (en) 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMBINATIONS AND METHODS OF IMMUNOSTIMULATION
WO2006063072A2 (en) 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
JP2008526751A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US20080119508A1 (en) 2004-12-30 2008-05-22 3M Innovative Properties Company Multi-Route Administration Of Immune Response Modifier Compounds
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP4684300B2 (ja) 2005-02-02 2011-05-18 モコン・インコーポレーテッド 密封シールされた包装における漏洩の大きさの検出及び報告用装置及び方法
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1845988A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
WO2006086633A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1863813A2 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006121528A2 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
JP2008539252A (ja) 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
EA200800396A1 (ru) 2005-09-02 2008-08-29 Пфайзер Инк. Гидроксизамещенные 1н-имидазопиридины и способы
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
EP1937683A4 (en) 2005-09-23 2010-08-25 Coley Pharm Group Inc PROCESS FOR 1H-IMIDAZO [4,5-C] PYRIDINES AND ANALOGUE THEREOF
EP1948173B1 (en) 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
US20090246174A1 (en) 2005-12-28 2009-10-01 Rook Alain H Treatment for cutaneous t cell lymphoma
WO2007092641A2 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridines
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US20100028381A1 (en) 2006-06-19 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
AU2007279376B2 (en) 2006-07-31 2012-09-06 Wirra Ip Pty Ltd Immune response modifier compositions and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
EP3222621B1 (en) * 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体

Also Published As

Publication number Publication date
US20130230578A1 (en) 2013-09-05
JP6360026B2 (ja) 2018-07-18
PL2606047T3 (pl) 2017-07-31
JP6392916B2 (ja) 2018-09-19
JP2018193395A (ja) 2018-12-06
DK2606047T3 (en) 2017-03-27
EP3222621A1 (en) 2017-09-27
BR112013003772A2 (pt) 2016-08-02
HRP20170433T1 (hr) 2017-05-05
EP2606047B1 (en) 2017-01-25
US10821176B2 (en) 2020-11-03
HUE033901T2 (en) 2018-01-29
US11524071B2 (en) 2022-12-13
EP3222621B1 (en) 2023-03-08
CY1118815T1 (el) 2018-01-10
US20180200364A1 (en) 2018-07-19
WO2012024284A1 (en) 2012-02-23
US10383938B2 (en) 2019-08-20
LT2606047T (lt) 2017-04-10
CA2808624C (en) 2019-05-14
JP2020128425A (ja) 2020-08-27
JP2017082003A (ja) 2017-05-18
AU2011292146A1 (en) 2013-03-07
CA3021114C (en) 2021-06-22
US20180326051A1 (en) 2018-11-15
US10052380B2 (en) 2018-08-21
CN105294684A (zh) 2016-02-03
US20160175433A1 (en) 2016-06-23
CN105294684B (zh) 2018-04-06
CN103097386A (zh) 2013-05-08
US20230090437A1 (en) 2023-03-23
CA3021114A1 (en) 2012-02-23
MX359517B (es) 2018-10-01
MX2013001868A (es) 2013-04-03
SI2606047T1 (sl) 2017-04-26
JP6710727B2 (ja) 2020-06-17
JP7104096B2 (ja) 2022-07-20
US9795669B2 (en) 2017-10-24
HK1217942A1 (zh) 2017-01-27
EP2606047A4 (en) 2014-07-02
ES2617451T3 (es) 2017-06-19
US20210038713A1 (en) 2021-02-11
US20170333553A1 (en) 2017-11-23
RS55819B1 (sr) 2017-08-31
US9242980B2 (en) 2016-01-26
PT2606047T (pt) 2017-04-07
AU2011292146B2 (en) 2015-02-05
CA2808624A1 (en) 2012-02-23
JP2016034971A (ja) 2016-03-17
EP2606047A1 (en) 2013-06-26
JP2013534248A (ja) 2013-09-02
US20200030441A1 (en) 2020-01-30
US20170189521A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2943385T3 (es) Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico
US20170319712A1 (en) Methods and compositions for enhancing immune response
ES2365988T3 (es) Agentes inmunoestimulantes no específicos.
ES2369550T3 (es) Formulación de adyuvante para administración en mucosas.
AU2018202168B2 (en) Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
AU2015202390A1 (en) Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods