CN100372847C - 通过新的1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体制备1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 - Google Patents
通过新的1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体制备1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种合成用于制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体的方法,一种使用这样的中间体制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的方法;以及涉及1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体。更具体地说,本发明涉及一种使用两个中间体,1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺,制备1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(咪喹莫特)的方法,以及涉及所述中间体。
Description
相关申请的交叉参照
本申请要求临时申请序号60/398,592(2002年7月26日提交)的权益,其通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及一种合成用于制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体的方法,使用这样的中间体制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的方法;并且涉及1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体。更具体地说,本发明涉及一种使用两个新中间体,1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺,制备1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(咪喹莫特)的新方法,以及涉及所述中间体。
发明背景
咪喹莫特(Imiquimod),1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,是一种免疫应答调节剂,用于治疗病毒性感染,如生殖器疣。咪喹莫特在美国专利号为4,689,338和5,238,944中公开,其结构式如下:
本领域已知有多种方法用于制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,包括咪喹莫特。4位氨基的引入基本有三条路径:第一种方法是通过用氨、二苄胺或者叠氮基团亲核取代离去基团如氯、三氟甲磺酸酯等;第二种方法是在0-5℃下,在甲苯磺酰氯的存在下,使1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉N-氧化物与氢氧化铵或铵盐反应;第三种方法是使1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物与苯甲酰基异氰酸酯反应。
亲核取代反应在诸如以下的文献中公开:WO97/48704、WO92/06093、美国专利5,395,937、5,756,747、4,988,815、5,602256、5,578,727、4,698,348、4,689,388、欧洲专利EP145340、EP0385630、EP310950和JP04193866。在WO97/48704中,特别提到氨基的引入是通过使一种4-氯代衍生物和叠氮化钠反应得到一个四唑部分,该四唑部分和三苯膦反应生成4-氨基衍生物。在美国专利5,395,937中,4-三氟甲磺酸酯衍生物与二苄胺反应,4-二苄胺衍生物的催化还原在4-位上安置一个氨基团。美国专利5,756,474公开了以氨在一种4-氯代衍生物上的亲核取代,所述4-氯代衍生物是通过1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物对4-羟基衍生物的异构化,继而与POCl3反应后得到。在以下的专利中,均公开了在高温和高压下,使用氨对1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氯的亲核取代:4,988,815、5,602,256、5,578,727、4,698,348、4,689,388、EP145340、JP04193866、EP0385630和EP310950。
WO92/06093公开了在0-5℃,甲苯磺酰氯的存在下,1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物和氢氧化铵或者铵盐的反应。
WO92/15581公开了1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物和苯甲酰基异氰酸酯的反应。
然而,在本领域以高纯度和高得率制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,尤其是咪喹莫特的需要是存在的,但是该制备不要求高温或高压。
图的简述
图1-4是按照本发明制成的固体1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺的色谱图。
发明概要
一方面,本发明涉及一种式(II)的化合物及其盐:
其中
R1选自:氢;1-约10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-约6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-约10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-约6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-约6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-约4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-约6个碳原子;苄基;(苯基)乙基;和苯基,其中所述苄基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;(苯基)乙基;和苯基,其中所述苄基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-约4个碳原子的烷氧基、1-约4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
在一个优选的实施方案中,R1是异丁基,R2是氢,和n是0。
另一方面,本发明涉及一种制备式(II)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基化合物及其盐的方法,包括使式(III)的化合物与碱金属氰化物反应,其中R、R1、R2和n如上定义。
再一方面,本发明涉及一种式(IV)化合物及其盐:
其中R、R1、R2和n如上定义。在优选的实施方案中,R1是异丁基,R2是氢,和n是0。
还有一方面,本发明涉及一种制备式(IV)的化合物及其盐的方法,包括使式(II)的化合物和强酸水溶液起反应。
另外一方面,本发明涉及一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐的方法:
其中R、R1、R2和n如上定义,该方法包括使式(IV)化合物或其盐经霍夫曼重排或者降解反应。在一个优选的实施方案中,R1是异丁基,R2是氢,和n是0。
关于本发明的这些和其它的部分,现参照下面的本发明详细说明书予以详述。
发明详述
一方面,本发明涉及一种制备式(I)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的方法。优选的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺是咪喹莫特。然而,本发明的方法可被用于制备任何式(I)范围内的化合物,包括那些在美国专利5,756,747、5,395,937、4,689,338、EP385630、WO97/48704、WO92/06093和WO92/15581公开的化合物,所有这些文献的全文通过引用结合到本文中。
本发明还涉及用于制备式(I)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的新的式(II)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基中间体和式(IV)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体,以及涉及制备式(II)和式(IV)中间体的方法。优选的中间体是1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺。
式(II)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基中间体通过式(III)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物与碱金属氰化物如氰化钠反应制备。式(III)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物可采用本领域任何已知方法得到,包括在美国专利5,756,747、WO92/06093和WO92/15581中已经公开的那些方法,所有这些文献的全文通过引用结合到本文中。
喹啉-N-氧化物与亲核试剂间的反应在Elderfield所著的Heterocyclic Compounds,第4卷,第243页上有报告。式(III)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物与碱金属氰化物之间的反应优选在有机酰卤,如苯甲酰氯和适合的溶剂存在下进行。可使用大过量的,即3:1摩尔比的碱金属氰化物以尽可能减少1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-羟基衍生物的形成。优选的溶剂是二氯甲烷和水的混合物。该反应优选在约-5℃到5℃之间,更优选在约-5℃到-1℃之间,最优选在约0℃的温度下进行。优选添加有机酰卤的时间是约1到3小时,更适宜约1到2小时,最优选约1小时40分钟。反应在经高效液相色谱(HPLC)检测无1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物时完成。没有必要分离1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基化合物来制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体。反应结束时,分离各相,洗涤和浓缩含1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基化合物的有机层。可加入四丁基溴化铵得到清晰的相分离。
为了制备式(IV)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体,使式(II)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基中间体与热的强酸水溶液反应,优选使用30%的盐酸。所述酸溶液优选加热到约40-60℃,更优选约40-45℃,缓慢加入氰基中间体。随着氰基中间体的加入,二氯甲烷被蒸馏掉。反应在50-52℃进行约3-4小时后结束,此时二氯甲烷被完全蒸馏掉。将反应混合物冷却,过滤分离碳酰胺中间体,所得到的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体纯度高,即HPLC检测纯度至少为99%,而且获得好的收率,即关于1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-N-氧化物,收率约为71-71%。因此,在氰化反应形成的约5-6%的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-羟基杂质几乎完全排除。
为了制备1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,将一种次卤酸(HOX)的碱金属或碱土金属盐,如NaOBr或NaOCl和强碱,如碱金属或碱土金属氧化物或氢氧化物,例如NaOH、KOH或者MgO,与1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体反应,经霍夫曼重排降解酰胺基团并在喹啉环系统的相应位置上形成胺。霍夫曼重排为一种在莫里森和博伊德(Morrison and Boyd)所著的《有机化学》(Organic Chemistry)第六版,第838-843页中描述的已知反应,其通过引用结合到本文中。该反应在适宜的溶剂中进行,优选的溶剂是1,2-二甲氧基乙烷和水的混合物。该反应优选在50-52℃之间的温度下进行,反应时间约2小时。反应完成后,悬浮液被酸化,大部分1,2-二甲氧基乙烷被蒸馏掉,被水置换。回收到一种粗品1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺盐。
粗品咪喹莫特用在本领域已知的技术纯化,包括常规的结晶和/或重结晶。
一个反应流程可用来制备式(I)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,该流程如下所示:
本发明以下面的非限制性实施例作为参考予以进一步详细说明。
实施例1
制备4-异丁基-3-硝基喹啉
在三乙醇胺(TEA)的存在下,使4-氯-3硝基喹啉与异丁胺在-10到15℃之间在甲苯中反应,同时除湿,洗涤和相分离后,其有机溶液留待下一步备用。
实施例2
制备4-异丁基-3-氨基喹啉
在40-45℃和大气压的下,用甲苯作为溶剂,Pd/C5%(50%潮湿)作为为催化剂,通过催化还原将实施例1制备的4-异丁基-3-硝基喹啉的硝基氧基还原,生成4-异丁基-3-氨基喹啉。反应速率取决于搅拌效率。过滤掉催化剂后,溶液留待下一步备用。
实施例3
制备1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
在102-110℃,用TEOF(原甲酸三乙基酯)和20%摩尔甲酸加快反应速率,使实施例2制备的4-异丁基-3-氨基喹啉在甲苯中进行环化,生成1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。加入TEOF之前,为了防止其水解,有必要采用共沸蒸馏除去在催化还原中形成的水。在反应中,蒸馏乙醇和甲苯的混合物以维持其内在温度在102-110℃之间。
实施例4
制备1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉N-氧化物
在40-45℃、用过乙酸作为氧化剂,将实施例3制备的1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在甲苯中进行氧化,生成1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉N-氧化物,经加入硫酸钠溶液和氢氧化铵后过滤分离该产物。
实施例5
制备1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基化合物
在2000ml的反应容器中装入300ml水和91.1g(1.859摩尔)氰化钠,在20-25℃搅拌至氰化钠完全溶解。然后加入900ml的二氯甲烷和155.7g(0.6216摩尔)的1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉N-氧化物。该悬浮液于25℃搅拌10分钟,然后冷却至-5℃。将温度维持在-5到-1℃,并在约1小时40分钟的时间内往反应容器中滴加92.6g(0.6589摩尔)的苯甲酰氯。于0℃搅拌此混合物约30分钟并取样品。高效液相色谱(HPLC)分析会显示已经没有起始原料存在,有92%的目标产物和5.48%4-羟基衍生物。如果存在尚未反应的起始原料,加入与剩余反应试剂等量的苯甲酰氯,然后将混合物加热到20℃,再加入200ml的水和3g的四丁基溴化铵。分离各相,有机层约990ml以及水层约620ml。有机层用200ml10%的Na2CO3洗涤,分离各相,有机层约965ml以及水层约210ml。将200ml5%的NaClO非常缓慢地加入到有机层中,同时维持温度在20-25℃。此混合物搅拌约5分钟后,分离各相,以使有机层为约940ml以及水层为约210ml。有机层用200ml水洗涤,分离各相。将有机层真空浓缩至体积约350ml,所得溶液的温度维持在30-32℃以防止结晶化,留待下一步备用。
实施例6
制备1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺
将832g(6.84摩尔)30%的盐酸装入到2000ml反应容器中,加热至50℃。夹套温度维持在60℃,往反应容器里滴加实施例5所得的溶液(350ml,155.6g(0.6216摩尔)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基化合物),蒸馏掉二氯甲烷。在加入期间,内在温度维持在40-45℃,氯化氢气体释放出来。在加入结束时,内在温度升高至约50-52℃,二氯甲烷被完全清除。内在温度维持在约50-52℃3.5小时;固体物沉淀下来。3.5小时后,得到样品。起始原料应该被完全转化。将混悬液冷却至0℃,2小时后,过滤固体物,用40ml的水洗涤4次和用40ml的异丙醇洗涤4次。固体物在50℃、真空下干燥10小时,此时得到152.8g1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺盐酸盐。HPLC分析显示固体物纯度为97.7%,而基于反应起始原料1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉N-氧化物的量的收率为70.2%。
实施例7
HPLC分析1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺
使用HPLC分析方法检测按照本发明制备的四份1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺固体样品的纯度。HPLC的参数如下:
仪器: HPLC Perkin Elmer系列200,带自动进样器和二极管阵
列检测器或相当的检测器。
试剂: 乙腈,HPLC级
分析用磷酸二氢钾RPE-ACS
分析用磷酸RPE-ACS
流动相:水相:按下述方法制备0.02M pH2.7的磷酸(盐)缓冲液:使2.72g磷酸二氢钾溶解于1000ml HPLC级的去离子水中,用15%(wt/v)磷酸调整pH至2.7±0.02,用0.45μm的滤器过滤
有机相:乙腈
梯度时间表:
累计时间(分钟) %水相 %有机相
0 80 20
12 64 36
19 40 60
27 40 60
平衡时间: 8分钟
温度30℃
柱:ALLTIMA C185微米,150mm×4.6mm(ALLTECH出品)
流速:1.0ml/分钟
波长:210nm
进样量:5微升
四个样品的HPLC结果概括于表I中:
表I
样品编号 | MI-Amide<sup>*</sup> | IMI-OH<sup>**</sup> | IMI-CN<sup>***</sup> |
1 | 99.08 | 0.61 | n.d. |
2 | 99.47 | 0.36 | n.d. |
3 | 99.25 | 0.44 | n.d. |
4 | 99.63 | 0.24 | 0.03 |
*-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺
**-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-羟基杂质
***-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉4-氰基化合物
实施例9
制备1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
将500ml(433.5g)1,2-二甲氧基乙烷和50g(0.164摩尔)的1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-羟酰胺盐酸盐(99.08%)装入到一个1000ml反应容器中。维持反应容器的温度约27-28℃,加入21.7g(0.57摩尔)30%的氢氧化钠。然后将溶于54.3g30%的NaOH的104.35g(0.18摩尔)次氯酸钠溶液(12.88%为NaClO)加入其中。此悬浮液在27-28℃搅拌约1小时,继而加热该悬浮液至50-52℃并且维持此温度约2个小时,此时取样。如果此中间体少于0.5%,将悬浮液冷却至40℃,由于温度维持在50℃以下,缓慢滴入75g37%HCl。在加入期间有二氧化碳气体产生,在外部温度52℃下,真空蒸馏大部分的1,2-二甲氧基乙烷至剩余体积450ml。维持内在温度50-52℃时加入125ml的水,悬浮液进一步在真空中蒸馏至剩余体积530ml,于50-52℃搅拌该悬浮液30分钟并在50-52℃过滤。固体物用50ml冷水洗涤2次,然后再用50ml(79g丙酮洗涤2次。固体物在50℃真空干燥10小时,得到41.54g的咪喹莫特HCl,收率为91.5%。
实施例10
纯化1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
将100ml水和10g粗品咪喹莫特HCl装入到一个250ml反应容器中。加热此混合物至85-90℃,得到溶液,加入0.2g亚硫酸氢钠,溶液从橙色转为黄色。加入1g活性炭,在90-95℃10分钟后,滤出活性炭,滤饼用10ml热水洗涤。为得到浅黄色溶液,加入1g活性炭,在90-95℃搅拌10分钟。滤出活性炭,滤饼用10ml热水洗涤。为得到无色溶液,在80℃时加入3gNH4OH(NH326%)。得到的白色悬浮液冷却至20℃,过滤,滤饼用10ml水洗涤3次,在洗液中经硝酸银检测,应未检测到氯化物。固体物在50℃真空干燥10小时,得到7g固体物,收率为80.5%。
因此,参照具体的优选实施方案描述了本发明,并用实施例对本发明作了示例性说明。本领域技术人员可以理解对所述和举例说明的本发明的修改,这些修改并不背离在说明书中公开的本发明的精神和范围。
Claims (36)
1.一种式(II)的化合物及其盐
其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
2.一种权利要求1的化合物,其中R1是异丁基,R2是氢,且n是0。
3.一种制备式(II)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基化合物及其盐的方法,它包括使式(III)的化合物与碱金属氰化物在适合的溶剂中反应,形成反应混合物:
其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
4.权利要求3的方法,其中R1是异丁基,R2是氢,且n是0。
5.权利要求3的方法,其中所述反应在有机酰卤的存在下进行。
6.权利要求5的方法,其中所述有机酰卤是苯甲酰氯。
7.权利要求3的方法,其中所述溶剂是二氯甲烷和水的混合物。
8.权利要求3的方法,其中所述碱金属氰化物与化合物(III)的比例是3∶1。
9.权利要求3的方法,其中所述反应在-5到5℃温度下进行。
10.权利要求5的方法,其中所述有机酰卤在1到3小时时间内被加入到反应混合物中。
11.权利要求3的方法,其中所述反应混合物包含水相和有机相。
12.权利要求11的方法,它还包括从水相分离出有机相,以及洗涤和浓缩有机相。
13.权利要求11的方法,它还包括将溴化叔丁基铵加入到反应混合物中。
14.一种式(IV)的化合物及其盐
其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
15.一种权利要求14的化合物,其中R1是异丁基,R2是氢,且n是0。
16.一种制备式(IV)的化合物及其盐的方法,它包括使式(II)的化合物或其盐与强酸水溶液反应:
其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
17.权利要求16的方法,其中R1是异丁基,R2是氢,且n是0。
18.权利要求16的方法,其中所述强酸水溶液是30%的盐酸溶液。
19.权利要求16的方法,其中所述强酸水溶液在与式(II)的化合物或其盐反应之前被加热至40-60℃。
20.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐的方法,
该方法包括使式(IV)化合物或其盐,
经霍夫曼重排或者降解反应,其中所述化合物的酰胺基团被降解而在喹啉环系统相应的位置上形成胺基团,因而生成一种式(I)的化合物,其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
21.权利要求20的方法,其中R1是异丁基,R2是氢,且n是0。
22.权利要求20的方法,其中霍夫曼降解通过使所述式(IV)的化合物与次卤酸的碱金属盐或碱土金属盐和强碱反应形成悬浮液来进行。
23.权利要求22的方法,其中所述次卤酸的碱金属盐或碱土金属盐选自NaOCl或者NaOBr。
24.权利要求22的方法,其中所述强碱选自NaOH、KOH或者MgO。
25.权利要求22的方法,其中所述悬浮液包含1,2-二甲氧基乙烷和水。
26.权利要求25的方法,它还包括酸化所述悬浮液。
27.权利要求26的方法,它还包括蒸馏掉1,2-二甲氧基乙烷和水。
28.权利要求20的方法,其中所述反应在50-52℃之间的温度下进行。
29.权利要求20的方法,其中所述反应2小时完成。
30.权利要求20的方法,它还包括通过结晶或者重结晶纯化式(I)化合物。
31.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐的方法:
该方法包括:
a)使式(III)的化合物与碱金属氰化物在有机溶剂和水中反应,形成式(II)的化合物或其盐的溶液:
b)使式(II)的化合物或其盐的溶液与强酸水溶液反应,生成式(IV)的化合物或其盐:
和
c)使式(IV)的化合物或其盐经霍夫曼重排或者降解反应,其中所述化合物的酰胺基被降解而在所述喹啉环系统相应的位置上形成胺基团,因而生成式(I)的化合物或其盐,其中:
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
32.权利要求31的方法,它还包括在50-52℃蒸馏掉b)中的有机溶剂形成悬浮液。
33.权利要求16或32的方法,它还包括冷却悬浮液并过滤,以分离式(IV)的化合物。
34.一种制备式(I)的化合物或其酸加成盐的方法,
它包括:
a)使式(III)的化合物与碱金属氰化物在合适的有机溶剂中反应,生成式(II)的化合物或其盐的溶液:
b)将式(II)化合物或其盐转化成式(IV)的化合物或其盐:
和
c)将式(IV)的化合物或其盐转化成式(I)的化合物或其盐
其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
35.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐的方法:
该方法包括:
a)使式(III)的化合物或其盐转化成式(II)的化合物或其盐:
b)使式(II)的化合物或其盐与强酸水溶液反应,生成式(IV)的化合物或其盐:
和
c)将式(IV)的化合物或其盐转化成式(I)的化合物或其盐其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R独立选自:1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基和卤素;和
n是0-2的整数,条件是如果n是2,则所述基团总共含有不超过6个碳原子。
36.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐的方法,
它包括:
a)使式(III)化合物转化成式(II)的化合物或其盐:
b)将式(II)的化合物或其盐转化成式(IV)的化合物或其盐:
和
c)使式(IV)的化合物或其盐经霍夫曼重排或者降解反应,由此使所述化合物的酰胺基团降解,以便在喹啉环系统相应的位置上形成胺基团,因而生成一种式(I)的化合物或其盐,
其中
R1选自:氢;1-10个碳原子的直链或支链烷基,任选由选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;2-10个碳原子的直链或支链烯基,其中所述链烯基的烯不饱和键与1-氮间隔至少一个碳原子,并且其中所述直链或支链链烯基任选被选自低级烷基、3-6个碳原子的环烷基的取代基取代,其中所述环烷基任选由低级烷基取代;1-6个碳原子的羟烷基;酰氧基烷基,其中所述酰氧基部分是2-4个碳原子的链烷酰氧基或者苯甲酰氧基,而所述烷基部分含1-6个碳原子;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是,当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
R2选自:氢;含1-8个碳原子的直链或支链烷基;苄基;苯基乙基;和苯基,其中所述苄基、苯基乙基以及苯基取代基在苯环上被独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的1或2个部分任选取代,条件是当苯环被2个这样的部分取代时,则所述部分总共含有6个以上的碳原子;
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US8735421B2 (en) * | 2003-12-30 | 2014-05-27 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl sulfonamides |
EP1730143A2 (en) * | 2004-03-24 | 2006-12-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
EP1765348B1 (en) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
EP1831226B1 (en) * | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Chiral tetracyclic compounds inducing interferon biosynthesis |
CA2594253C (en) * | 2004-12-30 | 2015-08-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
WO2006084251A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
WO2007120121A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
ES2475728T3 (es) | 2005-02-09 | 2014-07-11 | 3M Innovative Properties Company | Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi |
WO2006086634A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
CA2597446A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
CA2598437A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
US8343993B2 (en) | 2005-02-23 | 2013-01-01 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
AU2006216798A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
EP1851224A2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
AU2006232375A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
CA2602683A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
JP2009507856A (ja) * | 2005-09-09 | 2009-02-26 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法 |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
EP1948173B1 (en) | 2005-11-04 | 2013-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
US8951528B2 (en) | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
WO2008030511A2 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
RS55819B1 (sr) | 2010-08-17 | 2017-08-31 | 3M Innovative Properties Co | Kompozicije sa lipidiranim modifikatorom imuno-odgovora, formulacije, i postupci |
CA2838158C (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
CN104725304B (zh) * | 2013-12-18 | 2017-08-18 | 上海医药工业研究院 | 一种3‑取代‑2‑氰基吡啶类化合物的制备方法 |
EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
FR3113287B1 (fr) | 2020-08-07 | 2023-06-23 | Phv Pharma | Procédé industriel de synthèse de l’imiquimod à partir de la quinolèine-2,4-diol applicable à son utilisation pharmaceutique |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992006093A1 (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
WO2001058900A1 (fr) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives de 1h-imidazopyridine |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
CA1271477A (en) | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US4689388A (en) | 1985-01-24 | 1987-08-25 | Ajinomoto Co., Inc. | One pack type alicyclic epoxy resin compositions |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
DK0385630T3 (da) | 1989-02-27 | 1997-05-12 | Riker Laboratories Inc | 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler |
US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
JP2941413B2 (ja) | 1990-11-28 | 1999-08-25 | ライカー ラボラトリース インコーポレーテッド | 1H―イミダゾ[4,5―c]キノリン類の製造方法 |
US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
JP3257893B2 (ja) * | 1993-10-18 | 2002-02-18 | 三菱電機株式会社 | 位相シフトマスク、その位相シフトマスクの製造方法およびその位相シフトマスクを用いた露光方法 |
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2282691T3 (es) * | 2002-07-26 | 2007-10-16 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Preparacion de ih-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amina mediante nuevos int ermedios 1h-imidazo (4,5-c)quinolin-4-ciano y 1h-imidazo (4,5-c). |
-
2003
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992006093A1 (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
WO2001058900A1 (fr) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives de 1h-imidazopyridine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1684963A (zh) | 2005-10-19 |
EP1539752B1 (en) | 2007-03-21 |
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IL166307A (en) | 2010-04-15 |
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