CN101098970B - 通过在6-乙酰基-4,1',6'三氯半乳蔗糖和4,1',6'三氯半乳蔗糖的有机溶剂提取物的浓缩过程中直接加入碳酸盐和碳酸氢盐来调节pH的方法 - Google Patents
通过在6-乙酰基-4,1',6'三氯半乳蔗糖和4,1',6'三氯半乳蔗糖的有机溶剂提取物的浓缩过程中直接加入碳酸盐和碳酸氢盐来调节pH的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了用于调节pH的新方法，在该方法中，使用固体形式的酸中和剂，包括金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐，在大规模生产氯化蔗糖，尤其是4，1’6’三氯半乳蔗糖(TGS)的过程中，以中和当大规模浓缩包含TGS或6-乙酰基-TGS的有机溶剂溶液时所形成的酸。该pH调节的新型方法可应用于所有有机合成反应，在该有机合成反应中，需要尽可能在非水条件下实现酸中和。本发明还公开了一种方法，在该方法中，MTBE的应用能够代替包含酯基的有机溶剂被用作提取或溶解6-乙酰基-TGS或TGS，其能够被无需调节pH地浓缩。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成氯化蔗糖，1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷的方法和新型策略。
背景技术
由于需要与高选择性反应位点的竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的过程。该目的通常是通过以下过程实现，该过程本质上包括：通过将糖分子的吡喃糖环中的一级羟基基团转变成芳香族的酯、脂肪族的酯或原酸酯来保护该一级羟基基团，然后在所需位置(1’-6’和4)氯化该已被保护的蔗糖得到目标产物的乙酰基衍生物，然后脱去乙酰基得到目标产物1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即，4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。
现有技术生产TGS的方法的策略基于以下：通过Vilsmeier-Haack试剂氯化蔗糖-6-乙酸酯，以形成6-乙酰基-4，1’6’-三氯半乳蔗糖(6-乙酰基-TGS)。氯化反应后，在反应混合物本身中进行6-乙酰基-TGS的脱乙酰形成TGS。作为选择，也可以在去除三级酰胺后进行脱乙酰基。然后用各种选择性提取的方法从该反应的混合物中纯化由此获得的TGS，将其提取入不与水混溶的溶剂或者多种溶剂中。
现有技术的策略存在问题。将TGS选择性的和实际上完全的提取入不与水混溶的溶剂或者在水中低混溶的多种溶剂不是非常有效的。由于TGS在水溶液中的溶解性非常高，在用于多次重复提取TGS时需要更大量的溶剂。在早期专利申请W02005/090374 A1中描述的方法中，试图消除该问题，其描述了可获得纯净形式的TGS的更可行和更简单的方法，该方法是基于在使6-乙酰基-TGS脱乙酰化之前先去除二甲基甲酰胺(DMF)，由于该方法，有效地在有机溶剂中提取6-乙酰基-TGS成为可能，然后6-乙酰基-TGS能够自由地从有机溶剂中分离出来，溶解在水中并被脱乙酰化。当该产品仍以6-乙酰形式存在于水溶液中时，可实现高效的提取入有机溶剂中。将无机和极性杂质留在水溶液中，并将6-乙酰基-TGS选择性地提取入几乎与水不混溶或者与水不混溶的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、任何其它烷基酯溶剂、甲基叔丁醚(MTBE)等。所述有机溶剂提取物被浓缩。
当该方法被放大至工业水平时，如上描述的方法引起一个问题，即如果使用乙酸乙酯、乙酸丁酯以及包含酯基的溶剂时，不合需要地形成酸。当溶剂包含乙酸酯或者酯基时，长时间间隔下的浓缩过程中，在工业反应器中巨大体积的包含6-乙酰基-TGS的提取物分解成导致pH降低的乙酸，这对该产品非常有害。当使用MTBE时，不会出现乙酸形成的问题。然而，由于出于对合理费用、有效性和便利的考虑，包含酯基的有机溶剂也在优选溶剂之中，因此重要的是应当满意地解决由高体积浓度的包含酯基的溶剂引起的酸形成的问题。
发明内容
已经发现当反应主要是在包含介质的非水液体中，并尽可能需要避免从外源加入水时，直接加入固体酸中和剂，包括加入碳酸盐或者碳酸氢盐，在有机反应中是非常有用的pH调解方法。pH的调节范围包括pH6～8，优选地在7～7.5之间。反应结束后，能够非常方便地倾析出或者滤掉任何过量的固体中和剂或者其它形成的杂质。
本发明更具体地应用于浓缩6-乙酰基-TGS或TGS在包含有酯基的有机溶剂中的溶液或提取物。令人惊奇地是以前从未预见在工业规模的有机合成生产中这样简单的方法。
本发明也包括不具有酯基的有机溶剂的应用，这些有机溶剂可用于从反应混合物中提取6-乙酰基-TGS或TGS并浓缩它们而无需调节pH。
附图说明
图1为浓缩TGS和6-乙酰基TGS的溶剂提取物的流程图；
图2为对包含6-乙酰基TGS的溶剂提取物浓缩并加入碳酸盐的效果。
TGS：1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即，4，1’，6’三氯半乳蔗糖；
6-乙酰基-TGS：6-乙酰基-4，1’，6’三氯半乳蔗糖；
HPLC：高压液相色谱；
TLC：薄层色谱。
具体实施方式
在本发明中，对需要使用具有酯基的有机溶剂的该方法提出了改进，其中，加入酸中和剂以保持pH中性，该酸中和剂包括诸如钠或钾之类的碱金属或者诸如钙或钡之类的碱土金属的碳酸盐或者碳酸氢盐。然而，使用用于中和的碱引入与其溶液结合的水。在反应混合物中引入水是另一个有害因素。当这些酸中和化合物作为固体直接加入并以固体形式在反应器中混合时，可以用非常简单的方法令人惊讶地避免该问题，该方法在工业规模生产时的有机合成反应中从未被预见。调节pH之后，通过过滤去除该固体。这可避免使用含水介质。
当待浓缩的溶液为从任一蔗糖氯化的生产方法中得到的反应混合物，包含TGS和6-乙酰基TGS之一时，用任何有效的方法从该溶液中去除DMF和水溶剂，将剩余固体溶解在包含酯基的优选有机溶剂中并经过浓缩。在实施例中所述“有效的方法”包括在早期专利申请WO2005/0900374 A1和WO2005/090376 A1中描述的ATFD干燥，并且干燥后重新获得的固体溶解在优选的包含酯基的有机溶剂中。这里希望始终可以的是，能够使用即使不是完全去除，也是基本去除DMF的方法，该方法包括汽提法(Navia et al.1996，USPat no.5498709)，在该方法中可以获得如此低浓度的DMF，以致其导致令人满意地减少了DMF在由来自液体反应混合物中的6-乙酰基-TGS的有机溶剂提取物中而引起的干扰；该液体反应混合物的组成也被包括在本发明申请的范围内。
如上所述，将调节pH时浓缩有机溶剂提取物之后剩余的浆料(无论何时所用的有机溶剂在浓缩过程中导致酸性产生)通过柱色谱法进一步纯化并结晶.作为选择，在6-乙酰基TGS的情形下，同样是将该6-乙酰基TGS脱乙酰基，并由此形成TGS，该TGS已经基本上没有杂质，通过柱色谱进一步纯化.
如果所选的在上述步骤中用于提取的有机溶剂不包含酯基，则不需要加入碳酸盐或者碳酸氢盐的步骤，因此在长时间的蒸馏过程中没有机会形成酸。本发明的一个实施方式还包括使用这样的有机溶剂(例如MTBE)，该溶剂不具有酯基，用于从反应混合物中提取6-乙酰基-TGS，和浓缩这样的提取物而无需调节pH。
本发明包括直接加入任何诸如钠或钾之类的碱金属或任何诸如钙或钡之类的碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐的应用，加入碳酸盐和碳酸氢盐可以在浓缩6-乙酰基-TGS或TGS的含酯基有机溶剂提取物的过程中保持pH中性。本发明包括其应用于从不同于这里提及的用于合成6-乙酰基-TGS和TGS的最优选方法的任何生产方法中得到的混和物，包括但不限于酶、有机金属锡催化剂、原酸酯、戊酯(penta ester)等的应用。本发明所述的pH控制能够应用的混和物包括，或者是6-乙酰基-TGS在有机溶剂中的溶液或者提取物，或者是TGS从其水溶液中的有机溶剂提取物，或者是TGS本身在有机溶剂中的溶液，或者是来自6-乙酰基-TGS或TGS的生产过程中的工业生产液流。所述6-乙酰基-TGS或TGS的生产过程包括，但不限于，在Mufti等(1983)美国专利No.4380476、Walkup等(1990 No.4980463)、Jenner等(1982)美国专利No.4362869、Tulley等(1989)美国专利No.4801700、Rathbone等(1989)美国专利No.4826962、Bornemann等(1992)美国专利No.5141860、Navia等(1996)美国专利No.5,498,709、Simpson(1989)美国专利no.4,889,928、Navia(1990)美国专利no.4,950,746、Neiditch等(1991)美国专利no.5,023,329、Walkup等(1992)5,089,608、Dordick等(1992)美国专利no.5,128,248、Khan等(1995)美国专利no.5,440,026、Palmer等(1995)美国专利no.5,445,951、Sankey等(1995)美国专利no.5,449,772、Sankey等(1995)US Patno.5,470,969、Navia等(1996)美国专利no.5,498,709、Navia等(1996)美国专利no.5,530,106以及包括在同时待决申请Nos.WO2005/090374 A1和WO2005/090376 A1中的包含相似可专利内容的专利申请。
本发明还包括诸如钠或钾之类的任何碱金属或诸如钙或钡之类的任何碱土金属的固体碳酸盐和碳酸氢盐的应用，用于在任何有机合成操作或过程中涉及调节pH或保持pH中性的有机溶剂的反应。
作为选择，如果在水溶液中溶解碳酸盐/碳酸氢盐之后，加入溶液形式的该碳酸盐/碳酸氢盐，导致在乙酸乙酯浓缩物中形成水层，这就需要一额外的工序步骤来分离该层。此外，还出现产品分配到水层中。由此证明通过直接加入固体碳酸盐/碳酸氢盐来调节pH是在浓缩过程中调节有机溶剂提取物中的pH的高效的方式。
以下描述实施例，其举例说明本发明的操作，而不以任何方式限制本发明的范围。反应物、所用反应物的比例、反应条件的范围仅为示例性的，并且该范围延伸至它们的类似反应物、反应条件和相似属性的反应。本发明通常还包括有机反应，在该有机反应中，需要中和在非水提取过程中pH向酸侧的偏移或由于任何原因存在或产生的过酸，并将pH提高至7、在7周围或者以上，而不另外加入具有pH调节剂的水。
将以单数提及理解为包括其复数，也即：使用用于提取的“一种有机溶剂”包括连续或者组合使用一种或者多种有机溶剂。
实施例1：
通过用Vilsmeier Haack试剂氯化蔗糖衍生物，制备包含6-乙酰基-TGS的反应混合物。
将160千克蔗糖加入反应器中并在DMF中加热至80℃，并且为了完成锡加合加入0.5摩尔DBTO。用醋酸酐进行乙酰化。HPLC证明该6-O-乙酰化产率为75％。
在有玻璃衬里的反应器中，将505千克PCl5加入到1600升DMF中，并将温度控制至低于30℃。可以形成Vilsmeier Haack试剂，将该反应器内容物用盐水循环冷却至0℃。将6-O-乙酰基蔗糖溶液滴加到该反应物中，然后升至室温。
然后将该混合物加热至80℃并保持3个小时。之后将该混合物进一步加热至105℃并保持6个小时，并在115℃再保持一个小时。
氯化后，将2000升反应物中和至pH 7.0-7.5。
将该反应物冷却至室温(25～30℃)，离心除去悬浮的固体。将该滤液通过搅动薄膜干燥机(ATFD)，以去除DMF。按照专利申请WO2005/090374 A1和WO2005/090376 A1给出关于ATFD的详细资料。用气相色谱(GC)分析检验ATFD后获得的固体中没有DMF。
将包含6-乙酰基-TGS及其它无机盐的ATFD固体(800千克)溶解在3～4倍重量/体积的水中。在3～8倍重量/体积的水之间的任何其它体积范围中也能够可以溶解该同样的物质。将pH调节至中性，并用适宜的过滤设备过滤，以除去悬浮的固体。用TLC和HPLC分析溶液中6-乙酰基-TGS的存在。
将不含DMF的水溶液用1∶1倍的乙酸乙酯提取两次。其也能够在其它的不与水混溶的溶剂中，例如乙酸丁酯、其它的烷基酯溶剂，溶解两次。将有机层收集到一起并浓缩。分析水层中6-乙酰基-TGS的含量。当与最终的脱乙酰羟基产物相比时，发现6-乙酰基-TGS分配入所述有机层是高效的。所以避免了多次重复性的提取或在水溶液中产物损失。
在真空下于50～55℃浓缩有机层。在蒸馏大量(400L和400L以上)的乙酸乙酯或者这样的其它溶剂中的抽提物的过程中，由于乙酸乙酯的分解，形成乙酸。乙酸的形成降低了提取物的pH，并引起产物劣化。
当从7500L浓缩至117L时，乙酸乙酯分解成乙酸以及pH的下降记录在如下给出的表1中。
表1：
| 浓缩过程中在各阶段的乙酸乙酯(L) | 用GC估定乙酸(％) | 乙酸乙酯溶液的pH |
| 7500 | 0 | 6.8 |
| 3750 | 0.2％ | 6.8 |
| 1875 | 0.5％ | 6.5 |
| 940 | 1.2％ | 6.2 |
| 浓缩过程中在各阶段的乙酸乙酯(L) | 用GC估定乙酸(％) | 乙酸乙酯溶液的pH |
| 470 | 3.2％ | 4.5 |
| 235 | 7.1％ | 3.6 |
| 117 | 15.2％ | 2.7 |
通过加入碳酸钠将pH控制在6.5～7.0之间。测定并在图2中给出经浓缩的混合物中在浓缩的不同阶段和有或没有pH调节时发现的6-乙酰基-TGS的量。可以看到，当6-乙酰基-TGS的溶液从7500升到117升时，所存产物为28.3kg，而当不控制pH时，该所存产物是11.2kg。在两种情形下，当7500升的浓缩分批开始时，产物的量为30kg。由此很清楚当不加入碳酸盐且不控制pH时出现相当大的损失，而通过pH控制能够显著地将损失减到最小。考虑到产物6-乙酰基-TGS和TGS的高价值，这种工艺效率的改进是非常有价值的。
通过蒸馏完全去除有机层后，将包含6-乙酰基-TGS的浆料留作进一步使用。
实施例2：
浓缩来自水性物料的6乙酰基TGS的MTBE提取物，以去除有机层。在各阶段监测TGS的损失。
在表2中给出在乙酸乙酯提取物中加入或者未加碳酸盐时6-乙酰基-TGS的浓度的区别以及在浓缩MTBE提取物的过程中6-乙酰基-TGS的量。
表2：
| 在浓缩过程中各阶段的溶剂提取物(L) | 在MTBE提取物中6-乙酰基-TGS的量 | 在乙酸乙酯提取物中6-乙酰基-TGS的量(未加入碳酸盐) | 在乙酸乙酯提取物中6-乙酰基-TGS的量(加入碳酸盐) |
| 3500 | 20.0kg | 20.0kg | 20.0kg |
| 1750 | 20.0kg | 19.8kg | 20.0kg |
| 875 | 19.9kg | 18.54kg | 19.8kg |
| 435 | 19.92kg | 16.52kg | 19.82kg |
| 215 | 19.65kg | 11.42kg | 19.6kg |
| 100 | 19.6kg | 9.26kg | 19.65kg |
该表清楚地表明在具有酯基的溶剂中，例如在乙酸乙酯中，加入用于调节pH的碳酸盐对于防止产物劣化是必须的.然而MTBE提取物在浓缩过程中不需要对pH的任何调节，并且未见产物劣化.
实施例3：
通过使用实施例1所述的方法用Vilsmeier-Haack试剂氯化蔗糖衍生物来制备包含6-乙酰基-TGS的反应混合物。氯化后，将950升反应物中和至pH7.0～7.5。
将反应物冷却至室温(25～30℃)，离心除去悬浮的固体。将滤液通过搅动薄膜干燥器(ATFD)，以去除DMF。按照专利申请WO2005/090374 A1和WO2005/090376 A1中所给出的ATFD的详细资料。用气相色谱(GC)分析检测ATFD后所获得的固体中没有DMF。
将包含6-乙酰基-TGS和其它无机盐的ATFD固体(400kg)溶解在3～4倍W/V的水中。该6-乙酰基-TGS和其它无机盐的ATFD固体(400kg)也能够溶解在3～8之间的任何其它体积范围内。用氢氧化钙混悬液将pH调节至9.0～9.5，并用TLC监测脱乙酰化。脱乙酰化后，将经脱乙酰化的物料的pH调节至中性，并用适当的过滤设备过滤，以去除悬浮的固体。
用1∶4倍的乙酸乙酯将不含DMF的水溶液提取两次。其也能够在其它与水不混溶的溶剂中，例如乙酸丁酯、其它烷基酯溶剂，溶解两次。将有机层收集在一起并浓缩。分析水层中TGS的量。4次提取后实现对有机溶剂中TGS的完全提取。
在真空下于50～55℃将有机层浓缩。在蒸馏大量(400L和400L以上)的乙酸乙酯或这类的其它溶剂中的提取物的过程中，由于乙酸乙酯的分解，而形成乙酸。乙酸的形成降低了提取物的pH，并引起产物劣化。
在以下表3中记录了当从6400L浓缩到100L时乙酸乙酯分解成乙酸以及pH的降低。
表3：
| 在浓缩过程中各阶段的乙酸乙酯(L) | 用GC估定乙酸(％) | 乙酸乙酯溶液的pH |
| 6400 | 0 | 6.6 |
| 3200 | 0.2％ | 6.7 |
| 1600 | 0.4％ | 6.5 |
| 800 | 0.8％ | 5.8 |
| 400 | 2.6％ | 3.9 |
| 200 | 6.8％ | 3.2 |
| 100 | 14.5％ | 2.3 |
在浓缩过程中pH的降低被看成对产物非常有害.当在浓缩过程中的任何时间发现pH低于6.0时，加入碳酸盐/碳酸氢盐有助于控制pH，并保持在6.5～7.0之间.在浓缩的不同阶段，有或没有pH调节时，测定在经浓缩的溶剂中发现的TGS的量.可看出，当在浓缩过程中控制pH时，将TGS的溶液从6400升浓缩至100升时所存在的产物为27.6kg，而当不控制pH时，所存在的产物为12.3kg.在两种情形下，当6400升的浓缩分批开始时，产物的量为30kg.由此很清楚没有pH控制时出现大量的损失，而通过pH控制，能够将损失显著地最小化.考虑到产物的高价值，这种工艺效率的改进是非常有价值的.
过滤经乙酸乙酯浓缩后得到的产物溶液以除去盐。在填充于色谱柱中的800kg硅烷化硅胶上加载100kg浓缩物料。用pH9.0～9.5的缓冲液进行洗提。收集纯馏分，在室温下用反渗透浓缩，并用适当方法碳化(charcoalized)与结晶。
用HPLC分析所获得的纯TGS，结果为98.73％，总收率为45％。
Claims (8)
1.在大规模合成氯化蔗糖、其前体或包括1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)、6-乙酰基-1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(6-乙酰基-TGS)衍生物的反应中pH调节的方法，包括：
a、当反应主要是在包含介质的非水液体中时，直接加入固体酸中和剂；
b、通过将固体从液体分离的方法任选性地除去存在于工序末端的固体，所述的方法包括倾析、过滤、超滤、离心分离或任何其它固液分离的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，所述固体酸中和剂包括碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述一个或多个工艺步骤包括浓缩含酯基的有机溶剂溶液，所述的溶液为以下一种或多种：
a、包含6-乙酰基-TGS的TGS的前体或者衍生物，或者是单独的，或者是与其它反应物一起的；
b、TGS，单独的或者与其它有机或无机反应物分子一起的。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述含酯基的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯或任何具有一个酯基的有机溶剂中的一种或多种。
5.根据权利要求3和/或4所述的方法，其特征在于，包括在pH6～8范围内的pH调节。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，对通过一种或多种以下途径得到的反应物的混合物进行所述pH调节：
a、在水介质中溶解TGS或6-乙酰基-TGS；
b、从TGS或6-乙酰基-TGS的生产过程中作为工业生产液流得到。
7.一种从权利要求6所述的反应物的混合物中将6-乙酰基-TGS或TGS提取在MTBE或包含酮基的任何溶剂中，并浓缩该在MTBE或包含酮基的溶剂中的提取物的方法。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述pH调节在pH7～7.5范围内。
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