MXPA06010665A - Un proceso mejorado para producir sacarosa clorada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a la descripcion de la aplicacion de algunas tecnicas innovadoras, utiles para mejorar sustancialmente la eficiencia del proceso de produccion de sacarosa clorada, que incluye la obtencion de sus intermediarios y derivados. La aplicacion de metodos de secado suave se realizo para recuperar la sacarosa clorada o sus intermediarios y derivados en forma practicamente pura o con otras impurezas quimicas solidas, obtenidos en varias etapas en el proceso de produccion de sacarosa clorada. Los metodos de secado suave incluyeron secado en pelicula delgada agitada, secado por rocio, liofilizacion y extraccion supercritica. Se introdujo el uso de alcoxidos para la desacilacion en vez de hidroxidos alcalinos o hidroxidos alcalinoterreos. Se mostro que la desacilacion es eficaz, ya sea antes o despues del secado de la mezcla de reaccion. La extraccion y purificacion de los productos buscados, es decir, de la sacarosa clorada o sus intermedios o derivados provenientes de las mezclas solidas secas, se pudo lograr mediante el uso del metodo de extraccion apropiado, que incluye, sin restriccion, la extraccion de solvente y extraccion supercritica. La purificacion adicional de tales extractos se puede realizar mediante la cristalizacion o el secado directo bajo condiciones suaves.

Description

UN PROCESO MEJORADO PARA PRODUCIR SACAROSA CLORADA CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a un proceso mejorado para producir sacarosa clorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados de azúcares derivados clorados, muestran propiedades organolépticas con un grado muy elevado de dulzura, comparados con el azúcar progenitor. Tal azúcar clorado, preparado a partir de sacarosa es el 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro- 4-desoxi-a-D-galactopiranósido. Éste es un edulcorante muy conocido, usado ampliamente, que se incluye en alimentos y preparaciones alimenticias. Varias rutas sintéticas para la producción de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro~4-desoxi-a-D-galactopiranósido se reportan en la literatura, por ejemplo Fairclough et al . , Carbohydrate Research 40 (1975) 285-298; Mufti et al . , 1983 Patente US No. 4,380,476; Walkup, et al . , 1990 Patente US 5 -399 No. 4,980,463 y Patente Británica No. 1543167. Éstas implican la preparación de derivados de sacarosa, su cloración y la recuperación del producto buscado, sacarosa clorada, por derivación inversa. Los procesos preferidos implican convertir la sacarosa en acetato, cloración del acetato, desacilación del acetato clorado y recuperación del producto a partir de la mezcla de reacción. Un reto mayor en estos procedimientos es separar el producto buscado, 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-galactopiranósido de la masa clorada, de otros derivados clorados de sacarosa, sales formadas durante la reacción, productos de degradación oscuros y alquitranes formados a causa de la oxidación, y eliminación por las condiciones relativamente severas de la reacción de cloración, y finalmente todos estos componentes sólidos provenientes del gran volumen de líquidos que consisten de solventes, como amida terciaria. Todos los procesos para la producción de este compuesto, reportados en la literatura de patente están basados en el manejo de estas mezclas de reacción en forma líquida, sometiéndolas en su mismo estado líquido, a extracción selectiva de líquido-líquido mediante el uso de solventes orgánicos, purificación cromatográfica en columna de los extractos solventes, y los derivados intermediarios y/o la sacarosa clorada se recuperan por un procedimiento de cristalización común. Los procedimientos usados tanto para la eliminación de amidas terciarias a partir de estas mezclas de reacción líquidas, como para la cristalización convencional, son muy elaborados, difíciles de operar y controlar y caros, considerando el costo del equipo necesario y la energía requerida para correr los procesos. Navia et al . , 1996 en la Patente US No. 5498709 describe un proceso para preparar sacarosa clorada, en donde la eliminación de la amida terciaria a partir de la mezcla de reacción líquida, se da por destilación a vapor. Sin embargo, el solvente que está en un punto de ebullición alto, requiere un tiempo muy prolongado para que se extraiga a límites máximos. También se reporta en la misma patente, que los volúmenes de la masa aumentan de 4 a 5 veces respecto del volumen original . Este aumento en el volumen también aumenta el tiempo para aislar el producto y también aumenta el tamaño de la planta de procesamiento a tal grado que se hace pesado manejar el volumen resultante de reactivos para procesamiento posterior. Un proceso mejorado, que tiene varias ventajas potenciales económicas, para la preparación de sacarosa clorada se describe en la solicitud copendiente No. PCT/IN04/0064. Este proceso mejorado describe la recuperación de sólidos, a partir de líquidos que contienen sacarosa clorada o sus intermediarios, con o sin otros sólidos, obtenidos en un proceso para producir sacarosa clorada o de otro modo, principalmente 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' - didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-galactopiranósido mediante el uso de secado, bajo condiciones controladas suaves por procesos industrialmente usados, como una herramienta más eficiente y más eficaz. El proceso de secado descrito, es aplicable a cualquier solución líquida obtenida como mezcla de reacción o solución purificada en el curso de cualquier proceso, incluso en el curso de proceso para producción de sacarosa clorada o sus intermediarios . Los métodos de secado que son el objeto de esta solicitud copendiente incluyen, sin restricción, secado en película delgada agitada (ATFD) , secado por rocío, liofilización y extracción supercrítica. El proceso de secado preferido usado en la solicitud copendiente fue ATFD. El método de secado, como se aplica en el párrafo precedente, ha sido usado muy eficazmente para mejorar la eficiencia de operación de las etapas de poscloración y recuperación de intermediario del producto final (acetato) y producto final en forma sólida pura. El secado de la mezcla de reacción después de terminar la reacción de cloración, logró eliminación total de amidas terciarias del sistema de una manera más conveniente y más eficaz en un tiempo muy corto y se obtiene mejor control en los volúmenes que van a ser manejados y aplicación eficaz de las etapas de poscloración como la desacilación. El secado también proporciona una alternativa más conveniente, más eficaz y más eficiente para procesos en lotes o en forma continua (algunos de ellos se describen por Navia, et al . , Patente US No. 5,498,706; Mufti et al . , Patente US No. 4,380,476) de cristalización basada en procedimientos de cristalización difíciles, convencionales, usados tanto para la recuperación del producto intermediario como del producto final a partir de líquidos purificados, obtenidos en el curso del proceso de producción. El polvo final del producto o del intermediario del producto, obtenido mediante el proceso de secado, es amorfo por naturaleza y no es cristalino como en el procedimiento de cristalización convencional, y tiene el mismo sabor organoléptico y análisis químico. Sin embargo, el polvo amorfo obtenido en el proceso inventivo tendrá propiedades físicas diferentes como propiedades de flujo libre del polvo, propiedades de almacenamiento diferente a la variedad cristalina. En ese sentido, el polvo amorfo es un nuevo producto y sus propiedades se están estudiando.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la presente invención, que es una continuación de la invención descrita en la solicitud copendiente No.

PCT/IN04/0064, se descubrió que el mejoramiento de la eficiencia, logrado por los mejoramientos reclamados en la solicitud copendiente anteriormente mencionada, mejora aún más y se vuelve más flexible mediante la introducción de rutas alternas del proceso: i) Ajustar el pH de la mezcla de reacción después de la cloración a una gama de intervalos alcalinos elegidos, que funciona bien a pH inferior a 11, ya sea por neutralización a pH entre 7.0 y 7.5, o ajuste del pH a entre 7.5 y 9. ii) Desacilación que se da ya sea antes o después de secar la mezcla de reacción por métodos de secado, entre los que se incluye secado en película delgada agitada (ATFD) . iii) Uso de alcóxidos en las etapas para la desacilación. Estas etapas han sido combinadas muy eficazmente con métodos suaves de secado, reclamados en la solicitud PCT/IN04/0064 de los solicitantes de esta solicitud de patente, para construir rutas alternas muy eficientes para la producción de sacarosa clorada, las cuales tienen gran potencial de ventajas económicas. Algunas de las rutas alternas construidas son las siguientes : 1. Secar directamente la mezcla de reacción de la etapa de cloración que se toma de la mezcla de reacción completa, ya sea por alimentación directa a pH entre 7.0 y 7.5, o después del ajuste del pH a entre 7.5 y 9.0 o después de la etapa de desacilación; 2. Secar directamente el líquido lavado, recolectado de la cromatografía o cualquier método de separación resultante en una solución purificada de sacarosa clorada o su intermediario o derivado, para recuperar el producto o el derivado del producto en forma de polvo sólido; 3. Disolver los sólidos secados por ATFD de la mezcla de reacción de cloración en agua, extraerlos en solvente orgánico apropiado, y secar el extracto del solvente por ATFD para recuperar el producto o intermediario del producto en forma de polvo sólido; 4. Concentrar el extracto del solvente obtenido en cualquier etapa de producción de sacarosa clorada, y secar los extractos concentrados para recuperar el producto o intermediario del producto en forma de polvo sólido; o 5. Secar la solución de azúcar clorada, sus derivados o intermediarios obtenidos de otro modo diferente al proceso de producción de azúcares clorados . La descripción detallada y los ejemplos específicos descritos en una sección posterior, para fines de indicar modalidades específicas de la invención, sirven para el objetivo de ilustración solamente. Por consiguiente, la presente invención incluye también aquellos diversos cambios y modificaciones que entren dentro del espíritu y alcance de la invención, que puedan volverse obvios para los expertos en la técnica, a partir de esta descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Y ABREVIATURAS POCL3 (POCI3) significa oxicloruro de fósforo ATFD significa Secador de Película Delgada Agitada TLC significa Cromatografía en Capa Delgada HPLC significa Cromatografía Líquida de Alta Presión La figura 1 ilustra el esquema de reacción para la preparación de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-galactopiranósido; La figura 2 ilustra el secador de película delgada agitada usado en el proceso de la presente invención; La figura 3 es el diagrama de flujo del secador de película delgada agitada; La figura 4 es el diagrama de flujo del proceso de la presente invención; La figura 5 es el reporte del índice refractivo o IR del producto de la presente invención; 52-399 La figura 6 es el cromatograma de HPLC del producto de la presente invención; La figura 7 es la difracción de rayos X o XRD de la forma cristalina; y La figura 8 es la difracción de rayos X o XRD de la forma amorfa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se entiende que las reglas normales de interpretación de documentos de patente, se aplican a este documento también. Sin embargo, algunas de estas interpretaciones que se aplicarán expresamente, se mencionan más adelante. La presente invención no se restringe a las metodologías, protocolos, solventes y reactivos, etc. particulares, descritos en la presente como herramientas para lograr el objetivo reclamado, ya que pueden variar con cambios en el contexto. Además, la terminología usada en la presente se utiliza con el fin de describir solamente modalidades particulares, y no se pretende que restrinjan el alcance de la presente invención. Como se utiliza aquí y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales, excepto que el concepto lo indique claramente o requiera o signifique otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a "un proceso" es una referencia a uno o más procesos para el objetivo estipulado e incluye sus equivalentes conocidos u obvios para los expertos en la técnica y asi sucesivamente . Sólo que se defina de otro modo o de manera contraria al contexto, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen los mismos significados que los conocidos comúnmente por los expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención. Varios métodos, dispositivos y materiales se describen aquí, aunque en la práctica o para probar la presente invención, se pueden utilizar algunos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí . Todos los documentos citados en la presente van a ser considerados como referencia e interpretación a la presente en su totalidad. El proceso de secado bajo condiciones suaves, aplicado a cualquier líquido que contiene derivado de sacarosa clorada, ya sea en forma prácticamente pura o con otros ingredientes sólidos anexos, se ilustra en la figura 4. El uso estratégico de algunas modificaciones importantes y las ventajas de estas modificaciones y el sometimiento de las soluciones líquidas a secado directo bajo condiciones suaves y otras ciertas modificaciones introducidas en el proceso, en el contexto de la eficiencia del proceso, son como sigue: 1. La mezcla de reacción de la etapa de cloración, después de la terminación de la reacción, se puede someter a secado bajo condiciones suaves ya sea después o antes de la etapa de desacilación. Esto produce el mejoramiento significativo en las eficiencias del proceso, ya que es más fácil de manejar un polvo seco para la purificación posterior de la sacarosa clorada o su intermediario en ausencia de solvente, que en presencia de solvente. Es conveniente mencionar que el producto final así como las sales inorgánicas formadas durante el proceso, son muy solubles en agua. Aquí, extraer el producto buscado completamente del medio acuoso, puede ser una proposición difícil. Sin embargo, la extracción de sólidos (que comprenden el producto buscado o su intermediario y sales inorgánicas) mediante solvente orgánico alcohólico es una mejor solución, ya que la extracción selectiva del producto buscado será más fácil . El proceso de secado requiere menos equipo, menos consumo de energía, ofrece liberación del fastidio de los procesos de cristalización en una operación por lotes o en forma continua. Se encuentran disponibles varios procedimientos alternos para adoptar otro curso de operación, ya sea mediante extracción de la sacarosa clorada o su intermediario, o bien mediante el uso de un solvente orgánico adecuado, acetato de etilo es el preferido, o mediante extracción supercrítica, o mediante disolución de los sólidos en agua y sometimiento de los mismos a purificación por cromatografía en columna. La eliminación de los solventes mediante secado en la etapa anterior es más conveniente que por extracción de vapor adoptada por Navia et al . , en la Patente US No. 5,498,709. 2. También, una vez que la solución prácticamente pura de sacarosa clorada o sus intermediarios o derivados, se obtiene en el curso de su proceso de producción, la recuperación del producto es muy conveniente, directa, total y más eficaz cuando se recurre al secado bajo condiciones suaves que mediante la recuperación del producto buscado por cristalización común de sus soluciones concentradas de esos productos como tales o de sus derivados . El proceso de secado da un producto prácticamente puro, directamente en el proceso de una etapa en poco tiempo, con menos problemas de control, sin pérdidas residuales de sólidos; su pureza, propiedades químicas y propiedades funcionales como el sabor, son las mismas que las del producto obtenido por cristalización común. Esta es una ventaja decidida, en vista de la dificultad y los gastos implicados en la cristalización común y en cualquier proceso basado en cristalización comú . 3. Tales soluciones prácticamente puras de sacarosa clorada o sus intermediarios, que podrían 52-399 someterse a secado bajo condiciones suaves para recuperar sus sólidos, para obtener ventajas específicas de procesamiento, se obtienen en el proceso ilustrado en la figura 4 en la forma de líquido lavado salido de la columna cromatográfica cuando los extractos obtenidos de sólidos mediante el secado de la mezcla de reacción de cloración, se someten a cromatografía y tal líquido lavado se evapora y se disuelve en un volumen apropiado de metanol. En los métodos preferidos aquí, para la ilustración de esta invención: 1. La sacarosa clorada es 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-galactopiranósido y también sus intermediarios de acetato. 2. El 6-éster de sacarosa es 6-acetato de sacarosa. 3. El método de secado bajo condiciones suaves es Secado en Película Delgada Agitada, que implica la evaporación lograda mediante el uso de un evaporador de película delgada agitada, vertical con cuchillas giratorias abisagradas. 4. El esquema de reacción en general implicado en la fabricación de producto proveniente de 6-acetato de sacarosa, se da en la figura 1 de los dibujos anexos. Se podrían dar muchas permutaciones y combinaciones en el esquema indicado, algunas de las cuales, pero sin incluir a 52-399 todas, se muestran como ilustración en la figura 1. Varias operaciones del proceso de producción de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro- 4-desoxi-a-D-galactopiranósido son las siguientes: El 6-acetato de sacarosa se clora mediante el reactivo de Vilsmeier, que se prepara a partir de oxicloruro de fósforo (P0C13) o pentacloruro de fósforo (PC15) . El 6-acetato de sacarosa se agrega al reactivo de Vilsmeier a entre 5 y 10°C. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se calienta a entre 80 y 100°C y de preferencia entre 90°C y 95°C, y se mantiene así durante 30 minutos a 1 hora, después se eleva la temperatura a entre 110 y 135 °C, de preferencia a entre 120 y 125°C y se mantiene así durante 3 a 5 horas. Después de esto, la masa de reacción se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza utilizando hidróxido alcalino o solución de carbonato. El producto buscado 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-galactopiranósido o su acetato, obtenido después o antes de la desacilación, respectivamente, podrían aislarse mediante el uso del método apropiado, mencionado en los Métodos 1 a 5 descritos en seguida : Método 1: Cuando la masa de reacción después de cloración se alimentó directamente en ATFD, el producto 52-399 obtenido fue una mezcla sólida de 6-acetato de l',6'- dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4- desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido y sales inorgánicas. Los sólidos se trataron con solventes alcohólicos y se filtraron para eliminar los materiales inorgánicos . La solución alcohólica se calentó con alcóxidos orgánicos apropiados como metóxido de sodio, etóxido de sodio, propóxidos o sus análogos de potasio, durante esa etapa ocurre la desacilación para obtener el producto buscado. El producto podría aislarse como un sólido, ya sea sometiendo la solución alcohólica a ATFD o la solución alcohólica se podría purificar después por cromatografía en columna y el líquido eluido de la columna cromatográfica podría someterse a cristalización o secado directo sometiéndolo a ATFD. Método 2: La mezcla sólida de 6-acetato de l',6'-dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido y sales inorgánicas de la mezcla de reacción, se podrían disolver en agua o la solución de reacción también se podría tratar directamente sin secado en ATFD, con los óxidos de metales alcalinos como el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio o incluso con metales alcalinotérreos como el hidróxido de calcio o el hidróxido de bario, etc. La solución resultante se podría alimentar en el ATFD o secador por 52-399 rocío para eliminar el agua y producir sólidos, en donde ahora estarán comprendidos esencialmente de 1 ' , 6 ' -dicloro- 1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-a-D- galactopiranosido (el producto) y cloruros de metales alcalinos o alcalinotérreos (NaCl, KCl o CaCl2) - El producto se puede separar de cloruros inorgánicos mediante la extracción de los sólidos por solventes orgánicos como metanol, acetato de etilo, acetona, etc. y el producto en el extracto de solvente se puede purificar después por cromatografía en columna seguida por cristalización o secado en ATFD. Método 3 : Se siguió otro proceso apropiado mediante el ajuste de la masa de reacción a pH entre 7.5 y 9.0 y luego se sometió la masa de reacción a ATFD para extraer el solvente . El producto obtenido es la mezcla del desacilato buscado de 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido y sales inorgánicas . Se logró eficazmente la desacilación in si tu durante las operaciones de extracción de solvente de ATFD. Los sólidos obtenidos se trataron con solventes orgánicos para eliminar las sales inorgánicas. Al producto crudo se le extrajo el solvente ya sea mediante secado por rocío o en ATFD, se purificó más todavía después de extraer los sólidos en solventes alcohólicos por cromatografía en columna seguida por 52-399 cristalización o sometimiento del eluido de la columna cromatográfica a secado por ATFD. Método 4: El aislamiento del 6-acetato de l',6'- dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4~cloro-4- desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido puro proveniente de sólidos que contienen 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' - didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a- D-galactopiranósido y sales inorgánicas en un proceso mencionado en los métodos 1 y 2, también se podría lograr por cromatografía en columna directa de las sales obtenidas del ATFD o secador por rocío. Método 5: El aislamiento del 6-acetato de l',6'-dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido puro proveniente de sólidos que contienen 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido y sales inorgánicas, también se podría lograr mediante la disolución de los sólidos con agua y extracción con solventes orgánicos como el diclorometano, acetato de etilo y luego extracción del solvente mediante secado por ATFD para obtener la mezcla sólida cruda. El aislamiento del 1 ', 6 ' -dicloro-1 ', 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido puro proveniente- de sólidos que contienen 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro- 52-399 4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido se puede lograr después por desacilación como se menciona en los Métodos 1 Y 2. Método 6 : El aislamiento del producto 1 ' , 6 ' - dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4- desoxi-a-D-galactopiranósido proveniente de sólidos que contienen 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo- furanosil-4-cloro-4-desoxi-a~D-galactopiranósido y sales inorgánicas, se podría dar mediante la disolución de los sólidos obtenidos mediante el uso del proceso descrito en el Método 3 en agua y extracción del producto en solvente orgánico como acetato de etilo, diclorometano, etc. Después se prosiguió con la extracción del solvente, cromatografía en columna y cristalización. El' diagrama de ATFD se muestra en la figura 2 de los dibujos. El 'proceso detallado preferido de ATFD se ilustra como sigue : La alimentación de la masa de reacción se enfrió a entre 5 y 10°C en el tanque de alimentación mediante la circulación de una solución de salmuera. Se usó una bomba para subir la alimentación desde el tanque de alimentación hasta el secador. El ATFD es un secador vertical con área de sección transversal de 0.25 a 0.35 m2. La alimentación entra tangencialmente y se dispersa a lo largo de la 52-399 superficie interna del casco en una película delgada. Las cuchillas giratorias están abisagradas; las cuchillas giratorias abisagradas mantienen la película en agitación intensa, impidiendo cualquier formación de escamas. La velocidad del rotor fue de 1,000 a 1,500 revoluciones por minuto. La película pasa progresivamente a través de diferentes fases como líquido, suspensión, pasta, polvo húmedo y polvo fino con la sequedad buscada, que se recolecta en un recipiente para polvo. El vapor fluye a contracorriente hacia los sólidos y se retira desde la parte superior del secador. Se recolectó el destilado del condensador y se obtuvieron sólidos del secador. El destilado contiene solvente y agua. El destilado se sometió a destilación fraccional, aproximadamente se recuperó entre 70 y 80% del solvente con base en la entrada de solvente .

EXPERIMENTO 1. Cloración de 6-acetato de sacarosa 100 g de 6-acetato de sacarosa se mezclaron con 200 ml de solvente fresco como hexano, ciciohexano, piridina, dimetilformamida, y otros, y particularmente dimetilformamida; se efectuó la cloración en un matraz de 3 litros, de 3 bocas, de fondo redondo; se cargaron 500 ml 52-399 del solvente. Después de esto, el solvente se enfrió con agitación a entre 0 y 5°C. A esta masa de reacción se agregaron 166 ml de oxicloruro de fósforo (273.9 g) a una temperatura inferior a 0°C. A este reactivo de cloración, se agregaron 100 g de 6-acetato de sacarosa en solvente a temperatura inferior a 10 °C. Posteriormente, la masa de reacción se agitó a entre 20 y 25°C durante 30 minutos a 1 hora. La temperatura se elevó a entre 70 y 100°C y de preferencia a entre 80 y 90°C y se mantuvo así por 1 a 2 horas. En seguida se elevó la temperatura a entre 110 y 130°C y de preferencia a entre 120 y 122°C, y se mantuvo durante 3 a 5 horas . La masa de reacción se enfrió a entre 40 y 45°C y se neutralizó. 2. ELIMINACIÓN DE SOLVENTE POR ATFD La masa de reacción obtenida después de la terminación de la reacción de cloración, que tuvo un volumen de aproximadamente entre 2 y 2.3 litros, se trató en una de las siguientes dos alternativas, que incluyen sin restricción: a) el pH se ajusta a entre 7.0 y 7.5 para obtener la mezcla de 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido y sales inorgánicas; b) el pH se ajusta a entre 7.5 y 9.0 para obtener la mezcla del intermediario 6-acetilo de l',6'- 52-399 dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4- desoxi-a-D-galactopiranósido y sales inorgánicas; y la masa de reacción se alimenta a ATFD con los parámetros que se describen, pero no están restringidos por los siguientes: Área de ATFD = 0.20 - 0.50 m2 Velocidad de alimentación = 7-10 kg/hora Presión = 2 - 10 mm Hg Temp. del forro = 70 - 100°C La alimentación de 3 a 5 kg se enfrió a entre 5 y 10°C en el tanque de alimentación mediante circulación de solución de salmuera. El pH de la alimentación se mantuvo entre 7.0 y 7.5 ó entre 7.5 y 9; la bomba se ajustó para elevar la alimentación del tanque de alimentación al secador. El secador es un secador vertical con área de sección transversal de entre 0.25 y 0.35 m2. La alimentación entró tangencialmente y se dispersó a lo largo de la superficie interna del casco en una película delgada. Las cuchillas giratorias están abisagradas, las cuchillas giratorias abisagradas mantienen la película en agitación intensa, impidiendo cualquier formación de escamas. La velocidad del rotor fue de 1,000 a 1,500 revoluciones por minuto. La temperatura se mantuvo entre aproximadamente 70 y 100°C en el forro mediante la circulación de agua caliente, captando la entrada desde el fondo, la salida a 52-399 través de la parte superior. La película pasó progresivamente a través de diferentes fases como líquido, suspensión, pasta, polvo húmedo y polvo fino con la sequedad buscada. Éste se recolectó en un recipiente para polvo . El producto seco, que fue esencialmente una mezcla de 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido y sales inorgánicas o alternativamente 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido desacilado y sales inorgánicas . Éste depende de la alimentación respectiva al ATFD como se describe anteriormente . El vapor fluye a contracorriente hacia los sólidos y se retira desde la parte superior del secador. Este vapor se condensa en el condensador. El destilado se recolecta del condensador, se obtienen sólidos del secador. El destilado contiene solvente y agua. El destilado se somete a destilación fraccional, se recupera aproximadamente entre 70 y 80% de solvente con base en la entrada de solvente . 3. RECUPERACIÓN DE 1 ' , 6 ' -DICLORO-1 • , 6 ' -DIDESOXI-a-D-FRUCTO-FURANOSIL-4-CLORO-4-DESOXI-a-D-GALACTOPIRANÓSIDO A PARTIR DEL INTERMEDIARIO 6-ACETILO, SU DESACILACIÓN Y 52-399 RECUPERACIÓN DEL PRODUCTO FINAL: Se logró en cuatro formas alternativas, que se ejemplifican como sigue: 3.1 El pH de la masa de reacción después de cloración se ajustó a entre 7.0 y 7.5. La masa de reacción se sometió a ATFD para obtener 450 g de mezcla de 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4- cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido y otras sales inorgánicas. Este polvo se disolvió en 1.2 litros de agua y se aseguró la disolución completa. La solución se extrajo con 1 litro de acetato de etilo y las capas se separaron. La solución acuosa se volvió a extraer con 400 ml de acetato de etilo tres veces, y todas las capas de acetato de etilo se combinaron. El acetato de etilo se destiló y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El intermediario 6-acetilo purificado se desaciló con solución de metóxido de sodio al 10% en metanol (pH 9-10) . El producto desacilado se concentró y se cristalizó para obtener el 1 ', 6 ' -dicloro-1 ', 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-galactopiranósido puro con 98.6% de pureza mediante HPLC y tuvo un rendimiento del 30%. 3.2 450 g de sólidos obtenidos del ATFD que contienen el intermediario 6-acetilo de 1 ' , 6 ' -dicloro- 1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-a-D- galactopiranósido y las sales inorgánicas, se disolvieron en 500 ml de metanol tres veces. El extracto metanólico se filtró para eliminar las sales inorgánicas. La solución metanólica que contenía el producto 6-acetilo se trató con metóxido de sodio a temperatura ambiente y se mezcló hasta que se completó la desacetilación. El producto se concentró hasta que se volvió un jarabe espeso y se recogió para la cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones purificadas se recolectaron, se concentraron y se cristalizaron para obtener el 98.9% de producto crudo con un rendimiento del 34%. 3.3 El pH de la masa clorada se ajustó a entre 8.5 y 9.0 y se alimentó al ATFD. Se obtuvieron 450 g de sólidos del ATFD, se extrajeron en 500 ml de metanol tres veces. El extracto metanólico se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice. El producto obtenido tuvo una pureza del 92%. 3.4 450 g de los sólidos provenientes del ATFD de la etapa de secado en el ejemplo 3, se disolvieron en 1.2 litros de agua y luego se extrajeron en acetato de etilo 1:1. La solución acuosa se extrajo después con 400 ml de acetato de etilo tres veces. Las capas de acetato de etilo se combinaron conjuntamente y se concentraron. El jarabe espeso obtenido se purificó por cromatografía en columna para producir el producto con pureza del 93%. 4. PURIFICACIÓN CROMATOGRÁFICA Y CARBONIZACIÓN Los líquidos que contenían el producto o intermediarios del producto con impurezas se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice o alúmina utilizando el medio de elución/desorción apropiado. Al eluyente que salió de la columna, se le dio tratamiento en lecho de carbón y se envió para el secado en ATFD o para la cristalización común. 5. EXTRACCIÓN DE PRODUCTO A PARTIR DE SÓLIDOS OBTENIDOS DESPUÉS DEL SECADO EN ATFD DE LÍQUIDOS PURIFICADOS QUE CONTIENEN EL PRODUCTO La masa sólida obtenida del ATFD, cuando el líquido se sometió a secado, contenía producto casi puro, se sometió a extracción por solvente . El solvente utilizado puede ser cualquier solvente orgánico, que incluye sin restricción, acetato de etilo, metanol, metil-etil-cetona, y acetona. El solvente preferido, utilizado fue metanol . La masa extraída con solvente se destiló en el evaporador giratorio a baj a temperatura . El j árabe obtenido se mezcló con un adsorbente para cromatografía en columna, apropiado como gel de sílice o alúmina y corrió a través de la cromatografía en columna. El agente adsorbente podría ser cualquier empaque de columna, de preferencia alúmina o gel de sílice . Los solventes preferidos para la desorción son acetato de etilo, mezcla de tolueno y metanol, mezcla de metanol y acetato de etilo, mezcla de metanol y diclorometano. En este trabajo se usó el acetato de etilo. Las fracciones eluidas se recolectaron en diferentes recipientes con base en lo que mostró la TLC. Las fracciones que mostraron mancha simple en la TLC, se recolectaron separadamente. El solvente de esta fracción se evaporó para proporcionar un jarabe espeso. El jarabe espeso se sometió a purificación. El producto crudo mostró por la TLC que tenía una gran concentración del producto buscado. Éste se sometió a cristalización. Los productos que se extraen y se purifican por los procesos anteriores son y podrían ser cualquiera de los siguientes, por ejemplo 6-acetato de 1 ' , 6 ' -dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido o su forma desacilada, es decir, l',6'-dicloro-1 ', 6 ' -didesoxi- a -D-fructo-furanosil-4-cloro-4-desoxi-6-acetoxi-a-D-galactopiranósido. 6. AISLAMIENTO DEL PRODUCTO ACETATO 0 EL PRODUCTO EN FORMA DE POLVO El jarabe obtenido de la etapa de aislamiento se 52-399 mezcló con de 3 a 5 volúmenes de masa de acetato de etilo y se mezcló perfectamente. La masa se destiló a baja temperatura para eliminar de 2 a 4 volúmenes de acetato de etilo, dando por resultado un producto concentrado líquido. El producto seco buscado se obtuvo del concentrado líquido por tres métodos : a) Cristalización común, como se reporta en las patentes anteriores citadas en este documento. Las etapas esenciales consistieron de destilación en solvente para formar un producto en forma de jarabe, el cual se disolvió en cantidad mínima de solvente apropiado y después se sembró con el producto en forma de cristales para su cristalización. Los cristales puros se recuperaron por centrifugación. b) Alimentación del producto concentrado líquido a ATFD para obtener el producto puro, seco, buscado del intermediario acetilo o el producto desacilado buscado. Esto se reportó por primera vez en la solicitud copendiente No. PCT/IN04/D064 de estos solicitantes. c) Secado por rocío del producto concentrado líquido para obtener el intermediario acetilo o el producto desacilado buscado, el cual también se reportó por primera vez en la solicitud copendiente No. PCT/IN04/D064 de estos solicitantes . En el método de cristalización común, el 52-399 concentrado líquido se cristalizó para obtener un producto sólido. El producto se filtró y se secó al vacío a entre 40 y 50°C. 7. PROPIEDADES DEL PRODUCTO OBTENIDO A TRAVÉS DE LOS EXPERIMENTOS ANTERIORES Se descubrió que los sólidos aislados después de secar los líquidos que contenían el producto purificado en el ATFD, también eran idénticos en sabor, organolépticamente, y en análisis químicos con el producto obtenido mediante el método de cristalización común.

Asimismo se descubrió que los sólidos obtenidos después de secar por rocío el concentrado líquido, eran idénticos en sabor y pureza química al producto puro buscado obtenido mediante el método de cristalización y ATFD. Los polvos sólidos obtenidos por ATFD y otros métodos de secado, cuando se compararon con polvos obtenidos por procedimientos de cristalización, sin embargo, fueron de naturaleza amorfa, tenían un tamaño de partícula menor. Se observó que el tamaño de partícula promedio de la sacarosa clorada, sus derivados y sus intermediarios, era menor de 20 mieras, con tamaño de partícula promedio en un intervalo de 5 mieras a 12 mieras, el contenido de humedad residual fue menor al 10%, más particularmente menor al 5% y usualmente menor al 0.5% hasta 0.3%. Este tamaño de partícula pequeño se obtiene directamente en el 52-399 procedimiento de cristalización o precipitación y no es el resultado de alguna molienda después de que se obtienen los cristales . El polvo que parece ser amorfo también puede ser microcristalino por naturaleza y estar compuesto de una gama completa de formas de partículas desde totalmente amorfas, pasando por formas globulares hasta agujas bien definidas. El producto después se puede moler para lograr la distribución más uniforme del tamaño de partícula. El contenido de solvente residual del producto obtenido mediante el proceso descrito anteriormente fue menor al 0.1%, usualmente 0.09%. La forma cristalina del producto se confirmó con la gráfica de rayos X o XRD, como se muestra en la figura 7. Se evaluó el tamaño de partícula en un equipo Microtrac - X100. Las propiedades de algunos de los lotes de productos se dan en seguida: Tabla 1. Propiedades de lote de cristalización común en proceso descrito en el experimento No. (6.a) : 52-399 52-399 Tabla 2 : La siguiente tabla indica los datos con respecto a las partículas cristalinas individuales y su porcentaje A partir de los resultados anteriores se concluye que el tamaño de partícula del 90% del producto cristalizado es inferior a 9.185 mieras.

Tabla 3 : Resultados resumidos del tamaño de partícula obtenido de algunos otros lotes El tamaño de partícula de los cristales obtenidos de este modo por medio de cristalización de acetato de etilo, coincide con las especificaciones. Propiedades del producto amorfo obtenido por métodos de secado directo como ATFD y secado por rocío: Se observó que el tamaño de partícula promedio de sacarosa clorada, sus derivados y sus intermediarios como 52-399 se obtuvo de ATFD y/o secado por rocío, es menor de 15 mieras, el tamaño de partícula promedio está dentro de un intervalo de 5 mieras a 12 mieras, el contenido de humedad residual fue menor al 10%, más particularmente menor al 5% y usualmente menor al 0.5% hasta 0.3%. Este tamaño de partícula pequeño se obtiene directamente después del proceso de secado y no se somete a alguna molienda después de que se obtiene el polvo seco. También, el secado por rocío o el ATFD se pueden efectuar en el producto puro así como en mezcla con otros diluyentes o agentes de formulación adecuados . El polvo que parece amorfo puede tener un contenido de solvente menor al 0.1%, usualmente 0.09%. La gráfica de XRD como se muestra en la figura 8 no indica patrón regular, sin ningún pico, confirmando que el producto es amorfo por naturaleza. El análisis químico de los sólidos provenientes de los tres métodos , - mostró que la pureza o el contenido del producto fue superior al 99% (HPLC en figura 6 e IR en figura 5 anexas) . En un experimento separado, el extracto de acetato de etilo que salió de la cromatografía en columna, se pasó directamente a través de ATFD. Esto también da por resultado un producto puro buscado, con alta pureza. El producto sólido también se podría aislar 52-399 mediante alimentación del extracto de acetato de etilo después de la cromatografía en columna, directamente al secador por rocío o a cualquier otro secador para proporcionar el producto sólido. 2-399

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un proceso de manejo de solución de intermediarios y derivados de sacarosa, que incluye sacarosa clorada; el proceso comprende: a) eliminación de líquidos provenientes de la solución por secado directo, bajo condiciones lo suficientemente suaves para impedir la degradación o la modificación de la sacarosa clorada, para recuperar los sólidos de los líquidos, y el producto final de tales operaciones es una masa sólida de los productos químicos cuya ausencia del líquido es notoria; b) recuperación de los sólidos, presentes en el líquido, ya sea en forma prácticamente pura o con otras impurezas sólidas; c) los líquidos se obtienen en un proceso de r producción de sacarosa clorada, principalmente l',6'- dicloro-1 ' , 6 ' -didesoxi-a-D-fructo-furanosil-4-cloro-4- desoxi-a-D-galactopiranósido; el método de secado incluye un paso de secado en película delgada agitada, secado por rocío, liofilización o extracción supercrítica, o bien, una combinación de éstos, en donde el proceso de producción de sacarosa clorada comprende: i) desacilación de intermediarios de sacarosa clorada, antes y después del secado de la mezcla de 52-399 reacción de cloración mediante los métodos de secado suave, descritos anteriormente; ii) uso de óxidos así como alcóxidos de metales alcalinos, que incluyen metóxido de potasio o metóxido de sodio, para desacilación; iii) lograr la desacilación hasta obtener un pH de 9, aunque funciona bien a pH que sea menor a 11. 2. El proceso según la reivindicación 1, en donde el líquido que contiene la sacarosa clorada (o sus intermediarios o derivados) es una mezcla de las formas prácticamente puras respectivas así como de varios ingredientes sólidos de otros productos químicos en estado disuelto o suspendido. 3. El proceso según la reivindicación 2, en donde los ingredientes individuales de la mezcla de sólidos, que contiene sacarosa clorada (o sus intermediarios o derivados) como uno de los ingredientes, se originan de reactivos de un proceso implementado para la cloración de 6-ésteres de sacarosa. 4. El proceso según la reivindicación 3, en donde el 6-éster de sacarosa es 6-acetato de sacarosa o 6-benzoato de sacarosa. 5. El proceso según la reivindicación 4, en donde el reactivo de cloración es cualquiera que sea adecuado para la cloración de 6-éster de sacarosa. 52-399 6. El proceso según la reivindicación 5, en donde el reactivo de cloración es un reactivo de Vilsmeier de la fórmula [XClC.dbd.NR2] +C1" (en donde R representa un grupo alquilo y X representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo) . 7. El proceso según la reivindicación 3 , en donde en el proceso de cloración, la secuencia de etapas implica la adición de solución de 6-éster de sacarosa en una amida terciaria al reactivo de cloración para efectuar la cloración. 8. El proceso según la reivindicación 7, en donde la amida terciaria es N,N-dialquilformamida. 9. El proceso según la reivindicación 8, en donde la N,N-dialquilformamida es dimetilformamida. 10. El proceso según la reivindicación 1, en donde el líquido que contiene la sacarosa clorada contiene sacarosa clorada en forma pura con impurezas en cantidades pequeñas o en trazas . 11. El proceso según la reivindicación 10, en donde el líquido que contiene la sacarosa clorada es un solvente de lavado recolectado como efluente proveniente de una cromatografía en columna de una solución impura de sacarosa clorada. 12. El proceso según la reivindicación 11, en donde el solvente de lavado se somete a concentración antes 52-399 de someterlo a tratamiento de secado. 13. El proceso según la reivindicación 11, en donde el solvente de lavado utilizado para la desorción es ya sea un solvente simple, un acetato de etilo o mezcla de solventes tal como una mezcla de tolueno y metanol o mezcla de metanol o agua y acetato de etilo. 14. El proceso según la reivindicación 11, en el cual, cuando se realiza la cromatografía en columna se utiliza un adsorbente adecuado, de preferencia alúmina o gel de sílice. 15. El proceso según la reivindicación 11, en el cual, cuando la solución impura es el extracto crudo de sacarosa clorada (o sus intermediarios o derivados) proveniente de una mezcla de polvo sólido de varios productos químicos, que incluye sacarosa clorada, se logra la extracción por cualquier proceso de extracción adecuado que incluye la extracción supercrítica o por extracción común, en cualquier solvente adecuado que incluye agua, acetato de etilo, metanol, metil-etil-cetona, acetona, los cuales son capaces de realizar la extracción selectiva, en una forma prácticamente pura, de sacarosa clorada sin impurezas . 16. El proceso según la reivindicación 15, en donde la mezcla de polvo sólido es el producto del proceso de secado de la mezcla de reacción como se describe en las 52-399 reivindicaciones 3 a 12. 17. El proceso según la reivindicación 12, en donde el extracto concentrado se somete a cristalización común para la purificación de azúcar clorado. 18. El proceso según la reivindicación 3, en donde el proceso de cloración comprende: i) preparación del reactivo de Vilsmeier a partir de oxicloruro de fósforo, ii) adición de 6-éster de sacarosa, de preferencia 6-acetato de sacarosa, al reactivo de Vilsmeier a entre 5 y 10°C y dejar que se complete la reacción, iii) calentamiento de la mezcla de reacción a entre 80 y 100°C, de preferencia entre 90°C y 95°C y mantenerla durante 30 minutos a 1 hora, iv) elevación de la temperatura de la mezcla de reacción de la etapa no. iii) a 110°C, de preferencia a entre 120 y 130°C y mantenerla durante 3 a 5 horas, v) enfriamiento de la masa de reacción a temperatura ambiente, enfriamiento de la masa de reacción en una solución de un reactivo de desacilación adecuado en solución básica inorgánica como solución de hidróxido alcalino, acompañado por enfriamiento posterior para mantener la temperatura inferior a 30-35°C, vi) ajuste del pH a entre 7 y 9.5 y de preferencia a entre 8 y 9. 52-399 19. El proceso según la reivindicación 18, en donde en la etapa no. v) se usa cualquier alcóxido, de preferencia metóxido de potasio o metóxido de sodio en vez de óxidos de metales alcalinos para la desacilación. 20. El proceso según la reivindicación 18, en donde el pH se ajusta solamente hasta 9 y la mezcla de reacción se somete a secado según la reivindicación 1. 21. El proceso según la reivindicación 1, en donde los sólidos obtenidos del secado de la mezcla de reacción, provenientes de la etapa de cloración, se extraen para recuperar la sacarosa clorada por cualquier método adecuado de extracción, que incluye la extracción del solvente . 22. El proceso según la reivindicación 11, en donde la solución impura es la solución de la mezcla de polvo sólido de varios productos químicos, que incluye sacarosa clorada, producida en agua y sometida a purificación mediante la aplicación de métodos de separación que incluyen cromatografía en columna, extracción en solvente inmiscible en agua que tiene afinidad selectiva con sacarosa clorada o intermediarios de sacarosa clorada o derivados de sacarosa clorada. 23. El proceso según la reivindicación 11, en el cual cuando la solución impura es el extracto crudo de sacarosa clorada (o sus intermediarios o derivados) provenientes de una mezcla de polvo sólido de varios productos químicos, que incluye sacarosa clorada, la extracción se da por agua y el agua extraída se somete a cualquier proceso de extracción común que incluye la extracción común en cualquier solvente adecuado, incluso acetato de etilo, metanol, metil-etil-cetona, acetona, los cuales son capaces de efectuar la extracción selectiva de forma prácticamente pura de sacarosa clorada sin impurezas . 24. Una forma de polvo sólido de una sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados del proceso según las reivindicaciones 1 a 23 , en la que al menos parte del polvo es amorfo o no cristalino. 25. La sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados según la reivindicación 24, producidos mediante el proceso según las reivindicaciones 1 a 23. 26. La sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados según la reivindicación 24, que comprende: i) tamaño de partícula promedio de 8 mieras o menor, dentro de un intervalo de 5 mieras a 8 mieras, ii) contenido de humedad residual del 10% o menor, más particularmente menor al 5%, aún más particularmente menor al 0.5%. 27. La sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados de sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados, al menos una porción de los cuales comprende partículas menores a 20 mieras, precipitadas como partículas microcristalinas directamente de un proceso de cristalización. 28. La sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados según la reivindicación 27, producidos mediante el proceso según las reivindicaciones 1 a 23. 29. La sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados según la reivindicación 27, que comprende: i) distribución de tamaño de partícula promedio de 12 mieras o menor, la mayoría de las partículas están en un intervalo de 8 mieras a 10 mieras, ii) varias formas que oscilan desde partículas globulares hasta agujas totalmente cristalizadas, iii) contenido de humedad residual del 10% o menor, más particularmente menor al 0.5%, aún más particularmente menor al 0.3%. 30. La sacarosa clorada, sus intermediarios, sus derivados, al menos una parte de los cuales consiste de partículas amorfas o no cristalinas menores de 20 mieras, las partículas microcristalinas se producen directamente de un proceso de cristalización. 31. Una composición oral, ingerible así como no ingerible, que incluye una pasta dental y una goma de mascar, un alimento, una bebida; composición edulcorante de gran intensidad; en forma sólida, semisólida o líquida, a la cual se agrega una composición de sacarosa clorada según una o más de las reivindicaciones 24, 25, 26, 27, 28, 29 y 30.
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