KR20080043194A - 향상된 염소화 수크로스의 제조 방법 - Google Patents

향상된 염소화 수크로스의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 향상된, 염소화 수크로스, 그것의 중간체 및 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 온화한 조건하에서의 건조법에 의해 생성된 염소화 수크로스, 그것의 중간체 및 유도체는 순수형태나 다른 고체 불순물을 포함하여, 염소화 수크로스 제조 과정의 여러 단계에서 얻어진다. 온화한 건조방법은 교반 박막 건조법, 스프레이 건조법, 동결건조법 및 초임계 추출법을 포함한다. 탈아실화 과정에서 알칼리 히드록시드나 히드록시드 대신에 알콕시드를 사용한다. 탈아실화는 반응 혼합물의 건조전이나 후 또는 두 과정 모두에 효과적인 것으로 나타났다. 바람직한 생성물, 즉 염소화 수크로스, 그것의 중간체 및 유도체를 건조된 고체 혼합물에서 추출하고 정제하는 방법은 적절한 추출법(용매추출법이나 초임계 추출법에 국한되지 않고)을 이용할 수 있다. 결정화나 온화한 조건하의 직접 건조에 의해 각 추출물은 좀 더 정제될 수 있다.

Description

향상된 염소화 수크로스의 제조 방법 {An Improved Process for Producing Chlorinated Sucrose}
본 발명은 향상된 염소화 수크로스의 제조 방법에 관한 것이다.
수크로스에서 유도된 염소 유도체는 일반적인 설탕에 비해 현격히 높은 단맛을 낸다. 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드는 수크로스에서 제조된 클로로당 중 하나로 식품이나 식품제조공정에 널리 쓰이는 대표적인 감미제이다. 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드의 여러가지 합성경로는 다음의 문헌에 보고되어 있다(예를 들어, Fairclough 등, Carbohydrate Research 40(1975) 285-298; Mufti 등. 1983 US 특허 No. 4,380,476; Walkup, 등 1990 US 특허 No. 4,980,463 및 영국 특허 No. 1543167.). 상기 문헌은 수크로스 유도체를 제조하고, 그것을 염소화하고, 역유도화를 통해 원하는 생성물인, 염소화 수크로스를 회수하는 방법을 포함하고 있다. 바람직한 제조 방법은 수크로스를 아세테이트, 아세테이트의 염소화, 염소화 아세테이트의 탈아실화로 전환하는 과정과 반응 혼합물에서 생성물을 회수하는 방법을 포함한다. 이러한 접근방법에서 중요한 난제는 염소화 고체, 다른 당의 염소유도체, 반응과정에서 생긴 염, 검은 감성 생성물 및 염소화 반응의 비교적 까다로운 과정에 기인한 산화 및 제거반응에 의해 생성된 타르, 그리고 최종적으로 3급 아미드와 같은 용액으로 구성된 큰 부피의 액체에서 생성된 상기 모든 고체조성물로부터 원하는 생성물인, 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드를 분리해 내는 과정이다.
특허문헌에서 보고된 이 화합물을 제조 방법들은 모두, 이 액체 반응 혼합물들을 액체 상태 자체로, 유기 용매를 이용하여 선택적인 액체-액체 추출을 행하고, 용매추출물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함에 의한 상기 혼합물의 취급에 기초하고, 중간 유도체 및/또는 염소화 수크로스는 통상적 결정화 절차에 의해 회수된다. 통상적 결정화뿐만 아니라 액체 반응 혼합물로부터의 3급 아미드의 제거를 위한 지금까지 사용된 절차들은 매우 조작 및 조절이 정교하고 번거로우며, 공정 가동에 필요한 장비 비용 및 에너지의 측면에서 고가이다.
Navia 등, 1996 US 특허 No. 5498709는 증류법을 이용하여 액체 반응 혼합물에서 3급 아미드를 제거하여 염소화 수크로스를 제조하는 방법을 개시하였다. 그러나, 높은 끓는점에서 용매를 최대한으로 제거해내는 데에는 많은 시간이 소요된다. 또한 상기 특허에서는 고체의 부피가 원래의 부피의 4-5배까지 증가한 것으로 보고되었다. 이러한 부피의 증가로 인해 향후 처리과정에서 반응물의 최종 부피를 처리하는데 어느 정도까지 화학처리플랜트의 크기를 증가시킬 뿐만 아니라 생성물을 분리하는데 많은 시간이 소요된다.
여러 가지 경제적 이점을 가지는, 염소화 수크로스를 제조하는 개선된 방법 은 현재 동시 계류 중인 출원(No: PCT/IN04/0064)에서 개시되어 있다. 염소화 수크로스나 다른 고형물을 가지거나 없는 그것의 중간체를 포함하는 액상에서 고형물을 회수하는 개선된 제조 방법은, 좀더 효율적이고 효과적인 방법으로, 산업적으로 사용되는 온화하게 조절된 조건하에서 건조법을 사용하여 염소화 수크로스나 그 밖의 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드 제조과정에서 얻어진다. 상기의 건조과정은, 염소화 수크로스나 그것의 중간체를 제조 과정을 포함하여 어떠한 과정에서의 반응 혼합물이나 정제된 용액으로서 얻어진 다른 액체용액에도 적용이 가능하다. 상기의 동시 계류 중인 출원에서 개시된 건조법은, 다음에 국한되지는 않으나, 교반 박막건조(ATFD), 스프레이건조, 동결건조 및 초임계추출법을 포함한다. 동시 계류중인 출원에서 언급된 ATFD이 좀 더 바람직한 건조방법이다.
선행 문단에 적용된 바와 같은 건조 방법은 후염소화 반응의 처리과정과 최종 반응 중간체(아세테이트) 및 순수 고체형태인 최종 생성물을 회수하는데 매우 효과적인 방법이다. 염소화 반응을 종결한 후 반응 혼합물의 건조는 매우 짧은 시간에 가장 편리하고 효과적으로 방식으로 시스템에서 3급 아미드를 완전히 제거하게 하였고, 취급하는 부피, 및 탈아실화와 같은 후염소 단계의 효과적 적용에 대한 조절이 보다 양호하다.
또한 건조는 생성공정에서 얻어진 정제된 액체로부터 최종 중간체이나 최종 생성물을 회수하는 과정에 이용되는 일반적이고 까다로운 결정화 과정에 기초를 둔 한번이나 연속적인 과정(Navia, 등, U.S. 특허 No. 5,498,706; Mufti, 등, U.S. 특 허 No. 4,380,476 에 개시된)에 대한 좀더 편리하고 효과적이며 효율적인 대체방법을 부여한다. 건조과정에서 얻어진 최종 생성분말이나 중간체는 본래 비결정질이며, 같은 미감과 화학분석을 가지나 일반적인 결정화 과정에서와 같이 결정질은 아니다. 그러나, 본 발명의 과정에서 얻어진 비결정질의 분말은 여러 결정질과는 달리 자유 유동 분말과 같이 상이한 물리적인 특징, 저장성을 가질 수 있다. 이런 점에서 비결정질 분말은 새로운 생성물이며 그것의 특성은 연구되고 있다.
발명의 개요
동시 계류 중인 출원 No. PCT/IN04/0064에서 개시된 발명과의 연속 출원인 본 발명은 상기 출원서에서 언급되고 청구된 개량점은 다음 과정으로 대체함으로써 좀 더 유동적으로 개선될 수 있다.
i) 염소화 후 여러 염기성 범위 중에서, pH 11 이하, 즉 pH 7.0-7.5까지 중화시키거나 pH 7.5-9.0까지 조정하여, 로 반응 혼합물의 pH를 조절한다.
ii) 교반 박막건조(ATFD)를 포함한 건조법으로 반응물을 건조하기 전이나 후에 탈아실화시킨다.
iii) 탈아실화 과정에서 알콕시드를 사용한다.
이러한 과정은 높은 경제성을 가지며 효과적인 염소화 수크로스 제조과정을 개시한 PCT/IN04/0064 출원서에서 청구된 건조법과 효과적으로 결합할 수 있다. 대체과정으로 사용할 수 있는 과정은 다음과 같이 고안할 수 있다.
1. 전체 반응 혼합물 용액을 pH 7.0-7.5에서 가하거나, 또는 pH 7.5-9.0까지 조절한 후, 또는 탈아실화 과정 후 염소화과정의 반응 혼합물을 직접적으로 건조시 킨다.
2. 크로마토그래피 또는 다른 분리 방법에서 수집된 세정수를 직접적으로 건조하여 정제된 염소화 수크로스 용액이나 그것의 중간체 또는 유도체를 고체 분말 형태로 회수한다.
3. ATFD에 의해 건조된 염소화 반응 혼합물의 고형물을 물에 용해시키고, 적절한 유기 용매로 그 물질을 추출하고, 생성물이나 중간체를 고체 분말 형태로 회수하기 위해 ATFD 방법으로 용매 추출물을 건조시킨다.
4. 염소화 수크로스를 제조하는 여러 과정 중에 얻어지는 용매추출물을 농축시키고, 생성물이나 중간체를 고체 분말 형태로 회수하기 위해 농축된 추출물을 건조시킨다. 혹은,
5. 염소화 당을 제조하는 과정 이외에 얻어진 염소화 당용액, 그것의 유도체 또는 중간체를 건조시킨다.
발명의 구체적인 설명을 위해 발명의 상세한 설명과 구체적인 예를 이하에 개시하였다. 따라서, 본 발명은 상세한 설명에서 본 기술분야의 숙련가에게 충분히 자명한 다양한 변형과 조작을 포함한다.
POCL3(POCl3)는 포스포러스 옥시-클로라이드를 나타낸다.
ATFD는 교반 박막 건조기를 나타낸다.
TLC는 박막 크로마토그래피를 나타낸다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
도 1는 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드의 제조과정의 반응도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에서 사용된 교반 박막 건조기를 나타낸다.
도 3은 교반 박막 건조기의 흐름도를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 공정에 대한 흐름도를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 생성물의 IR 보고서를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 생성물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
특허문서의 통상적인 해석 규정이 본 문서에도 적용되나 명확한 해석이 필요한 경우에 대해서는 아래에서 언급하겠다.
본 발명은 특정한 방법론, 실험계획안, 용매 및 용액 등에 국한되지 않으며, 청구한 목적을 이루기 위한 수단으로 나타냈으며, 정황에 따라 다양하게 변경이 가능하다. 뿐만 아니라, 본 출원서에 사용된 전문용어는 특정한 부분을 구체적으로 나타내기 위한 목적으로만 사용되고, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
본 명세서 및 첨부 특허 청구범위에 사용되는 표현인 단수형태의 관사("a" "an" 및 " the")는 문맥에서 정확히 지시하거나 명하지 않으면 복수형을 포함한다. 예를 들어, 공정("a process")는 하나 또는 그 이상의 공정을 언급하는 것이며, 본 기술 등에 대해 숙련된 당업자에게 알려져 있거나 쉽게 이해할 수 있는 동등한 공정을 포함한다. 본 출원서에, 그 밖의 다른 정의나 언급이 없는 경우, 모든 기술용어와 과학전문용어는 본 기술이 속하는 분야의 통상적인 기술을 가진 자라면 쉽게 이해할 수 있는 동일한 의미를 지닌다. 여러가지 방법, 장치 및 물질은, 본 발명을 실시하거나 실험하기 위해 본 출원서에 개시된 방법이나 물질과 동일하거나 유사한 것을 사용할 수 있음을 언급한다. 본 출원서에 인용된 모든 문서는 온전하게 참고와 해석을 위해 해석된 것이다.
순수형태나 다른 고체 불순물을 수반하는 염소화 수크로스 유도체를 포함하는 액체에 적용되는 온화한 조건하에서의 건조과정은 도 4에 도식화되어 있다. 중요한 변성의 전략적인 사용과 그 변성의 이점 및 온화한 조건하에서 액체 용액을 직접 건조하는 것과 이 과정에 적용할 수 있는 다른 변형법은 다음과 같다.
1. 반응이 종결된 후, 염소화 과정의 반응 혼합물은 탈아실화 과정 전이나 후에 온화한 조건하에서 건조될 수 있다. 이 과정은 용매가 존재하는 것보다 용매가 제거된 후에 염소화 수크로스나 그것의 중간체의 다음의 정제과정을 위해 분말 형태가 좀 더 처리하기 쉽다는 점에서 제조과정에 있어서 매우 중요한 개선점이 될 수 있다. 제조과정에서 생성된 무기 염뿐만 아니라 최종생성물은 물에 쉽게 용해된다. 따라서, 수용액에서 원하는 생성물을 완전히 추출하는 것은 난해한 과정이다. 그러나, 알콜성 유기 용매로 고형물을 추출(원하는 생성물 또는 그것은 중간체 및 유기 염)하는 것은 원하는 생성물을 추출하는 선택적인 방법 중에서 좀 더 용이한 방법이 될 것이다. 건조과정은 복잡한 장치가 필요 없고 에너지 소모가 적으며, 한번 또는 연속적인 결정화 과정의 지루함이 없다. 염소화 수크로스나 그것의 중간체를 추출하는 과정은, 적절한 유기 용매, 바람직하게는 에틸아세트산을 사용하거나, 초임계 추출법, 또는 물에 고체를 용해시키고, 같은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하는 등의 여러 가지 대체 과정이 가능하다. 상기 과정에서 사용된,건조에 의한 용매의 제거는 증기제거법(Navia 등, U.S. 특허 No. 5,498,709)보다 좀 더 용이하다.
2. 게다가, 일단 염소화 수크로스의 순수 용액이나 그것의 중간체 또는 유도체는 그것의 제조공정에서 얻어진다면, 그것의 회수는 매우 편리하고 직접적이고, 그것의 유도체와 같은 생성물의 농축된 용액에서 통상적인 결정화에 의해 회수된 것보다 온화한 조건에서 건조시킴으로써 회수되는 것이 가장 효과적이다. 건조과정은, 단일과정으로 짧은 시간에 고체의 잔여 손실없이(통상적인 결정화에 의해 얻어지는 생성물과 같은 미감 등의 화학특성), 조절의 어려움을 야기하지 않고 직접적으로 순수 생성물을 제조한다. 이는 통상적인 결정화나 그것에 기초를 둔 다른 과정에 포함되는 번거로움과 비용 측면에서 큰 이점이 된다.
고체에서 좀더 바람직하게 회수하고자 온화한 조건에서 건조시켜 얻어진 염소화 수크로스나 그것의 중간체의 순수 용액은, 염소화 반응 혼합물의 고체 건조화에서 얻어진 추출물을 크로마토그래피의 칼럼 밖에서의 세정용액의 형태, 및 적절한 부피의 메탄올에서 증류되고 용해된 세정형태로 얻어지는 과정이 도4에 도식화되어 있다.
본 발명의 바람직한 도식화는 다음과 같다.
1. 염소화 수크로스는 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드와 그것의 아세테이트 중간체이다.
2. 수크로스-6-에스테르는 수크로스-6-아세테이트이다.
3. 온화한 조건하에서 건조방법은, 경첩된 로터날이 달린 수직으로 교반 박막 증류기를 사용하여 증류가 되는 교반 박막 건조법이다.
4. 수크로스-6-아세테이트에서 생성된 생성물을 제조과정에 포함되는 일반적인 반응도는 첨부된 도면의 도1에 도식화되어 있다. 표시된 여러 도식에서(전체가 아닌, 그것 중의 일부) 행해질 수 있는 변형과 조합은 도1에 도식화되어 있다.
다음으로 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드를 제조하는 여러가지 과정이 개시된다.
빌즈마이어 시약에 의해 염소화 수크로스-6-아세테이트는, 포스포러스 옥시 클로라이드(POCl3) 또는 포스포러스 펜타클로라이드(PCl5) 로부터 제조된다. 5 내지 10℃에서 빌즈마이어 시약에 수크로스-6-아세테이트를 첨가한다. 반응이 완결된 후, 반응 질량체를 80 내지 100℃까지, 바람직하게는 90 내지 95℃로 가열하고 1 내지 1시간 30분 유지한 뒤 온도를 110 내지 135℃까지 상승시키고, 바람직하게는 120 내지 125℃까지 상승시켜 3 내지 5시간 유지한다.
다음으로, 반응 질량체는 실내 온도까지 냉각시키고 알칼리 히드록시드나 카보네이트 용액으로 중화시킨다.
바람직한 생성물, 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-디옥시-α-D-갈락토피라노시드 또는 그것의 아세테이트는 각각 탈아실화 후나 전에 얻어지며, 다음에 개시된 방법 1-5에 언급된 적절한 방법으로 분리될 수 있다.
방법 1: 염소화 이후 반응 질량체를 ATFD에 직접 주입할 때, 얻어진 생성물은 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들의 고체 혼합물이다. 고체를 알코올 용매로 처리하고 여과시켜 무기물들을 제거한다. 알코올 용매는 그후, 소정의 생성물을 제공하도록 탈아실화가 일어나는 동안, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 프로폭시드 또는 그것의 칼륨 유사물과 같은 적당한 유기 알콕시드로 가열된다. 생성물은 ATFD에 알코올 용액을 처리함으로써 고체로 분리되거나, 또는 알코올 용액을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 더욱 정화시킬 수 있고, 크로마토그래피 칼럼으로부터의 유출액은 결정화 처리되거나 AFRD로 처리하여 직접 건조될 수 있다.
방법 2: 반응 혼합물로부터 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들의 나트륨 혼합물을 물에 용해시키거나 반응 용액을 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드와 같은 알칼리 금속 산화물이나 칼슘 히드록시드 또는 바륨 히드록시드 등과 같은 알칼리 토금속으로 건조시키는 ATFD 없이 직접적으로 더욱 처리할 수 있다. 최종 용액을 ATFD 또는 분말 건조기로 주입하여 물을 제거하여 고체를 제공하며, 여기에서 고체는 반드시 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드 (생성물) 및 알칼리 또는 알칼리 토금속 클로라이드(NaCl, KCl 또는 CaCl2)를 포함할 것이다. 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과 같은 유기 용매에 의하여 고체를 추출함으로써 무기 클로라이드로부터 생성물을 분리할 수 있고, 결정화 또는 ATFD에서 건조후 이어지는 칼럼 크로마토그래피에 의하여 추출된 용매에서 생성물을 더욱 정화할 수 있다.
방법 3: 또 하나의 적당한 공정은 반응 질량체를 pH 7.5-9.0으로 조절한 이후, 용매 스트리핑을 위하여 ATFD에 반응 질량체를 처리하는 것이다. 생성물은 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들의 소정의 탈아실화 혼합물로 얻어진다. 효과적으로 탈아실화는 ATFD의 용매 스트리핑 작동시간에 제자리에서 일어난다. 얻어진 고체를 유기 용매로 처리하여 무기 염을 제거한다. 결정화에 이어지는 칼럼 크로마토그래피로 알코올 용매에서 고체를 추출하거나 또는 ATFD 건조에 크로마토그래피 칼럼의 용출물을 처리한 이후, 분말 건조 또는 ATFD에 의한 용매 스트리핑 이후의 조 생성물을 더욱 정화한다.
방법 4: 방법 1 및 2에서 언급된 공정에서, 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들을 포함하는 고체로부터 순수한 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트의 분리는 ATFD 또는 분무 건조기로부터 얻어진 염들의 직접 칼럼 크로마토그래피에 의하여 얻어질 수도 있다.
방법 5: 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들을 포함하는 고체로부터 정화된 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트의 분리는 또한 고체를 물에 용해시키고 디클로로메탄, 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출한 다음, 얻어진 조 고체 혼합물을 ATFD로 건조시켜 용매를 스트리핑함에 의하여 얻을 수 있다. 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트를 포함하는 고체로부터 정화된 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드의 분리는 방법 1 및 2에서 언급된 바와 같은 탈아실화이후 얻어질 수 있다.
방법 6: 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들을 포함하는 고체로부터 생성물 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드의 분리는 방법 3에서 설명된 공정을 사용하여 얻어진 고체를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등과 같은 유기 용매에서 생성물을 추출하여 수행될 수 있다. 용매 스트리핑, 칼럼 크로마토그래피 및 결정화가 이어진다.
도면의 도 2는 ATFD의 다이어그램이다.
이하 ATFD의 바람직한 공정을 상세히 설명한다.
염수를 회전시킴으로써 시료 탱크 내에서 반응 질량체의 시료를 5 내지 10 ℃로 냉각한다. 시료를 시료 탱크에서 건조기로 이동시키기 위하여 펌프가 사용된다. ATFD는 0.25 내지 0.35 제곱미터의 단면적을 가지는 수직 건조기이다. 시료는 기울어져 유입되고 박막 내 쉘의 표면내부를 따라서 퍼진다. 회전날이 경첩으로 되고; 경첩된 회전날은 강한 교반하에서 막이 임의의 스케일 형성하는 것을 방지한다. 회전속도는 1000 내지 1500 rpm(분당 회전수)이다. 막은 액체 슬러리, 페이스트, 습식 분말 및 소정의 건조 정제된 분말과 같은 다른 상을 통과하고, 분말 리시버에 모인다.
증기는 고체에 역전류를 흐르게 하고, 건조기의 최상부에서 제거된다. 콘덴서로부터 증류물이 모이고 건조기로부터 고체가 얻어진다. 증류물은 용매와 물을 포함한다. 증류물은 분별증류 처리되며, 용매의 유입에 따라 약 70-80 %의 용매가 회수된다.
실험
1. 수크로오스-6-아세테이트의 염소화
100 g의 수크로오스-6-아세테이트를 헥산, 사이클로헥산, 피리딘, 디메틸 포름이미드등, 특히 디메틸 포름아미드와 같은 용매 200 ml와 혼합하고, 염소화는 3 리터 3 네크 둥근바닥 플라스크에서 수행된다. 용매 500 ml를 채운다. 그후, 용매를 스티어링과 함께 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이러한 반응 질량체에 166 ml의 포스포러스 옥시 클로라이드 (273.9 g)를 0 ℃ 이하에서 첨가한다. 이러한 염소화제에, 용매내 100 g의 수크로스 6-아세테이트를 10 ℃ 이하에서 첨가한다. 이후, 반응 질량체를 20 내지 25 ℃에서 30분 내지 1시간 동안 저어준다. 또한, 온도를 70 내지 100℃ , 바람직하게는 80 내지 90℃ 로 상승시켜서, 1 내지 2 시간동안 유지시킨다. 이후, 온도를 110 내지 130℃ , 바람직하게는 120 내지 122℃ 로 상승시켜서, 3 내지 5 시간동안 유지시킨다. 반응 질량체를 40 내지 45 ℃로 냉각하고 중화시킨다.
2. 용매의 ATFD 제거
대략 2-2.3 리터의 부피를 갖는 염소화제의 완성후 얻어진 반응 질량체는, 이것으로 제한되는 것은 아닌, 아래 2개의 대체물 :
a) pH를 7.0-7.5로 조절하여 얻어진 1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들의 혼합물;
b) pH를 7.5-9.0으로 조절하여 얻어진 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들의 혼합물;
중 하나를 포함하는 것으로 더욱 처리된 이후, 아래와 같은, 그러나 이것으로 제한되는 것은 아닌, 파라미터를 가지는 ATFD에 주입된다.
ATFD의 면적 = 0.20-0.50 제곱 미터
주입률 = 7-10 kg/h
압력 = 2-10 mm Hg
자켓 온도 = 70 내지 100 ℃
염수를 회전하여 시료 탱크 내에서 3-5 kg의 시료를 5-10 ℃ 아래로 냉각한다. 시료의 pH를 7.0 내지 7.5 또는 7.5 내지 9로 유지하고; 펌프를 설치하여 시료를 시료 탱크에서 건조기로 이동시킨다. 건조기는 0.25-0.35 제곱 미터의 단면적을 가지는 수직 건조기이다. 시료는 기울어져서 유입되고 박막에 쉘의 안쪽면을 따라서 분산된다. 회전날이 경첩되고, 경첩된 회전날은 강한 교반하에서 막이 임의의 스케일 형성하는 것을 방지한다. 회전속도는 1000-1500 rpm 이다. 최하부에서 유입되어 최상면을 통하여 배출되는 온수를 회전시켜서 자켓내 온도를 70 내지 100 ℃로 유지시킨다. 막은 액체, 슬러리, 페이스트, 습식 분말 및 소정의 건조의 정제된 분말과 같은 다른 상을 통하여 통과한다. 이것은 분말 리시버에 모아진다.
필수적으로 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들의 혼합물, 또는 대안적으로 탈아실화된 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트이다. 이것은 상기 언급된 바와 같이 ATFD에서 각각의 시료에 달려있다.
증기는 고체에 역전류를 흐르게 하고, 건조기의 최상부에서 제거된다. 이러한 증기는 콘덴서에서 응축된다. 콘덴서로부터 증류물이 모아지고, 건조기로부터 고체가 얻어진다. 증류물은 용매와 물을 포함한다.
증류물을 분별증류 처리하며, 용매의 유입에 따라 용매의 약 70-80 %가 회수된다.
3. 6-아세틸 중간체로부터 1',6'- 디클로로 -1',6'- 디데옥시 -α-D- 프룩토 - 푸라노실 -4- 클로로 -4- 데옥시 -α-D- 갈락토피라노시드의 회수, 그것의 탈아실화 및 최종 생성물의 회수:
이것은 아래에 예시된 4개의 대안적인 방법에 의하여 얻어진다.
3.1 염소화 이후 반응 질량체의 pH를 7.0-7.5로 조절한다. 반응 질량체를 ATFD에서 처리하여 450 g의 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 및 무기 염들의 혼합물을 얻는다. 이러한 분말을 1.2 리터의 물에 용해하여, 최종 용해물을 얻는다. 그후, 1 리터의 에틸 아세테이트로 용액을 추출하여 층을 분리한다. 수용액을 400 ml의 에틸 아세테이트로 세 번 재추출하고 모든 에틸 아세테이트 층들을 푸울한다. 에틸 아세테이트를 증류시키고 얻어진 잔여물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정화시킨다. 정화된 6-아세틸 중간체를 메탄올내 10% 의 나트륨 메톡시드 용액(pH 9-10)으로 탈아실화시킨다.
탈아실화된 생성물을 농축시켜 결정화하고 HPLC에 의한 98.6%의 순도 및 30%의 수율을 가지는 정화된 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드를 얻는다.
3.2 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드 및 무기 염들의 6-아세틸 중간체를 포함하는 ATFD로부터 얻어진 450 g의 고체를 500 ml 메탄올에 3번 용해시킨다. 메탄올 추출물을 여과시켜 무기 염들을 제거한다.
6-아세틸 생성물을 포함하는 메탄올 용액을 상온에서 나트륨 메톡시드로 처리하고 탈아세틸화가 완성될 때까지 혼합한다. 그후 생성물을 진한 시럽으로 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리한다. 정제된 부분을 모아서, 농축하고 결정화하여 98.9%의 순도와 34% 수율의 생성물을 얻는다.
3.3 염소화 질량체의 pH를 8.5-9.0으로 조절하여 ATFD로 주입한다. ATFD로부터 얻어진 고체, 450 g을 500 ml의 메탄올에서 3번 추출한다. 메탄올 추출물을 여과시키고 농축하고, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정화시킨다. 얻어진 생성물은 순도가 92%이다.
3.4 실시예에서 건조 단계의 ATFD로부터의 고체 3,450 g을 1.2 리터의 물에 용해시켜서 1:1 에틸 아세테이트로 추출한다. 수용액을 400 ml의 에틸 아세테이트로 세번 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 함께 푸울하고 농축시킨다. 얻어진 진한 시럽을 칼럼 크로마토그래피로 정화시켜 93%의 순수한 생성물을 얻는다.
4. 크로마토그래피 정화 및 목탄화
실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피 또는 적절한 용출/탈착 매질을 사용하는 알루미나에 의하여 생성물 또는 불순물을 가지는 생성물 중간체를 포함하는 액체의 정화를 수행한다. 칼럼의 외부로 나오는 용출제를 목탄 베드 처리한 이후, ATFD 건조 또는 통상적 결정화를 위해 보낸다.
5. 생성물을 포함하는 정화된 액체의 ATFD 건조 후 얻어진 고체로부터 생성물의 추출
건조 처리된 액체가 거의 순수한 생성물을 포함할 때, ATFD로부터 얻어진 고체 질량체를 용매 추출처리한다. 사용된 용매는 에틸 아세테이트, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 및 아세톤을 포함하는, 그러나 이것으로 제한되지는 않는, 임의의 유기 용매일 것이다. 사용된 바람직한 용매는 메탄올이다.
용매 추출된 질량체를 저온의 회전 증발기에서 증류시킨다. 얻어진 시럽을 실리카 겔 또는 알루미나 같은 적당한 칼럼 크로마토그래피 탈착제와 혼합하고 칼럼 크로마토그래피를 통하여 통과시킨다. 탈착제는 임의의 공지된 칼럼 패킹, 바람직하게는, 알루미나 또는 실리카 겔일 수 있다. 바람직한 탈착용 용매는 에틸 아세테이트, 톨루엔과 메탄올의 혼합물, 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물이다. 이러한 작업에서 에틸 아세테이트가 사용된다. 용출된 부분을 TLC 도시에 따라서 다른 리시버에 모은다. TLC상에 단일 점을 나타내는 부분들을 분리하여 모은다. 이러한 부분으로부터 용매를 증발시켜 진한 시럽을 제공한다. 진한 시럽을 정화시킨다. 소정 생성물의 고농축을 위하여 얻어진 조 생성물을 TLC로 나타낸다. 이것을 결정화 처리한다.
상기 공정에 의하여 추출되고 정화된 생성물은 아래, 즉 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드-6-아세테이트 또는 그것의 탈아실화된 형태, 즉 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-6-아세톡시-α-D-갈락토피라노시드이거나 그중 하나일 수 있다.
6. 생성물 아세테이트 또는 분말 형태에서의 생성물의 분리
분리 단계로부터 얻어진 시럽을 3-5 부피의 에틸 아세테이트 질량체와 혼합하고 잘 섞는다. 질량체를 저온에서 증류시켜 2-4 부피의 에틸 아세테이트를 제거하여서, 액체 생성물을 농축한다. 바람직한 건조 생성물은 3가지 방법에 의하여 액체 농축으로부터 얻어진다.
a) 종래 특허에서 보고된 통상적 결정화가 본 명세서에서 인용된다. 필수적인 단계는 용매 증류로 구성되어 적당한 용매의 최소량에서 용해되는 생성물 시럽을 형성한 이후, 결정화를 위한 생성물 결정과 함께 주입된다. 순수한 결정은 원심분리에 의하여 회수된다.
b) 주입 액체 생성물은 ATFD에서 농축되어 아세틸 중간체의 소정의 건조 순수 생성물 또는 소정의 탈아세틸화된 생성물을 얻는다. 이것은 이들 출원인들에 의하여 공동 출원중인 출원 제 PCT/N04/D064 호에서 최초로 보고되었다.
c) 분무 건조한 액체 생성물을 농축하여, 이들 출원인들에 의하여 공동 출원중인 출원 제 PCT/N04/D064 호에서 또한 최초로 보고된 소정의 탈아세틸화된 생성물 또는 아세틸 중간체를 얻는다.
통상적 결정화 방법에서, 액체 농축을 결정화시켜 고체 생성물을 얻는다. 생성물을 여과시키고 40 내지 50 ℃의 진공하에서 건조시킨다.
7. 상기 실험들을 통하여 얻어진 생성물의 물성
ATFD에서 액체를 포함하는 정화된 생성물을 건조시킨 이후 분리된 고체는 또한 통상적 결정화 방법으로부터 얻어진 생성물과 맛, 감각수용성, 및 화학분석에서 동일한 것을 알 수 있다. 또한, 분무 건조한 액체 농축 이후 얻어진 고체는 결정화 및 ATFD 방법으로부터 얻어진 소정의 순수한 생성물과 맛과 화학적 순도가 동일한 것을 알 수 있다. 그러나, 결정화 과정으로부터 얻어진 분말과 비교해서, ATFD 및 다른 건조 방법에 의하여 얻어진 고체 분말들은 본질적으로 더 작은 입자크기를 가지는 무정형이다.
3가지 방법 모두에서 고체의 화학적 분석은 생성물 순도 또는 산출량이 99% 이상임을 나타낸다(첨부된 도 6의 HPLC 및 도 5의 IR). 각각의 실험에서, 칼럼 크로마토그래피 이후 에틸 아세테이트 추출물은 ATFD를 통하여 직접 지나간다. 이것은 또한 소정의 고순도의 순수한 생성물이 된다.
또한 칼럼 크로마토그래피 이후 에틸 아세테이트 추출물을 직접 건조 분말기 또는 임의의 다른 건조기에 주입시켜서 고체 생성물 분리시켜 고체 생성물을 제공할 수 있다.

Claims (31)

  1. a) 염소화 수크로스의 분해 또는 변성을 방지하지 하기에 충분히 온화한 조건 하에서 직접 건조에 의해 용액으로부터 액체를 제거하여 액체로부터 고체를 히수하고(그러한 조작의 최종 생성물은 상기 액체로부터 가시적으로 유리되는 화학물질의 고체 질량체임);
    b) 실질적으로 순수한 형태로 상기 액체 중에 존재하거나 또는 다른 고체 불순물과 혼재하는 상기 고체를 회수하며;
    c) 염소화 수크로스, 주로 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-α-D-프룩토-푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드를 제조하는 공정에서 상기 액체를 수득하는 것
    을 포함하는, 염소화 수크로스를 포함한 수크로스 중간체 및 유도체의 용액의 취급 방법으로서,
    상기 건조법이 교반 박막 건조, 분무 건조, 동결 건조 및 초임계 추출의 한 가지 이상의 조합을 포함하고,
    염소화 수크로스의 제조 공정이
    i) 상기 온화한 건조법에 의해 염소화 반응 혼합물의 건조 전 및 후에 염소화 수크로스의 중간체를 탈아실화하고,
    ii} 알칼리 금속 산화물, 및 칼륨 메톡시드 또는 나트륨 메톡시드를 포함한 알콕시드를 사용하여 탈아실화하며,
    iii) 족히 pH 11 미만인 pH 9 이하에서 탈아실화를 달성하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 염소화 수크로스(또는 그것의 중간체 또는 유도체)를 함유하는 액체가 각기 실질적으로 순수한 형태의 혼합물, 및 용해 또는 현탁된 상태의 다른 화학물질의 수가지 고체 성분들의 혼합물인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 성분들 중 하나로서 염소화 수크로스(또는 그것의 중간체 또는 유도체)를 함유하는 고체의 상기 혼합물의 개별 성분들이 수크로스-6-에스테르의 염소화를 위해 수행되는 공정의 반응물들로부터 기원하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 수크로스-6-에스테르가 수크로스-6-아세테이트 또는 수크로스-6-벤조에이트인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 염소화제가 수크로스-6-에스테르를 염소화하기에 적당한 임의의 제제인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염소화제가 화학식 [XClC=NR2]+Cl-(식 중에서, R은 알킬기를 나타내고, X는 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄)]의 빌즈마이어 시약인 방 법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 염소화 공정에서 단계들의 순서가 염소화제에 3급 아미드 중 수크로스-6-에스테르 용액을 첨가하여 염소화하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 3급 아미드가 N,N-디알킬포름아미드인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 N,N-디알킬포름아미드가 디메틸포름아미드인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 염소화 수크로스를 함유하는 액체가 소량 또는 미량의 불순물을 갖는 순수 형태의 염소화 수크로스를 함유하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 염소화 수크로스를 함유하는 액체가 염소화 수크로스의 불순 용액의 칼럼 크로마토그래피로부터의 유출물로서 수집된 세정 용매인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 세정 용매를 건조 처리하기 전에 농축시키는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 탈착을 위해 사용되는 상기 세정 용매가 에틸 아세테이트와 같은 단일 용매, 또는 톨루엔과 메탄올의 혼합물, 또는 메탄올 또는 물과 에틸 아세테이트의 혼합물과 같은 혼합물인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 칼럼 크로마토그래피가 적당한 흡수제, 바람직하게는 알루미나 또는 실리카 겔을 이용하여 행해지는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 불순 용액이 염소화 수크로스를 포함한 수가지 화학물질들의 고체 분말 혼합물로부터의 염소화 수크로스(또는 그것의 중간체 또는 유도체)의 조 추출물이고; 추출이 불순물이 없는 실질적으로 순수한 염소화 수크로스 형태의 선택적 추출이 가능한 물, 에틸 아세테이트, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 아세톤을 포함한 임의의 적당한 용매에서의 통상적 추출 또는 초임계 추출을 포함한 임의의 적당한 추출 공정에 의해 행해지는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 고체 분말 혼합물이 제3항 내지 제12항에 기재된 반응 혼합물의 건조 공정의 생성물인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 농축된 추출물에 통상적 결정화를 행하여 염소화 당을 정제하는 방법.
  18. 제3항에 있어서, 상기 염소화 공정이
    i) 포스포러스 옥시-클로라이드로부터 빌즈마이어 시약을 제조하고,
    ii) 5 내지 10℃에서 수크로스-6-에스테르, 바람직하게는 수크로스-6-아세테이트를 빌즈마이어 시약에 첨가하여 반응을 완료시키며,
    iii) 반응 혼합물을 80 내지 100℃, 바람직하게는 90 내지 95℃로 가열하고 30분 내지 1시간 동안 유지시키고,
    iv) 단계 (iii)의 반응 혼합물의 온도를 110℃, 바람직하게는 120 내지 130℃로 상승시키고, 3 내지 5시간 동안 유지시키며,
    v) 반응 질량체를 실온으로 냉각시키고, 반응 질량체를 알칼리 히드록시드 용액과 같은 무기 염기성 용액 중 적당한 탈아실화 시약의 용액으로 냉각 주입하고, 온도를 30 내지 35℃ 미만의 온도를 유지하도록 추가 냉각하며,
    vi) pH를 7 내지 9.5, 바람직하게는 8 내지 9로 조정하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 v)에서 임의의 알콕시드, 바람직하게는 칼륨 메톡시드 또는 나트륨 메톡시드를 알칼리 금속 산화물 대신에 사용하여 탈아실화하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, pH를 단지 9 이하로 조정하고, 반응 혼합물을 제1항에서와 같이 건조시키는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 염소화 단계로부터의 반응 혼합물의 건조에 의해 수득된 고 체를 용매 추출을 포함한 임의의 적당한 추출 방법에 의해 추출하여 염소화 수크로스를 회수하는 방법.
  22. 제11항에 있어서, 상기 불순 용액이 물 중 염소화 수크로스를 포함한 수가지 화학물질의 고체 분말 혼합물의 용액이고, 이는 칼럼 크로마토그래피, 염소화 수크로스 또는 염소화 수크로스 중간체 또는 염소화 수크로스 유도체에 대해 선택적 친화성을 갖는 불수혼화성을 갖는 용매 중에서의 추출을 포함한 분리 방법을 적용함으로써 정제되는 방법.
  23. 제11항에 있어서, 상기 불순 용액이 염소화 수크로스를 포함한 수가지 화학물질의 고체 분말 혼합물로부터의 염소화 수크로스(또는 그것의 중간체 또는 유도체)의 조 추출물이고; 추출이 물에 의해 행해지고, 물 추출물을 불순물이 없는 염소화 수크로스의 실질적으로 순수한 형태의 선택적 추출이 가능한 에틸 아세테이트, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 아세톤을 포함한 임의의 적당한 용매에서의 통상적 추출을 포함한 임의의 적당한 추출 공정에 적용하는 방법.
  24. 일부분 이상이 비정형 또는 비결정성인, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 방법의 염소화 수크로스, 그것의 중간체, 그것의 유도체.
  25. 제24항에 있어서, 제1항 내지 제23항의 방법에 의해 제조된 염소화 수크로 스, 그것의 중간체, 그것의 유도체.
  26. 제24항에 있어서,
    i) 5 마이크론 내지 8 마이크론 범위 내의 8 마이크론 이하의 평균 입자 크기, 및
    ii) 10% 이하, 보다 특히 5% 미만, 보다 더 특히 0.5% 미만의 잔류 함수율을 가지는 염소화 수크로스, 그것의 중간체, 그것의 유도체.
  27. 일부분 이상이 결정화 공정으로부터 직접적으로 미세결정성 입자로서 석출되는20 마이크론 미만의 입자를 포함하는 염소화 수크로스, 그것의 중간체, 그것의 유도체의 염소화 수크로스, 그것의 중간체, 그것의 유도체.
  28. 제27항에 있어서, 제1항 내지 제23항의 방법에 의해 제조된 염소화 수크로스, 그것의 중간체, 그것의 유도체.
  29. 제27항에 있어서,
    i) 8 마이크론 내지 10 마이크론 범위 내의 12 마이크론 이하의 평균 입자 크기 분포,
    ii) 구상 입자에서 완전 결정화 침상에 이르는 각종 형상들, 및
    iii) 10% 이하, 보다 특히 0.5% 미만, 보다 더 특히 0.3% 미만의 잔류 함수 율을 가지는 염소화 수크로스, 그것의 중간체, 그것의 유도체.
  30. 일부분 이상이 결정화 공정으로부터 직접적으로 생성된 20 마이크론 미만의 미세결정성 입자, 또는 비정형 또는 비결정성 입자로 구성되는 염소화 수크로스, 그것의 중간체, 그것의 유도체.
  31. 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항 및 제30항 중 하나 이상의 염소화 수크로스의 조성물이 첨가된 페이스트형 치약, 및 씹는 검, 식료, 음료, 고강도 감미제 조성물, 고체, 반고체 또는 액체 형태를 포함한, 섭취용 및 비섭취용 경구용 조성물.
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