CN116600655A - 用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法、由其获得的组合物以及包含一种或多种甜菊糖苷的无定形形式的组合物。
Description
本文公开了用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法、由其获得的组合物以及包含一种或多种甜菊糖苷的无定形形式的组合物。
甜菊糖苷是甜味无热量化合物，其通常用于使其中想要限制热量值的食品和饮料变甜。它们可从通常称为甜叶菊植物的甜叶菊(Stevia Rebaudiana)植物的叶子中分离。
可从甜叶菊叶中分离的已知甜菊糖苷包括甜菊苷、莱鲍迪甙A、莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙C、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙E、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙I、莱鲍迪甙J、莱鲍迪甙M(也称为莱鲍迪甙X)和甜菊双糖苷，其中甜菊苷和莱鲍迪甙A以最高浓度存在。
莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙D和莱鲍迪甙M以显著更小的量存在。然而，它们的口感特征通常是优选的，因为它们比甜菊苷和莱鲍迪甙A产生更少的苦味和/或余味。
由于不同的甜菊糖苷存在于甜叶菊植物的叶子中，因此回收方法通常涉及回收包含不同甜菊糖苷的混合物。这种混合物可以通过各种已知的单元方法的组合来纯化，以增加感兴趣的甜菊糖苷的浓度并除去除甜菊糖苷以外的化合物。目前，卫生部门通常要求以干重计至少95重量％的总甜菊糖苷浓度。
WO 2011/112892描述了用于获得高纯莱鲍迪甙D的方法。该方法涉及使甜菊糖苷的溶液通过包括具有填充树脂的柱的多柱系统。描述了通过用醇水溶液洗脱多柱系统来除去杂质。该方法还可涉及用醇水溶液洗脱高莱鲍迪甙D的级分，并通过多次结晶纯化莱鲍迪甙D级分。
WO 2011/112892的方法涉及使用洗涤溶液在柱中使用洗脱步骤除去杂质(除甜菊糖苷以外的组分)。因此，应用单独的步骤来除去此类杂质。结晶通常是耗时的过程，并且需要专门的设备来维持所需的温度和其它实验条件以获得期望的产物纯度。此外，结晶产物相对难以溶解。
WO 2014/098833描述了用于制备无定形莱鲍迪甙X(也称为莱鲍迪甙M)的方法。莱鲍迪甙X首先通过多次结晶进行纯化，之后进行将莱鲍迪甙X转化为无定形形式的过程。进一步描述了无定形形式的莱鲍迪甙X与结晶形式相比具有改善的溶解特性。由于WO 2014/098833的方法在获得无定形产物之前需要多个结晶步骤，因此该方法相对复杂。
鉴于上述情况，需要能够提高无定形形式的组合物的总甜菊糖苷含量的有效纯化方法。
此外，需要能够增加无定形形式的组合物的莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙D和/或莱鲍迪甙M的含量的有效纯化方法。
本发明涉及用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法，所述方法包括：
提供包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物，其中所述组合物为无定形形式；
使所述粗组合物经受研磨步骤，所述研磨步骤包括使所述粗组合物与极性溶剂接触，得到研磨的产物；以及
回收所述研磨的产物。
本发明还涉及用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法，所述方法包括：
通过喷雾干燥包含一种或多种甜菊糖苷的溶液来提供包含所述一种或多种甜菊糖苷的粗组合物；
使所述粗组合物经受研磨步骤，所述研磨步骤包括使所述粗组合物与极性溶剂接触，得到研磨的产物；以及
回收所述研磨的产物。
本发明进一步涉及可通过根据本发明的方法获得的无定形形式的组合物。
本发明还涉及无定形形式的组合物，其包含：
-以干重计，10重量％至60重量％的莱鲍迪甙D；
-以干重计，5重量％至30重量％的莱鲍迪甙M；以及
-以干重计，1重量％至60重量％的莱鲍迪甙A。
本发明还涉及根据本发明的组合物作为食物产品例如饮料的成分的用途。
本发明还涉及用于制备食物产品例如饮料的方法，所述方法包括将根据本发明的组合物掺入所述食物产品中。
附图说明
图1是根据本发明的方法的一个实施方案的示意图。
提供包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物
根据本发明的方法包括提供包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物。根据本发明的一个方面，粗组合物是无定形形式。根据本发明的另一个方面，通过喷雾干燥包含溶解形式的一种或多种甜菊糖苷的溶液来获得粗组合物。
技术人员熟知如何区分无定形形式和结晶形式。例如，X-射线衍射(XRPD)和扫描电子显微术(SEM)可适当地用于确定无定形形式的存在。
无定形形式的粗组合物可以以任何合适的方式获得。液体的过冷、研磨、冷冻干燥、喷雾干燥、结晶水合物的脱水是可适当使用的已知方法。还可以使用WO 2014/098833中描述的方法。在一个实施方案中，无定形形式的粗组合物通过喷雾干燥包含溶解形式的一种或多种甜菊糖苷的溶液来获得。
所述粗组合物包含一种或多种甜菊糖苷。粗组合物可以例如包含甜菊苷、莱鲍迪甙A、莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙C、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙I、莱鲍迪甙J、莱鲍迪甙M、杜尔可甙A、甜茶甙或这些甜菊糖苷中的一种或多种的混合物。
粗组合物可例如包含莱鲍迪甙B。在一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少5重量％的莱鲍迪甙B。在另一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少10重量％的莱鲍迪甙B。对于粗组合物中莱鲍迪甙B的含量没有特别的上限。粗组合物可例如包含以干重计小于90重量％的莱鲍迪甙B或以干重计小于60重量％的莱鲍迪甙B。
粗组合物可例如包含莱鲍迪甙D。在一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少5重量％的莱鲍迪甙D。在另一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少10重量％的莱鲍迪甙D。对于粗组合物中莱鲍迪甙D的含量没有特别的上限。粗组合物可例如包含以干重计小于90重量％的莱鲍迪甙D或以干重计小于60重量％的莱鲍迪甙D。
粗组合物可例如包含莱鲍迪甙M。在一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少5重量％的莱鲍迪甙M。在另一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少10重量％的莱鲍迪甙M。对于粗组合物中莱鲍迪甙M的含量没有特别的上限。粗组合物可例如包含以干重计小于90重量％的莱鲍迪甙M或以干重计小于60重量％的莱鲍迪甙M。
粗组合物可例如包含莱鲍迪甙A。在一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少10重量％的莱鲍迪甙A。在另一个实施方案中，粗组合物包含以干重计至少20重量％的莱鲍迪甙A。对于粗组合物中莱鲍迪甙M的含量没有特别的上限。粗组合物可例如包含以干重计小于90重量％的莱鲍迪甙A或以干重计小于60重量％的莱鲍迪甙A。
优选地，粗组合物具有以干重计至少60重量％的甜菊糖苷总含量。在一个实施方案中，粗组合物可以例如具有基于干重计60重量％至98重量％的甜菊糖苷总含量。在另一个实施方案中，粗组合物可以例如具有基于干重计60重量％至95重量％的甜菊糖苷总含量。
在一个实施方案中，一种或多种甜菊糖苷获自甜叶菊(Stevia Rebaudiana)植物。包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物和/或包含一种或多种甜菊糖苷的溶液可以通过技术人员已知的方法从甜叶菊(Stevia Rebaudiana)植物获得。包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物或包含一种或多种糖苷的溶液可以例如通过包括以下步骤的方法获得：用(水性)溶剂对甜叶菊植物的叶子进行提取，随后进行絮凝、过滤、吸附和洗脱、离子交换或它们的组合。由这种方法得到的溶液可以经受喷雾干燥。示例性方法描述于A.Németh，Extractionof steviol glycosides from dried Stevia rebaudiana by pressurized hot waterextraction,Acta Alimentaria,Vol.48(2)(2019)p.241-252。
使粗组合物经受研磨步骤，所述研磨步骤包括使所述粗组合物与极性溶剂接触，
得到研磨的产物
根据本发明的方法包括使粗组合物经受研磨步骤。研磨步骤包括使粗组合物与极性溶剂接触。
这样的研磨单元操作是技术人员熟知的，并且用于有机化学中以纯化含有可溶性杂质的粗化学化合物。可以选择溶剂，其中所需产物具有相对低的溶解度并且不需要的副产物具有相对高的溶解度。
因此，研磨不同于通过结晶进行的纯化，其中首先溶解所需产物并随后重结晶。通过结晶进行纯化得到结晶产物。对无定形形式的粗组合物进行处理得到无定形形式的研磨的产物。
在一个实施方案中，使包含一种或多种甜菊糖苷的粗无定形组合物与极性溶剂接触使得能够获得具有增加的甜菊糖苷总含量的研磨的产物。
在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中总甜菊糖苷含量比以干重计粗组合物中总甜菊糖苷含量高至少3重量％(绝对)。在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中总甜菊糖苷含量比以干重计粗组合物中总甜菊糖苷含量高至少4重量％(绝对)。在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中总甜菊糖苷含量比以干重计粗组合物中总甜菊糖苷含量高至少5重量％(绝对)。
技术人员将理解，如本文所用，以百分比(绝对)表示的差异是指以百分点表示的差异。作为说明，在其中粗组合物包含10重量％的莱鲍迪甙M并且研磨的产物包含15重量％的莱鲍迪甙M的示例性实施方案中，研磨的产物中莱鲍迪甙M的含量比粗组合物中莱鲍迪甙M的含量高5重量％(绝对)。
在一些实施方案中，基于干重计，研磨的产物具有大于95重量％的总甜菊糖苷含量。在其它实施方案中，基于干重计，研磨的产物具有95重量％至99重量％的总甜菊糖苷含量。
在甚至更进一步的实施方案中，使包含选自莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙D和莱鲍迪甙M的甜菊糖苷的粗无定形组合物与极性溶剂接触，提供了具有增加的这些甜菊糖苷含量的研磨的产物。
在一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙B的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙B的含量高至少5重量％(绝对)。在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙B的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙B的含量高至少10重量％(绝对)。在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙B的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙B的含量高至少15重量％(绝对)。
在一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙D的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙D的含量高至少5重量％(绝对)。在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙D的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙D的含量高至少10重量％(绝对)。在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙D的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙D的含量高至少15重量％(绝对)。
在一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙M的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙M的含量高至少5重量％(绝对)。在另一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙M的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙M的含量高至少10重量％(绝对)。在又一个实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙M的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙M的含量高至少15重量％(绝对)。
在一个实施方案中，通过使包含莱鲍迪甙A的粗无定形组合物与极性溶剂接触来获得具有降低的莱鲍迪甙A含量的研磨的产物。
在一些实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙A的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙A的含量低至少5重量％(绝对)。在其它实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙A的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙A的含量低至少10重量％(绝对)。在其它实施方案中，以干重计研磨的产物中莱鲍迪甙A的含量比以干重计粗组合物中莱鲍迪甙A的含量低至少15重量％(绝对)。
可使用任何合适的极性溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以例如包含醇、水或它们的混合物。在进一步的实施方案中，醇是C1-C4醇或甲醇、乙醇或它们的混合物。在更进一步的实施方案中，醇是乙醇。发现乙醇提供了最佳结果。
在一个实施方案中，溶剂包含至少5重量％的醇，诸如10重量％至90重量％的醇。在其它实施方案中，溶剂包含60重量％至95重量％的醇或70重量％至90重量％的醇。如本文所用，醇的百分比是指存在于溶剂中的醇的总百分比。在一些实施方案中，溶剂还包含水。在其它实施方案中，溶剂中醇和水的总含量为至少95重量％。在更进一步的实施方案中，溶剂中醇和水的总含量为至少99重量％。
在一些实施方案中，溶剂包含至少5重量％的甲醇和乙醇，诸如10重量％至90重量％的甲醇和乙醇。在其它实施方案中，溶剂包含60重量％至95重量％的甲醇和乙醇。在更进一步的实施方案中，溶剂包含70重量％至90重量％的甲醇和乙醇。如本文所用，甲醇和乙醇的百分比是指存在于溶剂中的甲醇和乙醇的总百分比。在一些实施方案中，溶剂还包含水。在其它实施方案中，溶剂中甲醇、乙醇和水的总含量为至少95重量％。在甚至更进一步的实施方案中，溶剂中甲醇、乙醇和水的总含量为至少99重量％。
在进一步的实施方案中，溶剂包含至少5重量％的乙醇，诸如10重量％至90重量％的乙醇。在其它实施方案中，溶剂包含60重量％至95重量％的乙醇。在甚至更进一步的实施方案中，溶剂包含70重量％至90重量％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂还包含水。在其它实施方案中，溶剂中乙醇和水的总含量为至少95重量％。在其它实施方案中，溶剂中乙醇和水的总含量为至少99重量％。
在一些实施方案中，研磨步骤包括制备包含粗组合物和所述溶剂的浆液，其中所述浆液包含120g至250g粗组合物/升浆液。在其它实施方案中，所述浆液包含140g至220g粗组合物/升浆液。在其它实施方案中，所述浆液包含160g至200g粗组合物/升浆液。发现在140g至220g或160g至200g范围内工作可提高回收率。
在一些实施方案中，研磨步骤在低于40℃的温度下进行。在其它实施方案中，研磨步骤在低于35℃的温度下进行。可以在低于室温的温度下进行研磨，例如低至2℃，例如在2℃至40℃的温度下，例如在25℃至35℃的温度下。在一个实施方案中，研磨步骤在20℃至35℃的温度下进行。
粗组合物与溶剂的接触可以进行任何合适的时间段。在一个实施方案中，所述接触进行至少5分钟。在另一个实施方案中，所述接触进行至少10分钟。在另一个实施方案中，所述接触进行至少20分钟。
在本发明的一个实施方案中，将研磨步骤重复一次或多次。在一些实施方案中，使从研磨步骤回收的研磨的产物经受一个或多个另外的研磨步骤。
回收研磨的产物。
可以以任何合适的方式回收研磨的产物。
通常，研磨步骤包括制备包含所述粗组合物和所述溶剂的浆液。可通过任何合适的固液分离方法，诸如例如通过过滤或离心，从浆液中分离研磨的产物来回收研磨的产物。在一些实施方案中，通过过滤或离心回收研磨的产物。
使从研磨步骤回收的溶剂经受至少一个结晶步骤以获得结晶莱鲍迪甙B、结晶莱
鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M和/或结晶莱鲍迪甙A(任选的)
在一些实施方案中，根据本发明的方法还包括(d)从研磨步骤回收溶剂并且使所述回收的溶剂经受一个或多个结晶步骤以获得包含莱鲍迪甙B、结晶莱鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M、结晶莱鲍迪甙A或它们的混合物的结晶甜菊糖苷。发现这提高了该方法的总回收率(收率)。在其它实施方案中，根据本发明的方法还包括：(e)从(d)的一个或多个结晶步骤回收母液并且使所述回收的母液经受一个或多个结晶步骤以获得包含莱鲍迪甙A的结晶甜菊糖苷。
在一些实施方案中，一个或多个结晶步骤包括用于获得结晶莱鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M或它们的混合物的第一结晶步骤，和用于从自所述第一结晶步骤回收的母液获得结晶莱鲍迪甙A的第二结晶步骤。
莱鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M和/或结晶莱鲍迪甙A的结晶可以通过技术人员已知的方法进行。
本公开所设想的主题在以下编号的实施方案中陈述：
1.一种用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法，所述方法包括：提供包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物，其中所述组合物为无定形形式；使所述粗组合物经受研磨步骤，所述研磨步骤包括使所述粗组合物与极性溶剂接触，得到研磨的产物；以及回收所述研磨的产物。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述提供所述粗组合物包括喷雾干燥包含溶解形式的所述一种或多种甜菊糖苷的溶液。
3.一种用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法，所述方法包括：通过喷雾干燥包含所述一种或多种甜菊糖苷的溶液来提供包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物；使所述粗组合物经受研磨步骤，所述研磨步骤包括使所述粗组合物与极性溶剂接触，得到研磨的产物；以及回收所述研磨的产物。
4.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙M或它们的混合物。
5.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙B，其中所述粗组合物包含以干重计至少5重量％或至少10重量％的莱鲍迪甙B。
6.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙D，其中所述粗组合物包含以干重计至少5重量％或至少10重量％的莱鲍迪甙D。
7.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙M，其中所述粗组合物包含以干重计至少5重量％或至少10重量％的莱鲍迪甙M。
8.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙A，其中所述粗组合物包含以干重计至少10重量％或至少20重量％的莱鲍迪甙A。
9.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述粗组合物具有以干重计至少60重量％的甜菊糖苷总含量。
10.根据任一前述实施方案所述的方法，其中基于干重计，所述粗组合物具有60重量％至98重量％或60重量％至95重量％的甜菊糖苷总含量。
11.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述溶剂包含水、醇或它们的混合物。
12.根据实施方案11所述的方法，其中所述溶剂中醇和水的总含量为至少95重量％或至少99重量％。
13.根据实施方案11或12所述的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇或它们的混合物。
14.根据实施方案11至13中任一项所述的方法，其中所述醇是乙醇。
15.根据实施方案13或14所述的方法，其中所述溶剂中醇和乙醇的总含量为至少95重量％或至少99重量％。
16.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述溶剂包含(i)至少5重量％的醇；(ii)10重量％至90重量％的醇；(iii)60重量％至95重量％的醇；或(iv)70重量％至90重量％的醇。
17.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述溶剂包含(i)至少5重量％的乙醇；(ii)10重量％至90重量％的乙醇；(iii)60重量％至95重量％的乙醇；以及(iv)70重量％至90重量％的乙醇。
18.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述研磨步骤包括制备包含所述粗组合物和所述溶剂的浆液，其中所述浆液包含每升浆液120g至250g粗组合物、每升浆液140g至220g粗组合物、或每升浆液160g至200g粗组合物。
19.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述研磨步骤在低于40℃或者20℃至35℃的温度下进行。
20.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述接触进行至少5分钟、至少10分钟或至少20分钟。
21.根据任一前述实施方案所述的方法，其中基于干重计，所述研磨的产物具有大于95重量％的总甜菊糖苷含量。
22.根据任一前述实施方案所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙B的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙B的含量高至少5重量％(绝对)、至少10重量％(绝对)或至少15重量％(绝对)。
23.根据任一前述实施方案所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙D的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙D的含量高至少5重量％(绝对)、至少10重量％(绝对)或至少15重量％(绝对)。
24.根据任一前述实施方案所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙M的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙M的含量高至少5重量％(绝对)、至少10重量％(绝对)或至少15重量％(绝对)。
25.根据任一前述实施方案所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙A的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙A的含量低至少5重量％(绝对)，优选低至少10重量％(绝对)，更优选低至少15重量％(绝对)。
26.根据任一前述实施方案所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中总甜菊糖苷含量比以干重计所述粗组合物中总甜菊糖苷含量高至少3重量％(绝对)、至少4重量％(绝对)或至少5重量％(绝对)。
27.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述研磨步骤包括获得包含所述粗组合物和所述溶剂的浆液，并且其中所述研磨的产物的所述回收包括从所述浆液分离所述研磨的产物，任选地其中通过过滤或离心从所述浆液分离所述研磨的产物。
28.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述方法还包括：(d)从所述研磨步骤回收所述溶剂并使所述回收的溶剂经受一个或多个结晶步骤以获得结晶甜菊糖苷，所述结晶甜菊糖苷包含结晶莱鲍迪甙B、结晶莱鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M、结晶莱鲍迪甙A或它们的混合物。
29.根据任一前述实施方案所述的方法，其中所述方法还包括：(e)从(d)的一个或多个结晶步骤回收母液并且使所述回收的母液经受一个或多个结晶步骤以获得包含莱鲍迪甙A的结晶甜菊糖苷。
30.根据实施方案28或29所述的方法，其中所述一个或多个结晶步骤包括用于获得结晶莱鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M或它们的混合物的第一结晶步骤，和用于从自所述第一结晶步骤回收的母液获得结晶莱鲍迪甙A的第二结晶步骤。
31.一种能够通过根据任一前述权利要求所述的方法获得的无定形形式的甜菊糖苷组合物。
32.一种无定形形式的甜菊糖苷组合物，包含：
-以干重计，10重量％至60重量％的莱鲍迪甙D；
-以干重计，5重量％至30重量％的莱鲍迪甙M；以及
-以干重计，1重量％至60重量％的莱鲍迪甙A。
33.根据实施方案32所述的甜菊糖苷组合物，其中所述组合物中的总甜菊糖苷含量为以干重计至少95重量％。
34.根据实施方案31至33中任一项所述的甜菊糖苷组合物作为食物产品的成分的用途，例如其中所述食物产品是饮料。
35.用于制备食物产品例如饮料的方法，所述方法包括将根据实施方案31至33中任一项所述的组合物掺入所述食物产品中。
实施例
分析方法和实施例
如本文所用，各种产物中各种莱鲍迪甙的含量(以干重计)是通过干燥产物并使用2017JECFA专论通过HPLC分析甜菊糖苷来测定的。水分含量使用Karl Fischer滴定法测定。根据JECFA专论，小于6％的水分含量被认为是干燥产物。
在所有实施例中，所报告的莱鲍迪甙和总甜菊糖苷的百分比基于干重(无水)。
所有产物的％回收率通过以下所示的等式(I)计算并基于干重(无水)报告：
(I)％莱鲍迪甙回收率＝(产物中无水莱鲍迪甙的量÷进料中无水莱鲍迪甙的量)*100
在实施例中，使用如下所述制备的无定形甜菊糖苷粉末。通过喷雾干燥制备甜菊糖苷粉末原料。将Reb A、D、M和其它甜菊糖苷以期望的比例在水中混合，产生以无水计的16重量％Reb M、21重量％Reb D和38重量％Reb A的喷雾干燥进料组合物。以无水计的进料材料的总甜菊糖苷含量为94重量％。将所得分散体加热到80℃至85℃以溶解莱鲍迪甙，并将溶液在85℃至90℃出口温度下喷雾干燥，将入口空气温度控制在180℃至190℃以获得期望的出口温度。
在以下实施例中使用含水乙醇作为溶剂。溶剂浓度以重量计报告，数值百分比表示用于制备溶剂的醇的重量百分比，例如通过混合70重量份的乙醇和30重量份的水制备70％的乙醇。
实施例1
用70％乙醇溶剂研磨
将具有表1所示组成的120、170和250g/L无定形甜菊糖苷粉末(粗组合物)与作为溶剂的70％乙醇混合以产生浆液。将浆液在室温(25℃)下以700rpm搅拌1小时，在具有Whatman 5过滤器的布氏漏斗上过滤并用冷的无水200标准乙醇洗涤。
干燥所得粉末(研磨的产物)并使用2017JECFA专论通过HPLC分析甜菊糖苷。结果列于表1中。在所有情况下(实施例1.1、1.2和1.3)，总甜菊糖苷(“TSG”)含量以及Reb D含量由于研磨而增加。在表1的实施例1.3中，Reb M含量也增加。
表1
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表1中报道，但包括在TSG中。
实施例2
用80％乙醇溶剂研磨
重复实施例1(120g/L和170g/L)，不同之处在于使用80％乙醇(余量为水)代替70％乙醇。结果列于表2中。在所有情况下，作为研磨的结果，Reb D、Reb M和TSG含量增加。与实施例1相比，Reb D和Reb M的回收率显著更高。
表2
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表2中报道，但包括在TSG中。
实施例3
用87.5％乙醇溶剂研磨
重复实施例1，不同之处在于使用87.5％乙醇(余量为水)代替70％乙醇。结果列于表3中。在所有情况下，作为研磨的结果，Reb D含量增加。在实施例3.2和3.3中，Reb M含量和TSG含量也增加。与实施例1相比，Reb D和Reb M的回收率显著更高。
表3
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表3中报道，但包括在TSG中。
实施例4
用95％乙醇溶剂研磨
重复实施例1，不同之处在于使用95％乙醇(余量为水)代替70％乙醇。结果列于表4中。在所有情况下，作为研磨的结果，Reb D和TSG的含量增加。
表4
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表4中报道，但包括在TSG中。
实施例5
用80％乙醇研磨两次
将170g/L无定形甜菊糖苷粉末(粗组合物)与80％乙醇(余量为水)混合以产生浆液。将浆液在室温下以700rpm搅拌1小时，在具有Whatman5过滤器的布氏漏斗上过滤，并用冷的无水200标准乙醇洗涤。干燥所得固体，然后在80％乙醇(余量为水)中以170g/L的浓度再浆化。将第二浆液在室温下以700rpm搅拌1小时，在具有Whatman 5过滤器的布氏漏斗上过滤，并用冷的无水200标准乙醇洗涤。干燥所得固体并使用2017JECFA专论通过HPLC分析甜菊糖苷。
结果列于表5中。作为第一次研磨和第二次研磨的结果，Reb D、Reb M和TSG的含量增加。
表5
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表6中报道，但包括在TSG中。
实施例6
液体滤液的结晶
将来自实施例2.1的液体滤液(120g/L)用作结晶的进料。加入95％纯莱鲍迪甙D和莱鲍迪甙M粉末的50:50混合物以促进结晶。将该浆液控制在1℃持续72小时。72小时后，使用布氏漏斗过滤浆液，并用95％纯乙醇洗涤。滤饼在50℃下烘箱干燥约16小时，随后使用2017JECFA专论通过HPLC分析甜菊糖苷。该分析的结果列于表6中。
表6
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表2A中报道，但包括在TSG中。
实施例7
液体滤液的结晶
重复实施例6，不同之处在于将来自实施例2.2的液体滤液(170g/L)用作结晶的进料。结果列于表7中。
表7
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表2B中报道，但包括在TSG中。
实施例8
液体滤液的结晶
将来自实施例2.2的液体滤液(170g/L)用作结晶的进料。将该浆液控制在25℃持续72小时。72小时后，使用布氏漏斗过滤浆液，并用95％纯乙醇洗涤。滤饼在50℃下烘箱干燥约16小时，随后使用2017JECFA专论通过HPLC分析甜菊糖苷。结果列于表8中。
表8
*其它甜菊糖苷的组成，例如甜菊苷、莱鲍迪甙F、莱鲍迪甙C、杜尔可甙A、甜茶甙、莱鲍迪甙B未在表2C中报道，但包括在TSG中。
Claims (35)
1.一种用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法，所述方法包括：(a)提供包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物，其中所述组合物为无定形形式；(b)使所述粗组合物经受研磨步骤，所述研磨步骤包括使所述粗组合物与极性溶剂接触，得到研磨的产物；以及(c)回收所述研磨的产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供所述粗组合物包括喷雾干燥包含溶解形式的所述一种或多种甜菊糖苷的溶液。
3.一种用于纯化包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物的方法，所述方法包括：(a)通过喷雾干燥包含所述一种或多种甜菊糖苷的溶液来提供包含一种或多种甜菊糖苷的粗组合物；(b)使所述粗组合物经受研磨步骤，所述研磨步骤包括使所述粗组合物与极性溶剂接触，得到研磨的产物；以及(c)回收所述研磨的产物。
4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙M或它们的混合物。
5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙B，其中所述粗组合物包含以干重计至少5重量％或至少10重量％的莱鲍迪甙B。
6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙D，其中所述粗组合物包含以干重计至少5重量％或至少10重量％的莱鲍迪甙D。
7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙M，其中所述粗组合物包含以干重计至少5重量％或至少10重量％的莱鲍迪甙M。
8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述一种或多种甜菊糖苷包含莱鲍迪甙A，其中所述粗组合物包含以干重计至少10重量％或至少20重量％的莱鲍迪甙A。
9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述粗组合物具有以干重计至少60重量％的甜菊糖苷总含量。
10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中基于干重计，所述粗组合物具有60重量％至98重量％或60重量％至95重量％的甜菊糖苷总含量。
11.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含水、醇或它们的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂中醇和水的总含量为至少95重量％或至少99重量％。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇或它们的混合物。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述醇是乙醇。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述溶剂中醇和乙醇的总含量为至少95重量％或至少99重量％。
16.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含(i)至少5重量％的醇；(ii)10重量％至90重量％的醇；(iii)60重量％至95重量％的醇；或(iv)70重量％至90重量％的醇。
17.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含(i)至少5重量％的乙醇；(ii)10重量％至90重量％的乙醇；(iii)60重量％至95重量％的乙醇；以及(iv)70重量％至90重量％的乙醇。
18.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述研磨步骤包括制备包含所述粗组合物和所述溶剂的浆液，其中所述浆液包含每升浆液120g至250g粗组合物、每升浆液140g至220g粗组合物、或每升浆液160g至200g粗组合物。
19.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述研磨步骤在低于40℃或者20℃至35℃的温度下进行。
20.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述接触进行至少5分钟、至少10分钟或至少20分钟。
21.根据任一前述权利要求所述的方法，其中基于干重计，所述研磨的产物具有大于95重量％的总甜菊糖苷含量。
22.根据任一前述权利要求所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙B的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙B的含量高至少5重量％(绝对)、至少10重量％(绝对)或至少15重量％(绝对)。
23.根据任一前述权利要求所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙D的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙D的含量高至少5重量％(绝对)、至少10重量％(绝对)或至少15重量％(绝对)。
24.根据任一前述权利要求所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙M的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙M的含量高至少5重量％(绝对)、至少10重量％(绝对)或至少15重量％(绝对)。
25.根据任一前述权利要求所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中莱鲍迪甙A的含量比以干重计所述粗组合物中莱鲍迪甙A的含量低至少5重量％(绝对)，优选低至少10重量％(绝对)，更优选低至少15重量％(绝对)。
26.根据任一前述权利要求所述的方法，其中以干重计所述研磨的产物中总甜菊糖苷含量比以干重计所述粗组合物中总甜菊糖苷含量高至少3重量％(绝对)、至少4重量％(绝对)或至少5重量％(绝对)。
27.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述研磨步骤包括获得包含所述粗组合物和所述溶剂的浆液，并且其中所述研磨的产物的所述回收包括从所述浆液分离所述研磨的产物，任选地其中通过过滤或离心从所述浆液分离所述研磨的产物。
28.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括：
(d)从所述研磨步骤回收所述溶剂并使所述回收的溶剂经受一个或多个结晶步骤以获得结晶甜菊糖苷，所述结晶甜菊糖苷包含结晶莱鲍迪甙B、结晶莱鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M、结晶莱鲍迪甙A或它们的混合物。
29.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括：
(e)从(d)的一个或多个结晶步骤回收母液并且使所述回收的母液经受一个或多个结晶步骤以获得包含莱鲍迪甙A的结晶甜菊糖苷。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述一个或多个结晶步骤包括用于获得结晶莱鲍迪甙D、结晶莱鲍迪甙M或它们的混合物的第一结晶步骤，和用于从自所述第一结晶步骤回收的母液获得结晶莱鲍迪甙A的第二结晶步骤。
31.一种能够通过根据任一前述权利要求所述的方法获得的无定形形式的甜菊糖苷组合物。
32.一种无定形形式的甜菊糖苷组合物，包含：
-以干重计，10重量％至60重量％的莱鲍迪甙D；
-以干重计，5重量％至30重量％的莱鲍迪甙M；以及
-以干重计，1重量％至60重量％的莱鲍迪甙A。
33.根据权利要求32所述的甜菊糖苷组合物，其中所述组合物中的总甜菊糖苷含量为以干重计至少95重量％。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的甜菊糖苷组合物作为食物产品的成分的用途，例如其中所述食物产品是饮料。
35.用于制备食物产品例如饮料的方法，所述方法包括将根据权利要求31至33中任一项所述的组合物掺入所述食物产品中。
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