CN101291945A - 6-o-三氯半乳蔗糖到三氯半乳蔗糖的酸介导的去酰化反应 - Google Patents

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Abstract

本文描述了一种方法，用于氯化蔗糖化合物的酰基衍生物的酸介导去酰化反应，该方法包括在需要去酰化处理的反应液流中产生主要是有机相的情形，但允许一最优的水含量，其能够参与水解反应；对于所述反应液流，利用下述步骤实现这一目的(a)向其中加入醇溶剂，加入的醇量使得最终反应混合物的含水量介于约5％～0.5％，(b)向其加入酰氯(c)利用加入在甲醇溶液中的乙酸缓冲液来调节pH至4和，(d)搅拌反应至彻底去酰化。这一方法可以被结合至生产氯化化合物的方法中，包括在反应期间使用二甲基甲酰胺，以实现去酰化而不分解二甲基甲酰胺以及氯化蔗糖产物。

Description

6-O-三氯半乳蔗糖到三氯半乳蔗糖的酸介导的去酰化反应
技术领域
本发明涉及在生产TGS(1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷)期间，6-O-三氯半乳蔗糖(TGS)到TGS的酸介导的去乙酰化反应(acid mediated deacylation)。
背景技术
现有技术方法生产4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)的策略主要包括通过使用来自形成氯化蔗糖-6-酯的Vilsmeier-Haack试剂来氯化蔗糖-6-酯以形成6-乙酰基-4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，所述Vilsmeier-Haack试剂使用诸如三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷等的不同氯化试剂和诸如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺的三级酰胺(tertiary amide)。所述氯化反应后，使用适宜的钙、钠等的碱性氢氧化物中和反应物料至pH7.0～7.5。然后将已中和物料的pH进一步升至9.0～9.5以使6-乙酰基-4，1’，6’-三氯半乳蔗糖去酯化/去乙酰化形成4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。
在分离所述化合物之前和之后，于有机溶液或水溶液中，使6-O-保护的TGS去酰化的所有已知的现有技术方法是使用碱作为去酰化试剂并且pH条件被保持在碱性范围，通常大于9.5至11.5。在该去酰化过程中，已注意到所形成的TGS在所述pH是非常不稳定的并开始分解。所以，在任何所述方法中，去酰化后立即中和该物料是必需的。然而一些损失是不可避免的。另外，如果在去酰化期间存在三级酰胺，其暴露于碱性pH使得其易于水解为二烃基胺和羧酸。在工业工艺中，这导致三级酰胺的回收率降低并影响工艺的经济性。
需要一种在去酰化过程中避免TGS以及DMF损失的替代方法。
发明内容
本发明描述了一种在酸性条件下6-O-TGS的去酰化方法。在酸性条件下，三级酰胺(尤其是DMF)是稳定的并因此在含有DMF的反应混合物中，该反应在没有破坏任何DMF下进行去酰化反应。所述方法包括(a)在反应混合物中产生主要是有机相但仍含有足以参与水解反应的水；当反应混合物的含水量保持到低水平，优选5％或更低但高于约0.5％时(b)加入醇溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丁醇等等，反应混合物/醇溶剂的优选的v/v比例为1∶1或更高；(c)酸化，优选通过加入酰卤，例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、草酰氯、氯代乙酰氯等；(d)调节pH至约4，优选辅以添加缓冲液，优选在醇溶剂中的乙酸缓冲液和(e)搅拌该反应混合物直至去酰化完成。
这种去酰化反应是在含有6-O-TGS的反应混合物中以及含有不同程度和阶段纯化的6-O-TGS的溶液中完成的。在含有DMF的反应混合物中，这一去酰化方法的优点在于实际上在去酰化期间没有DMF以及TGS的分解，这与在碱性条件下的常规去酰化方法中的二者去酰化的明显损失形成对比。
具体实施方式
本发明公开了在酸性条件下将氯化蔗糖化合物的酰基衍生物/前体去酰化的方法。该方法用于在生产高甜度甜味剂TGS的过程中将6-O保护的氯化蔗糖去酰化。已发现在低至痕量的水和醇溶剂存在下，在大约pH 4的酸性条件下，氯化蔗糖的酰基衍生物的水解是可能的，并且出人意料的注意到在该条件下，没有破坏形成的TGS以及DMF。
酸介导的去酰化反应的机理可能如下：对于1摩尔TGS-6-乙酸酯去酰化需要1摩尔的酰氯，其中酰氯与甲醇反应，释放出HCl。该释放的HCl裂解TGS-6-乙酸酯的酰基基团以形成TGS。这也需要存在痕量的水使反应发生，但仅是痕量。
在实际操作中，已经发现，对于令人满意的酸性去酰化反应，除了保持pH至4，占反应混合物终体积约5％至0.5％的含水量以及添加甲醇是关键因素。
存在5～0.5％水但没有甲醇时，含有TGS-6-乙酸酯的反应在进行直接酸水解时导致去酰化反应不彻底。理由是该反应需要促进质子化的醇溶剂。
含有高于5％的过量水的实验结果是去酰化反应不彻底或缓慢。另外，在酸性pH的水溶液条件下，形成的TGS由于糖苷连接的断裂将降解。
在这一方法中，所需醇溶剂的体积将减少至这样的程度，即在加入所述醇溶剂前，该方法的各种步骤中产生/添加的水可以被限制。这通过使用氨气中和氯化反应混合物而实现，其代替使用碱性氢氧化物溶液/浆液的常规方法，也是本发明的一个实施方式。
可以在从氯化的物料中提取和纯化TGS的方法的任何部分进行6-O-TGS的酸介导的去酰化反应。该反应可以被使用于，
a)在中和氯化的物料以后。
b)在分离TGS的中间阶段，作为带有其它氯化蔗糖衍生物的粗化合物。
c)在彻底分离6-O-TGS以后。
在实施方式(a)中，通过首先将氯化试剂(例如三氯氧磷、五氯化磷、三光气等)与DMF接触以形成Vilsmeier-Haack试剂而进行6-酰基蔗糖的氯化反应。然后将该溶液冷却至-5～10℃，更优选介于0～5℃并且在连续搅拌下逐滴加入溶解在DMF中的6-酰基蔗糖。加入6-酰基蔗糖溶液后，将该反应物料缓慢升到室温并搅拌60min。然后加热物料以升温至80～90℃，优选至85～87℃并保持60min，进一步加热至90～110℃，优选至100℃并保持5～6h，并最终在115℃保持90min。然后在无水条件下通过向该反应物料中鼓入氨气泡而中和该氯化反应物料，直至反应物料的pH达到6～8，优选7.0～7.5。在该阶段可以进行去酰化反应，其中1∶1～1∶3v/v的甲醇被加到该反应物料中，并且加入酰卤(例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、草酰氯、氯代乙酰氯)，以及使用适宜的缓冲溶液控制pH于优选3.5～4.0。连续搅拌该反应3～24h，优选15～20h，更优选5～10h，其中完成去酰化反应。本发明可以被应用的氯化反应混合物的实施方式典型地包括生产氯化蔗糖的每种方法，其中酰化的氯化蔗糖需要去酰化。该情形的实例包括作为氯化反应物料获得的反应液流，其被下述一种或多种所描述：包括但不限于Mufti等(1983)美国专利no.4380476，Walkup等(1990 No.4980463)，Jenner等(1982)美国专利no.4,362,869，Tulley等(1989)美国专利no.4,801,700，Rathbone等(1989)美国专利no.4,826,962，Bornemann等(1992)美国专利no.5,141,860，Navia等(1996)美国专利no.5,498,709，Simpson(1989)美国专利no.4,889,928，Navia(1990)美国专利no.4,950,746，Neiditch等(1991)美国专利no.5,023,329，Walkup等(1992)5,089,608，Dordick等(1992)美国专利no.5,128,248，Khan等(1995)美国专利no.5,440,026，Palmer等(1995)美国专利no.5,445,951，Sankey等(1995)美国专利no.5,449,772，Sankey等(1995)美国专利no.5,470,969，Navia等(1996)美国专利no.5,498,709，Navia等(1996)美国专利no.5,530,106。
在实施方式(b)中，含有6-酰基TGS的中和物料被提取到1∶3倍的水不溶性溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷等)中且提取物被浓缩至其初始体积的50％。利用饱和氯化钠溶液多次洗涤该有机提取物直至该有机提取物中的DMF少于0.1～0.5％，而除去与6-酰基TGS一起被共提取到溶剂中的DMF。然后在彻底浓缩有机层后，用适宜的醇溶剂稀释所获得的浆液并加入酰卤以进行酸介导的去酰化反应。
在实施例(c)中，除去有机溶剂的6-乙酰基TGS在利用饱和氯化钠冲洗除去DMF后，利用柱色谱等进行进一步纯化以获得6-乙酰基TGS的纯流分。这一流分可以被浓缩并被提取到例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷等的水不溶性溶剂中，并且被进行浓缩以及获得的不含水的纯6-乙酰基TGS可以通过加入适宜的醇和酰卤进行酸介导的去酰化反应。
此外，除了6-O-TGS，氯化蔗糖化合物的一种或多种酰基衍生物可以利用这一方法去酰化，包括但不限于不同的二氯和四氯衍生物、4，1’二氯蔗糖-6-乙酸酯、1’6’二氯蔗糖-6-乙酸酯、4，1’，5’-三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯等。
下面描述的是实施例，其说明了本发明的工作方式而不以任何方式限制本发明的范围。反应物、使用的反应物的比例、描述的反应条件的范围仅仅是说明性的并且本发明的范围延伸至其类似的反应物、反应条件和类似通性的反应。通常，对氯化蔗糖生产领域技术人员显而易见的任何等效替代被包括在本说明书的范围内。除非文中不允许，所提及的单数也被认为包括其复数形式，包括被该措词所包含的所有等效替换，即，使用“一种氯化蔗糖”包括所有氯化蔗糖化合物的个体以及其混合物或在相关上下文中可以实现相同功能的替代的氯化蔗糖化合物。提及用于溶液的“一种有机溶剂”包括使用一种有机溶剂或连续使用多种有机溶剂或作为混合物组合使用多种有机溶剂，或者使用能够实现如权利要求、说明书所述或一个或多个实施例中所说明的相同功能的若干替换中的任一种。
实施例1、利用现有技术方法氯化6-乙酰基蔗糖
在介于30～35℃的温度，持续搅拌下，将25.2gPCl5加入到装有320mlDMF的反应烧瓶中。搅拌该反应物料30min以形成Vilsmeier，然后冷却内容物至0℃。搅拌下将63g6-乙酰基蔗糖的DMF溶液逐滴加入至该反应烧瓶中，并且保持温度低于5℃。加完后，允许温度至室温并搅拌60min。然后升高温度至85℃保持60min，再次加热至100℃保持6h以及进一步加热至115℃并保持2h。然后使用氨气中和该反应物料，利用鼓入该气体通过反应混合物至pH7.0。
实施例2、中和物料的酸介导去酰化反应
250ml来自实施例1的中和物料用于去酰化反应。将250ml含有70g6-O-保护的TGS与250ml甲醇混合。保持搅拌下，将12ml乙酰氯逐滴加入到反应烧瓶中。控制温度低于35℃。加入乙酰氯以后，使用在甲醇溶液中制备的乙酸缓冲液调节pH至4.0。保持搅拌反应物并且每一小时用TLC检测以监测去酰化反应。
在5小时末，TLC显示没有6-O-TGS并且转变成TGS。利用HPLC确认了彻底的去酰化。在去酰化反应期间的总产率损失是小于0.05％。发现去酰化反应期间的DMF损失为零。
实施例3、利用现有技术方法的氯化反应和去酰化反应
在介于30～35℃的温度，持续搅拌下，将25.2gPCl5加入到装有320mlDMF的反应烧瓶中。搅拌该反应物料30min以形成Vilsmeier，然后冷却内容物至0℃。搅拌下将63g6-乙酰基蔗糖的DMF溶液逐滴加入至该反应烧瓶中，并且保持温度低于5℃。加完后，允许温度至室温并搅拌60min。然后升高温度至85℃保持60min，再次加热至100℃保持6h以及进一步加热至115℃并保持2h。然后使用氨气中和该反应物料，利用鼓入该气体通过反应混合物至pH7.0。
250ml中和物料用于去酰化反应。将氢氧化钙浆液加入到该物料中并且pH被调节至9.5，搅拌8h。每一小时用TLC系统监测6-乙酰基-TGS去酰化为TGS的反应。彻底去酰化后，发现TGS损失和DMF损失分别为3.5％和8％。
实施例4、乙酸乙酯提取中和物料后的酸介导的去酰化反应
使用8.0L实施例1所述的现有技术方法氯化后产生的中和物料进行本实验。中和物料中6-O-TGS(280g)被提取到1∶3.0倍v/v的乙酸乙酯中。然后允许分层并且浓缩有机层至其初始体积的50％并用1∶0.1v/v的饱和氯化钠洗涤8次直到溶液中的DMF减少至低于0.5％。然后，完全浓缩乙酸乙酯层并且获得浆液。
用1∶2倍w/v的甲醇稀释浓缩物并充分搅拌。将65ml乙酰氯逐滴缓慢加入混合物并保持温度低于40℃。加入乙酰氯以后，利用加入乙酸缓冲液控制反应物料的pH至4.0。反应持续搅拌并且利用TLC监测去酰化。用于去酰化反应的时间是16h。
去酰化反应后，利用蒸馏除去甲醇，该反应物料被中和并用于TGS分离。
使用20％NaOH溶液调节反应物料的pH至中性。然后将此浆液上样至硅化硅胶柱以及所使用的移动相是pH10.5的乙酸缓冲液。纯的TGS流分被收集并浓缩。
然后浓缩物被提取到1∶3.5倍的乙酸乙酯中并被浓缩和结晶。利用该方法获得的TGS总产率是28％的6-乙酰基蔗糖输入。
实施例5、分离的6-乙酰基TGS的酸介导的去酰化反应
使用12.0L实施例1所述的现有技术方法氯化后产生的中和物料进行本实验。物料中的6-乙酰基TGS含量是2.43％w/v。
然后6-乙酰基TGS被提取到1∶3倍乙酸乙酯中并进行50％浓缩。然后用1∶0.1倍v/v的饱和氯化钠溶液洗涤该乙酸乙酯提取物以除去DMF并重复10次。
然后彻底除去乙酸乙酯并获得浆液，将其上样到硅化硅胶柱。使用pH10.5的乙酸缓冲液进行分离。然后浓缩6-乙酰基TGS的纯流分并用1∶3.5倍乙酸乙酯提取。然后彻底浓缩乙酸乙酯提取物并用于去酰化反应。
将500ml含有30g6-O-保护的TGS与500ml甲醇混合。保持搅拌下，将7ml乙酰氯逐滴加入反应烧瓶。控制温度低于35℃。加入乙酰氯以后，使用在甲醇溶液中制备的乙酸缓冲液调节pH至3.5。保持搅拌该反应并且每一小时用TLC检测以监测去酰化反应。
在12小时末，TLC显示没有6-O-TGS并且转变成TGS。利用HPLC确认了彻底的去酰化。
去酰化产物然后进行甲醇去除并且然后结晶TGS。发现纯度为96.8％。

Claims (4)

1、一种生产氯化蔗糖化合物的方法，包括使所述氯化蔗糖的酰基衍生物溶液去酰化的步骤，其中所述去酰化的步骤在存在醇溶剂以及水量足以水解但低至足以防止TGS酸性水解的酸性条件下完成。
2、根据权利要求1所述的方法，其中：
a、所述溶液是pH中性的溶液，优选大约pH7，其是溶解在液体中的酰化的氯化蔗糖化合物的部分纯的或者基本上纯的溶液，或者是在生产氯化蔗糖的方法中获得的反应液流，所述的生产氯化蔗糖的方法包括氯化蔗糖化合物的酰基衍生物的氯化反应，
b、所述氯化蔗糖化合物的酰基衍生物包括一种或多种单氯、二氯和四氯衍生物等，
c、添加足以实现最终反应混合物的含水量保持很低的量的醇溶剂至所述溶液中，醇溶剂的量优选在5％～0.5％范围内，
d、优选地，通过加入酸化试剂实现酸性条件，进一步优选地在其加入后通过与步骤(c)末的反应液流中存在的醇溶剂反应而产生酸，所述产生酸的步骤优选地通过加入酰卤或等等而实现，
e、通过添加缓冲液保持pH至酸性范围，优选至大约4，进一步优选非常接近4，以及
f、在搅拌条件下保持反应液流一段时间，以足以完成去酰化反应。
3、根据权利要求3所述的方法，其中：
a、所述氯化蔗糖化合物包括4-一氯蔗糖-6-乙酸酯，1’一氯蔗糖-6-乙酸酯，6’一氯蔗糖-6-乙酸酯，4，1’二氯蔗糖-6-乙酸酯，1’，6’二氯蔗糖-6-乙酸酯，4，1’，5’三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯，4，1’，5’，6’四氯半乳蔗糖-6-乙酸酯等的一种或多种，
b、所述醇溶剂包括甲醇、乙醇、丁醇等的一种或多种，
c、所述酰卤包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、草酰氯、氯代乙酰氯等的一种或多种，
d、所述缓冲液优选pH4的乙酸缓冲液。
4、一种生产4，1’，6’三氯半乳蔗糖的方法，包括一种或多种步骤：
a、获得：
i、一反应混合物，作为生产4，1’，6’三氯半乳蔗糖的方法中的反应液流，所述反应液流包括6-O-乙酰基，4，1’，6’三氯半乳蔗糖、无机盐、相关有机杂质、焦糖化产物、二甲基甲酰胺等的一种或多种，
ii、用碱，优选利用氨气中和所述反应液流以获得一反应液流并使该反应液流进行步骤(b)，或
iii、将所述步骤(ii)的反应液流进行提取6-O-乙酰基4，1’，6’三氯半乳蔗糖到一有机溶剂，优选乙酸乙酯中，优选浓缩该有机溶剂提取物，进一步优选浓缩至其初始体积的约50％，如果三级酰胺存在于反应液流中，通过利用饱和盐溶液洗涤该有机溶剂提取物若干次而除去三级酰胺，尤其是二甲基甲酰胺，优选洗涤约10次，直到有机溶剂提取物流分中的二甲基甲酰胺被充分地减少，优选减少至约0.5％，彻底蒸发有机溶剂以得到本质上不含溶剂的浆液，加入甲醇优选至浆液初始重量的5倍体积，并将该反应液流进行步骤(b)，或
iv、将步骤(iii)所述基本上不含溶剂的浆液上样至色谱柱，优选硅化硅胶柱以分离6-乙酰基-4，1’，6’三氯半乳蔗糖，利用在碱性pH的，优选pH10.5的乙酸缓冲液进行分离，浓缩6-乙酰基4，1’，6’三氯半乳蔗糖的纯流分，用一溶剂提取，优选约1∶3.5倍的乙酸乙酯提取，通过彻底除去乙酸乙酯来浓缩以获得浆液，加入等体积甲醇至浆液并使该反应液流进行步骤(b)，
b、向在步骤(ii)，或(iii)或(iv)末获得的所述反应液流加入酸化试剂，优选酰卤，进一步优选乙酰氯，优选保持温度低于40℃，
c、调节pH尽可能接近4，优选通过加入缓冲液，进一步优选乙酸缓冲液，优选其在醇溶液中制备的，进一步优选包括甲醇溶液，和
d、反应保持搅拌一段时间直到完成去酰化反应，
e、利用蒸馏除去醇溶剂，以及
f、该溶液进行4，1’，6’三氯半乳蔗糖分离。
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