ES2574261T3 - Cloración de carbohidratos y derivados de carbohidratos - Google Patents

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ES2574261T3 ES12780983.8T ES12780983T ES2574261T3 ES 2574261 T3 ES2574261 T3 ES 2574261T3 ES 12780983 T ES12780983 T ES 12780983T ES 2574261 T3 ES2574261 T3 ES 2574261T3
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William Randall ERICKSON
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Abstract

Un método para la cloración de una sacarosa-6-éster para producir 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-éster de galactosacarosa (TGS-6E) de la fórmula M-OC(>=O)R', en donde R' es un grupo hidrófobo tal que TGS-6E tiene un coeficiente de reparto octanol-5 agua cLogP de 0,5 o mayor, y M es el radical que completa el resto de TGS-6E, comprendiendo el método: (i) hacer reaccionar la sacarosa-6-éster con un agente de cloración en N,N-dimetilformamida (DMF), para obtener una mezcla de reacción de cloración, y eliminar al menos una porción del HCl resultante de la reacción de cloración en forma de una mezcla de DMF-HCl mediante destilación a vacío, para obtener una mezcla de reacción que comprende dicho TGS-6E y al menos una sacarosa-6-éster subclorada de fórmula M'-OC(>=O)R', en donde R' es un grupo hidrófobo de manera que la sacarosa-6-éster subclorada tiene un coeficiente de reparto octanol-agua cLogP de 0,5 o mayor, y M' es el radical que completa el resto de la sacarosa-6-éster subclorada; (ii) hacer retornar la al menos una sacarosa-6-éster subclorada a una etapa de cloración y clorar adicionalmente la al menos una sacarosa-6-éster para obtener TGS-6E; y (iii) opcionalmente repetir las etapas (i) y (ii) "n" veces, donde n >= 1.

Description

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DESCRIPCION
Cloracion de carbohidratos y derivados de carbohidratos Antecedentes de la invencion
La cloracion de carbohidratos y derivados de los mismos, tales como azucares y sus esteres, se ha conocido generalmente. Por ejemplo, la cloracion de sacarosa para producir sucralosa, o 4, ,6'-tricloro-4, ,6' tridesoxigalactosacarosa, que es un edulcorante artificial con una intensidad de dulzor varias veces la de la sacarosa, se ha descrito en la Patente de Estados Unidos 4.980.463; el documento WO 2008/052076 A2, el documento U.S. 2007/0100139 A1 y el documento U.S. 2007/0207246 A1. La sucralosa se puede preparar mediante cloracion de un ester de sacarosa, tal como sacarosa-6-acetato o sacarosa-6-benzoato. Sin embargo, los rendimientos referidos en la tecnica para la sucralosa-6-ester son generalmente bajos. Por ejemplo, la patente 463 describe ejemplos de la preparacion de sucralosa-6-benzoato con rendimientos molares que oscilan de 31,9% a 60%. El documento WO '076 describe ejemplos de la preparacion de sucralosa-6-acetato con un rendimiento molar de 62,5%. El documento EP 1 923 379 describe un procedimiento para la cloracion de compuestos organicos en una reaccion de bucle.
Lo anterior muestra que existe una necesidad no satisfecha para la preparacion de hidratos de carbono policlorados o derivados de los mismos, en particular sucralosa-6-ester con altos rendimientos molares.
Breve resumen de la invencion
La invencion proporciona un metodo para la cloracion de una sacarosa-6-ester para producir 4,1' 6'-tricloro-4, 1', 6' - tridesoxi-6-O-ester de galactosacarosa (TGS-6E) con altos rendimientos. El metodo consiste en la recuperacion y el retorno de al menos una parte de la sacarosa-6-ester subclorada a una etapa de cloracion para clorar adicionalmente la sacarosa-6-ester subclorada para obtener TGS-6E. Estas etapas de recuperacion y retorno pueden repetirse cualquier numero de veces deseado, obteniendo de este modo altos rendimientos.
Espedficamente, la invencion proporciona un metodo para la cloracion de una sacarosa-6-ester para producir 4,1',6'- tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-ester de galactosacarosa (TGS-6E) de la formula M-OC(=O)R', en donde R' es un grupo hidrofobo de manera que el TGS-6E tiene un coeficiente de reparto octanol-agua cLogP de 0,5 o mayor, y M es el radical que completa el resto de TGS-6E, comprendiendo el metodo:
(i) hacer reaccionar la sacarosa-6-ester con un agente de cloracion en N,N-dimetilformamida (DMF), para obtener una mezcla de reaccion de cloracion, y eliminar al menos una porcion del HCl resultante de la reaccion de cloracion en forma de una mezcla DMF-Hcl mediante destilacion a vado, para obtener una mezcla de reaccion que comprende dicho TGS-6E y al menos una sacarosa-6-ester subclorada de formula M'-OC(=O)R', en donde R' es un grupo hidrofobo de manera que la sacarosa-6-ester subclorada tenga un coeficiente de reparto octanol-agua cLogP de 0,5 o mayor, y M' es el radical que completa el resto de la sacarosa-6-ester subclorada;
(ii) hacer retornar la al menos una sacarosa-6-ester subclorada a una etapa de cloracion y clorar adicionalmente la al menos una sacarosa-6-ester para obtener TGS-6E; y
(iii) opcionalmente repetir las etapas (i) y (ii) "n" veces, donde n > 1.
Por consiguiente, la presente invencion ofrece una o mas de las siguientes ventajas: mayor rendimiento de TGS-6E, reduccion del flujo de desechos y/o eliminacion de la sacarosa-6-ester parcialmente o subclorada, reduccion potencial de las demandas de energfa, reduccion de la demanda de materias primas y/o mejora de la econoirna del procedimiento. La presente invencion proporciona por lo tanto tambien una ventaja economica sobre los procedimientos conocidos en la tecnica.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con el metodo de la invencion, el TGS-6E puede retener la configuracion estereoqmmica de uno o mas grupos en la estructura de anillo de carbohidrato o la configuracion estereoqmmica de uno o mas grupos en la estructura del anillo de carbohidrato del TGS-6E podna ser diferente de la de la sacarosa-6-ester de partida.
El coeficiente de reparto octanol-agua (Kow) de LogP o LogP calculado (cLogP) describe la propension de un compuesto para distribuirse entre octanol y agua: una medida de cuan lipofilo y/o hidrofobo es. Cuando los compuestos no son conocidos o son conocidos pero sus valores logP no se han medido ffsicamente, estan disponibles los metodos de calculo de los valores de cLogP.
Existen varios programas profesionales que pueden realizar los calculos anteriormente descritos que son facilmente accesibles: por ejemplo, SciFinder™ ofrece uno - Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software VI 1.02.
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Tambien existen recursos de dominio publico, tales como los ofrecidos por ChemAxon™.
En una realizacion de la invencion, el TGS-6E o la sacarosa-6-ester subclorada tiene un coeficiente de reparto octanol-agua LogP o cLogP de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3. Como referencia, la monoclorosacarosa-6-ester benzoato tiene un cLogP de 0,7; la diclorogalactosacarosa-6-benzoato tiene un cLogP de 1,5 (valor interpolado); la 4,1',6'-tricloro-4,1',e'-tridesoxi-6-O-ester benzoato de galactosacarosa (TGS6B) tiene un cLogP de 2,6. La 4,1',6'-tricloro-4,1',e'-tridesoxi-6-O-ester acetato de galactosacarosa (TGS6A) tiene un cLogP de 0,18, la diclorogalactosacarosa-6-ester acetato tiene un cLogP de 0,06, y la monoclorosacarosa-6-ester acetato tiene un cLogP de -0,85.
De acuerdo con una realizacion del metodo de la invencion, R' es alquilo, arilo o arilalquilo, en donde la porcion anlica de arilo o arilalquilo esta opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltio, y ariloxi. En una realizacion concreta, R' es arilo, por ejemplo, fenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltio y ariloxi. En ciertas realizaciones, R' comprende un polfmero hidrofobo. Por ejemplo, R' podna incluir un grupo hidrofobo o hidrofilo pero ademas un polfmero con el resultado neto de que R' es hidrofobo.
Cualquier ester adecuado estable frente al agente de cloracion, y que pueda hidrolizarse, se puede utilizar en la presente invencion. El ester puede ser un ester alifatico C1-C18, aril(Ce-C14)alifatico C1-C18 o anlico Ce-C-M. Los esteres carboxilato particularmente adecuados incluyen aril(Ce-C10)carboxilatos tales como ester benzoato o naftoato. El ester se puede preparar mediante acilacion del carbohidrato o azucar utilizando un agente de acilacion del acido correspondiente, y en caso de acilacion carboxflica, este es un antudrido de acilo o haluro de acilo. Alternativamente, el carbohidrato puede ser esterificado por medio de enil esteres.
El ester de azucar es una sacarosa-6-ester y el producto clorado es la sacarosa-6-ester clorada, particularmente 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-ester de galactosacarosa (TGS-6E). La sacarosa-6-ester se puede preparar mediante esterificacion de sacarosa. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, el agente de cloracion empleado en el metodo es un cloruro de acido o un cloruro de acido activado. Los ejemplos de los cloruros de acido incluyen cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, fosgeno, pentacloruro de fosforo, cloruro de oxalilo, cloruro de metanosulfonilo, y carbonato de bis(triclorometilo).
Los ejemplos de cloruro de acido activado incluyen un Reactivo de Vilsmeier (tambien conocido como reactivo de Arnold) que tiene la formula: [XYC=N+R2] CI", en donde X es hidrogeno, arilo, o alquilo, en donde el arilo o alquilo esta opcionalmente sustituido con un halogeno, alcoxi, tioalcoxi, amido, o ciano; Y es un grupo eliminable; y R es hidrogeno o alquilo que esta opcionalmente sustituido con halogeno, alcoxi, tioalcoxi, amido, o ciano.
De acuerdo con una realizacion, en la formula del reactivo de Vilsmeier, Y es halogeno, heteroalquilo, o un grupo susceptible de ser desplazado por un nucleofilo heteroatomico, tal como tosilato, brosilato, besilato, nosilato, mesilato, alquilfluorosulfonatos, triflatos, nonaflatos, y tresilatos, y en un ejemplo particular, halogeno.
De acuerdo con una realizacion, en la formula del reactivo de Vilsmeier, X es hidrogeno. De acuerdo con otra realizacion, en la formula del reactivo de Vilsmeier, R e Y son alquilo. De acuerdo con otra realizacion mas, en la formula del reactivo de Vilsmeier, X es hidrogeno, Y es cloro, y R es metilo.
El reactivo de Vilsmeier se puede producir, por ejemplo, mediante reaccion de un cloruro de acido con una amida y utilizar tal cual o haciendolo reaccionar previamente con un nucleofilo heteroatomico YH para formar un reactivo comparativamente reactivo alternativo. Tal reactivo se puede formar alternativamente antes de su uso en la reaccion de cloracion, o puede formarse in situ o puede adquirirse de fuentes comerciales. En un ejemplo, el reactivo de Vilsmeier puede ser producido mediante reaccion de N,N-dimetilformamida con un cloruro de acido, por ejemplo, un cloruro de acido seleccionado del grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, fosgeno, pentacloruro de fosforo, cloruro de oxalilo, cloruro de metanosulfonilo, y carbonato de bis(triclorometilo).
La reaccion de cloracion se lleva a cabo en un sistema disolvente que comprende una N,N-dimetilformamida. El sistema disolvente puede comprender una mezcla de N,N-dimetilformamida un disolvente polar aprotico y al menos un disolvente aprotico diferente seleccionado del grupo que consiste en hidrocarburos clorados y eteres. Los ejemplos de los hidrocarburos clorados son cloroformo, diclorometano, dicloroetano, clorofluorocarbonos, dicloroetileno, tricloroetileno, tricloropropano, tricloroetano, dicloroetano, tetracloroetano, y perfluorooctano, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el eter se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, metoxietano, dimetoximetano, dimetoxietano, tetrahidropirano, diglima, eter diisopropflico, eter dietflico y eter metil-t-butflico, y mezclas de los mismos.
Por ejemplo, la sacarosa-6-ester y el agente de cloracion se combinan en el disolvente a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre -30°C y 25°C. Durante la adicion del agente de cloracion, generalmente no se deja que la
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temperatura aumente por encima de aproximadamente 60°C, y en realizaciones, por encima de 50°C. ^picamente, la temperatura se mantiene des aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C. Al menos se elimina una porcion del HCl formado durante la cloracion mediante la aplicacion de vado.
El agente de cloracion y la sacarosa-6-ester que va a ser clorado se pueden hacer reaccionar en una proporcion adecuada, por ejemplo, en una proporcion de 5 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 7 a 8 equivalentes molares de cloruro de acido.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el metodo puede incluir adicionalmente la etapa de (iv) sofocar al menos una porcion de la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i) para obtener una mezcla de reaccion sofocada. De acuerdo con la invencion, la etapa de enfriamiento puede llevarse a cabo mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, vertiendo la mezcla de reaccion, preferiblemente una mezcla de reaccion enfriada, p. ej., a 5°C, en una solucion alcalina fna tal como de hidroxido metal alcalino acuoso, por ejemplo, hidroxido de sodio o de potasio, una suspension acuosa de oxido o hidroxido de metal alcalinoterreo, tal como oxido o hidroxido de calcio, una solucion acuosa de hidroxido de amonio, o una solucion de piridina/metanol.
La mezcla de reaccion sofocada contiene sacarosa-6-esteres cloradas, p. ej., una mezcla de TGS-6E y una o mas de las sacarosa-6-esteres subcloradas.
De acuerdo con una realizacion, el metodo de la invencion puede incluir adicionalmente la etapa de (v) aislar una mezcla de productos que comprende TGS-6E y al menos una sacarosa-6-ester subclorada de la mezcla de reaccion sofocada. La mezcla producto se puede aislar mediante cualquier metodo adecuado conocido por los expertos en la tecnica, por ejemplo, mediante extraccion con disolvente o en fase solida, metodos cromatograficos, cristalizacion, filtracion, o cualquier otro metodo adecuado para la separacion de la mezcla deseada de los disolventes y/o impurezas no deseables.
En el metodo, la al menos una sacarosa-6-ester subclorada es devuelto a una etapa de cloracion, por ejemplo, a la etapa (i), para clorar adicionalmente la sacarosa-6-ester subclorada. Cuando la sacarosa-6-ester subclorado se devuelve a la etapa de cloracion, la sacarosa-6-ester subclorada podna ser devuelto en forma de una sacarosa-6- ester subclorado concreto, en forma de una mezcla de sacarosa-6-esteres subcloradas, o en forma de como una mezcla de sacarosa-6-ester subclorada con otras sustancias, por ejemplo, TGS-6E.
De acuerdo con una realizacion del metodo, la cloracion adicional de la al menos una sacarosa-6-ester subclorada se lleva a cabo en un recipiente separado del recipiente en el que se lleva a cabo la etapa (i).
De acuerdo con una realizacion del metodo, la cloracion adicional de la al menos una sacarosa-6-ester subclorada se lleva a cabo en el mismo recipiente en el que se lleva a cabo la etapa (i).
En cualquiera de las realizaciones, el metodo es un metodo de alimentacion continua.
En cualquiera de las
realizaciones descritas anteriormente, el TGS-6E, por ejemplo, la sucralosa-6-ester, se obtiene en la etapa (i) con un rendimiento de al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, o al menos 90%, en una base molar y/o en una base en masa.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el TGS-6E, por ejemplo, la sucralosa-6-ester, se obtiene en la etapa (iii) con un rendimiento de al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, o al menos 90%, en una base molar y/o en una base en masa.
De acuerdo con una realizacion del metodo, la mezcla del producto se afsla de la mezcla de reaccion sofocada mediante la extraccion con disolvente. El disolvente utilizado para la extraccion es preferiblemente un disolvente inmiscible en agua, por ejemplo, acetato de etilo, hidrocarburos halogenados, o cualquier otro disolvente que forme una capa hidrofoba (organica) bifasica con una capa hidrofila (acuosa) que permite el reparto y la separacion extractiva ffsica de la mezcla del producto deseado de otras impurezas. Esto no excluye el reparto incompleto, en donde algun producto permanece parcialmente disuelto en la fase acuosa requiriendo extracciones posteriores. Esto tampoco excluye el reparto incompleto, en donde algo de disolvente organico se disuelve parcialmente en la capa acuosa (por ejemplo, DMF, DMA, acetato de etilo, etc.), ni el disolvente organico se disuelve parcialmente en la capa acuosa (por ejemplo agua, alcoholes, etc.). El extracto se puede decolorar opcionalmente para eliminar las impurezas coloreadas no deseables. La decoloracion se puede llevar a cabo mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, mediante tratamiento con carbon activado.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, el metodo puede incluir adicionalmente la etapa de (vi) separar la mezcla del producto aislado en la etapa (v) en (a) una primera fraccion que comprende el TGS-6E y (b) una segunda fraccion que comprende al menos una sacarosa-6-ester subclorada. La separacion se puede llevar a cabo mediante
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cualquier metodo adecuado, por ejemplo, extraccion con disolvente sacando partido de las propiedades de solubilidad diferentes del TGS-6E con respecto a la sacarosa-6-ester subclorada.
La primera fraccion puede contener solamente el TGS-6E o una mezcla del TGS-6E y al menos una sacarosa-6- ester subclorada; sin embargo, cuando se trata de una mezcla de TGS-6E y al menos una sacarosa-6-ester subclorada, la primera fraccion contiene una cantidad en exceso del TGS-6E con respecto a la sacarosa-6-ester subclorada.
La segunda fraccion contiene al menos una sacarosa-6-ester subclorada. La segunda fraccion puede contener solamente una o mas sacarosa-6-esteres subcloradas, o puede contener una mezcla de una o mas sacarosa-6- esteres subcloradas y TGS-6E; sin embargo, cuando se trata de una mezcla de sacarosa-6-ester subclorada y TGS- 6E, la segunda fraccion contiene una cantidad en exceso de la sacarosa-6-ester subclorada con respecto al TGS- 6E.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, el TGS-6E, la sacarosa-6-ester subclorada, o una mezcla de los mismos, se combinan opcionalmente con sacarosa-6-ester adicional y se hacen retornar a otra etapa de cloracion, por ejemplo, la etapa (i) del metodo, para la posterior cloracion de la sacarosa-6-ester subclorada y opcionalmente, la cloracion de la sacarosa-6-ester adicional.
En una realizacion espedfica, la invencion proporciona un metodo para la cloracion de una sacarosa-6-ester para obtener TGS-6E como se define anteriormente, comprendiendo el metodo:
(i) disolver la sacarosa-6-ester en N,N-dimetilformamida para obtener una solucion que comprende la sacarosa-6-ester;
(ii) combinar la solucion que comprende la sacarosa-6-ester de la etapa (i) con un agente de cloracion para obtener una mezcla de cloracion;
(iii) calentar la mezcla de cloracion para obtener una mezcla de sacarosa-6-esteres cloradas que comprende el TGS-6E deseado y al menos una sacarosa-6-ester subclorada que tiene menos que el numero deseado de atomos de cloro;
(iv) hacer retornar al menos una sacarosa-6-ester subcloradas a una etapa de cloracion para clorar adicionalmente la al menos una sacarosa-6-ester subclorada; y opcionalmente
(v) repetir las etapas (ii) - (iv) "n" veces, donde n > 1.
El metodo anterior puede incluir adicionalmente una etapa de (vi) separacion del TGS-6E del mismo de la al menos una sacarosa-6-ester subclorada.
De acuerdo con una realizacion del metodo anterior, la al menos una sacarosa-6-ester subclorada se hace retornar a la etapa (i) para obtener cloracion adicional.
De acuerdo con una realizacion del metodo anterior, la cloracion adicional de la al menos una sacarosa-6-ester subclorada se lleva a cabo en un recipiente separado del recipiente en el que se lleva a cabo la etapa (i).
De acuerdo con una realizacion del metodo anterior, la cloracion adicional de la al menos una de sacarosa-6-ester subclorada se lleva a cabo en el mismo recipiente en donde la etapa (i) se lleva a cabo.
En cualquiera de las realizaciones, el metodo anterior es un metodo de alimentacion continua.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, la sacarosa-6-ester subclorada tiene uno o dos atomos de cloro en su estructura molecular. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, el numero deseado de atomos de cloro presente en el TGS-6E es 3.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, la reaccion de cloracion seguida de la recuperacion y el retorno de la sacarosa-6-ester subclorada se puede repetir cualquier numero de veces, y en una realizacion particular, alcanzar un estado estacionario. En una realizacion, la recuperacion y el retorno se pueden realizar para un valor "n" en la etapa (iii) o (v) de 2 a 8, 3 a 7, 4 a 6, o 5.
En cualquiera de las realizaciones, ademas de la recuperacion y el retorno de la sacarosa-6-ester subclorada a la etapa de cloracion original, la sacarosa-6-ester adicional se puede combinar con la sacarosa-6-ester subclorada de retorno.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, la sucralosa-6-ester se obtiene en la etapa (i) con un rendimiento de al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, o al menos 90%, en una base molar y/o en una base en masa.
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En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, la sucralosa-6-ester se obtiene en la etapa (v) con un rendimiento de al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, o al menos 90%, en una base molar y/o en una base en masa.
La sucralosa se puede preparar mediante un metodo que comprende la des-esterificacion del TGS-6E obtenido de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para obtener sucralosa. Por ejemplo, la des-esterificacion se puede llevar a cabo mediante hidrolisis alcalina del ester; vease, por ejemplo, el documento US '463, col. 9, lmeas 440 y el Ejemplo 16.
Ejemplo
Este ejemplo demuestra un metodo de preparacion de sucralosa de acuerdo con una realizacion de la invencion. Se recogieron 0,05 moles de sacarosa-6-benzoato (S6B) (22,6 gramos) en 850 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra, se pre-destilo a vado total a temperatura constante (41°C, 75 mL de producto destilado). La solucion de DMF se enfrio a 5°C (bano de hielo) y se anadieron 0,4 moles de Vilsmeier (8 equivalentes, 52 gramos). La suspension de color amarillo palido resultante se agito y se calento a temperatura ambiente durante 30 min y despues se calento a 60°C durante 3 horas momento en el cual, la suspension se convirtio en una solucion homogenea de color naranja palido. El analisis mediante TLC mostro que no estaba presente mas S6B. Despues de enfriar la solucion, 600 mL de DMF-HCl (aprox. 0,4 M) formado durante la reaccion de cloracion se separaron mediante destilacion a vado total. A continuacion se calento la mezcla de reaccion resultante a 87°C durante 8 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 5°C y se vertio en 500 mL de hidroxido de amonio acuoso fno. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) para extraer el 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-ester benzoato de galactosacarosa y cualquier producto de sacarosa parcialmente clorado o subclorada. El extracto se decoloro mediante agitacion con carbon activado (10 g), y el extracto se filtro a traves de celite y se concentro a vado. El residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo (100 mL) y se lavo con salmuera (2x50 mL) para eliminar el DMF residual. El producto resultante se seco a vado durante 30 min para eliminar adicionalmente la DMF y se obtuvieron 19 gramos de una espuma solida amorfa. El solido espumoso se disolvio a continuacion en una mezcla de metil t-butil eter (150 mL) y agua (5 mL). El TGS6B (13,9 g, 62% de rendimiento en masa, >95% de pureza) precipito en forma de un solido de color blanquecino con agitacion vigorosa a lo largo de 30 min y se recogio mediante filtracion. El producto filtrado (aguas madres) se concentro hasta 8 gramos.
El procedimiento anterior se repitio a escala sobre los 8 gramos de aguas madre con las siguientes excepciones: (volumen inicial de DMF de 175 mL, predestilacion de 15 mL, 7 eq de Vilsmeier, 20 g), y la reaccion se mantuvo a 60°C durante solamente 30 min, y se separaron 125 mL de DMF mediante destilacion para la segunda destilacion. Esta iteracion proporciona otro lote de TGS6B (4,1 g, 18% de rendimiento en masa, >95% de pureza) para un rendimiento combinado de 80% en masa. Tambien se recuperaron otros 3 gramos de aguas madre que conteman aprox. mezcla 1:1 de esteres de sacarosa di- y/o tri-clorados y la misma cantidad del material de Rf mas alto original. Cada reaccion de cloracion se llevo a cabo durante 8-10 horas a 87°C.
Los rendimientos obtenidos son los siguientes: 1a iteracion: 56% molar, 62% en masa; 2a iteracion: 16,5% molar, 18 en masa % (basado en la reaccion original); y el rendimiento combinado de las dos iteraciones fue: 72,5% molar, 80% en masa. Si se incluyen las aguas madre, el rendimiento combinado fue de 84%> molar, 93% en masa.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la cloracion de una sacarosa-6-ester para producir 4,1',6'-tricloro-4,1',6-tridesoxi-6-0-ester de galactosacarosa (TGS-6E) de la formula M-OC(=O)R', en donde R' es un grupo hidrofobo tal que TGS-6E tiene un coeficiente de reparto octanol-agua cLogP de 0,5 o mayor, y M es el radical que completa el resto de TGS-6E, comprendiendo el metodo:
    (i) hacer reaccionar la sacarosa-6-ester con un agente de cloracion en N,N-dimetilformamida (DMF), para obtener una mezcla de reaccion de cloracion, y eliminar al menos una porcion del HCl resultante de la reaccion de cloracion en forma de una mezcla de DMF-HCl mediante destilacion a vado, para obtener una mezcla de reaccion que comprende dicho TGS-6E y al menos una sacarosa-6-ester subclorada de formula M'-OC(=O)R', en donde R' es un grupo hidrofobo de manera que la sacarosa-6-ester subclorada tiene un coeficiente de reparto octanol-agua cLogP de 0,5 o mayor, y M' es el radical que completa el resto de la sacarosa-6-ester subclorada;
    (ii) hacer retornar la al menos una sacarosa-6-ester subclorada a una etapa de cloracion y clorar adicionalmente la al menos una sacarosa-6-ester para obtener TGS-6E; y
    (iii) opcionalmente repetir las etapas (i) y (ii) "n" veces, donde n > 1.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente:
    (iv) enfriar al menos una porcion de la mezcla de reaccion de la etapa (i) para obtener una mezcla de reaccion inactivada y
    (v) aislar una mezcla de productos que comprende TGS-6E y al menos una sacarosa-6-ester subclorada de la mezcla de reaccion sofocada.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en donde;
    (a) la al menos una sacarosa-6-ester subclorada se hace retornar a la etapa (i) para su cloracion adicional; o
    (b) en donde la cloracion adicional de la al menos una sacarosa-6-ester subclorada se lleva a cabo en un recipiente separado del recipiente en el que se lleva a cabo la etapa (i); o
    (c) en donde la cloracion adicional de la al menos una sacarosa-6-ester subclorada tiene lugar en el mismo recipiente en el que se lleva a cabo la etapa (i).
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 2, en donde en la etapa (v), la mezcla de producto se afsla de la mezcla de reaccion sofocada mediante extraccion con disolvente; y/o el metodo comprende (vi) separar la mezcla del producto aislado en la etapa (v) en (a) una primera fraccion que comprende TGS-6E y (b) una segunda fraccion que comprende al menos una sacarosa-6-ester subclorada.
  5. 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el TGS-6E, la al menos una sacarosa-6-ester subcloradas, o una mezcla de los mismos, se combinan opcionalmente con sacarosa-6-ester adicional = y se hacen retornar a una etapa de cloracion o a la etapa (i).
  6. 6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R' es fenilo.
  7. 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente de cloracion es un cloruro de acido, un cloruro de acido activado, o carbonato de bis(triclorometilo), preferiblemente en donde el cloruro de acido se selecciona del grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, fosgeno, pentacloruro de fosforo, cloruro de oxalilo, y cloruro de metanosulfonilo, y en donde el cloruro de acido activado es un reactivo de Vilsmeier que tiene la formula: [XYC=N+R2]Cl-, en donde X es hidrogeno, arilo, o alquilo, en donde el arilo o alquilo estan opcionalmente sustituidos con un halogeno, alcoxi, tioalcoxi, amido, o ciano; Y es un grupo eliminable, preferiblemente Y es halogeno, heteroalquilo, o un grupo susceptible de ser desplazado por un nucleofilo heteroatomico; y R es hidrogeno o alquilo que esta opcionalmente sustituido con halogeno, alcoxi, tioalcoxi, amido, o ciano.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en donde X es hidrogeno, Y es cloro, y R es metilo.
  9. 9. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que el TGS-6E es sacarosa-6-ester benzoato (TGS-6B), comprendiendo el metodo:
    (a) disolver la sacarosa-6-ester benzoato de N,N-dimetilformamida (DMF) para obtener una solucion que comprende la sacarosa-6-ester benzoato;
    (b) combinar la solucion que comprende la sacarosa-6-ester benzoato de la etapa (i) con un agente de cloracion para obtener una mezcla de cloracion;
    (c) eliminar por destilacion al vacfo al menos una porcion del HCl resultante de la reaccion de cloracion en
    forma de una mezcla de DMF-HCl para obtener una mezcla de reaccion que comprende TGS-6B y al menos una sacarosa-6-ester benzoato subclorada;
    (d) hacer retornar la al menos una sacarosa-6-ester benzoato subclorada a una etapa de cloracion de manera que se clore adicionalmente la al menos una sacarosa-6-ester benzoato subclorada; y
    5 opcionalmente
    (e) repetir las etapas (b) - (d) "n" veces, donde n > 1.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 9, que comprende adicionalmente (f) separar el TGS-6B de la al menos una sacarosa-6-ester benzoato subclorada.
    10
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 9, en donde el al menos una sacarosa-6-ester benzoato subclorada se hace retornar a la etapa (a) para su cloracion adicional.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 1 a 11, en donde n = 2-8.
    15
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 1 o 9, en donde la al menos una sacarosa-6-ester subclorada es
    diclorogalactosacarosa-6-benzoato.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 1 o 9, en donde la al menos una sacarosa-6-ester subclorada es
    20 monoclorosacarosa-6-benzoato.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013005560A (es) 2010-11-23 2013-08-26 Lexington Pharmaceuticals Lab Llc Cloracion de baja temperatura de carbohidratos.
MX342969B (es) 2011-10-14 2016-10-20 Lexington Pharmaceuticals Laboratories Llc Cloracion de carbohidratos y derivados de carbohidratos.
GB2539112B (en) * 2013-12-16 2020-11-04 Tate & Lyle Tech Ltd Chlorination of sucrose-6-esters
US10081651B2 (en) 2014-08-08 2018-09-25 Tate & Lyle Technology Limited Chlorination of sucrose-6-esters
GB2536480B (en) 2015-03-17 2019-09-04 Tate & Lyle Tech Ltd DMF Distillation
EP3303413A4 (en) * 2015-05-29 2019-02-06 Alaparthi, Lakshmi Prasad PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUGAMMADEX AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF
CN105131050B (zh) * 2015-07-22 2018-07-31 青岛科技大学 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法
GB2551591B (en) * 2016-06-23 2019-08-07 Tate & Lyle Tech Ltd Liquid-liquid extraction of DMF
CN106589013B (zh) * 2016-11-11 2019-06-04 浙江新和成股份有限公司 一种在液液两相体系中制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法
CN109825336A (zh) * 2019-02-28 2019-05-31 翁源广业清怡食品科技有限公司 一种三氯蔗糖生产过程中废糖液的资源化处理方法
CN112996798A (zh) * 2020-12-28 2021-06-18 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-羧酸酯的氯代方法
CN116075519A (zh) 2022-10-19 2023-05-05 安徽金禾实业股份有限公司 一种三氯蔗糖精品的制备方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4435440A (en) 1976-01-08 1984-03-06 Tate & Lyle Limited Sweeteners
EP0043649B1 (en) 1980-07-08 1984-09-12 TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY Process for the preparation of 4, 1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs)
JPS60258171A (ja) 1984-06-04 1985-12-20 Showa Denko Kk エピクロルヒドリンの製造方法
US4762537A (en) 1985-11-07 1988-08-09 Aluminum Company Of America Adsorbent for HCl comprising alumina and acid-treated Y zeolite
US5254153A (en) 1988-10-21 1993-10-19 Cyprus Minerals Company Cyanide recycling process
US4980463A (en) * 1989-07-18 1990-12-25 Noramco, Inc. Sucrose-6-ester chlorination
US5136031A (en) * 1990-07-09 1992-08-04 Tate & Lyle Public Limited Company Chlorination of sugars
US5498709A (en) 1994-10-17 1996-03-12 Mcneil-Ppc, Inc. Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester
US6206950B1 (en) 1998-10-29 2001-03-27 Cargill, Incorporated Process for recovery of aluminum using high purity salt aluminum flux
US6368568B1 (en) 2000-02-18 2002-04-09 Stephen M Lord Method for improving the efficiency of a silicon purification process
KR100666652B1 (ko) 2000-02-25 2007-01-09 한화석유화학 주식회사 식물 원료로부터 초임계 유체를 이용하여 탁솔을 제조하는방법
US6860985B2 (en) 2001-12-12 2005-03-01 Exxonmobil Research And Engineering Company Process for increasing yield in coking processes
US7049435B2 (en) * 2002-03-08 2006-05-23 Tate & Lyle Public Limited Company Extractive methods for purifying sucralose
US6831181B2 (en) 2002-04-17 2004-12-14 E. I. Dupont De Nemours And Co. High yield byproduct recycle process for anhydro sugar alcohols
TWI314153B (en) 2002-07-12 2009-09-01 Mitsui Chemicals Inc Process for production of oxyalkylene derivative
US20040030124A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Catani Steven J. Process for recovering chlorosucrose compounds
JP2004143047A (ja) 2002-10-22 2004-05-20 Daicel Chem Ind Ltd ε−カプロラクトンの製造方法
US7425258B2 (en) 2003-02-28 2008-09-16 Exxonmobil Research And Engineering Company C6 recycle for propylene generation in a fluid catalytic cracking unit
EP1660432A2 (en) 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
US7258885B2 (en) 2004-03-01 2007-08-21 Tasty-Trim, Inc. Flavored artificial sweetener
US20090324513A1 (en) 2004-03-19 2009-12-31 Pharmed Medicare Private Limited Process for Producing Chlorinated Sucrose
CN101098971B (zh) 2004-12-10 2010-04-21 V.B.医疗保险私人有限公司 有助于从含水反应混合物中选择性萃取4,1',6'三氯半乳蔗糖的盐
US20080163867A1 (en) 2005-02-22 2008-07-10 Molecular Separation Process in Various Steps of Process for Production of Chlorinated Sugars, Their Precursors and Derivatives
US20090105470A1 (en) 2005-02-22 2009-04-23 Pharmed Medicare Private Limited , A Corporation Tin Mediated Regioselective Synthesis of Sucrose-6-Esters
NZ562849A (en) 2005-05-04 2009-11-27 V B Medicare Private Ltd Generation of phosphorus oxychloride as by-product from phosphorus pentachloride and DMF and its use for chlorination reaction by converting into vilsmeier-haack reagent
US7951937B2 (en) 2005-08-30 2011-05-31 V.B. Medicare Private Limited Process for purification of trichlorogalactosucrose based on direct extraction in organic solvent from reaction mixture followed by evaporative removal of solvent
WO2007054971A2 (en) 2005-09-22 2007-05-18 Pharmed Medicare Pvt. Ltd. Use of acid scavengers in removal of protons (acidity) of the reaction mass during chlorination of sucrose-6- acetate
CA2623071A1 (en) 2005-09-22 2007-05-24 Pharmed Medicare Pvt. Ltd. Novel preparation of 6-o-acyl chlorosucrose from anhydrous chlorinated reaction mass
WO2007069269A1 (en) 2005-10-20 2007-06-21 Pharmed Medicare Pvt. Ltd. Acid mediated deacylation of 6-0-trichlorogalactosucrose to trich-lorogalactosucrose.
US20070100139A1 (en) 2005-10-31 2007-05-03 Healthy Brands, Llc Methods for chlorinating sucrose-6-ester
WO2007072496A2 (en) 2005-11-08 2007-06-28 Camlin Fine Chemicals Limited A process to prepare sucralose
WO2007066356A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 V.B. Medicare Pvt. Ltd. Enzymatic production of sucrose-6-ester, an intermediate for the manufacture of halo sugars
US7741477B2 (en) * 2006-01-10 2010-06-22 Alembic Limited Process for purification of sucralose
EA200801745A1 (ru) 2006-02-28 2009-02-27 В.Б. Медикэр Пвт. Лтд. Новый хлорирующий реагент и новый способ для хлорирования сахаров с использованием тионил хлорида
CN1814609B (zh) 2006-03-06 2010-11-10 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 一种提高三氯蔗糖合成收率的方法
CA2647148A1 (en) 2006-03-22 2008-01-31 V.B. Medicare Pvt. Ltd. Novel crystallization methods and novel crystalline and amorphous forms of halogenated sugars
CN100418976C (zh) 2006-04-03 2008-09-17 广州科宏食品添加物有限公司 一种三氯蔗糖的制备方法
GB2452870A (en) 2006-04-27 2009-03-18 Vb Medicare Pvt Ltd Continuous neutralizer mixer reactor and a continuous process for quenching chlorination reaction mixture in production of chlorinated sucrose
JP2009538293A (ja) 2006-05-23 2009-11-05 ヴイ ビー メディケア プライヴェート リミテッド トリクロロガラクトスクロース製造のプロセスストリームからのジメチルホルムアミド及び他の溶媒の回収
CN100420697C (zh) 2006-08-30 2008-09-24 河北苏科瑞科技有限公司 一种制备蔗糖-6-有机酸酯的方法
US8258291B2 (en) 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
US20080103295A1 (en) 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
DE102006053380A1 (de) * 2006-11-13 2008-05-15 Wacker Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von chlorierten Carbonylverbindungen in Jet Loop Reaktoren
JP5337046B2 (ja) 2006-12-05 2013-11-06 テート アンド ライル テクノロジー リミテッド トリチルクロライド回収
CN101784677A (zh) 2007-01-08 2010-07-21 V.B.医疗保险私人有限公司 通过化学氧化脱色三氯蔗糖生产中的工艺流
US20080227971A1 (en) 2007-01-19 2008-09-18 Leinhos Duane A Deacylation of sucralose-6-acylates
KR20080073879A (ko) 2007-02-07 2008-08-12 주식회사 일신케미칼 수크랄로오스의 제조방법
US20080300392A1 (en) 2007-06-04 2008-12-04 Polymed Therapeutics, Inc. Novel chlorination process for preparing sucralose
US20080300401A1 (en) 2007-06-04 2008-12-04 Polymed Therapeutics, Inc. Novel chlorination process for preparing sucralose
CN101177437B (zh) * 2007-12-07 2010-10-27 浙江普洛医药科技有限公司 一种环保的三氯蔗糖的合成方法
CN101245085B (zh) 2007-12-19 2012-02-01 上海同辰生物科技有限公司 一种三氯蔗糖的合成及纯化工艺
JP2011517445A (ja) 2008-03-20 2011-06-09 テート アンド ライル テクノロジー リミテッド 第三級アミド溶媒からの酸の除去
AR071134A1 (es) 2008-04-03 2010-05-26 Tate & Lyle Technology Ltd Cristalizacion de sucralosa a partir de chorros que contienen sucralosa
US20090299055A1 (en) 2008-04-03 2009-12-03 Tate & Lyle Technology Limited Purification of Sucralose Containing Feed Streams for Sucralose Crystallization
WO2009124113A1 (en) 2008-04-03 2009-10-08 Tate & Lyle Technology Ltd. Extraction of less polar impurities from sucralose containing aqueous feed streams
EP2260049B1 (en) 2008-04-03 2013-02-27 Tate & Lyle Technology Limited Effect of carbohydrate concentration on sucralose extraction efficiency
US20100022765A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 David Losan Ho Methods for extracting and purifying sucralose intermediate
US7733975B1 (en) 2008-12-31 2010-06-08 Mediatek Inc. Method for estimating phase error in MIMO OFDM communications system
GB2468936B (en) 2009-03-27 2011-09-07 Mohamad Rami Radwan Jaber Chlorination of sucrose-6-esters
GB2471348B (en) 2009-06-22 2011-12-14 Tate & Lyle Technology Ltd A method for producing sucralose-6-acylate
MX2013005560A (es) 2010-11-23 2013-08-26 Lexington Pharmaceuticals Lab Llc Cloracion de baja temperatura de carbohidratos.
MX342969B (es) 2011-10-14 2016-10-20 Lexington Pharmaceuticals Laboratories Llc Cloracion de carbohidratos y derivados de carbohidratos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2646452A1 (en) 2013-10-09
WO2013056128A1 (en) 2013-04-18
AU2012323934B2 (en) 2017-06-29
CA2823961C (en) 2020-10-06
US20140187768A1 (en) 2014-07-03
DK2646452T3 (da) 2016-06-20
CN103328495A (zh) 2013-09-25
HUE027876T2 (en) 2016-10-28
AU2012323934A1 (en) 2013-07-11
PT2646452E (pt) 2016-06-17
CN103328495B (zh) 2016-10-05
CA2823961A1 (en) 2013-04-18
US8691797B2 (en) 2014-04-08
MX342969B (es) 2016-10-20
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