PT2646452E - Cloração de carboidratos e de derivados de carboidrato - Google Patents

Cloração de carboidratos e de derivados de carboidrato Download PDF

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PT2646452E
PT2646452E PT127809838T PT12780983T PT2646452E PT 2646452 E PT2646452 E PT 2646452E PT 127809838 T PT127809838 T PT 127809838T PT 12780983 T PT12780983 T PT 12780983T PT 2646452 E PT2646452 E PT 2646452E
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Craig Fields Stephen
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Lexington Pharmaceuticals Laboratories Llc
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Description

DESCRIÇÃO
"Cloração de carboidratos e de derivados de carboidrato"ANTECEDENTES DO INVENTO A cloração de carboidratos e seus derivados, tais comoaçúcares e seus ésteres, é em geral conhecida. Por exemplo, acloração de sacarose para produzir sucralose, ou 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarose, que é umedulcorante artificial com uma intensidade de doçura muitasvezes a da sacarose, foi revelada em Patente dos E.U.A.4980463; WO 2008/052076 A2, US 2007/0100139 AI e US2007/0207246 Ai. A sucralose pode ser preparada por cloraçãode um éster de sacarose tal como sacarose-6-acetato ousacarose-6-benzoato. No entanto, os rendimentos reportados naespecialidade para sucralose-6-éster são geralmente baixos.Por exemplo, a patente '463 revela exemplos de preparação desucralose-6-benzoato com rendimentos molares na gama de 31,9%a 60%. A WO '076 revela exemplos de preparação de sucralose-6-acetato com um rendimento molar de 62,5%. A EP 1 923 379revela um processo para cloração de compostos orgânicos numareação em circuito fechado. A descrição anterior mostra que existe uma necessidadenão satisfeita para a preparação de carboidratos policloradosou seus derivados, particularmente sucralose-6-éster comrendimentos molares elevados.
BREVE SUMÁRIO DO INVENTO O invento proporciona um método para cloração de umsacarose-6-éster para produzir 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-éster de galacto-sacarose (TGS-6E) comrendimentos elevados. O método envolve recuperação e retornode pelo menos uma porção do sacarose-6-éster subclorado a umpasso de cloração de modo a clorar adicionalmente o sacarose-6-éster subclorado para obter TGS-6E. Estes passos derecuperação e retorno podem ser repetidos qualquer número devezes desejado, obtendo-se por isso rendimentos elevados.
Especificamente, o invento proporciona um método paracloração de um sacarose-6-éster para produzir 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-0-éster de galacto-sacarose(TGS-6E) da fórmula M-0C(=0)R', onde R' é um grupo hidrofóbicotal que TGS-6E possui um coeficiente de partição cLogP emoctanol-água de 0,5 ou superior, e M é a porção que completao restante de TGS-6E, o método compreendendo: (i) fazer reagir o sacarose-6-éster com um agente cloranteem N,N-dimetilformamida (DMF) para obter uma mistura reacionalde cloração, e remover pelo menos uma porção do HCl resultanteda reação de cloração como uma mistura de DMF-HC1 pordestilação de vácuo, para obter uma mistura reacionalcompreendendo o referido TGS-6E e pelo menos um sacarose-6-éster subclorado da fórmula M'-0C(=0)R', onde R' é um grupohidrofóbico tal que o sacarose-6-éster subclorado possui umcoeficiente de partição cLogP em octanol-água de 0,5 ousuperior, e M' é a porção que completa o restante do sacarose-6-éster subclorado; (ii) retornar o pelo menos um sacarose-6-éster subcloradoa um passo de cloração e adicionalmente clorar o pelo menos umsacarose-6-éster para obter TGS-6E; e (iii) opcionalmente repetir os passos (i) e (ii) "n" vezesonde n h 1. O presente invento oferece deste modo uma ou mais dasvantagens seguintes: rendimento aumentado de TGS-6E, correnteresidual e/ou rejeição do sacarose-6-éster parcialmente ousubclorado reduzidas, necessidades potenciais de energiareduzidas, necessidades de matérias-primas reduzidas, e/oueconomia do processo melhorada. O presente invento proporcionaassim também uma vantagem económica em relação a processosconhecidos na especialidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
De acordo com o método do invento, o TGS-6E pode mantera configuração estereoquimica de um ou mais grupos na estruturade anel de carboidrato ou a configuração estereoquimica de umou mais grupos na estrutura de anel de carboidrato do TGS-6Epoderá ser diferente da do sacarose-6-éster de partida. 0 coeficiente de partição em octanol-água (Kow) de LogPou LogP calculado (cLogP) descreve a propensão de um compostopara se distribuir entre octanol e água; uma medição de quantolipofilico e/ou hidrofóbico ele é. Quando os compostos não sãoconhecidos ou são conhecidos mas os seus valores de LogP nãoforam medidos fisicamente, estão disponíveis métodos paracalcular valores de cLogP.
Existem vários programas profissionais que podem efetuaros cálculos acima descritos e que estão facilmente acessíveis:por exemplo, a SciFinder™ oferece um - Advanced ChemistryDevelopment (ACD/Labs) Software VI 1.02. Existem tambémrecursos de utilização livre (freeware) tais como o oferecidopela ChemAxon™.
Numa concretização do invento, o TGS-6E ou o sacarose-6-éster subclorado tem um coeficiente de partição em octanol-água LogP ou cLogP de cerca de 0,5 a cerca de 3. Parareferência, o éster monocloro-sacarose-6-benzoato tem um cLogPde 0,7; o diclorogalacto-sacarose-6-benzoato tem um cLogP de1,5 (valor interpolado); o éster 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-benzoato de galacto-sacarose (TGS6B) tem umcLogP de 2,6, o éster 4, 1', 6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-acetato de galacto-sacarose (TGS6A) tem um cLogP de 0,18, oéster diclorogalacto-sacarose-6-acetato tem um cLogP de 0,06,e o éster monocloro-sacarose-6-acetato tem um cLogP de -0,85.
De acordo com uma concretização do método do invento, R'é alquilo, arilo ou arilalquilo, onde a parte arilo de ariloou arilalquilo está opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados entre o grupo consistindo de halo,haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, acilo, aciloxi,tioacilo, aciltio e ariloxi. Numa concretização particular, R'é arilo, e.g., fenilo, cada um dos quais está opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados entre ogrupo consistindo de halo, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi,alquiltio, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltio e ariloxi. Emcertas concretizações, R' compreende um polímero hidrofóbico.Por exemplo, R' poderá incluir um grupo hidrofóbico ouhidrófilo mas adicionalmente um polímero com o resultadolíquido de R' ser hidrofóbico.
No presente invento, pode-se utilizar qualquer ésteradequado estável em relação ao agente clorante, e que possaser hidrolisado. 0 éster pode ser um éster alifático Ci-Cis,arilo C6-Ci4-alif ático Ci-Cie ou arilo C6-C14. Ésteres decarboxilato particularmente adequados incluem carboxilatos dearilo C6-C10 tais como ésteres de benzoato ou naftoato. 0 ésterpode ser preparado por acilação do carboidrato ou açúcarutilizando um agente de acilação do ácido relevante e, no casode acilação carboxilica, este é um anidrido de acilo ou umhalogeneto de acilo. Alternativamente, o carboidrato pode seresterificado por ésteres de enilo. 0 éster de açúcar é um sacarose-6-éster e o produtoclorado é sacarose-6-éster clorado, particularmente 4,1' ,6' —tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-0-éster de galacto-sacarose(TGS-6E). 0 sacarose-6-éster pode ser preparado poresterificação de sacarose. De acordo com qualquer dasconcretizações acima, o agente clorante utilizado no método éum cloreto de ácido ou um cloreto de ácido ativado. Exemplosde cloretos de ácido incluem cloreto de tionilo, cloreto desulfurilo, fosgénio, pentacloreto de fósforo, cloreto deoxalilo, cloreto de metanossulfonilo ebis (triclorometil)carbonato.
Exemplos de cloreto de ácido ativado incluem um Reagentede Vilsmeier (também conhecido como reagente de Arnold)possuindo a fórmula: [XYC=N+R2] Cl“, onde X é hidrogénio, ariloou alquilo, onde o arilo ou alquilo está opcionalmentesubstituído com um halogéneo, alcoxi, tioalcoxi, amido ouciano; Y é um grupo rejeitável; e R é hidrogénio ou alquiloque está opcionalmente substituído com halogéneo, alcoxi,tioalcoxi, amido ou ciano.
De acordo com uma concretização, na fórmula do Reagentede Vilsmeier, Y é halogéneo, heteroalquilo ou um grupo capazde ser deslocado por um nucleófilo heteroatómico, tal comotosilato, brosilato, besilato, nosilato, mesilato,alquilfluorossulfonatos, triflatos, nonaflatos e tresilatos,e, num exemplo particular, halogéneo.
De acordo com uma concretização, na fórmula do Reagentede Vilsmeier, X é hidrogénio. De acordo com outra concretização, na fórmula do Reagente de Vilsmeier, R e Y sãoalquilo. Ainda de acordo com outra concretização, na fórmulado Reagente de Vilsmeier, X é hidrogénio, Y é cloro e R émetilo. 0 Reagente de Vilsmeier pode ser produzido, por exemplo,pela reação de um cloreto de ácido com uma amida e utilizadoquer tal e qual quer pré-reagido com um nucleófiloheteroatómico YH para formar um reagente alternativocomparavelmente reativo. Um tal reagente pode ser formadoalternativamente antes da utilização na reação de cloração, oupode ser formado in situ ou pode ser comprado a partir defontes comerciais. Num exemplo, o Reagente de Vilsmeier podeser produzido pela reação de N,N-dimetilformamida com umcloreto de ácido, por exemplo, um cloreto de ácido selecionadoentre o grupo consistindo de cloreto de tionilo, cloreto desulfurilo, fosgénio, pentacloreto de fósforo, cloreto deoxalilo, cloreto de metanossulfonilo ebis(triclorometil)carbonato. A reação de cloração é realizada num sistema de solventecompreendendo uma N,N-dimetilformamida. 0 sistema de solventepode compreender uma mistura de N,N-dimetilformamida, umsolvente polar aprótico, e pelo menos um outro solventeaprótico selecionado entre o grupo consistindo dehidrocarbonetos clorados e éteres. Exemplos de hidrocarbonetosclorados são clorofórmio, diclorometano, dicloroetano,clorofluorocarbonetos, dicloroetileno, tricloroetileno,tricloropropano, tricloroetano, dicloroetano, tetracloroetanoe perfluoro-octano, e suas misturas. Numa concretização, oéter é selecionado entre o grupo consistindo de tetra-hidrofurano, dioxano, metoxietano, dimetoximetano,dimetoxietano, tetra-hidropirano, diglima, di-isopropiléter,dietiléter e metil-t-butiléter, e suas misturas.
Por exemplo, o sacarose-6-éster e o agente clorante sãocombinados no solvente a uma temperatura adequada, por exemplo,entre -30°C e 25°C. Durante a adição do agente clorante,geralmente não se deixa a temperatura subir acima de cerca de60°C, e, em concretizações, acima de 50°C. Tipicamente, atemperatura é mantida a de cerca de 0°C a cerca de 30°C. Pelo menos uma porção do HC1 formado durante a cloração é removidapor aplicação de vácuo. 0 agente clorante e o sacarose-6-éster a ser clorado podeser feito reagir numa proporção adequada, por exemplo, numaproporção de 5 a 10 equivalentes molares, preferivelmente 7 a8 equivalentes molares de cloreto de ácido.
Em qualquer das concretizações acima, o método podeincluir adicionalmente o passo de (iv) extinguir pelo menosuma porção da mistura reacional obtida no passo (i) para obteruma mistura reacional extinta. De acordo com o invento, o passode extinção pode ser realizado por qualquer método adequado,por exemplo, vertendo a mistura reacional, preferivelmente umamistura reacional arrefecida, e.g., a 5°C, numa solução básicafria tal como hidróxido de metal alcalino aquoso, e.g.,hidróxido de sódio ou potássio, uma lama aquosa de óxido ouhidróxido de metal alcalino terroso, tal como óxido ouhidróxido de cálcio, solução aquosa de hidróxido de amónio ousolução de piridina/metanol. A mistura reacional extinta contém sacarose-6-ésteresclorados, e.g., uma mistura de TGS-6E e um ou mais dossacarose-6-ésteres subclorados.
De acordo com uma concretização, o método do invento podeincluir adicionalmente o passo de (v) isolar uma mistura deproduto compreendendo TGS-6E e pelo menos um sacarose-6-éstersubclorado a partir da mistura reacional extinta. A mistura deproduto pode ser isolada por qualquer método adequado conhecidodos peritos na especialidade, por exemplo, por extração comsolvente ou em fase sólida, métodos cromatográficos,cristalização, filtração ou qualquer outro método adequadopara separação da mistura desejada dos solventes e/ou impurezasindesej áveis.
No método, o pelo menos um sacarose-6-éster subclorado éretornado a um passo de cloração, e.g., ao passo (i) , paraclorar adicionalmente o sacarose-6-éster subclorado. Quando osacarose-6-éster subclorado é retornado ao passo de cloração,o sacarose-6-éster subclorado poderá ser retornado como umsacarose-6-éster subclorado particular, como uma mistura de sacarose-6-ésteres subclorados, ou como uma mistura dosacarose-6-éster subclorado com outros materiais, for exemplo,TGS-6E.
De acordo com uma concretização do método, a cloraçãoadicional do pelo menos um sacarose-6-éster subclorado ocorrenum vaso separado do vaso onde ocorre o passo (i).
De acordo com uma concretização do método, a cloraçãoadicional do pelo menos um sacarose-6-éster subclorado ocorreno mesmo vaso onde ocorre o passo (i).
Em qualquer das concretizações, o método é um método dealimentação em continuo.
Em qualquer das concretizações descritas acima, o TGS-6E,e.g., sucralose-6-éster, é obtido no passo (i) com umrendimento de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%,pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos90%, numa base molar e/ou numa base em massa.
Em qualquer das concretizações descritas acima, o TGS-6E,e.g., sucralose-6-éster, é obtido no passo (iii) com umrendimento de pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%,pelo menos 80% ou pelo menos 90%, numa base molar e/ou numabase em massa.
De acordo com uma concretização do método, a mistura deproduto é isolada a partir da mistura reacional extinta porextração com solvente. O solvente utilizado para a extração épreferivelmente um solvente imiscivel com água, por exemplo,acetato de etilo, halocarbonetos ou qualquer outro solventeque forme uma fase hidrofóbica (orgânica) bifásica com umafase hidrófila (aquosa) o que possibilita a repartição e aseparação extrativa fisica da mistura de produto desejada deoutras impurezas. Isto não exclui a repartição incompleta,onde algum produto permanece parcialmente dissolvido na faseaquosa requerendo extrações subsequentes. Isto também nãoexclui a repartição incompleta, onde algum solvente orgânicoestá dissolvido parcialmente na fase aquosa (e.g. DMF, DMA,acetato de etilo, etc.) ou o solvente orgânico estáparcialmente dissolvido na fase aquosa (e.g. água, álcoois, etc.)· 0 extrato pode ser opcionalmente descolorido pararemover impurezas coradas indesejáveis. A descoloração podeser realizada por qualquer método adequado, por exemplo, portratamento com carvão ativado.
De acordo com uma concretização do invento, o método podeincluir adicionalmente o passo de (vi) separar a mistura deproduto isolada no passo (v) em (a) uma primeira fraçãocompreendendo o TGS-6E e (b) uma segunda fração compreendendopelo menos um sacarose-6-éster subclorado. A separação podeser realizada por qualquer método adequado, por exemplo,extração com solvente tirando partido das diferentespropriedades de solubilidade do TGS-6E em relação ao sacarose-6-éster subclorado. A primeira fração pode conter apenas o TGS-6E ou umamistura do TGS-6E e pelo menos um sacarose-6-éster subclorado;contudo, quando esta é uma mistura de TGS-6E e pelo menos umsacarose-6-éster subclorado, a primeira fração contém umaquantidade em excesso do TGS-6E em relação ao sacarose-6-éstersubclorado. A segunda fração contém pelo menos um sacarose-6-éstersubclorado. A segunda fração pode conter apenas um ou maissacarose-6-ésteres subclorados, ou pode conter uma mistura deum ou mais sacarose-6-ésteres subclorados e TGS-6E; contudo,quando esta é uma mistura de sacarose-6-éster subclorado eTGS-6E, a segunda fração contém uma quantidade em excesso dosacarose-6-éster subclorado em relação ao TGS-6E.
De acordo com uma concretização do invento, o TGS-6E, osacarose-6-éster subclorado, ou uma sua mistura, éopcionalmente combinado com sacarose-6-éster adicional eretornado a outro passo de cloração, e.g., passo (i) do método,para cloração adicional do sacarose-6-éster subclorado eopcionalmente, cloração do sacarose-6-éster adicional.
Numa concretização especifica, o invento proporciona ummétodo para cloração de um sacarose-6-éster para obter TGS-6Ecomo definido acima, o método compreendendo: (i) dissolver o sacarose-6-éster em N,N-dimetilformamidapara obter uma solução compreendendo o sacarose-6-éster; (ii) combinar a solução compreendendo o sacarose-6-éstera partir do passo (i) com um agente clorante para obter umamistura de cloração; (iii) aquecer a mistura de cloração para obter uma misturade sacarose-6-ésteres clorados compreendendo o TGS-6E desejadoe pelo menos um sacarose-6-éster subclorado possuindo menos doque o número desejado de átomos de cloro; (iv) retornar pelo menos um sacarose-6-éster subcloradoa um passo de cloração de modo a clorar adicionalmente o pelomenos um sacarose-6-éster subclorado; e opcionalmente (v) repetir os passos (ii)-(iv) "n" vezes onde n ^ 1. 0 método acima pode incluir adicionalmente um passo de (vi) separar o seu TGS-6E do pelo menos um sacarose-6-éstersubclorado.
De acordo com uma concretização do método acima, o pelomenos um sacarose-6-éster subclorado é retornado ao passo (i)para cloração adicional.
De acordo com uma concretização do método acima, acloração adicional do pelo menos um sacarose-6-éstersubclorado ocorre num vaso separado do vaso onde ocorre o passo (i) .
De acordo com uma concretização do método acima, acloração adicional do pelo menos um sacarose-6-éstersubclorado ocorre no mesmo vaso onde ocorre o passo (i) .
Em qualquer das concretizações, o método acima é um métodode alimentação em continuo.
De acordo com qualquer das concretizações acima, osacarose-6-éster subclorado possui um ou dois átomos de clorona sua estrutura molecular. De acordo com qualquer dasconcretizações acima, o número desejado de átomos de cloropresentes no TGS-6E é 3.
Em qualquer das concretizações descritas acima, a reaçãode cloração seguida por recuperação e retorno do sacarose-6-éster subclorado pode ser repetida qualquer número de vezes e,numa concretização particular, até atingir um estado estacionário. Numa concretização, a recuperação e retornopodem ser realizadas para um valor de "n" no passo (iii) ou(v) de 2 a 8, 3 a 7, 4 a 6, ou 5.
Em qualquer das concretizações, para além da recuperaçãoe retorno do sacarose-6-éster subclorado ao passo de cloraçãooriginal, pode-se combinar sacarose-6-éster adicional com osacarose-6-éster subclorado de retorno.
Em qualquer das concretizações descritas acima, osucralose-6-éster é obtido no passo (i) com um rendimento depelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos50%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%, numabase molar e/ou numa base em massa.
Em qualquer das concretizações descritas acima, osucralose-6-éster é obtido no passo (v) com um rendimento depelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%ou pelo menos 90%, numa base molar e/ou numa base em massa. A sucralose pode ser preparada por um método compreendendoa desesterificação do TGS-6E obtido de acordo com qualquer dasconcretizações acima para obter sucralose. Por exemplo, adesesterificação pode ser realizada por hidrólise alcalina doéster; ver, e.g., US '453, col. 9, linhas 4-40 e Exemplo 16.
EXEMPLO
Este exemplo demonstra um método de preparação desucralose de acordo com uma concretização do invento.Retomaram-se 0,05 mole de sacarose-6-benzoato (S6B) (22,6gramas) em 850 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) anidra, e pré-destilou-se sob vácuo total a temperatura constante (41°C, 75mL de destilado). Arrefeceu-se a solução de DMF até 5°C (banhode gelo) e adicionaram-se 0,4 mole de Reagente de Vilsmeier (8equivalentes, 52 gramas). Agitou-se a suspensão amarelo-clararesultante e aqueceu-se até à temperatura ambiente durante 30min e depois aqueceu-se a 60°C durante 3 horas, tempo após oqual a suspensão se tornou uma solução homogénea cor-de-laranja-clara. A análise por TLC mostrou que não estavapresente mais S6B. Após arrefecimento da solução, removeram-se por destilação sob vácuo total 600 mL de DMF-HC1 (ca. 0,4 M) formados durante a reação de cloração. Aqueceu-se depois amistura reacional resultante a 87°C durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional até 5°C e verteu-se em 500 mL dehidróxido de amónio aquoso. Extraiu-se a mistura resultantecom acetato de etilo (2 χ 500 mL) para extrair o éster de4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-O-benzoato de galacto-sacarose e quaisquer produtos de sacarose parcialmente ousubclorados. O extrato foi descolorido por agitação com carvãoativado (10 g) , e filtrou-se o extrato através de celite econcentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se o residuo obtido emacetato de etilo (100 mL) e lavou-se com salmoura (2*50 mL)para remover a DMF residual. Secou-se o produto resultante sobvácuo durante 30 min para remover DMF adicional e obtiveram-se 19 gramas de um sólido espumoso amorfo. Dissolveu-se depoiso sólido espumoso numa mistura de metil-t-butiléter (150 mL)e água (5 ml). O TGS6B (13,9 g, 62% de rendimento em massa,>95% de pureza) precipitou como um sólido esbranquiçado apósagitação vigorosa durante 30 min e recolheu-se por filtração.Concentrou-se o filtrado (licor-mãe) até se obterem 8 gramas.
Repetiu-se o procedimento anterior à escala dos 8 gramasde licor-mãe com as exceções seguintes: (175 mL de volumeinicial de DMF, 15 mL pré-destilação, 7 eq de Reagente deVilsmeier, 20 g) , e manteve-se a mistura reacional a 60°Cdurante apenas 30 min, e removeram-se por destilação 125 mL deDMF para a segunda destilação. Esta iteração proporcionou outrolote de TGS6B (4,1 g, 18% de rendimento em massa, >95% puro)para um rendimento combinado de 80% em massa. Recuperaram-setambém 3 gramas de licor-mãe contendo uma mistura ca. 1:1 deéster de sacarose di- e/ou triclorado e a mesma quantidade domaterial original de Rf mais elevado. Cada reação de cloraçãofoi conduzida durante 8-10 horas a 87°C.
Os rendimentos obtidos são como se segue: l.a iteração:56% molar, 62% em massa; 2.a iteração: 16,5% molar, 18% emmassa (com base na reação original); e o rendimento combinadopara as duas iterações foi: 72,5% molar, 80% em massa. Se forincluido o licor-mãe, o rendimento combinado foi 84%> molar,93% em massa.
Lisboa, 2016-06-09

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para cloração de um sacarose-6-éster para produzir 4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-6-0-éster de galacto-sacarose (TGS-6E) da fórmula M-0C(=0)R', onde R' é umgrupo hidrofóbico tal que o TGS-6E possui um coeficiente departição cLogP em octanol-água de 0,5 ou superior, e M é aporção que completa o restante de TGS-6E, o método compreendendo: (i) fazer reagir o sacarose-6-éster com um agente cloranteem N,N-dimetilformamida (DMF) para obter uma mistura reacionalde cloração, e remover pelo menos uma porção do HC1 resultanteda reação de cloração como uma mistura de DMF-HC1 pordestilação de vácuo, para obter uma mistura reacionalcompreendendo o referido TGS-6E e pelo menos um sacarose-6-éster subclorado da fórmula M'-0C(=0)R', onde R' é um grupohidrofóbico tal que o sacarose-6-éster subclorado possui umcoeficiente de partição cLogP em octanol-água de 0,5 ousuperior, e M' é a porção que completa o restante do sacarose-6-éster subclorado; (ii) retornar o pelo menos um sacarose-6-éster subcloradoa um passo de cloração e adicionalmente clorar o pelo menos umsacarose-6-éster para obter TGS-6E; e (iii) opcionalmente repetir os passos (i) e (ii) "n" vezesonde n b 1.
  2. 2. Método da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente: (iv) extinguir pelo menos uma porção da mistura reacionala partir do passo (i) para obter uma mistura reacional extintae (v) isolar uma mistura de produto compreendendo TGS-6E epelo menos um sacarose-6-éster subclorado a partir da misturareacional extinta.
  3. 3. Método da reivindicação 1, onde; (a) o pelo menos um sacarose-6-éster subclorado éretornado ao passo (i) para cloração adicional; ou (b) onde a cloração adicional do pelo menos um sacarose-6-éster subclorado ocorre num vaso separado do vaso onde ocorreo passo (i); ou (c) onde a cloração adicional do pelo menos um sacarose-6-éster subclorado ocorre no mesmo vaso onde ocorre o passo (i) .
  4. 4. Método da reivindicação 2, onde no passo (v), a misturade produto é isolada a partir da mistura reacional extinta porextração com solvente; e/ou o método compreende (vi) separara mistura de produto isolada no passo (v) em (a) uma primeirafração compreendendo TGS-6E e (b) uma segunda fraçãocompreendendo pelo menos um sacarose-6-éster subclorado.
  5. 5. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ondeTGS-6E, o pelo menos um sacarose-6-éster subclorado, ou umasua mistura, é opcionalmente combinado com sacarose-6-ésteradicional e retornado a um passo de cloração ou ao passo (i).
  6. 6. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ondeR' é fenilo.
  7. 7. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde o agente clorante é um cloreto de ácido, um cloreto de ácidoativado ou bis (triclorometil)carbonato, preferivelmente ondeo cloreto de ácido é selecionado entre o grupo consistindo decloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, fosgénio,pentacloreto de fósforo, cloreto de oxalilo e cloreto demetanossulfonilo, e onde o cloreto de ácido ativado é umReagente de Vilsmeier possuindo a fórmula: [XYC=N+R2] Cl“, onde X é hidrogénio, arilo ou alquilo, onde o arilo ou alquilo estãoopcionalmente substituídos com um halogéneo, alcoxi,tioalcoxi, amido ou ciano; Y é um grupo rejeitável,preferivelmente Y é halogéneo, heteroalquilo ou um grupo capazde ser deslocado por um nucleófilo heteroatómico; e R éhidrogénio ou alquilo que está opcionalmente substituído comhalogéneo, alcoxi, tioalcoxi, amido ou ciano.
  8. 8. Método da reivindicação 7, onde X é hidrogénio, Y écloro e R é metilo.
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o TGS-6Eé éster de sacarose-6-benzoato (TGS-6B), o métodocompreendendo: (a) dissolver o éster de sacarose-6-benzoato em N,N-dimetilformamida (DMF) para obter uma solução compreendendo οéster de sacarose-6-benzoato; (b) combinar a solução compreendendo o éster de sacarose-6-benzoato a partir do passo (i) com um agente clorante paraobter uma mistura de cloração; (c) remover por destilação de vácuo pelo menos uma porçãodo HC1 resultante da reação de cloração como uma mistura deDMF-HC1 para obter uma mistura reacional compreendendo TGS-6Be pelo menos um éster de sacarose-6-benzoato subclorado; (d) retornar o pelo menos um éster de sacarose-6-benzoato subclorado a um passo de cloração de modo a clorar adicionalmente o pelo menos um éster de sacarose-6-benzoatosubclorado; e opcionalmente (e) repetir os passos (b)-(d) "n" vezes onde n > 1.
  10. 10. Método da reivindicação 9, compreendendo adicionalmente (f) separar o TGS-6B do pelo menos um éster desacarose-6-benzoato subclorado.
  11. 11. Método da reivindicação 9, onde o pelo menos um ésterde sacarose-6-benzoato subclorado é retornado ao passo (a)para cloração adicional.
  12. 12. Método da reivindicação 1 a 11, onde n = 2 a 8.
  13. 13. Método da reivindicação 1 ou 9, onde o pelo menos umsacarose-6-éster subclorado é diclorogalacto-sacarose-6-benzoato.
  14. 14. Método da reivindicação 1 ou 9, onde o pelo menos umsacarose-6-éster subclorado é monocloro-sacarose-6-benzoato. Lisboa, 2016-06-09
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