CN101132705A - 锡作为中介的蔗糖-6-酯的区域选择性合成 - Google Patents

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CN101132705A CNA2006800056918A CN200680005691A CN101132705A CN 101132705 A CN101132705 A CN 101132705A CN A2006800056918 A CNA2006800056918 A CN A2006800056918A CN 200680005691 A CN200680005691 A CN 200680005691A CN 101132705 A CN101132705 A CN 101132705A
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Abstract

本发明本公开了一种蔗糖－6－乙酸酯的区域选择性的合成方法，该方法通过使用蔗糖和DBTO形成一种新型的蔗糖－锡加合物。该新型的锡加合物可以用式(6－O－蔗糖)－O－Sn(丁基)2－O－(6－O－蔗糖)或1，3－(二O－蔗糖)二丁基甲锡亚烷基来代表。该加合物被酰化生成作为主要产物的蔗糖－6－乙酸酯或蔗糖－6－苯甲酸酯。

Description

锡作为中介的蔗糖-6-酯的区域选择性合成
技术领域
本发明涉及一种用于合成蔗糖-6-酯的方法和新型策略，所述的蔗糖-6-酯是氯化蔗糖，1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的前体。本发明还包括一种通过包括形成新型甲锡亚烷基(stannylene)中间体化合物的区域选择性反应来合成蔗糖-6-酯的新型方法。
背景技术
由于需要与高选择性反应位点竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的过程。通常，该目的是通过以下过程实现，该过程本质上包括：通过使用各种保护试剂，如烷基/芳基的酸酐、酸的氯化物、原酸酯等来保护糖分子的吡喃糖环中的6-羟基基团，然后在所需位置(1’-6’和4)氯化该已被保护的蔗糖而得到目标产物的乙酰基衍生物，然后脱去乙酰基得到目标产物1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即，4，1’，6’-三氯半乳蔗糖(TGS)。
如被更为详细地记载在美国专利U.S.Pat.Nos.4,343,934，4,362,869，4,380,476和4,435,440以及印度和国际专利申请(563/MUM/2004)WO/2005/090374，WO/2005/090376，1316/MUM/2004(PCT/IN05/00408)，1/MUM/2005(PCT/IN/05/00434)，545/MUM/2005 1047/MUM/20051048/MUM/2005 1127/MUM/2005 1173/MUM/2005 1172/MUM/20051176/MUM/2005中的TGS的现有技术生产方法的策略都类似于下述方法的范围：通过Vilsmeier-Haack试剂氯化蔗糖-6-乙酸酯，以形成6-乙酰基-4，1’6’-三氯半乳蔗糖(TGS-6-乙酸酯)。氯化反应后，在反应混合物本身中进行6-乙酰基-TGS的脱乙酰形成TGS。然后用各种基于选择性提取的方法从该反应的混合物中纯化由此获得的TGS，将其提取入不与水混溶的溶剂或者多种溶剂中。在上述反应中，所述的乙酰基基团也可以是任何其它的酰基基团。
通过酰基对蔗糖分子上的羟基基团进行取代并不总是限于发生在所希望的6位上。通常，在正常的反应条件下，酯化反应也会在其它位置发生，从而产生在不同位置取代的蔗糖分子的混合物，其会导致形成一个或多个多-取代的蔗糖酯。为了从其它酯中分离出所需的蔗糖-6-酯通常是一个很麻烦的过程。
只有控制该反应为区域选择性取代，即仅在所需位置取代，这个问题才可被克服。
发明内容
本发明公开了作为有机金属锡催化剂和蔗糖的产物的一种新型甲锡亚烷基(stannylene)加合物的形成。本发明还公开了一种用于合成例如6-取代的蔗糖衍生物的蔗糖化合物的区域选择性方法，该方法是通过特定地仅提高6位反应方向的发生几率并且因而制备作为单一的主要产物的单取代衍生物。蔗糖-6-乙酸酯的制备仅仅是本发明可适用的一个例子。该方法也可应用于更多的这种类似的反应中。
本发明的方法包括使蔗糖和相对于所用的蔗糖的量仅为一半摩尔量的DBTO反应，用于直接生成1，3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基(1，3.(diO-sucrose)dibutyl stannylene)，其为一种新/新型的加合物。
现有技术
David等已经在a review article Tetrahedron，Vol 41，No.4，pp.643-663，1985的图3和图4中公开了作为锡化合物和含羟基化合物(例如碳水化合物类)的反应的结果的锡氧化合物(stannoxyl compounds)的形成。锡氧化合物在烷基化反应或乙酰基化反应时将产生醚或酯。
Wagner等在J.Org.Chem.，39，24(1974)中公开了核苷的二丁基甲锡亚烷基衍生物。
Holzapfel等人在″Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of theSecondary Hydroxyl groups of 6，1′，6′-tri-O-tritylsucrose″，S.Afr.Tydskr.Chem，1984，37(3)，pages 57-61中报道了二丁基氧化锡(DBTO)和6，1′，6′-三-O-三苯甲基蔗糖反应，接着是和苯甲酰氯反应，生成72％收率的3′-O-苯甲酰-6，1′，6′-三-O-三苯甲基蔗糖和9％的2-O-苯甲酸酯衍生物，以及少量的2，3′-二苯甲酸酯衍生物。
Navia等(1990)在美国专利no.4950746中公开了一种方法，该方法包括使蔗糖和1，3-二(烃氧基化)-1，1，3，3-四(烃基)二锡氧烷(distannoxane)反应，生成1，3-二-(6-O-蔗糖)-1，1，3，3四(烃基)二锡氧烷，其为一类新的化合物，然后其与酰化试剂反应生成蔗糖-6-酯。在本发明的一个优选的方面，所述的1，3-二(烃氧基化)-1，1，3，3-四(烃基)二锡氧烷反应物是在原位生成的，例如，通过使二(烃基)氧化锡或等效的反应物和醇或酚反应。
在Navia等(1990)的方法中，从反应物化学计量的转化成加合物，蔗糖和DBTO分别是1∶1摩尔以形成二锡氧烷加合物，所述加合物的理论上的元素分析显示出锡含量为20.63％。
Neiditch等(1991)在美国专利no.5,023,329，Vernon等(1991)在美国专利no.5,034,551，Walkup等(1992)在美国专利no.5,089,608中报道了使用有机金属锡催化剂的区域选择性取代方法和由此形成的加合物。这些专利中都没有公开本发明的加合物、该加合物的制备方法和其在蔗糖-6-酯的区域选择性合成中的应用。
具体实施方式
本发明的方法包括使蔗糖和二丁基氧化锡反应生成一化合物，该加合物显示出约13.2～13.7％的锡含量和如图2所示的质谱图，该质谱图与如图1所示的1，3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基加合物的结构一致。这种加合物是一种新型的加合物，至今未见报道。然后将这种加合物用酰化试剂处理，以形成蔗糖-6-酯。
通常，本发明的方法包括将蔗糖溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入DBTO。还可以使用环己烷代替DMF。其中用于此反应的蔗糖和DBTO的优选比例为蔗糖的1∶0.5摩尔当量，尽管1∶1的比例也可以形成同样质量和同样组成的本发明的甲锡亚烷基(stannylene)。需要不断地除去在反应过程中形成的水。当该混合物被加热到80-85℃并持续加热10-13小时时，可以最优选的方式完成该反应。除去DMF，优选地通过共沸蒸馏方式。通过加入二氯甲烷，优选体积比为1∶2，从浓稠的反应物料中分离出作为沉淀物的加合物。
尽管本发明优选的有机锡催化剂是二丁基氧化锡，但是其上的丁基基团也可以是任何的烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、苯甲基、苯乙基、苯基、萘基、环己基和取代的苯基。同样地，作为氧化物的替换，该有机金属锡催化剂还可以是一种二醇盐、二卤化物、二酰化物或其它有机锡化合物，其能够在反应混合物中生成类似于1，3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基的结构的1，3-(二O-蔗糖)二(羟基烃基)甲锡亚烷基。
优选的用于该反应的溶剂是DMF或环己烷。基本上可以使用任何能够溶解蔗糖和所选择的有机金属锡催化剂(在优选实施方式中是DBTO)的可选溶剂。基于经济和方便来确定加热的温度和加热的持续时间。然而，还需使用其它能够生成本发明加合物的条件，也就是说，在优选实施方式中的1，3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基，或任一1，3-(二O-蔗糖)二(烃基)甲锡亚烷基。本发明的加合物，1，3-(二O-蔗糖)二(烃基)甲锡亚烷基，也可被设计为以下式代表的“二(羟基烃基)甲锡亚烷基蔗糖”：
R′--O--Sn(R)2--O--R′
其中在本发明优选实施方式中每个R′单独地代表蔗糖-6-酯，然而R’也可以是其它羟基烃基(hydroxycarbyl)或烃基基团，其中每个R单独地代表烃基基团，例如，烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。与本发明的加合物类似的分子还可包括那些化合物，其中R’代表烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，它们也被本发明的范围所包括。
图3给出了形成本发明的新型加合物1，3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基的机理。在现有技术方法中，认为是两分子的蔗糖和两分子的锡的氧化物反应得到一种加合物，然而我们发现一分子的锡的氧化物和两分子的蔗糖在酰化后形成的加合物足够提供/解释所需终产物的形成。
除了通过加入二氯甲烷来进行沉淀的方法外，还可以使用本领域熟知的用于分离和纯化的方法，包括沉淀、结晶、重结晶等，来分离二(羟基烃基)甲锡亚烷基蔗糖。该二(羟基烃基)甲锡亚烷基蔗糖可无需进一步纯化，或是在纯化成各种级别后继续用于酰化反应，并且该二(羟基烃基)甲锡亚烷基蔗糖可在原位使用，即在反应混合物中形成时无需分离或分离后。
用于酰化二(羟基烃基)甲锡亚烷基蔗糖的试剂通常是约1摩尔，优选过量一点点，但是不能少于1摩尔。优选的酰化试剂是乙酸酐或苯甲酸酐，尽管可供选择的能够酰化的试剂还包括但不局限于苯甲酸和取代的苯甲酸、烷酸(alkanoic acids)、饱和和不饱和的长链脂肪酸、不饱和的酸、饱和和不饱和的二羧酸等的酸的卤化物。
用于进行酰化反应的本发明所使用的优选的溶剂是N二烷基取代的酰胺，最优选的是DMF。但是，在反应物和反应产物都是可溶于其中时，使用可选的惰性有机溶剂或其它极性质子化合物可以达到同样的结果。
反应全程在75℃～100℃之间的范围(此处使用的优选的温度是80-85℃)进行，然后进一步加热6-18小时(优选的时间为10-13小时)。
使用本发明的方法回收的蔗糖-6-酯可被进一步使用溶剂洗去杂质，在所述的溶剂中蔗糖-6-酯是不溶的而杂质是可溶的。乙腈或丙酮就是这种可用于洗涤的溶剂。
上述加合物的形成和进一步处理以形成蔗糖-6-酯的优点在于减少了DBTO的消耗。由于与上述US pat 4950746中所主张的方法相比，仅需50％的有机金属锡催化剂，其明显降低了成本。
下面通过各种实施例举例说明本发明的工作。应当合理地理解，在说明书中描述的实施方式和实施例仅仅是举例说明本发明的主张，并没有限定与本发明主张的范围相一致的可用的方法、反应物、反应条件的范围。本发明的修改、改编及变化，和类似于本发明主张的且对于本领域的技术人员明显的产品和方法都被包括在本公开的范围内。同样地除非是上下文不允许，否则单数也包括了复数。这样，“一种方法”也包括了“多种方法”和“一种产品”也包括了“多种产品”。
实施例1  3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基的制备
将蔗糖(200g)溶解在600ml的DMF中，加入145.6g的DBTO，并加热到80-85℃。将此加热保持10-13小时以除去在加合物形成过程中形成的水。将反应物料冷却，通过共沸蒸馏完全除去DMF。将得到的浓稠物料用1∶2体积的二氯甲烷处理。
过滤所形成的固体，用过量的二氯甲烷洗涤。分析所得到的黄色粉末中的锡含量。
用200g的蔗糖和72.8g的DBTO以同样的方式再次进行同样的实验，并分析所得到的黄色粉末中的锡含量。
分析这些产物。
分析方法和分析
锡含量分析：通过原子吸收光谱
其它元素分析：通过CHN分析器
分子量分析：通过气相质谱(GC MS)
图2示出了蔗糖∶DBTO为1∶0.5摩尔当量时的加合物的质谱。在该谱图中，锡被挤出并且两个蔗糖部分和一个蔗糖部分结合。图3示出了反应机理的图解。
所得到的结果列于表1。
表1、在两种不同的相对摩尔浓度DBTO下形成的加合物的锡含量
  用于形成加合物的反应物的摩尔比例   如果所有加入的DBTO结合入加合物中时理论上预计的锡含量   通过对所回收的加合物的实际的化学分析而测定的锡含量
  1∶1的蔗糖∶DBTO   20.6％   13.7％
  1∶0.5的蔗糖∶DBTO   12.9％   13.2％
表2、加合物的元素分析
元素   所形成的加合物的组成(％)(所用的反应物以摩尔比例1∶0.5的蔗糖∶DBTO)   所形成的加合物的组成(％)(所用的反应物以摩尔比例1∶1的蔗糖∶DBTO)
  碳   43.2％   42.62％
  氢   6.54％   8.35％
  氧   34.2％   29.9％
  锡   13.2％   13.7％
结果表明由1∶0.5的蔗糖∶DBTO形成的加合物是按照图1中的结构。
不管蔗糖∶DBTO的摩尔比例是1∶1或是1∶0.5，上述两种反应形成的加合物的锡含量都显示出相似的锡含量，表明两种情况下实际形成的加合物具有相同的类型和结构且其形成的机理也是按照相同的路线。结果表明加合物的结构是如图1所示。
实施例2  蔗糖-6-乙酸酯的合成
A)在反应过程中从3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基原位形成的蔗糖-6-乙酸酯
将蔗糖(200g)溶解在600ml的DMF中，加入72.8g的DBTO，并加热到80-85℃。将此加热保持10-13小时以除去在加合物形成过程中形成的水。然后将反应物料冷却至室温并冷至0℃。边搅拌边向反应物料中滴加75ml乙酸酐。然后将反应物料逐渐升至室温，并通过频繁的TLC分析来监测乙酰化反应。在约3-4小时后，完成了乙酸酯的形成。然后加入50ml水来终止该反应。在形成的乙酸酯中的DBTO被萃取入1∶2v/v环己烷中2次。然后分出该层并对反应物料进行除水。当完成水的共沸蒸馏后，使用HPLC分析蔗糖-6-乙酸酯。结果显示作为主峰的蔗糖-6-乙酸酯有78％的转化率。
用145.6g的DBTO取代量进行类似的实验，且得到的最终转化率为80％的蔗糖-6-乙酸酯。
B)从在反应过程中形成的分离的3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基的蔗糖-6-乙酸酯
将500g的3-(二O-蔗糖)二丁基甲锡亚烷基加合物溶解在500ml的DMF中，并加热到40-45℃，并搅拌30分钟至完全溶解。然后将反应物料冷却至室温并进一步冷至0℃。边搅拌边向反应物料中滴加75ml乙酸酐。然后将反应物料逐渐升至室温，并通过频繁的TLC分析来监测乙酰化反应。在约3-4小时后，完成了乙酸酯的形成。然后加入50ml水来终止该反应。在形成的乙酸酯中的DBTO被萃取入1∶2v/v环己烷中2次。然后分出该层并对反应物料进行除水。当完成水的共沸蒸馏后，使用HPLC分析蔗糖-6-乙酸酯。结果显示作为主峰的蔗糖-6-乙酸酯有79.5％的转化率。
实施例3  使用二辛基氧化锡将蔗糖转化为蔗糖-6-苯甲酸酯
将蔗糖(20g)溶解在100ml的DMF中，加入10.6g的二辛基氧化锡，并加热到85-90℃。将此加热保持10-15小时以除去在加合物形成过程中形成的水。然后将反应物料冷却至室温并冷至15℃。将19.8g(90％纯度)的苯甲酸酐溶解在20ml的DMF中，然后边搅拌边将其滴加到反应物料中。然后将反应物料逐渐升至室温，并通过频繁的TLC分析来监测苯甲酰化反应。在约10-15小时后，完成了苯甲酸酯的形成。然后加入5ml水来终止该反应。在形成的苯甲酸酯中的二辛基氧化锡被萃取入1∶2v/v环己烷中2次。然后分出该层并对反应物料进行除水。当完成水的共沸蒸馏后，使用HPLC分析蔗糖-6-苯甲酸酯。结果显示作为主峰的蔗糖-6-苯甲酸酯有85％的转化率。
实施例4  使用戊二酸酐作为酰化试剂来生成蔗糖-6-戊二酸酯
将蔗糖(10g)溶解在50ml的DMF中，加入3.64g的DBTO，并加热到80-85℃。将此加热保持5-6小时以除去在加合物形成过程中形成的水。然后将反应物料冷却至室温并冷至15℃。将4.3g的戊二酸酐溶解在10ml的DMF中，然后边搅拌边将其滴加到反应物料中。然后将反应物料逐渐升至室温，并通过频繁的TLC分析来监测酯化反应。在约5-8小时后，完成了酯的形成。然后加入3ml水来终止该反应。在形成的戊二酸酯中的DBTO被萃取入1∶2v/v环己烷中2次。然后分出该层并对反应物料进行除水。当完成水的共沸蒸馏后，使用HPLC分析蔗糖-6-戊二酸酯。结果显示蔗糖-6-戊二酸酯量有75％的转化率。
实施例5  使用月桂酸酐作为酰化试剂来生成蔗糖-6-月桂酸酯
将蔗糖(5g)溶解在25ml的DMF中，加入1.82g的DBTO，并加热到80-85℃。将此加热保持4-5小时以除去在加合物形成过程中形成的水。然后将反应物料冷却至室温并冷至20℃。将7.27g的月桂酸酐溶解在15ml的DMF中，然后边搅拌边将其滴加到反应物料中。然后将反应物料逐渐升至室温，并通过频繁的TLC分析来监测酯化反应。在约10-15小时后，完成了酯的形成。然后加入2ml水来终止该反应。在形成的月桂酸酯中的DBTO被萃取入1∶2v/v环己烷中2次。然后分出该层并对反应物料进行除水。当完成水的共沸蒸馏后，使用HPLC分析蔗糖-6-月桂酸酯。结果显示蔗糖-6-月桂酸酯量有65％的转化率。
实施例6  使用丙酸酐作为酰化试剂来生成蔗糖-6-丙酸酯
将蔗糖(5g)溶解在25ml的DMF中，加入1.82g的DBTO，并加热到80-85℃。将此加热保持4-5小时以除去在加合物形成过程中形成的水。然后将反应物料冷却至室温并冷至20℃。边搅拌边将2.49g的丙酸酐滴加到反应物料中。然后将反应物料逐渐升至室温，并通过频繁的TLC分析来监测酯化反应。在约3-5小时后，完成了酯的形成。然后加入2ml水来终止该反应。在形成的丙酸酯中的DBTO被萃取入1∶2v/v环己烷中2次。然后分出该层并对反应物料进行除水。当完成水的共沸蒸馏后，使用HPLC分析蔗糖-6-丙酸酯。结果显示蔗糖-6-丙酸酯量有75％的转化率。

Claims (5)

1.一种化合物，通式为R′--O--Sn(R)2--O--R′，其中每个R′单独地代表羟基烃基、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基；每个R单独地代表烃基基团，例如，烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物包括式(蔗糖-6-酯)-O-Sn(R)2-O-(蔗糖-6-酯)、(蔗糖-6-酯)-O-Sn(R)2-O-(蔗糖-6-酯)、(蔗糖-6-酯)-O-Sn(丁基)2-O-(蔗糖-6-酯)、(蔗糖-6-乙酸酯)-O-Sn(丁基)2-O-(蔗糖-6-乙酸酯)、(蔗糖-6-苯甲酸酯)-O-Sn(丁基)2-O-(蔗糖-6-苯甲酸酯)、(蔗糖-6-戊二酸酯)-O-Sn(丁基)2-O-(蔗糖-6-戊二酸酯)、(蔗糖-6-月桂酸酯)-O-Sn(丁基)2-O-(蔗糖-6-月桂酸酯)、(蔗糖-6-丙酸酯)-O-Sn(丁基)2-O-(蔗糖-6-丙酸酯)等。
3.一种生产权利要求1所述的化合物的方法，当所述的化合物为通式(蔗糖-6-酯)-O-Sn(R)2-O-(蔗糖-6-酯)时，顺序地包括：
a、将蔗糖和二(烃基)锡催化剂以适当的摩尔比例溶解在一种溶剂中，所述的二(烃基)锡催化剂优选二丁基氧化锡，所述的适当的摩尔比例优选相对于所用蔗糖的摩尔数为约1∶0.5，所述的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；
b、使反应在便于连续除水的条件下持续6-18小时，优选约10-13小时，优选包括在一升高的温度，优选在约80-85℃，将反应混合物持续加热；
c、通过一种包括共沸蒸馏的适宜的方法从反应混合物中任选地除去DMF；
d、任选地使用一分离方法分离该化合物，所述的分离方法包括使用二氯甲烷来处理，所述二氯甲烷的体积足以促使权利要求1的化合物沉淀出来，优选地对于每体积浓缩的反应物物料使用2体积的二氯甲烷。
4.一种生产蔗糖-6-酯的方法，该方法包括从一个包括反应混合物的溶液开始，所述的反应混合物包含通式化合物(蔗糖-6-酯)-O-Sn(R)2-O-(蔗糖-6-酯)，包括如下的步骤：
a、如果需要的话，将溶液或反应物料冷却至室温并进一步冷至约0℃；
b、通过边搅拌边加入，优选滴加，一种酰化试剂来酰化权利要求1所述的化合物，所述的酰化试剂优选相对于溶液或反应物料中的权利要求1的化合物的摩尔浓度，约1摩尔当量的乙酸酐或苯甲酸酐；或通过使用可选的酰化试剂来酰化权利要求1所述的化合物，所述的酰化试剂包括苯甲酸和取代的苯甲酸、烷酸、饱和和不饱和的长链脂肪酸、不饱和的酸、饱和和不饱和的二羧酸等的酸的卤化物；
c、逐渐升高权利要求4的b中的反应物料的温度至室温约3-4小时，直至酰化反应完全；
d、加入水来终止该反应；
e、从形成的乙酸酯中萃取DBTO到环己烷中，优选以1∶2体积/体积的比例，优选2次；
f、使权利要求4的e中的反应物料经历除水，优选通过共沸蒸馏方式。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，蔗糖-6-酯包括蔗糖-6-乙酸酯，蔗糖-6-苯甲酸酯，蔗糖-6-戊二酸酯，蔗糖-6-月桂酸酯，蔗糖-6-丙酸酯等。
CNA2006800056918A 2005-02-22 2006-02-20 锡作为中介的蔗糖-6-酯的区域选择性合成 Pending CN101132705A (zh)

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