FI95802C - Sakkaroosi-6-esterin parannettu klooraus - Google Patents
Sakkaroosi-6-esterin parannettu klooraus Download PDFInfo
- Publication number
- FI95802C FI95802C FI903603A FI903603A FI95802C FI 95802 C FI95802 C FI 95802C FI 903603 A FI903603 A FI 903603A FI 903603 A FI903603 A FI 903603A FI 95802 C FI95802 C FI 95802C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sucrose
- ester
- benzoate
- sucralose
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- AFHCRQREQZIDSI-OVUASUNJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl benzoate Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 AFHCRQREQZIDSI-OVUASUNJSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- AFHCRQREQZIDSI-UHFFFAOYSA-N sucrose-6-benzoate Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 AFHCRQREQZIDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 12
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 23
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 23
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 12
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical group O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012573 2D experiment Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FACOTAQCKSDLDE-YKEUTPDRSA-N [(2R,3R,4R,5R,6R)-6-[(2R,3S,4S,5S)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-3-chloro-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 FACOTAQCKSDLDE-YKEUTPDRSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- KNZYMKYLCIPERV-UHFFFAOYSA-N dichloromethanimine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC(Cl)=[NH2+] KNZYMKYLCIPERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLAHAXOYRFRPFQ-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 DLAHAXOYRFRPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- AHLIHMGXFJRKSY-ZQNATQRZSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](CO)O1 AHLIHMGXFJRKSY-ZQNATQRZSA-N 0.000 description 1
- KTMHTMVLRFQEEF-UHFFFAOYSA-M [Cl+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 KTMHTMVLRFQEEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Cl] Chemical compound [Cl].[Cl] WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical compound [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- VQHPEFRLPAMDOL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanimine Chemical class ClC(Cl)=N VQHPEFRLPAMDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKZHYYBXLJMLNM-UHFFFAOYSA-N methanimidoyl chloride Chemical class ClC=N QKZHYYBXLJMLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
- 95802
Sakkaroosi-6-esterin parannettu klooraus Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää sakkaroosi- 6-esterien klooraamiseksi selektiivisesti kloorattu-5 jen tuotteiden valmistamiseksi.
Polyhydrisen alkoholin vähemmän kuin kaikkien hyd-roksyyliryhmien selektiivinen klooraus saattaa olla huomattava synteesiongelma, joka saattaa vaikeutua lisää, mikäli hydroksyyliryhmät ovat reaktiivisuudeltaan erilai-10 siä. Erittäin tehokas makeutusaine sukraloosi, yhdiste, jonka muodollinen nimi on 4-kloori-4-deoksi-a-D-galaktopy-ranosyyli-1,6-dikloori-1,6-dideoksi-S-D-fruktofuranosidi, on osittain kloorattu sakkaroosijohdannainen, jossa 6'-,4-ja 1'-asemien hydroksyyliryhmät on korvattu kloorilla.
15 Pääasiallinen synteesiongelma on ohjata sakkaroosin kloo raus ainoastaan haluttuihin 6T-, 4- ja 1'-asemiin sukra-loosin tuottamiseksi.
Alkuperäinen kirjallisuudessa kuvattu sukraloosin synteesimenetelmä käsittää sakkaroosin kaikkien hydroksyy-20 liryhmien täydellisen selektiivisen suojauksen seuraavalla tavalla: 1) sakkaroosin tritylointi primaarisiin 6-, 1'- ja 6'-hydroksyyliryhmiin trityylikloridilla pyridiinissä; 2) tri-trityylisakkaroosin asetylointi 5 sekundaa- 25 riseen 5-asemaan; 3) trityyliryhmien poistaminen, jolloin saadaan 2,3,4,3',4'-penta-asetyylisakkaroosia; 4) 4-aseman asetyyliryhmän migraatio 6-asemaan, jolloin saadaan 2,3,6,3',4'-penta-asetyylisakkaroosia; 30 5) vapaiden hydroksyyliryhmien klooraus, jolloin saadaan sukraloosipenta-asetaattia; ja 6) sukraloosipenta-asetaatin deasetylointi.
Edellä kuvattua menetelmää ovat kuvanneet esimerkiksi P. H. Fairclough, L. Hough ja A. C. Richardson ar-35 tikkelissa Carbohydr. Res. 40, (1975) 285; L. Hough, S. P.
2 95802
Phadnis, R. Khan ja M. R. Jenner, GB-pa ten teissä 1 543 167 ja 1 543 168 (1979).
Huomattavasti työtä on tehty sakkaroosin hydroksyy-liryhmien suhteellisten reaktiivisuuksien määrittämiseksi, 5 kun ryhmät kloorataan. Katso esim. L. Hough, S. P. Phadnis ja E. Tarelli, Carbohydr. Res., 44, 35 (1975). Tulokset osoittavat, että reaktiivisuus on 6 ja 6'<4<1'<4'cmuut.
Näin ollen kevyt klooraus antaa 6,6'-dikloorisakkaroosia, voimakkaampi klooraus antaa 4,6,6'-trikloorityypin (4-ase-10 man kloorauksessa konfiguraatio kääntyy, joten tuote on 4,6,6'-trikloori-4,6,6'-trideoksigalaktosakkaroosi), ja voimakkuudeltaan kasvavat klooraukset antavat järjestyksessä 4,6,1',6'-tetrakloori-4,6,1',6'-tetradeoksigalak-tosakkaroosia ja 4,6,1',4,'6'-pentakloori-4,6,1',4',6'-15 pentadeoksigalaktosakkaroosia. Näiden tietojen perusteella voidaan havaita, että 6-aseman sulkeminen helposti poistettavalla suojaavalla ryhmällä, kuten bentsoaatilla tai asetaattiesteriryhmällä, mitä seuraisi triklooraus ja suo-·’ jaavan ryhmän ^poisto, saattaisi johtaa sukraloosiin ilman 20 tarvetta suojata kaikkia hydroksyyliryhmiä.
Osittain suojattujen hiilihydraattien klooraus on erityisen vaikeaa johtuen sivureaktioista, kuten hapettumisista ja eliminaatioista, joilla on suuri taipumus tapahtua. [Katsauksia, jotka käsittelevät hiilihydraattien 25 kloorausta, on esitetty artikkeleissa J. E. G. Barnett,
Adv. Carbohydr. Chem., 22, 177 (1967); ja W. A. Szarek,
Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 28, 225 (1973).] Suhteellisen ankarat olosuhteet, jotka vaaditaan kloorattaessa sakkaroosin epäreaktiivista neopentyylimäistä 1'-asemaa, 30 voivat, ja usein ne myös sen tekevät, johtaa tuotteeseen, t joka koostuu ensisijaisesti tummista hajoamistuotteista ja tervoista. [Katsauksia, joissa käsitellään sakkaroosin ja sen johdannaisten kloorausta, ovat: R. A. Khan, Avd. Carbohydr. Chem. Biochem., 33, 225 (1976) ja M. R. Jenner 35 teoksessa "Developments in Food Carbohydrates-2", C. K.
Lee, Ed., Applied Science, London, 1980, pp. 91 - 143.] - 95802 3
Klooratut tuotteet, jotka saadaan sakkaroosin tai sen johdannaisten kloorauksesta, tyypillisesti puhdistetaan ja eristetään kromatografisilla menetelmillä tai johdannaisten avulla, jolloin muodostuu erittäin kiteistä 5 kiintoainetta (esim. perasetyloinnilla).
Tämä keksintö tuottaa parannetun menetelmän puhdistettujen sukraloosi-6-esterien valmistamiseksi suurella saannolla, ja erityisesti sukraloosi-6-bentsoaatin, eli 6-0-bentsoyyli-4-kloori-4-deoksi-a-D-galaktopyranosyyli-l, 6-10 dikloori-1,6-dideoksi-B-D-fruktofuranosidin valmistami seksi sakkaroosi-6-esterien kontrolloidulla kloorauksella.
1',4,6'-trikloorisukraloosi-6-esterituote voidaan puhdistaa ja erottaa hyvällä saannolla uutto- ja kiteytysmene-telmien yhdistelmällä. Tällä parannetulla menetelmällä 15 valmistetut puhdistetut, eristetyt sukraloosi-6-esterit soveltuvat suoraan muutettaviksi ei-ravitsevaksi makeutus-aineeksi sukraloosiksi emäskatalysoidulla esterihydrolyy-sillä. Tämän keksinnön mukainen menetelmä sisältää vai-' heet: 20 a) lisätään vähintään seitsemän mooliekvivalenttia happokloridia reaktioseokseen, joka sisältää tertiääristä amidia, mainittuun reaktioseokseen liuotetun sakkaroosi-6-esterin läsnä ollessa, jolloin muodostuu aluksi klorofor-miminiumkloridisuola, joka seuraavaksi muodostaa O-alkyy-25 liformiminiumkloridiadduktin sakkaroosi-6-esterin hydrok- syyliryhmien kanssa; b) asetetaan vaiheen (a) reaktioseostuote korotettuun lämpötilaan, joka ei ole korkeampi kuin noin 85 °C riittäväksi ajaksi, jotta saadaan aikaan kloorattujen sak-30 karoosi-6-esterituotteiden seos, joka koostuu olennaiselta ... osin monokloorisakkaroosi-6-esteristä (jonka uskotaan koostuvan pääasiassa 4- ja 6'-monokloori-isomeereistä), 4,6’-dikloorisakkaroosi-6-esteristä ja 1',6'-dikloorisak-karoosi-6-esteristä; ja 4 95802 c) asetetaan vaiheen (b) reaktioseostuote korotettuun lämpötilaan, joka ei ole korkeampi kuin noin 125 °C, ajaksi, joka on riittävä sellaisen klooratun tuotteen valmistamiseksi, joka koostuu olennaiselta osin l',4,6'-tri- 5 kloorigalaktosakkaroosi-6-esteristä.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa muodossa 1', 4, 6'-trikloorigalaktosakkaroosi-6-esterituote erotetaan vaiheilla: d) hydrolysoidaan klooraamattomat O-alkyyliformi- 10 niumkloridilla kompleksoidut hydroksyyliryhmät trikloora- tun sakkaroosi-6-esterin asemissa 2,3,3',4' vesipohjaisella emäksellä sellaisissa lämpötila- ja pH-olosuhteissa, että mahdollinen samanaikainen 6-esterin saippuoituminen minimoidaan. Saatu hydrolysaatti on edullista stabiloida 15 lisäämällä riittävästi happoa, jotta saavutetaan suurin piirtein neutraali pH; ja e) uutetaan haluttu 1',4,6'-trikloorigalaktosakka-roosi-6-esteri sopivaan veteen liukenemattomaan orgaani- * seen liuottimeen, mitä seuraa tuotteen kiteytys orgaani- 20 sesta liuottimesta, orgaanisten liuotinten seoksesta tai edullisesti orgaanisen liuottimen ja veden seoksesta, jolloin saadaan suoraan merkittävästi parempia saantoja erittäin puhdasta sukraloosi-6-esteriä käyttämättä kromatografisia tai johdannaismenetelmiä.
25 Mufti et ai., US-patentissa 4 380 476 ja Rathbone et ai., US-patentissa 4 617 269, kuvaavat sakkaroosi-6-estereiden kuten sakkaroosi-6-asetaatin tai -bentsoaatin kloorausta klooraavalla aineella, kuten Vilsmeierin rea-genssilla tai sulfuryylikloridilla, triklooratun sakkaroo-30 sijohdannaisen muodostamiseksi. Näiden kahden patentin tärkein sisältö on tiivistetty kokeisiin, jotka on kuvattu Rathbone et ai:n tekstissä alkaen palstalta 8, rivi 40, ja Mufti et ai:n tekstissä palsta 9, rivit 18 - 30.
Rathbone, US-patentissa 4 324 888, kuvaa monokloo-35 rattujen pelkistävien sokerien valmistusta antamalla pel- 5 95802 kistävän sokerin reagoida N,N-dialkyylikloroformiminium-kloridin kanssa.
Walter A. Szarek, "Deoxyhalogeno Sugars" julkaisussa Advances in Carbohydrate Chemistry & Biochemistry, 28, 5 225 - 307 (1973), sivuilla 230 - 259, kuvaa suoraa hydrok- syyliryhmän korvausta kloorilla käyttäen erilaisia rea-gensseja, mukaanlukien kloroformiminiumkloridi (sivut 250 -).
Viehe et ai., artikkelissa "The Chemistry of 10 Dichloromethyleneammonium Salts ( ' Phosgenimonium Salts' )",
Angew. Chem. Internet. Edit. 12 (10), 806 - 818 (1973), kuvaavat kloorimetyleeni-iminiumsuolojen reaktioita erilaisten yhdisteiden, mukaanlukien alkoholien kanssa (s.
809).
15 Hanessian et ai., "A New Synthesis of Chlorodeoxy- sugars", Chem. Commun., 1967, 1152 - 1155, kuvaavat N,N-dimetyylikloroformiminiumkloridin käyttöä kloorideoksiso-kereiden synteesissä.
Kloorausreagensseja, joita on käytetty sakkaroosin 20 ja sen johdannaisten kanssa, ovat trifenyylifosfiini ja hiilitetrakloridi (R. L. Whistler ja A. K. M. Anisuzzaman julkaisussa "Methods in Carbohydrate Chemistry", Voi.
VIII, R. L. Whistler ja J. N. BeMiller, Eds., Academic Press, New York, 1980, ss. 227 - 231), monet Vilsmeier-25 tyyppiset reagenssit (esim. tertiäärinen amidi yhdessä me-taanisulfonyylikloridin tai tionyylikloridin kanssa) ja sulfuryylikloridi pyridiinin kanssa. Katso edellä mainitut Khanin ja Jennerin viitteet sekä Mufti et ai:n US-patentti 4 380 476. Metaanisulfonaatti-ja tolueenisulfonaattiryhmi-30 en nukleofiilistä korvausta on myös käytetty kloorideok-sisakkaroosijohdannaisten valmistukseen (ks. Khan ja Jen-ner).
Eilingsfeld et ai., Angew, Chem. 72 (22), 836 - 845 (1960), kuvaavat N,N-dimetyylikloroformiminiumkloridin 35 valmistusta erilaisista happoklorideista ja karboksyyli-happoamideista.
6 95802
Kuvio 1 esittää sakkaroosin rakennekaavan;
Kuvio 2 esittää tyypillistä reaktiosarjaa, joka tapahtuu tämän keksinnön mukaisessa kloorausmenetelmässä;
Kuvio 3 esittää sakkaroosi-6-esterien rakennekaa- 5 van;
Kuviot 4 ja 5 kuvaavat esimerkin 10 mukaisen reak-tioseoksen yksittäisten komponenttien konsentraatiot ajan funktiona;
Kuvio 6 kuvaa esimerkin 11 mukaisen reaktioseoksen 10 yksittäisten komponenttien konsentraatiot ajan funktiona; ja
Kuvio 7 kuvaa sukraloosi-6-bentsoaatin prosentuaalisen molaarisen saannon reaktioajan funktiona esimerkin 11 mukaiselle reaktioseokselle.
15 Kloorautumisreaktio, joka tapahtuu tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, on kuvattu reaktiosarjassa, joka on esitetty kuviossa 2, missä rakenne 1 on N,N-dimetyyli-formamidi (DMF), C0C12 on fosgeeni, C02 on hiilidioksidi, * rakenne 2 on kuvaava Vilsmeier-tyyppinen suola tai kloro- 20 formiminiumkloridisuola, tässä tapauksessa N,N-dimetyyli- kloroformiminiumkloridi (suola, joka tunnetaan nimellä Arnoldin reagenssi), joka on muodostettu alustana toimivan sakkaroosi-6-esterin läsnä ollessa happokloridin (fosgee-nin) reaktiolla N-formyyli-tertiäärisen amidin (DMF) kans-25 sa, RCH20H esittää hydroksyyliryhmän sisältävää reaktio-alustaa (tässä tapauksessa sakkaroosi-6-esteriä, jolla on kuviossa 3 esitetty rakennekaava, missä Ac esittää asyyli-ryhmää, kuten bentsoyyliä tai asetyyliä), HC1 on vetyklo-ridi, joka on läsnä reaktioseoksessa kompleksina DMF:n 30 kanssa, rakenne 3 esittää pitkäikäistä välituotetta, joka ... yhdessä HCl:n kanssa muodostuu Vilsmeier-tyyppisen suolan 2 vuorovaikutuksessa hydroksyyliryhmän sisältävän reaktio-alustan kanssa, ja rakenne 4 esittää klooriatomin sisältävää reaktiotuotetta. Menetelmässä tapahtuvat reaktiot, 35 jotka on kuvattu kuviossa 2 esitetyillä reagensseilla, - 95802 7 reagoi fosgeeni ensin DMF:n kanssa muodostaen N,N-dimetyy-likloroformiminiumkloridia 2 ja samalla kehittyy hiilidioksidia; 2 reagoi hydroksyylipitoisen yhdisteen kanssa muodostaen O-alkyyliformiminiumkloridivälituotteen, joka 5 on esitetty 3:na, jolloin muodostuu HCl:a (joka muodostaa kompleksin DMF:n kanssa). Kun 3 lämmitetään sopivaan lämpötilaan [joka riippuu kyseisen välituotteen 3 reaktiivisuudesta, esim. suhteellisten eri asemien reaktiivisuuksien ollessa 6'<4<1'<4'cmuut (6-aseman ollessa suljettuna)], 10 tapahtuu siirtyminen, jolloin 3 muodostaa kloridin 4 ja muodostuu DMF:a. Tämä reaktiosarja on tunnettu. Päähavain-not, jotka muodostavat tämän keksinnön, ovat: 1) että klooraavan aineen, kuten fosgeenin, ja ter-tiäärisen amidin, kuten DMF:n, välisen reaktion suhteelli- 15 nen kinetiikka verrattuna reaktioon, jossa klooraava aine reagoi sakkaroosi-6-esterin kanssa, suosii reaktiota ter-tiäärisen amidin kanssa niin vahvasti, että on mahdollista muodostaa kloroformiminiumkloridireagenssi reaktioseokses- sa, joka sisältää myös sakkaroosi-6-esteriä, lisäämällä 20 fosgeenia sakkaroosi-6-esterien tertiäärisiin amidiliuok- siin kontrolloiduissa olosuhteissa ja siten muodostaa seu-raavaksi suoraan välituote 3; 2) että kohottamalla näin saadun reaktioseoksen sisäistä lämpötilaa voidaan hydroksyylisuojattu sakkaroo- 25 si-6-esterivälituote 3 muuttaa peräkkäin aluksi mono- ja di- ja sitten triklooratuiksi sakkaroosi-6-estereiksi.
Tämä lisääntyvän klooraantumisen lähestymistapa tuottaa merkittäviä parannuksia tuotteen puhtaudessa ja saannossa antamalla sakkaroosi-6-esterille lisää stabiilisuutta, kun 30 seuraavat klooriatomisubstituentit liitetään siihen; ;.· 3) että edellä (2):sta saatavat kompleksoidut suk- raloosi-6-esterit voidaan vapauttaa vesipohjaisessa alka-liväliaineessa tapahtuvalla hydrolyysillä olosuhteissa, joissa pH:ta ja lämpötilaa säädetään tarkasti, ja että tu-35 loksena oleva raakahydrolysaatti voidaan stabiloida säätämällä pH lähelle neutraalia; 8 95802 4) että sukraloosi-6-esteri voidaan uuttaa raa'asta vesipohjaisesta hydrolysaatista sopivaan veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja kiteyttää orgaanisesta liuottimesta, orgaanisten liuotinten seoksesta tai or- 5 gaanisen liuottimen ja veden seoksesta. Orgaanisen liuottimen ja veden seos voi olla joko homogeenista tai kaksi-faasista; jälkimmäisen tapauksen muodostaessa itse asiassa uuttokiteytyksen; 5) että kiinteä sukraloosi-6-esteri, erityisesti 10 sukraloosi-6-bentsoaatti, eristettynä kuten edellä kuvattiin, voidaan muuttaa suoraan sukraloosiksi esteriryhmän alkalisella hydrolyysillä.
Koska sakkaroosi-6-estereissä, kuten sakkaroosi-6-bentsoaatissa ja sakkaroosi-6-asetaatissa on seitsemän 15 vapaata hydroksyyliryhmää, käytetään muunnoksessa vähintään seitsemän mooliekvivalenttia happokloridia, jotta kaikki hydroksyylit tulisivat derivatisoiduiksi (eli muodostuisi kuviossa 2 oleva välituote 3), vaikka ainoastaan kolme reaktiivisinta hydroksyyliryhmää (asemat 4, 1' ja 20 6') läpikäyvät lopuksi uudelleenjärjestyksen muodostaen kloridin 4. (Neutraloitaessa reaktioseos hajoaa välituote 3 muodostaen uudelleen lähtöhydroksyyliryhmän, mikäli siinä ei ole tapahtunut uudelleenjärjestymistä 4:n muodostamiseksi. ) 25 Sakkaroosi-6-bentsoaatin lisäksi voidaan tässä kek sinnössä käyttää muitakin sakkaroosi-6-estereitä, mukaanlukien esimerkiksi sakkaroosi-6-alkanoaatit, kuten sakka-roosi-6-asetaatti ja vastaavat. 6-esteriryhmän tarkoitus on yksinkertaisesti suojata 6-aseman hydroksyyli sakkaroo-30 simolekyylissä kloorautumisreaktiolta; tämän mukaisesti mikä tahansa esteriryhmä, joka on stabiili kloorausreak-tion olosuhteissa ja joka voidaan poistaa hydrolyysillä olosuhteissa jotka eivät vaikuta triklooratun sakkaroosin muihin osiin, sopii käytettäväksi.
9 95802
Useita muita happoklorideja, fosgeenin ohella, joiden tunnetaan muodostavan kloroformiminiumkloridisuoloja reagoidessaan tertiääristen amidien kanssa, voidaan käyttää kloorin lähteinä tämän keksinnön mukaisessa menetel-5 mässä. Näitä happoklorideja ovat fosforioksikloridi, fos-foripentakloridi, tionyylikloridi, oksalyylikloridi, me-taanisulfonyylikloridi ja vastaavat.
Tertiäärisen amidin käyttö sekä reaktioliuottimena että lähtöaineena kloroformiminiumkloridisuolan muodostuk-10 sessa on edullinen menetelmä tämän keksinnön mukaisessa käytännössä. Inerttejä laimennusaineita, kuten tolueenia, o-ksyleeniä, 1,1,2-trikloorietaania, 1,2-dioksietaania, diglymiä (dietyleeniglykolidimetyylieetteri), ja vastaavia voidaan kuitenkin käyttää määränä jopa 80 tilavuus-% tai 15 enemmän reaktioväliaineen nestefaasista, tertiäärisen amidin lisänä. Käyttökelpoisia apuliuottimia ovat sellaiset, jotka ovat sekä kemiallisesti inerttejä että tuottavat riittävästi liuotustehoa mahdollistamaan reaktion tulemisen olennaisella osin homogeeniseksi monokloorausvaihees-20 sa. Apuliuottimia, joiden kiehumispisteet ovat merkittävästi alle trikloorausvaiheessa vaaditun reaktiolämpöti-lan, voidaan käyttää paineistetuissa systeemeissä.
DMF on edullinen tertiäärinen amidi tämän keksinnön mukaisessa käytännössä kemiallisen funktionaalisuuden ja 25 taloudellisten tekijöiden kannalta. Muita tertiäärisia amideja, joissa on N-formyyliryhmiä, kuten N-formyylipipe-ridiiniä, N-formyylimorfoliiniä, Ν,Ν-dietyyliformamidia ja vastaavia, voidaan käyttää tässä menetelmässä.
Seuraavassa esitetään yleistetty kuvaus edullisesta 30 tavasta suorittaa tämän keksinnön mukainen menetelmä käyt-:·♦ täen fosgeenia happokloridina, DMF:a N-formyyli-tertiääri- senä amidina sekä sakkaroosi-6-bentsoaattia tyypillisenä sakkaroosi-6-esterinä:
Sakkaroosi-6-bentsoaattia liuotetaan kahdesta ja 35 puolesta viiteen tilavuusosaan DMF:a ja jäähdytetään noin • 95802 10 O °C:seen tai kylmemmäksi. (Huomaa, että tässä kuvauksessa "tilavuusyksikkö liuotinta" määritellään litroina liuotinta yhtä kiloa kohti sakkaroosi-6-bentsoaattia, ja kaikki annetut lämpötilat ovat sisäisiä reaktiolämpötiloja.) Sit-5 ten lisätään nopeasti 50 - 75 paino-%:ista fosgeeniliuosta (7,5 - 11 mooliekvivalenttia suhteessa sakkaroosi-6-bent-soaattiin) tolueenissa tehokkaasti sekoittaen. Vaihtoehtoisesti voidaan lisätä puhdasta fosgeenia suoraan ilman tolueenia. Fosgeenin lisäys on voimakkaasti eksoterminen 10 (johtuen N, N-dimetyylikloroformiminiumkloridin muodostumi sesta ja tämän suolan reaktiosta sakkaroosi-6-bentsoaatin hydroksyyliryhmien kanssa kuvion 2 välituotteen 3 esitetyn välituotteen muodostamiseksi), ja vaaditaan jatkuvaa jäähdytystä, koska korkeampien kuin noin 60 - 70 °C:een lämpö-15 tilojen saavuttaminen lisäyksen aikana saattaa vaikuttaa haitallisesti reaktion kulkuun. Fosgeenin lisäyksen aikana reaktioseoksessa muodostuu helposti sekoitettavia kiintoaineita. Tämä tilanne (eli jossa kloroformiminiumkloridi-suola muodostetaan samaan reaktioseokseen liuenneena ole-20 van sakkaroosi-6-esterin läsnä ollessa) on vastakohtainen tilanteelle, joka muodostuu, kun kloroformiminiumkloridi-suola, joka on johdettu fosgeenista ja DMF:sta, valmistetaan ilman sakkaroosi-6-esterin läsnäoloa, jossa jälkimmäisessä tapauksessa muodostuu suuria määriä kiintoainet-25 ta, mikä johtaa sekoitus- ja lämmönsiirto-ongelmiin.
Sitten reaktiolämpötila kohotetaan sopivassa ajassa kynnyslämpötilaan, joka on riittävä aiheuttamaan sakkaroo-si-6-esterin huomattavan monokloorautumisen, mikä käy ilmi kaiken kiintoaineen täydellisestä liukenemisesta reaktio-30 kolvissa. Lämpötilojen, joissa tämä tapahtuu, on havaittu ·· olevan alueella 50 - noin 70 °C, mutta tyypillisesti noin 60 - 65 °C. Reaktioväliaine tulee homogeeniseksi tässä pisteessä, ja monoklooratut sakkaroosi-6-bentsoaattijoh-dannaiset havaitaan reaktioseoksesta otetun näytteen sili-35 kageeli-TLC-analyysissä (4,00:0,85:0,15, CHCl3-CH30H-H0Ac).
11 95802
Reaktioseos voidaan pitää tässä lämpötilassa vähintään 1 tunnin ajan niin, että tapahtuu vain vähän tai ei lainkaan di- tai korkeampaa kloorautumista. Edullisesti sisäistä lämpötilaa kohotetaan edelleen välittömästi, kun on saavu-5 tettu homogeeninen reaktioseos.
Reaktioseos kuumennetaan nopeasti lämpötilaan, joka on riittävä saattamaan monoklooraus loppuun ja aiheuttamaan sakkaroosi-6-esterin osittaisen dikloorautumisen.
Tämän vaiheen lämpötilojen havaitaan tavallisesti olevan 10 alueella 75 - 100 °C ja edullisesti noin 80 -85 °C. Tässä lämpötilassa tapahtuu vähän tai ei lainkaan tri- tai korkeampaa kloorautumista ja tuloksena saadaan seos, joka koostuu ensisijaisesti monoklooratuista sakkaroosi-6-este-reistä ja pienestä määrästä dikloorattuja sakkaroosi-6-15 estereitä, noin yhden tunnin kuluttua. Mono- ja dikloora-tut sakkaroosi-6-bentsoaatin johdannaiset havaitaan sili-kageeli-TLC:llä, joka tehdään tämän jakson aikana (sama liuotinsysteemi kuin edellä kuvattiin). Reaktioseoksen pitäminen tässä lämpötilassa pidemmän ajanjakson ajan joh-20 taa monokloorattujen sakkaroosi-6-estereiden suurempaan konversioon diklooratuiksi sakkaroosi-6-estereiksi ilman, että silikageeli-TLC:ssä havaitaan merkittäviä määriä tai lainkaan trikloorautumista. Tämän keksinnön edullisissa muodoissa lämpötila kohotetaan nopeasti, sen jälkeen kun 25 se on aluksi saavuttanut 80 - 85 °C, lämpötilaan, joka on riittävä muuttamaan monoklooratut sakkaroosi-6-esterit diklooratuiksi sakkaroosi-6-estereiksi, triklooratuiksi sakkaroosi -6 -estereiksi sekä pieneksi määräksi tai ei lainkaan tetra- tai enemmän kloorattuja sakkaroosi-6-esterei-30 tä. Tämän vaiheen lämpötilat ovat tavallisesti alueella ··. noin 100 - noin 130 °C ja edullisesti noin 110 -noin 125 eC. Reaktioseos pidetään tässä lämpötilassa sellaisen ajanjakson ajan, joka on riittävä maksimoimaan trikloorau-tuminen, eli noin 1 - noin 6 tuntia ja edullisesti noin 35 2 - noin 4 tuntia. Tänä aikana havaitaan silikageeli-TLC:- 12 95802 llä (sama systeemi kuin edellä kuvattiin) muodostuvan suk-raloosi-6-bentsoaattia.
Lämpötilan kohotusjärjestely edellä kuvatuille reaktioille suoritetaan tyypillisesti ajanjaksona, joka 5 vaihtelee noin 5 minuutista noin 5 tuntiin, ennen lämpötilan tasoittumista noin 110 - 125 °C:seen. Pidempien lämpötilan nostoaikojen käyttö ei ole millään tavalla haitallista reaktion kululle, mutta siitä ei ole erityistä etuakaan. Edullisesti lämpötilan gradientti suoritetaan 20 -10 30 minuutin jakson aikana, mikä on riittävä muuttamaan kaiken sakkaroosi-6-esterin mono- ja dikloorattujen sakka-roosi-6-esterien seokseksi ennen altistamista ankarammille trikloorauslämpötilaolosuhteille. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää erillisiä kohoavia lämmitysaskeleita aiheuttamaan 15 peräkkäiset kloorausvaiheet, kuitenkaan tähän ei liity erityisiä etuja verrattuna jyrkempään lämpötilagradient-tiin.
Sitten reaktioseos jäähdytetään noin 0 - noin 40 °C:seen ja käsitellään nopeasti noin 1 - 1,5 mooliekvi-20 valentilla (suhteessa happokloridiin, fosgeeniin tässä havainnollistavassa menettelyssä) kylmää, veteen liuotettua aikaiimetallihydroksidia, kuten natrium- tai kaliumhy-droksidia, tai maa-alkalimetallioksidin tai -hydroksidin, kuten kalsiumoksidin tai kalsiumhydroksidin vesisuspen- > · 25 siota. Tämä neutralointi on vahvasti eksoterminen. Koska liian korkeat lämpötilat aiheuttavat sivureaktioita (esim. anhydroderivaatan muodostusta, debentsoylaatiota, jne.), jotka johtavat sukraloosi-6-bentsoaatin hävikkiin, pidetään lämpötilat tämän operaation aikana alle noin 80 -30 °C:een. Optimisaannon saamiseksi reaktioseoksen loppu-pH . on edullisesti alueella noin 8,5 - noin 11 ja edullisemmin noin 9 - noin 10. Tarkkaa pH:n säätöä vaaditaan kilpailevan sukraloosi-6-esterin deasylaation potentiaalin minimoimiseksi .
13 95802
Raaka kloorausreaktion tuote voidaan myös sammuttaa lisäämällä lämmin (70 - 100 eC) DMF-liuos noin 1 - 1,5 mooliekvivalenttiin (suhteessa happokloridiin) kylmää, veteen liuotettua emästä, kuten natrium- tai kaliumhydroksi-5 dia, tai kylmää maa-alkalimetallioksidin tai -hydroksidin, kuten kalsiumhydroksidin tai kalsiumoksidin vesisuspensiota, sekoittaen voimakkaasti. Kuten edellä kuvatussa neut-ralointimenetelmässä, on pH:n ja lämpötilan säätö edullista anhydrosokereiden muodostuksesta, debentsoylaatiosta 10 jne. aiheutuvien saannon pienenemisten välttämiseksi.
Kloorautumisreaktio voidaan myös sammuttaa konsentroidulla veteen tai alkoholiin liuotetulla ammoniakilla käyttäen jompaa kumpaa lisäystapaa. Tämä menetelmä on kuitenkin vähemmän edullinen johtuen ammoniakkipitoisten jät-15 teiden hävittämiseen liittyvistä taloudellisista haittapuolista.
Emäskäsittelyn jälkeen raaka vesipohjainen tuote-seos neutraloidaan pH-arvoon noin 6 - 8 , esimerkiksi etikkahapolla tai laimealla mineraalihapolla, ja sitten se 20 saatetaan läheiseen kosketukseen sellaisen orgaanisen liuottimen kanssa, joka kykenee uuttamaan sukraloosi-6-bentsoaatin seoksesta mutta jolla on pienempi affiniteetti uuttaa alikloorautuneita hiilihydraattijohdannaisia vesi-faasista. Tähän tarkoitukseen sopivia veteen sekoittumat-25 tornia orgaanisia liuottimia ovat eetterit, kuten metyyli-tert-butyylieetteri (MTBE); esterit, kuten etyyliasetaatti; ketonit, kuten 2-butanoni; klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; edellisten seokset hiilivetyjen, kuten tolueenin kanssa, sekä vastaavat, etyyliasetaatin 30 ollessa edullinen liuotin sen uuttotehokkuuden vuoksi, ja . MTBE:n ollessa edullinen liuotin sen selektiivisyyden ja taloudellisten seikkojen vuoksi. Uutto-operaatio suoritetaan normaalisti useita kertoja, tyypillisesti 2-6 kertaa ja edullisesti 3-4 kertaa, ja orgaaniset uutteet yh-35 distetään ja pestään vedellä DMF:n ja pienten määrien ali- 95802 14 kloorautuneita sakkaroosi-6-bentsoaattijätteitä poistamiseksi. Vaihtoehtoisesti uutto voidaan suorittaa jatkuvatoimisesta käyttäen standardeja kaupallisesti saatavissa olevia jatkuvatoimisia uuttolaitteita.
5 Yhdistetyt orgaaniset uutteet voidaan tässä kohden käsitellä aktivoidulla hiilellä hartsimaisten epäpuhtauksien poistamiseksi ja sen jälkeen suodattaa. Uutteilla, joissa tuotteella, sukraloosi-6-esterillä, on rajoittunut liukoisuus, voidaan suodos haihduttaa alipaineessa lämpö-10 tilassa noin 30 °C - noin 80 °C konsentraatioon, joka sopii suoraan kiteytykseen. Tuotteen tiettyjen uutteiden tapauksessa, erityisesti MTBE-uutteiden, on edullista pienentää tilavuutta kuten edellä kuvattiin ja sitten lisätä vettä, jotta saavutetaan vesi/MTBE-suhde noin 4:1 - noin 15 1:2 ja edullisesti noin 3:1 - 1:1, samalla sekoittaen voi makkaasti saatavaa kaksifaasista seosta. Kiinteä sukraloo-si-6-esteri, ja erityisesti sukraloosi-6-bentsoaatti, kiteytyy nopeasti tällaisesta seoksesta, mikä muodostaa itse : asiassa uuttokiteytyksen, koska epäpuhtaudet ekstrahoitu- 20 vat mieluummin joko vesipohjaiseen tai orgaaniseen liuo-tnfaasiin. Liuottimen kokonaistilavuudet (eli MTBE ja vesi yhdistettynä) noin 2 1/2 - noin 10 tilavuusosaa suhteessa läsnäolevan sukraloosi-6-esterin teoreettiseen määrään ovat käyttökelpoisia prosessin tässä vaiheessa, noin 5 -25 7 ½ tilavuusosan ollessa edullinen määrä.
Vaihtoehtoisesti uutteilla, joissa tuote sukraloos- 6-bentsoaatti on erittäin liukoinen (esim. halogenoidut hiilivedyt, esterit, ketonit), haihdutetaan uutteita alipaineessa lämpötilassa noin 30 °C - noin 80 °C kunnes saa-30 daan raaka sukraloosi-6-esterisiirappi, jota käsitellään . suoraan sopivalla orgaanisella liuottimena tai orgaaninen liuotin/vesi -seoksella edellä kuvattuina osuuksina, kiteytymisen aikaansaamiseksi. Sopivia kiteytysliuottimia ovat alkoholit, hiilivedyt, eetterit, esterit, ketonit 35 sekä edellisten yhdistelmät toistensa tai veden kanssa.
il Iitit lau i.uji . ; i 15 95802
Lopuksi sukraloosi-6-bentsoaatti voidaan kiteyttää suoraan uuttoliuottimista, joihin sillä on huomattava liukoisuus (esim. halogenoidut hiilivedyt ja vastaavat), uutteiden konsentroimisen jälkeen tilavuuteen, jossa liukoi-5 suuden kylläisyysraja ylitetään. Tämä johtaa tyypillisesti alempiin sukraloosi-6-esterin saantoihin eikä sen vuoksi ole edullista.
Sukraloosi-6-bentsoaatin kiteytyksen jälkeen tuote-suspension annetaan tyypillisesti jäähtyä huoneenlämpöti-10 laan samalla voimakkaasti sekoittaen, ja kiinteä tuote suodatetaan, pestään pienellä määrällä sopivaa liuotinta, kuten MTBErä, ja tyhjökuivataan kevyesti lämmittäen. Edellä kuvattuja käsittelymenetelmiä käyttäen saadaan rutiininomaisesti aikaan sukraloosi-6-bentsoaatin moolisaanto-15 ja, jotka perustuvat sakkaroosi-6-bentsoaattiin ja ovat puhtauskorjattuja ja jotka ovat noin 45 - 60 %. Kuivattu tuote sisältää tyypillisesti 85 - 90 % sukraloosi-6-bent-soaattia, 2 - 15 % kahta dikloorattua sakkaroosi-6-bentso-aattijohdannaista ja 2 - 3 % tetrakloorattua johdannaista 20 (HPLC-analyysi). Emäliuoksista saadaan tyypillisesti li säksi 3 - 6 %:n moolisaanto sukraloosi-6-bentsoaattia.
Saadut puhdistetut sukraloosi-6-esterit, ja erityisesti sukraloosi-6-bentsoaatti, ovat suoraan sopivia muunnettaviksi kaupallisesti arvokkaaksi, ravitsemattomaksi 25 makeutusaineeksi sukraloosiksi. Valinnaisesti kiinteä suk-raloosi-6-esteri voidaan edelleen puhdistaa uudelleenki-teyttämällä sopivasta liuottimesta tai liuotinseoksesta (esim. metanolista tai metanolista ja vedestä). Menetelmä sukraloosi-6-bentsoaatin muuttamiseksi sukraloosiksi kä-30 sittää seuraavat vaiheet: . a) Emäshydrolyysi alemmassa alkanoliliuottimessa, edullisesti metanolissa, katalyyttisellä määrällä alkali-metallihydroksidia, edullisesti kaliumhydroksidia, noin 25 - noin 40 °C:ssa riittävän ajan, joka on noin 5 - noin 35 60 minuuttia.
16 95802 b) (a):sta saatavan reaktioseoksen neutralointi lisäämällä joko sopiva määrä proottista happoa tai käsittelemällä vaiheen (a) reaktioseosta ioninvaihtohartsin proott i sella happomuodo11a.
5 c) Edellisissä vaiheissa käytetyn alemman alkanoli- liuottimen poistaminen haihduttamalla ja sen jälkeen raaka tuotteen liuottaminen veteen.
d) Raa'an sukraloosin puhdistaminen edellisen (c):n vesiliuoksessa läsnä olevista epäpuhtauksista (esim. al- 10 kyylibentsoaatista jne.) uuttamalla sopivalla veteen se-koittumattomalla orgaanisella liuottimena, johon epäpuhtaudet liukenevat mutta sukraloosi ei. Vaihtoehtoisesti alkyylibentsoaatti voidaan poistaa atseotrooppisella yh-dessätislauksella annoksen kanssa vettä, jota käytettiin 15 tuottamaan liuos vaiheessa (c).
e) Valinnaisesti vaiheesta (d) saatava puhdistetun sukraloosin vesiliuos voidaan käsitellä aktiivihiilellä värikkäiden epäpuhtauksien poistamiseksi lämpötilassa noin . 25 eC - noin 50 °C noin 15 - noin 60 minuutin aikana.
20 f) Vaiheen (d) tai valinnaisesti vaiheen (e) puh distetun sukraloosin erottaminen veden osittaisella haihdutuksella, jäähdytyksellä ja näin saadun kiteisen tuotteen suodatuksella. Emäliuos sopii kierrätettäväksi toiseen kiteytykseen, josta saadaan lisää tuotetta.
* 25 Esimerkki 1
Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus fosgeenilla 100 gramman mittakaavassa 3000 ml:n nelikaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömit-30 tarilla, lisäyssuppilolla ja palautusjäähdyttimellä, johon oli liitetty argonin syöttö, panostettiin 102 g 98,1 %:ista sakkaroosi-6-bentsoaattia (100 g, 0,224 mmol) ja 500 ml DMF:a. Seosta sekoitettiin argonissa, kunnes se oli homogeenista, ja sitten se jäähdytettiin -33 eC:seen kui-35 vajää-asetonitriilihauteessa. Tätä liuosta käsiteltiin no- 17 95802 peasti kolmella annoksella yhteensä 244 g (2,46 mol) fos-geenla noin 65 ml:ssa tolueenia. Fosgeenln lisäyksen aikana reaktioseoksen lämpötila kohosi -33 eC:eesta +16 °C:-seen, vaikka jäähdytyshaude pidettiin paikallaan.
5 Reaktioseos, joka sisälsi kevyesti suspendoituneita kiintoaineita, lämmitettiin 20 minuutin jakson aikana 65 -°C:seen, jossa pisteessä seos oli kirkasta ja väriltään kullankeltaista. Tämä liuos lämmitettiin 85 °C:seen 25 minuutin jakson aikana ja saatu burgundinvärinen liuos 10 pidettiin tässä lämpötilassa 60 minuutin ajan. Sitten seos lämmitettiin 20 minuutin aikana 115 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 4,5 tunnin ajan.
Sitten reaktioseos jäähdytettiin 10 °C:seen ja käsiteltiin yhtenä annoksena 620 ml:11a jääkylmää 4 N NaOH:-15 ia (2,48 mol) voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseoksen lämpötila oli 50 °C kun lisäys oli loppunut, ja lopullinen pH oli noin 9. Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti noin 3 minuutin ajan, ja sitten se neutraloitiin noin pH-arvoon 7 : lisäämällä noin 4 ml jääetikkaa.
20 Raakatuoteseosta käsiteltiin 750 ml:11a etyyliase taattia ja sekoitettiin kevyesti noin viiden minuutin ajan. Kerrokset erotettiin ja vesikerrosta uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (6 x 600 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (1 x 1000 ml), ja sitten 25 käsiteltiin noin 20 g:11a aktiivihiiltä noin viiden minuutin ajan 50 °C:ssa. Tämä suspensio suodatettiin Celiten läpi ja kakku pestiin vielä pienellä määrällä etyyliasetaattia.
Saatu kirkkaankeltainen suodos haihdutettiin siira-30 piksi 50 °C:ssa vesi-imupumpun tyhjössä. Siirappia käsi-• teltiin 500 ml:11a H20:a ja 250 ml:11a MTBE:ä hyvin sekoit taen 50 °C:ssa. Kaksifaasinen seos liuotti siirapin ja noin viiden minuutin kuluttua saostui nopeasti kiteistä sukraloosi-6-bentsoaattia. Tuote suodatettiin, pestiin 35 MTBE:llä (2 x 150 ml) ja tyhjökuivattiin (50 °C/16 h/ ie 95802 0,5 mmHg), jolloin saatiin 76,3 g väritöntä kiinteää ainetta. HPLC-analyysi osoitti tämän tuotteen sisältävän 86,8 paino-% sukraloosi-6-bentsoaattia (66,3 g, 0,132 mol, saanto 58,9 %).
5 Sukraloosi-6-bentsoaattinäytteet analysoitiin kor keapaineisella nestekromatografiällä (HPLC). Näytekompo-nentit erotettiin käänteisfaasioktadekyylisilaanikolonnis-sa, jossa käytettiin lineaarista 50 minuutin gradienttia lähtien 24 % metanoli/76 % pH 7,5 0,01 M K2HP04-puskuri- 10 seoksesta ja päättyen 69,5 % metanoli/30,5 % puskuriseok-seen. Ilmaisimena käytettiin ultraviolettiabsorptiota aallonpituudella 254 nm. Näytteet analysoitiin vertaamalla sukraloosi-6-bentsoaattistandardiin, jonka puhtaus oli suurin saatavilla oleva, ja arvioitiin koostumus paino-15 prosentteina. Kromatografinen puhtaus laskettiin myös koko kromatografipiikin profiilista.
Esimerkki 2
Sakkaroosi-6-bentsoaatin fosgeenilla tehdyn kloo-rauksen toistettavuus 20 Edellä kuvattua koemenettelyä käytettiin muutet taessa vielä kolme 100 gramman erää sakkaroosi-6-bentso-aattia sukraloosi-6-bentsoaatiksi. Nämä neljä valmistetta tuottivat kokonaismäärän (korjattu puhtaaksi) 261,6 g kiteistä sukraloosi-6-bentsoaattia keskimääräisellä saannol-25 la 58,2 % teoreettisesta. Tätä koskevat tiedot on kerätty alla olevaan taulukkoon. Taulukon kolmas koe vastaa esimerkkiä 1. Taulukon neljäs esimerkki viittaa kokeeseen, joka suoritettiin juuri kuten esimerkki 1, paitsi että fosgeeni lisättiin laimentamattomana nesteenä sakkaroosi-30 6-bentsoaatti/DMF-reaktioliuokseen, käyttämättä tolueeni- • t laimennusta.
19 95802 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (6)
Koe Reak- Kuiva- Puh- Tuot- Saan- Di- Tetra- tio- aineen taus-% teen to kloori kloori- aika paino HPLC:llä paino %:na deri- derivaa- 5 vaatit tit 1 375 81,1 78,4 63,6 56,6 10,1 1,9 2 378 74,9 87,3 65,4 58,2 11,8 2,1 3 390 76,3 86,8 66,3 58,9 16,5 2,6 10 4 405 78,5 84,5 66,3 58,9 8,2 2,8 1) Kaikki neljä koetta suoritettiin 100 g:11a (korjattu puhtaaksi) sakkaroosi-6-bentsoaattia, 500 ml:11a DMF:a ja 11,0 mol-ekvivalentilla fosgeenia olennaiselta 15 osin kuten edellisessä esimerkissä kuvattiin.
2) Reaktioajat minuutteina sisältävät lämmitysjaksot haluttujen reaktiolämpötilojen välillä.
3) Kuivatun kiinteän tuotteen paino grammoina.
: 4) Kuiyatun kiintoaineen sukraloosi-6-bentsoaatin 20 paino-% HPLC-analyysillä.
5) Sukraloosi-6-bentsoaatin paino grammoina.
6) Dikloori- ja tetrakloorisakkaroosi-6-bentsoaat-tiepäpuhtauksien paino-osuudet %:na eristetyssä tuotteessa rakenne-erojen ollessa määritettynä ainoastaan HPLC-käyt- 25 täytymisen perusteella. Huomaa, että kokonaismäärät ylit tävät 100 % kahdessa jälkimmäisessä tapauksessa. Sukraloo-si-6-bentsoaatin analyysimenetelmän tarkkuus on +2 % ilmoitetusta arvosta, ja tilanne on vielä epävarmempi muilla klooratuilla johdannaisilla, koska luotettavia vertailu-.. 30 standardeja ei ole saatavissa.
. Esimerkki 3
Sakkaroosi-6-bentsoaatin fosgeenilla tehdyn kloorauksen ainetase
Alkuperäisestä sukraloosi-6-bentsoaatin kiteytyk-35 sestä esimerkin 2 kokeessa 1 saatujen stripattujen emä- 95802 20 liuosten HPLC-analyysi ilmaisi, että MTBE-pohjainen kiteytys on erittäin tehokas. Ainoastaan 5,8 % sukraloosi-6-bentsoaatin uutetusta kokonaismäärästä jäi emäliuoksiin. Kiteisen kiintoaineen ja emäliuosten analyysi, olettaen 5 että eri kloorattujen derivaattojen molaarisissa absorpti-viteeteissa ei ole merkittäviä eroja, antoi tuloksena 85,6 % kokonaisainetaseesta. Tämä käsittely ei ota huomioon aineita, joista on saattanut poistua bentsoaattikro-mofori (esim. hydrolyysistä seuraava sukraloosi), tai 10 erittäin vesiliukoisia välituotteita, jotka ovat varmasti poistuneet alkuperäisen sanrnutusliuoksen mukana (esim. monokloori-ja dikloorisakkaroosi-6-bentsoaattijohdannaiset alikloo-rautumisesta).
(1) Grammaa Grammaa Kokonais- 15 Komponentti (pää- (emä- gramma- saanto) liuokset) määrä mmoolia
Monokloori --- 2,20 2,20 4,74 ·. (MW - 464,86) 20 Sukraloosi-6- bentsoaatti 63,60 4,14 67,74 135,0 (MW - 501,74)
Muut trikloorit --- 0,56 0,56 1,1 (MW = 501,74) 25 Dikloorit 8,20 13,69 21,89 45,3 (MW = 483,29)
Tetrakloorit 1,54 1,49 3,03 5,8 (MW = 520,19)
Kokonaismäärä 191,9 30 Panostettu lähtöaine (korjattu puhtaaksi) 224,1
Saatu ainetase = 85.63 % (1) Muissa paitsi sukraloosi-6-bentsoaatissa, rakenteelliset erot on ennustettu HPLC-käyttäytymisestä.
35 _ 2i 95802
Esimerkki 4
Protoni- ja hiili-NMR-määritykset sukraloosi-6-bentsoaatille Näyte sukraloosi-6-bentsoaattia uudelleenkiteytet-5 tiin MTBE:stä. Tästä puhdistetusta näytteestä (93,6 paino-% sukraloosi-6-bentsoaattia HPLC:lla, sp. 106 - 107 °C) suoritettiin 1H- ja 13C-NMR-spektroskopia-analyysit. Proto-nispektrin rakenteelliset määritykset tehtiin lisätyn D20-siirron ja protonien dekoplautumistietojen avulla. Hiili-10 spektrimääritykset johdettiin sopivasta polarisaatiosta ja 2-d-kokeista.
^-NMR-MÄÄRITYKSET (Alifaattiset resonanssit) 15 Sukraloosi-6-bentsoaatti (asetoni-df) δ ppm J (Hz) Piikin muoto Määritys 5,492 1,2 3,8 d Hl gal i 4,862 ---- m H5 gal 20 4,603 4,5 1,35 dd H4 gal 3,4 3,7 4,516 5,6a 6,9 dd H6a gal 6a,6b 11,4 4,406 5,6b 5,1 dd H6b gal 25 4,283 3',4' 8,1 d H3' fruct 4,241 3,4 3,6 dd H3 gal 2,3 10,0 4,104 4',5' 7,8 t H4’ fruct 3,924 ---- dd H2 gal 30 3,901 5',6'b 2,1 dt H5' fruct 4 ’, 5 ' 7,8 5',6'a 10,7 3.82 ---- m H6 ’ fruct 3.82 ---- m Hl'a,b 35 fruct 3,603 6'a,6'b 11,4 dd H6'b fruct 22 95802
Huomautukset: 1. Näyte ajettu asetonissa - d-6/500 MH2 2. Määritykset todistettu dekoplauksella ja 2-d-kokeilla 3. s * singletti 5 d * dupletti dd = duplettidupletti t = tripletti m * multipletti 10 13c-nmr-korrelaatiot sukraloosi-6-bentsoaatille (Hillihydraattiresonanssit) Määritys Havaittu siirtymä (asetoni) 6 (ppm) 15 C2' 104,6
Cl 93,6 C5' 83,4 : C3' 77,9 20 C4' 77,3 C5, C3, C2 69,0 C6 65,5 C4 65,0 C6 ’ 46,3 25 Cl’ 44,6
Esimerkki 5
Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus fosforioksiklori-dilla 100 gramman mittakaavassa .. 30 2000 ml: n nelikaulaiseen, pyöreäpoh jäi seen kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimellä, lämpömittarilla, lisäyssuppilolla ja palautusjäähdyttimellä, johon oli liitetty argonsyöttö, panostettiin 400 ml DMF:a, ja se jäähdytettiin -5 °C:seen. Lisättiin tipoittain fosforiok-35 sikloridia (253 g, 154 ml, 1,65 mol) 20 minuutin aikana 23 95802 sekoittaen ja jäähdyttäen jatkuvasti argonissa, ja sen jälkeen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 110 g 91,2-%:ista sukraloosi-6-bentsoaatin (100 g, 0,224 mol) liuosta 193 ml:ssa DMF:a, 21 minuutin aikana sekoittaen ja 5 jäähdyttäen jatkuvasti argonissa. Reaktiolämpötilan ei annettu ylittää +8 °C:tta näiden kahden lisäyksen aikana.
Homogeeninen vaaleankeltainen reaktioseos lämmitettiin 25 minuutin aikana 60 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa sekoittaen argonissa 5 minuutin ajan. Liuos läm-10 mitettiin 83 °C:seen 15 minuutin aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa 65 minuutin ajan. Sitten reaktiolämpötila kohotettiin 115 °C:seen noin 20 minuutin aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa noin 187 minuutin ajan. Tämän jälkimmäisen jakson aikana reaktioseos tummui syvän burgundinsä-15 vyiseksi ja paksuni hieman.
Reaktioseoksen annettiin jäähtyä noin 100 eC:seen, ja sitten se kaadettiin yhtenä annoksena voimakkaasti sekoittaen 1300 ml:aan 4 N K0H:ia (5,20 mol), joka sisälsi 1 noin 200 g jäätä. Tumma reaktioseos asetettiin erotussup- 20 piloon ja uutettiin tolueenilla (1 x 1000 ml), ja toluee-niuute pestiin 460 ml :11a H20:ta. Tolueeniliuos poistettiin ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla, haihdutettiin ali-25 paineessa ja sitten kuivattiin voimakkaassa tyhjössä, jolloin saatiin 67,7 g vaaleanruskeaa vaahtomaista kiintoainetta, jonka HPLC-osoitti sisältävän 52,9 paino-% sukra-loosi-6-bentsoaattia (35,8 g, 71,4 mmol, saanto 31,9 paino-%).
„ 30 Tätä raakatuotetta käsiteltiin 15 minuutin ajan 50 - 60 °C:ssa 150 ml:lla H20:a ja 100 ml:lla MTBE:a voimakkaasti sekoittaen. Seoksen annettiin jäähtyä hieman, ja näin saatu kiteinen kiintoaine suodatettiin, pestiin tolueenilla (2 x 50 ml), ja tyhjökuivattiin (25 °C/18h/ 0,1 -35 mmHg), jolloin saatiin 44,4 g luonnonvalkoista kiintoai- 24 95802 netta, jonka HPLC osoitti sisältävän 67,7 paino-% sukra-loosi-6-bentsoaattia.
Esimerkki 6
Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus fosforipentaklo-5 ridilla 100 ml:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, argonsyötöllä ja mag-neettisekoitussauvalla, panostettiin 43 ml DMF:a. Sekoittaen magneettisesti argonissa käsiteltiin DMF:a annoksit-10 tain 15,4 g:11a (74,0 mmol) fosforipentakloridia. Näin valmistettu Vilsmeier-tyyppisen reagenssin lämmin suspensio jäähdytettiin noin 0 °C:seen, suodatettiin, ja näin saadut kiintoaineet pestiin DMF:11a (1 x 25 ml) ja dietyy-lieetterillä (2 x 50 ml).
15 Lähes väritön kiintoaine asetettiin 100 ml:n kolmi kaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu argonsyötöllä, palautusjäähdyttimellä, lisäyssuppilolla ja magneettisekoitussauvalla, yhdessä 40 ml:n kanssa DMF:a. Sekoittaen magneettisesti argonissa 0-5 °C:ssa käsitel-20 tiin tätä suspensiota tipoittain noin viiden minuutin aikana 3,00 g:11a 90,8-%:ista sakkaroosi-6-bentsoaattia (2,72 g, 6,11 mmol) 20 ml:ssa DMF:a. Kun seosta oli sekoitettu viiden minuutin ajan 5 °C:ssa, jatkettiin sekoitusta 60 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin 25 kirkas kullanvärinen liuos.
Tätä reaktioseosta sekoitettiin argonissa ja lämmitettiin portaittain 60 eC:ssa 1,5 tunnin ajan, 80 eC:ssa 16 tunnin ajan ja 100 °C:ssa 8 tunnin ajan. Sitten reak-tioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja no-30 peasti sekoittaen se kaadettiin 150 ml:aan konsentroitua vesipohjaista NH4OH-CH3OH-seosta (1:1). Metanolinen liuos laimennettiin 350 m:11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Liuotti-35 men haihdutus, jota seurasi kuivaus voimakkaassa tyhjössä, 25 95802 antoi 3,30 g punaruskeaa hyytelöä, jonka HPLC osoitti sisältävän 44,6 paino-% sukraloosi-6-bentsoaattia (1,47 g, 2,93 mmol, saanto 48,1 %).
Esimerkki 7 5 Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus fosgeeni- iminiumkloridilla 100 ml:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, lisäyssuppilolla, palautus jäähdyttimellä, johon oli liitetty argonsyöttö, sekä 10 magneettisekoitussauvalla, panostettiin 30 ml DMF:a ja 7,27 g (44,8 mmol) fosgeeni-iminiumkloridia (Cl2C=N*Me2Cl*, Aldrich Chemical Company, luettelonumero #16,287-6). Tätä suspensiota käsiteltiin tipoittain jäähdyttäen noin 20 °C:seen 2,00 g:11a 90,8-%:ista sakkaroosi-6-bentsoaattia 15 (1,82 g, 4,07 mmol) 20 ml:ssa DMF:a. Tätä suspensiota se koitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuutin ajan, ja sitten sekoitettiin argonissa ja lämmitettiin portaittain 60 °C:ssa yhden tunnin ajan (seos oli homogeeninen tässä V. vaiheessa), 85 °C:ssa 14 tunnin ajan ja 100 °C:ssa 24 tun- 20 nin ajan.
Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja se kaadettiin seokseen, jossa oli 50 ml konsentroitua vesipohjaista NH40H:a 50 ml H20:ta ja 25 g jäätä, sekoittaen voimakkaasti. Tumma vesipohjainen seos kylläs-; 25 tettiin NaCl:lla, siirrettiin erotussuppiloon ja uutettiin etyyliasetaatilla (1 x 100 ml, jota seurasi 3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Liuottimen haihdutus, jota seurasi kuivaus voimakkaassa tyhjössä, antoi 2,60 g puna-30 ruskeaa hyytelöä, jonka HPLC osoitti sisältävän 47,1 pai- • « no-% sukraloosi-6-bentsoaattia (1,22 g, 2,44 mmol, saanto 60,0 %).
26 95802
Esimerkki 8
Sukraloosi-6-bentsoaatin erotus jatkuvatoimisella uutolla metyyli-tert-butyylieetterillä 1000 ml:n nelikaulainen pyöreäpohjainen kolvi, joka 5 oli varustettu yläpuolisella sekoittimella, 250 ml:n paineen tasaavalla lisäyssuppilolla, lämpömittarilla ja yksinkertaisella tislauslaitteella, huuhdeltiin argonilla ja siihen panostettiin sakkaroosi-6-bentsoaattia [85,5 g (93,6 %); 0,18 mol] ja 480 ml DMF:a. Järjestelmä alipai-10 neistettiin (mekaaninen pumppu) ja kerättiin 75 ml tislettä 40 - 45 °C:ssa.
Järjestelmä kaasutettiin ilmakehän paineeseen argonilla, tislauslaite korvattiin kuivajäällä toimivaan kyl-mäsormijäähdyttimeen ja paineen tasaavaan lisäyssuppiloon 15 lisättii n C0Cl2:a (122 ml, 1,7 mol). Liuos reaktiokolvissa jäähdytettiin -10 °C:seen, ja C0C12 lisättiin kylmään reak-tioseokseen 15 minuutin aikana samalla pitäen seoksen lämpötila välillä -5 - +10 °C.
• Kun lisäys oli lopetettu, poistettiin jäähdytyshau-20 de ja seoksen lämpötila kohosi 20 °C:seen. Seosta lämmitettiin edelleen (öljyhaude) 60 °C:seen 10 minuutin aikana, sitten 100 °C:seen 25 minuutin aikana, pidettiin 113 -115 °C:ssa 3,5 tunnin ajan, jäähdytettiin 10 °C:seen ja sammutettiin lisäämällä nopeasti 450 ml 4 M Na0H:a 0 °C:- 25 ssa. Emäksinen liuos (pH 10) neutraloitiin lisäämällä 7 ml j ääetikkahappoa.
Reaktioseos pidettiin 40 - 45 °C:ssa öljyhauteella, kylmäsormijäähdytin korvattiin jatkuvatoimisella uutto-laitteella, jonka liuotin oli vähemmän tiheää kuin vesi, .. 30 ja seosta uutettiin 24 tunnin ajan 750 ml:11a MTBE:ä 40 - • 45 °C:ssa.
Orgaanisen faasin todettiin sisältävän 58,7 g suk-raloosi-6-bentsoaattia (moolinen saanto 65,3 %) sekä pienempiä määriä muita kloorauksen sivutuotteita. Veden (0,2 35 1) lisäys uutteeseen, samalla kun sekoitettiin, johti suk- 27 95802 raloosi-6-bentsoaatin kiteytymiseen, ja se erotettiin suodattamalla ja tyhjökuivattiin (50 °C/18 h/ 0,5 mmHg), jolloin saatiin 53,6 g väritöntä kiintoainetta. HPLC-analyysi osoitti tämän tuotteen sisältävän 94,0 paino-% sukraloosi-5 6-bentsoaattia (50,4 g, 0,100 mol, saanto 55,8 %).
MTBE-kiteytetyn sukraloosi-6-bentsoaatin debentsoy-lointi
Osa edellä kiteytetystä sukraloosi-6-bentsoaatista (20 g) debentsoyloitiin 0,15 paino-%:isella K0H:lla meta-10 nolissa (4 tuntia ympäristön lämpötilassa). Reaktioseos neutraloitiin Amberlyst IRC 50 (H*):11a, neutraali seos suodatettiin hartsin poistamiseksi ja hartsi pestiin 2 x 35 ml:11a metanolia ja 2 x 50 ml:11a kuumaa vettä (70 °C).
yhdistetty suodos ja pesuliuokset haihdutettiin 15 paksuksi siirapiksi, joka laimennettiin vedellä (100 ml), sitten uutettiin 2 x 30 ml:11a etyyliasetaattia ei-polaa-risten epäpuhtauksien poistamiseksi. Etyyliasetaattiuute konsentroitiin puoleen tilavuuteen ja uutettiin takaisin \ vedellä. Yhdistetty vesiliuos ja takaisinpesuliuos kon- 20 sentroitiin, jolloin saatiin 13,5 g (saanto 91 %) sukra-loosia, joka oli 97,9-%:isesti puhdasta. Osa tästä materiaalista jatkettiin kiteiseksi tuotteeksi (saanto 56,4 %), joka oli 99,5-%:isesti puhdasta.
Esimerkki 9 25 Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus fosgeenilla käyt täen apuliuotinta 500 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen kolviin, joka on varustettu öljyhauteella, magneettisekoitussauval-la, lisäyssuppilolla, palautusjäähdyttimellä ja argonsyö-.. 30 töllä, panostettiin 20 g 91,2-%:ista sakkaroosi-6-bentso- • aattia (18,2 g, 40,9 mmol) ja 60 ml DMF:a. Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonissa, kunnes se oli homogeenista, ja sitten se jäähdytettiin noin -10 °C:seen ja käsiteltiin yhtenä annoksena 32,3 g:11a (327 mmol) fos-35 geeniä 40 ml:ssa 1,2-dietoksietaania. Fosgeeni-dietoksi- 28 95802 etaanin lisäyksen aikana lämpötila kohosi noin +15 °C: seen, vaikka jäähdytyshaude pidettiin paikallaan.
Erittäin viskoosia reaktioseosta sekoitettiin argonissa ja lämmitettiin portaittain 65 °C:seen 20 minuutin 5 aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa 45 minuutin ajan, 85 °C:seen 25 minuutin aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa 45 minuutin ajan ja 115 °C:seen 35 minuutin aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa 86 minuutin ajan. Reaktio-seos tuli juoksevaksi ja kaksifaasiseksi reaktion kulun 10 aikana.
Reaktioseos jäähdytettiin ja käsiteltiin 164 ml:11a jääkylmää 2 N NaOH:ia (328 mmol). Raaka vesipohjainen seos käsiteltiin 200 ml:11a etyyliasetaattia, sekoitettiin kevyesti viiden minuutin ajan, ja seos siirrettiin erotus- 15 suppiloon ja kerrokset erotettiin. Vesipohjainen kerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla, ja orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä. Sitten orgaanista liuosta keitettiin hetki väriä poistavan hiilen kanssa, ja suodatettiin Celiten läpi.
20 Etyyliasetaattiliuos haihdutettiin ja raakatuote käsiteltiin tavalliseen tapaan H20-MTBE:llä, jolloin saatiin 16,2 g väritöntä kiintoainetta, jonka HPLC osoitti sisältävän 46,0 paino-% sukraloosi-6-bentsoaattia (7,45 g, 14,9 mmol, saanto 36,3 %) 25 Esimerkki 10
Sakkaroosi-6-bentsoaatin kloorauksen fosforioksi-kloridilla tehdyn kloorauksen reaktioprofiili Sakkaroosi-6-bentsoaatin fosforioksikloridiin perustuva klooraus suoritettiin reaktioon lisättävien LiCl:n .. 30 ja molekyyliseulojen kanssa ja ilman niitä. Molekyyliseu- • lat lisättiin absorboimaan kloorausreaktion aikana mahdol lisesti muodostuva terva. Ei ole havaittu, että molekyyli-seulojen käytöstä olisi mitään etua; sen vuoksi niiden käyttö ei ole edullista. Litiumkloridia lisättiin, koska 35 tuntui siltä, että se saattaisi kiihdyttää kloorautumista, 29 95802 erityisesti kolmannen klooriatomin kiinnittymistä sakka-roosimolekyyliin. Sillä ei näyttänyt olevan mitään hyödyllistä vaikutusta, ja sen vuoksi sen käyttöä ei pidetä edullisena. Näytteitä otettiin jaksottain reaktioiden ku-5 lun aikana, neutraloitiin ammoniakilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Näytteet analysoitiin HPLCrlla, jolloin saatiin paino-%-arvot kaikille klooratuille lajeille, kun oletettiin eri kloorattujen tuotteiden moolisten absorpti-viteettien olevan identtiset sukraloosi-6-bentsoaatin 10 kanssa. Yksittäisten komponenttien paino-%-arvot piirrettiin reaktioajan funktiona, jolloin saatiin kuvioissa 4 ja 5 vastaavasti esitetyt reaktioprofiilit.
Molemmat käyrät ovat kvalitatiivisesti samoja suk-kaloosi-6-bentsoaatin kehittymisen maksimoituessa 1 tunnin 15 kuluttua 80 - 85 °C:ssa, jota seuraa 3,5 tuntia 115 °C:-ssa. Reaktiossa, jossa käytettiin seuloja ja litiumklori-dia, esiintyi nopeampi konversio monokloorisakkaroosi-6-bentsoaattijohdannaisesta dikloorijohdannaiseksi (maksimi 1 tunnin kuluttua 80 - 85 °C:ssa), kun taas reaktio, jossa 20 ei käytetty lisäaineita, maksimoi dikloorisakkaroosi-6-bentsoaattijohdannaiset yhden tunnin kuluttua 80 - 85 °C:ssa ja 1 tunnin 115 °C:ssa. Molemmat käyrät ilmaisevat, että sukraloosi-6-bentsoaatin pitoisuus putoaa huomattavasti neljän tunnin kuluttua 115 eC:ssa. Dikloori-isomee-25 rit vähenevät asymptoottisesti, ja niitä on läsnä 6 - 9 % hetkellä, jolloin sukraloosi-6-bentsoaatin pitoisuus on maksimissaan.
Esimerkki 11
Sakkaroosi-6-bentsoaatin fosgeenilla tehdyn kloo-30 rauksen reaktioprofiili • Sukraloosi-6-bentsoaatin muodostamista ajan funk tiona seurattiin reaktiolla, jossa 20,1 g 98,l-%:ista sakkaroosi -6 -bentsoaattia (19,7 g, 44,2 mmol) 67 ml:ssa DMF:a reagoi 62,1 g:n (0,628 mol) kanssa fosgeenia ja 165 ml:n 35 kanssa DMF:a (esimuodostettu Vilsmeier-tyyppinen suola).
,. 95802 35 ml:n näytteitä otettiin reaktioseoksesta eri aikoina, käsiteltiin tavalliseen tapaan, ja niistä analysoitiin kloorisakkaroosijohdannaiset kuten edellisessä esimerkissä. Reaktioaika mitattiin sakkaroosi-6-bentsoaatin lisäyk-5 sen loppumisesta Vilsmeier-tyyppiseen suolaseokseen. Tulokset on koottu kuvioon 6. Sukraloosi-6-bentsoaatin mak-simisaannot näyttävät olevan välillä 5-6 tuntia koko-naisreaktioaikaa, kuten nähdään kuviosta 7.
Esimerkki 12 10 Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus oksalyyliklori- dilla 500 ml:n nelikaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla, lisäyssuppilolla ja palautusjäähdyttimellä, johon 15 oli liitetty argonsyöttö, panostettiin 90 ml DMF:a, ja se jäähdytettiin -35 °C:seen. Lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoittaen oksalyylikloridia (62,6 g, 43,0 ml, 0,493 mol). Oksalyylikloridin lisäyksen aikana reaktio-seoksen lämpötila kohosi -35 °C:eesta +7 °C:seen, vaikka 20 jäähdytyshaude pidettiin paikoillaan. Oksalyylikloridin lisäyksen jälkeen lisättiin 50 ml DMF:a sekoituksen helpottamiseksi .
Jatkaen jäähdytystä käsiteltiin reaktioseosta tipoittain 10 - 15 °C:een välillä 20,1 g:11a 98,l-%:ista ' 25 sakkaroosi-6-bentsoaattia (19,7 g, 44,0 mmol) 50 ml:ssa DMF:a. Reaktioseos, joka sisälsi vaaleankeltaisia suspen-doituneita kiintoaineita, kuumennettiin noin 15 minuutin aikana 60 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 15 minuutin ajan (homogeeninen, kullankeltainen). Liuosta kuu-30 mennettiin noin 15 minuutin ajan 80 °C:seen, ja pidettiin tässä lämpötilassa 60 minuutin ajan (puna-oranssi). Sitten seos kuumennettiin noin 15 minuutin aikana 115 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 3 tunnin ajan (tummanpunainen).
31 95802
Sitten reaktioseos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, ja käsiteltiin yhtenä annoksena 115 ml:11a jääkylmää 4 N NaOHria (0,460 mol) sekoittaen voimakkaasti. Lisäyksen loputtua reaktioseoksen lämpötila oli 43 °C ja lopullinen 5 pH oli noin 10. Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti noin 3 miuutin ajan, ja sitten se neutraloitiin noin pH-arvoon 7 lisäämällä jääetikkahappoa.
Raakaa tuoteseosta käsiteltiin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja sekoitettiin kevyesti useiden minuuttien 10 ajan. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), orgaaniset uuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja käsiteltiin noin 4 g:11a aktiivihiiltä noin 10 minuutin ajan huoneenlämmössä. Sitten suspensio suodatettiin Celiten läpi ja 15 kakku pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml).
Saatu kirkkaan oranssi suodos haihdutettiin siirapiksi 50 °C:ssa vesi-imupumpun tyhjössä. Siirappia käsiteltiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a MTBE:ä hyvin sekoit-.· taen 50 °C:ssa. Tämän seoksen annettiin seistä noin 72 20 tunnin ajan ja tuote suodatettiin, pestiin MTBE:llä (2 x 25 ml) ja tyhjökuivattiin (50 °C/24 h/0,5 mmHg), jolloin saatiin vaaleanruskeaa kiintoainetta. HPLC osoitti tämän kiintoaineen sisältävän 90,8 paino-% sukraloosi-6-bentso-aattia (13,0 g, 25,9 mmol, saanto 58,9 %).
* 25 Esimerkki 13
Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus tionyylikloridil-la 500 ml:n nelikaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömit-30 tarilla, lisäyssuppilolla ja palautusjäähdyttimellä, johon oli liitetty argonsyöttö, panostettiin 20,1 g 98,l-%:ista sakkaroosi-6-bentsoaattia (19,7 g, 44,0 mmol) ja 100 ml DMF:a. Tämä liuos jäähdytettiin -30 °C:seen ja käsiteltiin tipoittain 10 minuutin aikana 36,6 g:11a (22,4 ml, 0,307 35 mol) tionyylikloridia. Lisäyksen aikana (-30 °C... -17 °C) 95802 32 muodostui erittäin paksu saostuma. Suspensio tuli helpommaksi sekoittaa, kun reaktioseoksen lämpötila kohosi.
Reaktioseos lämmitettiin 15 minuutin jakson aikana 69 eC:seen, jossa pisteessä seos oli homogeenista. Sitten 5 liuos lämmitettiin 100 °C:seen 45 minuutin aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa 60 minuutin ajan. Lopuksi seos lämmitettiin 120 minuutin aikana 113 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 65 minuutin ajan.
Reaktioseos jäähdytettiin -5 °C:seen ja käsiteltiin 10 yhtenä annoksena 70 ml:11a jääkylmää 4 N NaOH:ia (0,280 mol) voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseoksen lämpötila oli 35 °C lisäyksen loputtua ja lopullinen pH oli noin 9. Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti useiden minuuttien ajan ja sitten se neutraloitiin jääetikkahapolla.
15 Raakatuotetta käsiteltiin 150 ml: 11a etyyliasetaat tia ja sekoitettiin kevyesti useiden minuuttien ajan. Seos suodatettiin paperin läpi ja kerrokset erotettiin. Vesi-kerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (2 x 100 ml ja \ 1 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja käsiteltiin 20 noin 4,6 g:lla aktiivihiiltä noin 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Suspensio suodatettiin Celiten läpi ja kakku pestiin etyyliasetaatilla.
Saatu suodos haihdutettiin siirapiksi vesi-imupum-pun tyhjössä. Siirappia käsiteltiin 100 ml:11a vettä ja 25 100 ml:11a MTBE:ä ja sen annettiin seistä yön yli. Kitei nen tuote suodatettiin, pestiin suurilla määrillä vettä ja MTBE:ä ja tyhjökuivattiin (50 °C/18 h/0,5 mmHg), jolloin saatiin 8,79 g luonnonvalkoista kiintoainetta. HPLC-ana-lyysi osoitti tuotteen sisältävän 90,2 paino-% sukraloosi-30 6-bentsoaattia (7,93 g, 15,8 mmol, saanto 35,9 %). HPLC-• analyysi osoitti, että suodoksen MTBE-kerrokseen oli jää nyt vielä 3,04 g sukraloosi-6-bentsoaattia (6,06 mmol, saanto 10,8 %).
•g inr emi nm 33 «802
Esimerkki 14
Sakkaroosi-6-bentsoaatin klooraus fosgeenilisäyk-sellä kohotetussa lämpötilassa ja neutraloinnilla kalsiumhydroksidilla 5 2000 ml:n yksikaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin panostettiin 42,7 g 93,6-%:ista sakkaroosi-6-bentsoaattia (40,0 g, 89,7 mmol) ja 500 ml DMF:a. Noin 350 ml liuotti-mesta poistettiin käyttäen pyörivää haihdutinta (mekaaninen pumppu, hauteen lämpötila 25 °C). Bentsoaattiliuos 10 laimennettiin kokonaistilavuuteen 250 ml DMF:lla, ja siir rettiin 1000 ml:n nelikaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla, lisäyssuppilolla, johon oli liitetty argonsyöttö, sekä Dewar-tyyppisellä jäähdyttimellä, joka oli täytetty 15 kuivajäällä.
Jäähdyttäen jäähauteella käsiteltiin reaktioseosta 20 minuutin aikana 97,7 g:11a (69,8 ml, 987 mmol) laimen-tamatonta fosgeenia. Lisäyksen aikana reaktion lämpötila .·, nousi noin 5 °C:eesta noin 50 °C:seen. Reaktioseosta läm- 20 mitettiin sitten 30 minuutin ajan 115 *C:seen asti ja pidettiin tässä lämpötilassa 4 tunnin ajan.
Huoneenlämpötilaan jäähdytyksen jälkeen reaktioseos siirrettiin 2000 ml:n dekantterilasiin, joka oli varustettu yläpuolisella sekoittimella ja jäähdytyshauteella.
• ' 25 Reaktioseos jäähdytettiin 10 eC:seen ja käsiteltiin yhtenä annoksena suspensiolla, jossa oli 44,8 g (605 mmol) Ca(0H)2:a 400 ml:ssa vettä. Lämpötila kohosi 49 °C:seen ja lopullinen pH oli 7. Pieni lisämäärä kiinteää Ca(0H)2:a lisättiin kohottamaan pH arvoon 9. Seosta sekoitettiin 30 tässä pH:ssa noin 3 minuutin ajan ja sitten se neutraloitiin noin pH-arvoon 7 lisäämällä 5 ml jääetikkahappoa.
Sekoitettua seosta käsiteltiin 350 ml:11a etyyliasetaattia ja noin 20 g:11a aktiivihiiltä 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Celiten lisäyksen jälkeen seos suoda-35 tettiin karkeahuokoisella suodattimena ja suodatettu kak- 34 95802 ku pestiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla (150 ml).
Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (2 x 150 ml), suolaliuoksella (1 x 150 ml) ja sitten haih-5 dutettiin siirapiksi, joka painoi 38,94 g (pyörivä haihdutin, mekaaninen pumppu, hauteen lämpötila 50 °C). Siirappia käsiteltiin 225 ml:11a MTBE-vesiseosta (2:1), annettiin jäähtyä hitaasti pyörittäen 30 minuutin aikana ja sitten annettiin seistä yön yli ympäristön olosuhteissa.
10 Tuote suodatettiin karkeahuokoisella suodattimena, pestiin 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a MTBE:tä, ilmakui-vattiin 30 minuutin ajan ja sitten tyhjökuivattiin (0,8 mmHg/45 °C/24 h). Tämä tuotti tuloksena 27,74 g luonnonvalkoista kiintoainetta, jonka HPLC osoitti sisältävän 15 87,8 paino-% sukraloosi-6-bentsoaattia (24,36 g, 48,5 mmol, saanto 54,1 %).
Esimerkki 15
Sukraloosi-6-bentsoaatin valinnainen uudelleenki-teytys 20 Sarja näytteitä sukraloosi-6-bentsoaatista, määril tään ja puhtaudeltaan vaihtelevia kuten alla on esitetty, yhdistettiin, jolloin saatiin kokonaismäärä 300,9 g.
YHDISTETYT SUKRAL00SI-6-BENTSOAATTINÄYTTEET Analyysi (paino-%) 25 - Näyte Sukraloo- Dikloo- Tetrakloo- Epäpuhtaus, massa si-6- ri-S-6-B ri-S-6-B mahd. tetra- (g) bentsoaatti kloori 30 13,0 90,4 5,0 4,4 1,4 78,3 84,5 8,2 2,8 2,4 77,8 78,7 9,9 2,0 59,7 83,7 9,8 1,8 0,8 49,0 81,8 5,3 2,8 35 23.1 75,6 13,6 1,4 0,8 300,9 g 35 95802
Edellä mainitut yhdistetyt sukraloosi-6-bentsoaat-tinäytteet liuotettiin 800 ml:aan CH3OH:a 60 °C:ssa, mutta ne kiteytyivät kiinteänä massana jäähtyessään. Tämä laimennettiin lisäämällä metanolia (500 ml) ja vettä (250 ml) 5 suotautumisen helpottamiseksi. Erotettu kiintoaine kuivat tiin 50 °C:ssa yön yli, jolloin saatiin 92,44 g (ensimmäinen erä).
Suodos laimennettiin 1,5 litralla vettä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa, jolloin kiteytyi lisää sukra-10 loosi-6-bentsoaattia. Suodattamalla erotettu kiintoaine kuivattiin kuten edellä, jolloin saatiin 162 g (toinen erä).
Kolmas erä (4,56 g) kiteytyi suodoksesta sen seistessä yön yli.
15 ANALYYSI (paino-%)
Erä Paino Sukraloosi-6- Dikloorit Tetrakloori (g) bentsoaatti 20 1 92,44 86,4 4,8 1,6 2 162,0 86,5 2,9 2,0 3 4.56 83,9 6,4 0,6
Saanto = 259,00 g (86,1 %) 25 2. Toinen uudelleenkiteytys. Sukraloosi-6-bentso- aattia (259 g) liuotettiin 750 mltssa metanolia 40 - 50 °C:ssa, liuos suodatettiin; suodatettu jäännös ja suppilo huuhdeltiin 250 ml:11a metanolia. Lämmin suodos laimennettiin 950 ml:11a vettä 60 eC:ssa (suodatettiin) ja 250 ml:-30 11a vettä huoneenlämpötilassa. Lämpimän suodoksen annet- '* tiin jäähtyä hitaasti ja kiteytyä sekoittaen yön yli. Suo dattamalla erotettu kiintoaine pestiin vesi-metanoli-seok-silla osuuksina 1:1 (300 ml), 2:1 (300 ml) ja 3:1 (300 ml), sitten tyhjökuivattiin 50 °C:ssa yön yli, jolloin 35 saatiin 231 g (89,2 %) kiteistä sukraloosi-6-bentsoaattia.
36 95802 ANALYYSI (paino-%)
Sukraloosi-6-bentsoaatti Dikloorit Tetrakloori 100,6 1,2 1,4 5 3. Kolmas uudelleenkiteytys. Tuote liuotettiin jäl leen metanoliin (800 ml) 60 °C:ssa, suodatettiin ja suodos laimennettiin 950 ml:11a vettä 60 °C:ssa. Seos jäähtyi ja kiteytyi yön yli. Erotettu kiintoaine (tyhjösuodatus) pestiin vesi-metanoliseoksella 1:1 (400 ml) ja 3:2 (500 ml), 10 sitten se kuivattiin 50 °C:ssa yön yli, jolloin saatiin 212,7 g (92,1 %) sukraloosi-6-bentsoaattia.
ANALYYSI (paino-%)
Tosben Dikloorit Tetrakloori 15 91,4* E.H.** 1,1 * (kosteaa?) ** ei havaittu 1 * 20 Esimerkki 16
Uudelleenkiteytetyn sukraloosi-6-bentsoaatin muuttaminen sukraloosiksi 2000 ml:n 4-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu yläpuolisella sekoittimella, lämpömit-·* 25 tarilla, kuivausputkella ja stopperilla, panostettiin 207,3 g 91,4-%:ista sukraloosi-6-bentsoaattia (377,64 mmol) ja 1,0 1 metanolia. Seosta lämmitettiin sukraloosi-6-bentsoaatin liuottamiseksi, sitten se jäähdytettiin 15 °C:seen. Saatuun liuokseen lisättiin yhtenä annoksena 30 25 ml 0,84 M kaliumhydroksidia metanolissa (21 mmol KOH).
. *
Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa viiden tunnin ajan seuraten reaktion edistymistä jaksottaisesti TLC:llä (CHCl3-CH3OH-etikkahappo; 4:0,85:0,15).
Kun reaktio loppui, neutraloitiin reaktioseos li-35 säämällä IRC-50 (H*) -hartsia annoksina samalla seuraten 37 95802 pH:ta (elektrodi). Neutraali liuos suodatettiin ja hartsi pestiin 2 x 250 ml:n annoksilla metanolia. Yhdistetyt suo-dokset haihdutettiin pehmeäksi vaahdoksi (244,6 g).
Vaahto liuotettiin 1 litraan vettä ja vesiliuos 5 uutettiin 3 x 250 ml:11a etyyliasetaattia metyylibentsoaa-tin, reagoimattoman sukraloosi-6-bentsoaatin ja muiden ei-polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset konsentroitiin noin 200 ml:ksi ja ta-kaisinuutettiin 2 x 100 ml:11a vettä sukraloosi-6-bentso-10 aatin talteen saamiseksi. Uuttoja seurattiin TLC:llä.
Yhdistetyt vesikerrokset konsentroitiin paksuksi, vaaleanruskeaksi liuokseksi (487 g; 29 paino-% sukraloo-sia, vastaa 94,0 %:n raakasaantoa), josta poistettiin väri ACTICARBONE:11a 25 minuutin ajan huoneenlämmössä.
15 Seos suodatettiin Celite-tyynyn läpi ja tyyny pestiin 600 ml:11a vettä. Yhdistetty suodos konsentroitiin massaksi, jota oli 180,8 g, 70 °C:ssa. Jonkin verran sukraloosia oli jo kiteytynyt liuoksesta.
.* Seoksen annettiin jäähtyä asteittain 3,5-4 tunnin 20 aikana 40 °C:seen, sitten 1,5 tunnin aikana 10 °C:seen kiteytymisen loppuun saattamiseksi. Tuote erotettiin tyhjö-suodatuksella kierrätetyn suodoksen avulla, suodatinkakku puristettiin kuivaksi, huuhdeltiin 20 ml:11a kylmää vettä, ilmakuivattiin yön yli, sitten se siirrettiin kiteytysva- • ·· • 25 dille ja kuivattiin 45 - 50 °C:ssa viiden tunnin ajan, jolloin saatiin 112,29 g (282,4 mmol) sukraloosia [sp.
119 - 120 °C, hajosi; [af° = +87,1° (C, 1,23, H20)]. Värittömän kiteisen tuotteen HPLC-puhtaus oli 99,6 paino-%. Ensimmäinen saatu kiteinen erä vastasi 74,5 % teoreetti-30 sesta saannosta. Jäljelle jääneet emäliuokset olivat kylläisiä sukraloosista ja ne voitiin kierrättää seuraavien sukraloosierien kiteytykseen.
95802 38
Esimerkki 17
Sakkaroosi-6-asetaatin klooraus fosgeenilla
Sakkaroosi-6-asetaatin (43,56 mmol) liuosta DMF:ssa (180 ml) alipainetislattiin (45 °C) 500 ml:n nelikaulai-5 sessa pyöreäpohjäisessä kolvissa, joka oli varustettu ylä puolisella sekoittimella, lämpömittarilla ja paineenta-saussuppilolla. Kun oli otettu talteen noin 50 ml tislettä, kaasutettiin kolvi ilmakehän paineeseen argonilla, seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja tislauslaite 10 korvattiin kylmäsormijäähdyttimellä.
Jäännös jäähdytettiin edelleen -25 °C:seen, jääh-dyttimeen panostettiin C02/asetoni-jäähdytysseosta ja C0Cl2:a (28,1 ml, 392 mmol) pantiin lisäyssuppiloon. C0C12 lisättiin tipoittain liuokseen 25 minuutin aikana. Kun 15 lisäys oli lopetettu, annettiin seoksen lämmetä huoneenlämpötilaan, sitten se lämmitettiin 65 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan. Sitten seos lämmitettiin asteittain 112 - 114 °C:seen ja pidettiin siinä .* 4,5 tunnin ajan.
20 Seos jäähdytettiin 10 °C:seen ja sammutettiin li säämällä kylmää 4 M NH40H:a (100 ml). Seoksen lämpötila nousi nopeasti 60 °C:seen ja jäähtyi sitten 45 °C:seen ja sitten se neutraloitiin 2-3 ml:11a jääetikkahappoa. Suk-raloosi-6-asetaatti uutettiin etyyliasetaatilla (7 x 100 25 ml), uutteesta poistettiin väri hiilellä ja se haihdutet tiin paksuksi siirapiksi (19 g). Siirappi liuotettiin veteen (23 ml) 40 °C:ssa ja jätettiin sitten jäähtymään ja kiteytymään yön yli.
Tuote erotettiin tyhjösuodatuksella ja kuivattiin 30 (9,1 g, 76,2 paino-%). Vielä 2,54 g kiteytyi emäliuokses- ta, jolloin kokonaissaannoksi sukraloosi-6-asetaatille saatiin noin 46 %.
Claims (10)
1. Menetelmä sakkaroosi-6-esterien klooraamiseksi 6', 4,1'-trikloorisakkaroosi-6-esterien valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet: a) lisätään vähintään seitsemän mooliekvivalenttia happokloridia reaktioseokseen, joka sisältää sakkaroosi-6-esteriä ja tertiääristä amidia, jolloin muodostuu kloro-formiminiumkloridisuola mainitun sakkaroosi-6-esterin läs- 10 nä ollessa, jolloin kloroformiminiumkloridisuola muodostaa O-alkyyliformiminiumkloridiadduktin sakkaroosi-6-esterin hydroksyyliryhmien kanssa; b) lämmitetään vaiheen (a) reaktioseostuote korotettuun lämpötilaan, joka ei ole yli noin 85 °C, riittä- 15 väksi ajaksi tuottamaan seos klooratuista sakkaroosi-6-esterituotteista, jotka koostuvat olennaiselta osin mono-kloorisakkaroosi-6-esteristä, 4,6'-dikloorisakkaroosi-6-esteristä ja 1',6'-dikloorisakkaroosi-6-esteristä; ja c) lämmitetään vaiheen (b) reaktioseostuote koro-20 tettuun lämpötilaan, joka ei ole yli noin 125 °C, riittäväksi ajanjaksoksi tuottamaan kloorattu tuote, joka koostuu pääosin 1',4,6'-trikloorisakkaroosi-6-esteristä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiäärinen amidi sisältää • · ·’ 25 N-formyyliryhmän.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiäärinen amidi on N,N-dimetyyliformamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että happokloridi on fosgeeni.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokloridi on fosgeeni.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokloridi on fosgeeni. 40 95802
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää vaiheen, jossa vaiheessa (c) tuotettu reaktioseos neutraloidaan vesipohjaisella emäksellä triklooratun sakkaroosi-6-esterituot- 5 teen asemissa 2, 3, 3' ja 4' olevien hydroksyyliryhmien regeneroimiseksi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (c) tuote erotetaan uuttamalla orgaanisella liuottimena, joka on liuotin vai- 10 heen (c) 6',4,1'-trikloorisakkaroosi-6-esterille, mutta ei ole liuotin dikloori- ja monokloorisakkaroosi-6-estereil-le.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakkaroosi-6-esteri on sakka- 15 roosi-6-bentsoaatti tai sakkaroosi-6-asetaatti.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää vaiheen, jossa vaiheessa (c) tuotettu reaktioseos neutraloidaan vesipoh- ·’ jäisellä emäksellä triklooratun sakkaroosi-6-esterituot- 20 teen asemissa 2,3,3' ja 4' olevien hydroksyyliryhmien regeneroimiseksi . 41 95802
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38214789 | 1989-07-18 | ||
| US07/382,147 US4980463A (en) | 1989-07-18 | 1989-07-18 | Sucrose-6-ester chlorination |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903603A0 FI903603A0 (fi) | 1990-07-17 |
| FI95802B FI95802B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95802C true FI95802C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=23507711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903603A FI95802C (fi) | 1989-07-18 | 1990-07-17 | Sakkaroosi-6-esterin parannettu klooraus |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4980463A (fi) |
| EP (1) | EP0409549B1 (fi) |
| JP (1) | JP3183506B2 (fi) |
| KR (1) | KR0144344B1 (fi) |
| AR (1) | AR247401A1 (fi) |
| AT (1) | ATE133175T1 (fi) |
| AU (1) | AU625908B2 (fi) |
| CA (1) | CA2021632C (fi) |
| DE (1) | DE69024868T2 (fi) |
| DK (1) | DK0409549T3 (fi) |
| ES (1) | ES2088973T3 (fi) |
| FI (1) | FI95802C (fi) |
| GR (1) | GR1002037B (fi) |
| IE (1) | IE69961B1 (fi) |
| IL (1) | IL94994A (fi) |
| MX (1) | MX164442B (fi) |
| NO (1) | NO175532C (fi) |
| NZ (1) | NZ234468A (fi) |
| PE (1) | PE21591A1 (fi) |
| PH (1) | PH26799A (fi) |
| PT (1) | PT94719B (fi) |
| RU (1) | RU1836377C (fi) |
| TR (1) | TR28705A (fi) |
| TW (1) | TW219939B (fi) |
| YU (1) | YU47948B (fi) |
| ZA (1) | ZA905615B (fi) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5136031A (en) * | 1990-07-09 | 1992-08-04 | Tate & Lyle Public Limited Company | Chlorination of sugars |
| US5470969A (en) * | 1990-08-27 | 1995-11-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Catalyzed sucrose-6-ester process |
| GB9110931D0 (en) * | 1991-05-21 | 1991-07-10 | Tate & Lyle Plc | Process for the preparation of sucrose 6-esters |
| US5298611A (en) * | 1993-03-12 | 1994-03-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Sucralose pentaester production |
| US6608039B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-08-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemically synthesized sugar esters for the control of soft-bodied arthropods |
| IL114551A0 (en) | 1994-07-11 | 1995-11-27 | Us Agriculture | Chemically synthesized sugar esters for the control of soft bodied arthropods |
| US5498709A (en) | 1994-10-17 | 1996-03-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester |
| KR100405203B1 (ko) * | 1996-05-23 | 2004-02-14 | 비앤티엔지니어링(주) | 암거배수로관 |
| TR199902413T2 (xx) * | 1997-02-13 | 2000-01-21 | Mcneil-Ppc, Inc. | Klorinlenmi� sakarozun kromatografik safla�t�r�lmas� |
| AU1864899A (en) * | 1998-05-15 | 1999-12-06 | Tamara E. Kolosova | Method of preparation 4,1,6-trichloro-4,1,6-trideoxygalactosucrose |
| DE19924770A1 (de) * | 1999-05-29 | 2000-12-21 | Buna Sow Leuna Olefinverb Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Polyetherpolyolen aus Polysacchariden und deren Verwendung für die Herstellung von PUR-Schäumen |
| US6500973B2 (en) | 2000-06-02 | 2002-12-31 | Eastman Chemical Company | Extractive solution crystallization of chemical compounds |
| ATE387457T1 (de) * | 2000-08-25 | 2008-03-15 | Eastman Chem Co | Verfahren zur herstellung von disaccharid und trisaccharid c6-c12 fettsäure-estern mit hohem alpha gehalt und materialien davon |
| US6667397B2 (en) * | 2000-08-25 | 2003-12-23 | Eastman Chemical Company | Methods of preparing disaccharide and trisaccharide C6-C12 fatty acid esters with high alpha content and materials therefrom |
| RU2279437C2 (ru) * | 2000-11-17 | 2006-07-10 | Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани | Усовершенствованная сукралозная композиция и способ ее получения |
| US7049435B2 (en) | 2002-03-08 | 2006-05-23 | Tate & Lyle Public Limited Company | Extractive methods for purifying sucralose |
| US6998480B2 (en) | 2002-03-08 | 2006-02-14 | Tate & Lyle Public Limited Company | Process for improving sucralose purity and yield |
| US20040170735A2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-09-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods and compositions for altering the sweetness delivery profile of sucralose |
| US6890581B2 (en) * | 2002-04-05 | 2005-05-10 | Tate & Lyle Public Limited Company | Methods for buffer stabilized aqueous deacylation |
| US20040086605A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Sox Thomas E. | Composition for delivering a high intensity sweetener |
| US6943248B2 (en) * | 2003-04-30 | 2005-09-13 | Tate & Lyle Public Limited Company | Crystalline form of sucralose, and method for producing it |
| CN1176094C (zh) * | 2003-05-23 | 2004-11-17 | 广东省食品工业研究所 | 一种三氯蔗糖的合成方法 |
| US20050196503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| JP2007529505A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | ファームド メディケア プライベート リミティッド | 塩素化スクロース製造の改良された方法 |
| US20050214425A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Roma Vazirani | Sugar substitute prepared with nutritive and high-intensity sweeteners |
| WO2006061854A2 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Pharmed Medicare Private Limited | CONTROL OF pH BY DIRECT ADDITION OF CARBONATES AND BICARBONATES DURING CONCENTRATION OF ORGANIC SOLVENT EXTRACTS OF 6- ACETYL- 4,1 ‘, 6' TRICHLOROGALACTOSUCROSE AND 4,1 ‘, 6' TRICHLOROGALACTOSUCROSE |
| CN101098971B (zh) * | 2004-12-10 | 2010-04-21 | V.B.医疗保险私人有限公司 | 有助于从含水反应混合物中选择性萃取4,1',6'三氯半乳蔗糖的盐 |
| CN101098972A (zh) * | 2004-12-10 | 2008-01-02 | 法马德医疗保险私人有限公司 | 硅烷化硅胶色谱纯化6-乙酰基-4,1',6'三氯半乳蔗糖和4,1',6'三氯半乳蔗糖的改良方法 |
| WO2006072965A2 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Pharmed Medicare Private Limited | Sucrose-6-ester chlorination by co-addition of chlorination reagent. |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| WO2006117799A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-11-09 | Pharmed Medicare Private Limited | Molecular separation process in various steps of process for production of chlorinated sugars, their precursors and derivatives |
| US20060205936A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Sl Laboratories, Llc | Chlorination of Sucrose-6-esters |
| US20060247180A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-02 | Bergey James L | Purgative composition and uses thereof |
| US20090030193A1 (en) * | 2005-05-04 | 2009-01-29 | Pharmed Medicare Private Limited | Synthesis of Vilsmeier Haack Reagent from Di(Trichlo-Romethyl) Carbonate for Chlorination Reaction |
| KR20080007347A (ko) * | 2005-05-04 | 2008-01-18 | 팜드 메디케어 프리베이트 리미티드 | 오염화인과 디엠에프로부터 부산물로서 옥시염화인의 생성및 빌스마이어-헥크 시약으로의 변환에 의한 염소화 반응에사용되는 옥시염화인의 용도 |
| WO2007017899A2 (en) * | 2005-06-01 | 2007-02-15 | Pharmed Medicare Private Limited | Method for purification of chlorinated sucrose derivatives by solvent extraction |
| US20060276639A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Healthy Brands, Llc | Conversion of sucralose-6-ester to sucralose |
| US20100160625A1 (en) * | 2005-09-22 | 2010-06-24 | Rakesh Ratnam | Novel Preparation of 6-O-Acyl Chlorosucrose from Anhydrous Cholorinated Reaction Mass |
| US20070100139A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | Healthy Brands, Llc | Methods for chlorinating sucrose-6-ester |
| US7741477B2 (en) * | 2006-01-10 | 2010-06-22 | Alembic Limited | Process for purification of sucralose |
| AU2007220123A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | V.B. Medicare Pvt. Ltd. | Process for the production of a chlorinating reagent and its use in the preparation of chlorinated sugars |
| CN100418976C (zh) * | 2006-04-03 | 2008-09-17 | 广州科宏食品添加物有限公司 | 一种三氯蔗糖的制备方法 |
| CN100402541C (zh) * | 2006-06-15 | 2008-07-16 | 浙江工业大学 | 一种三氯蔗糖-6-乙酯的合成方法 |
| CN101092438A (zh) * | 2006-06-22 | 2007-12-26 | 南京莱因医药科技有限公司 | 6－o－苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制备方法 |
| WO2008004246A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of sucralose of high purity |
| CN100420697C (zh) * | 2006-08-30 | 2008-09-24 | 河北苏科瑞科技有限公司 | 一种制备蔗糖-6-有机酸酯的方法 |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| US20080103295A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | David Losan Ho | Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst |
| US20080227971A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-09-18 | Leinhos Duane A | Deacylation of sucralose-6-acylates |
| GB0702857D0 (en) * | 2007-01-19 | 2007-03-28 | Tate & Lyle Plc | Improved sucralose production method |
| CN101260127B (zh) * | 2007-03-06 | 2011-04-20 | 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 | 由三氯蔗糖-6-乙酯脱乙酰基合成三氯蔗糖的方法 |
| US20080300401A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-04 | Polymed Therapeutics, Inc. | Novel chlorination process for preparing sucralose |
| US20080300392A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-04 | Polymed Therapeutics, Inc. | Novel chlorination process for preparing sucralose |
| AR070082A1 (es) * | 2008-01-04 | 2010-03-10 | Tate & Lyle Technology Ltd | Metodo para la produccion de sucralosa |
| US7932380B2 (en) * | 2008-03-06 | 2011-04-26 | Wanhe International (Group) Co. Ltd. | Process for the preparation of sucralose |
| US8557976B2 (en) * | 2008-03-13 | 2013-10-15 | Tate & Lyle Technology Limited | Microbial consortia and methods for their use |
| EP2254677A1 (en) * | 2008-03-20 | 2010-12-01 | Tate & Lyle Technology Limited | Removal of acids from tertiary amide solvents |
| US8436157B2 (en) * | 2008-03-26 | 2013-05-07 | Tate & Lyle Technology Limited | Method for the production of sucralose |
| US20090299055A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-12-03 | Tate & Lyle Technology Limited | Purification of Sucralose Containing Feed Streams for Sucralose Crystallization |
| AR071134A1 (es) * | 2008-04-03 | 2010-05-26 | Tate & Lyle Technology Ltd | Cristalizacion de sucralosa a partir de chorros que contienen sucralosa |
| US20090259036A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-10-15 | Tate & Lyle Technology Limited | Extraction of less polar impurities from sucralose containing aqueous feed streams |
| US8497367B2 (en) * | 2008-04-03 | 2013-07-30 | Tate & Lyle Technology Limited | Sucralose purification process |
| TW200946683A (en) * | 2008-04-03 | 2009-11-16 | Tate & Lyle Technology Ltd | A process for the purification of aqueous feed streams containing sucralose extraction efficiency |
| US7862744B2 (en) * | 2008-07-23 | 2011-01-04 | Mamtek International Limited | Methods and systems for preparing materials for sucralose production |
| US20100022765A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | David Losan Ho | Methods for extracting and purifying sucralose intermediate |
| GB2468936B (en) | 2009-03-27 | 2011-09-07 | Mohamad Rami Radwan Jaber | Chlorination of sucrose-6-esters |
| GB2469157B (en) * | 2009-03-30 | 2011-07-06 | John Kerr | Process for removing dimethylamine during sucralose production |
| GB2469158B (en) | 2009-03-31 | 2011-09-28 | Peter J Seaberg | Base-assisted formation of tin-sucrose adducts |
| GB2471348B (en) * | 2009-06-22 | 2011-12-14 | Tate & Lyle Technology Ltd | A method for producing sucralose-6-acylate |
| GB2474311B (en) * | 2009-10-12 | 2012-10-17 | Tate & Lyle Technology Ltd | Low temperature, single solvent process for the production of sucrose-6-ester |
| GB2474310B (en) | 2009-10-12 | 2012-02-29 | Tate & Lyle Technology Ltd | Process for the production of sucrose-6-ester |
| ES2551585T3 (es) * | 2010-08-25 | 2015-11-20 | Davuluri, Ramamohan Rao | Procedimiento mejorado para la preparación de Sugammadex |
| EP2643338B1 (en) | 2010-11-23 | 2016-04-06 | Lexington Pharmaceuticals Laboratories, LLC | Low temperature chlorination of carbohydrates |
| GB201110520D0 (en) | 2011-05-10 | 2011-08-03 | Tate & Lyle Technology Ltd | Extraction of carboxylic acids with tin compounds |
| JP5679447B2 (ja) * | 2011-06-20 | 2015-03-04 | 第一工業製薬株式会社 | ショ糖ベンゾエート組成物の製造方法 |
| US8884004B2 (en) | 2011-09-02 | 2014-11-11 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of sucralose |
| DK2646452T3 (da) * | 2011-10-14 | 2016-06-20 | Lexington Pharmaceutical Laboratories Llc | Chlorering af carbohydrater og carbohydratderivater |
| CN102964396B (zh) * | 2012-10-26 | 2015-11-18 | 溧阳维信生物科技有限公司 | 一种三氯蔗糖-6-乙酯重结晶的方法 |
| JP6109531B2 (ja) * | 2012-11-02 | 2017-04-05 | 第一工業製薬株式会社 | 溶媒の除去方法 |
| CN103145772A (zh) * | 2013-03-26 | 2013-06-12 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 三氯蔗糖的制备方法 |
| US10227367B2 (en) | 2013-12-16 | 2019-03-12 | Tate & Lyle Technology Limited | Chlorination of sucrose-6-esters |
| GB2544217B (en) * | 2014-08-08 | 2020-03-25 | Tate & Lyle Tech Ltd | Chlorination of sucrose-6-esters |
| CN104387427A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-03-04 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一种三氯蔗糖的生产方法 |
| GB2536480B (en) | 2015-03-17 | 2019-09-04 | Tate & Lyle Tech Ltd | DMF Distillation |
| CN105131050B (zh) * | 2015-07-22 | 2018-07-31 | 青岛科技大学 | 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法 |
| CN105859802B (zh) * | 2016-05-14 | 2019-02-12 | 广西科技大学 | 一种三氯蔗糖的结晶和纯化方法 |
| GB2551591B (en) | 2016-06-23 | 2019-08-07 | Tate & Lyle Tech Ltd | Liquid-liquid extraction of DMF |
| WO2022067621A1 (zh) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 三氯蔗糖的纯化方法 |
| CN113699196A (zh) * | 2021-08-17 | 2021-11-26 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一种蔗糖-6-乙酸酯的无水酶法催化合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4435440A (en) * | 1976-01-08 | 1984-03-06 | Tate & Lyle Limited | Sweeteners |
| EP0010409A1 (en) * | 1978-10-18 | 1980-04-30 | TATE & LYLE PATENT HOLDINGS LIMITED | Bittering agents |
| US4324888A (en) * | 1979-03-09 | 1982-04-13 | Talres Development (N.A.) N.V. | Process for the preparation of chlorodeoxysugars |
| DE3062467D1 (en) * | 1979-12-20 | 1983-04-28 | Tate & Lyle Plc | Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose |
| US4291158A (en) * | 1980-01-28 | 1981-09-22 | Velsicol Chemical Corporation | Sucrose ester of 2-methoxy-3,6-dichlorobenzoic acid |
| US4345933A (en) * | 1980-01-28 | 1982-08-24 | Velsicol Chemical Corporation | Sucrose ester of 2-methoxy-3,6-dichlorobenzoic acid |
| DE3165986D1 (en) * | 1980-07-08 | 1984-10-18 | Tate & Lyle Plc | Process for the preparation of 4, 1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs) |
| US4612373A (en) * | 1982-09-13 | 1986-09-16 | Tate & Lyle Public Limited Co. | Trichloro, 6-substituted sucrose compounds, compositions and uses therefor |
| GB8316790D0 (en) * | 1983-06-21 | 1983-07-27 | Tate & Lyle Plc | Chemical process |
| GB8622345D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Tate & Lyle Plc | Sucrose derivatives |
-
1989
- 1989-07-18 US US07/382,147 patent/US4980463A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-06 IL IL9499490A patent/IL94994A/en unknown
- 1990-07-06 PH PH40800A patent/PH26799A/en unknown
- 1990-07-11 NZ NZ234468A patent/NZ234468A/en unknown
- 1990-07-12 GR GR900100537A patent/GR1002037B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 CA CA002021632A patent/CA2021632C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-16 PE PE1990172224A patent/PE21591A1/es not_active Application Discontinuation
- 1990-07-17 DK DK90307784.0T patent/DK0409549T3/da active
- 1990-07-17 ZA ZA905615A patent/ZA905615B/xx unknown
- 1990-07-17 NO NO903190A patent/NO175532C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 AR AR90317395A patent/AR247401A1/es active
- 1990-07-17 PT PT94719A patent/PT94719B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 DE DE69024868T patent/DE69024868T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-17 ES ES90307784T patent/ES2088973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-17 JP JP18732890A patent/JP3183506B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-17 AT AT90307784T patent/ATE133175T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 FI FI903603A patent/FI95802C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 AU AU59069/90A patent/AU625908B2/en not_active Expired
- 1990-07-17 EP EP90307784A patent/EP0409549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-17 RU SU4830726A patent/RU1836377C/ru active
- 1990-07-17 IE IE260390A patent/IE69961B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 MX MX21634A patent/MX164442B/es unknown
- 1990-07-18 YU YU141190A patent/YU47948B/sh unknown
- 1990-07-18 KR KR1019900010857A patent/KR0144344B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 TR TR00678/90A patent/TR28705A/xx unknown
- 1990-07-26 TW TW079106171A patent/TW219939B/zh active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95802C (fi) | Sakkaroosi-6-esterin parannettu klooraus | |
| JP2505817B2 (ja) | スクロ―ス誘導体の製造法 | |
| US5298611A (en) | Sucralose pentaester production | |
| FI83783C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,6-diklor-1,6-dideoxi- -d-fruktofuranosyl-4-klor-4-deoxi- -galaktopyranosider. | |
| EP2382226B1 (en) | Process for the synthesis of l-fucosyl di- or oligosaccharides and novel 2,3,4 tribenzyl-fucosyl derivatives intermediates thereof | |
| US5440026A (en) | Process for the preparation of sucrose 6-esters | |
| EP1735327A1 (en) | An improved process for producing chlorinated sucrose | |
| Girniene et al. | Base-modified nucleosides from carbohydrate derived oxazolidinethiones: a five-step process | |
| WO2007069269A1 (en) | Acid mediated deacylation of 6-0-trichlorogalactosucrose to trich-lorogalactosucrose. | |
| KR100566354B1 (ko) | 올리고사카라이드의 일차 알콜을 선택적으로 산화시키는 방법 | |
| FI92323C (fi) | Menetelmä sakkaroosin tai sen johdannaisen klooraamiseksi | |
| FR2519987A1 (fr) | Trisaccharides a structures d-glucosamine, acide d-glucuronique, d-glucosamine et leur preparation | |
| JPH11255794A (ja) | フラーレン誘導体およびその製造方法 | |
| KR20010012905A (ko) | 데옥시유리딘 유도체 제조방법 | |
| Kamiya et al. | Glycosidation of Alcohols with Tri-O-benzyl-α or-β-l-rhamnopyranosyl Fluorides in the Presence of Stannous Chloride and Silver Perchlorate or Trityl Perchlorate | |
| CA2205535C (en) | Sucralose pentaester production | |
| EP0472019B1 (en) | Process for producing 3'-deoxy-3'-fluorothymidine | |
| WO2006072965A2 (en) | Sucrose-6-ester chlorination by co-addition of chlorination reagent. | |
| KR840001672B1 (ko) | 안트라사이클린유도체의 신제조법 | |
| Gan et al. | Synthesis of sweet-tasting methylthio derivatives of d-fructose and sucrose | |
| CN110818750A (zh) | 一种甜菊苷r的合成方法 | |
| FR2635326A1 (fr) | Procede pour la preparation de 4,1(prime),6(prime)-trichloro-4,1(prime),6(prime)-tridesoxy-galactosaccharose | |
| Kawabata et al. | Stereoselective synthesis of regioisomers of aldobiouronic acid | |
| JPH09216894A (ja) | エトポシド類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: NORAMCO, INC. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NORAMCO, INC. |