NO175532B - Fremgangsmåte for klorering av sukrose-6-estere - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for klorering av sukrose-6-estere for fremstilling av selektivt klorerte produkter, dvs. 6',4,1'-triklorsukrose-6-estere.

Den selektive klorering av mindre enn alle hydoksylgruppene i en flerverdig alkohol kan være et større synteseproblem som kan bli mer komplisert dersom hydroksylgruppene er av varierende reaktivitet.

Det sterkt intense søtningsmiddelet sukralose, en forbindelse hvis formalnavn er 4-klor-4-deoksy-oc-D-galaktopyranosyl-l,6-diklor-1,6-dideoksy-e-D-fruktofuranosid, er et delvis klorert derivat av sukrose som har klor istedenfor hydroksylgruppene i 6', 4 og 1' stillingene. Det er et større synteseproblem å dirigere kloreringen av sukrose bare mot de ønskede 6', 4 og 1' stillingene for fremstilling av sukralose.

Den første prosessen som er beskrevet i litteraturen for syntese av sukralose, innebar den fulle selektive beskyttelse av alle hydroksylgruppene på sukrose som følger: (1) tritylering av sukrose ved de 6, 1' og 6' primære hydroksylgruppene med tritylklorid i pyridin; (2) acetylering av tri-tritylsukrose ved de 5 sekundære stillingene; (3) fjerning av tritylgruppene for oppnåelse av 2,3,4,-3 ' , 4'-pentaacetylsukrose; (4) migrering av acetylgruppen i 4-stillingen til 6-stillingen for oppnåelse av 2,3,6,34'-pentaacetyl-sukrose ; (5) klorering av de frie hydroksylene for oppnåelse av sukralosepentaacetat; og

(6) deacetylering av sukralosepentaacetatet.

Den ovenfor beskrevne prosess er beskrevet f.eks. av P. H. Fairclough, L. Hough og A. C. Richardson, Carbohydr. Res., 40, 285 (1975); L. Hough, S.P. Phadnis, R. Khan og M.R. Jenner, GB-patenter 1.543.167 og 1.543.168 (1979).

Betydelig arbeid er blitt utført for å bestemme de relative reaktivitetene til sukrosehydroksylgruppene til klorering. Se f.eks. L. Hough, S. P. Phadnis og E. Tarelli, Carbohydr. Res. 44, 35 (1975). Resultatene viser at reakiviteten er 6 og 6'<4<1'<4'<andre. En mild klorering gir således 6,6'-diklorsukrose, en kraftigere klorering gir 4,6,6'-triklor-forbindelsene (4-stillingen er klorert med inversjon av kon-figurasjon, derfor er produktet 4,6,6'-triklor-4 ,6 ,6 '-tri-deoksygalaktosukrose), og stadig økende kraftige kloreringer gir suksessivt 4 ,6 ,1' ,6'-tetraklor-4,6,1',6'-tetradeoksy-galaktosukrose og 4,6,1',4',6'-pentaklor-4,6,1',4',6'-pentadeoksygalaktosukrose. Fra en betraktning av disse data fremgår det at blokkering av 6-stillingen med en lett fjern-bar beskyttelsesgruppe slik som en benzoat- eller acetat-estergruppe, fulgt av triklorering og fjerning av be-skyttelsesgruppen, kunne gi sukralose uten behovet for fullstendig beskyttelse av alle hydroksylgruppene.

Kloreringen av delvis beskyttede karbohydrater er spesielt vanskelig fordi sidereaksjoner, slik som oksydasjon og eli-minering, har en sterk tilbøyelighet til å forekomme. (For oversikter angående kloreringen av karbohydrater, se J. E. G. Barnett, Adv. Carbohydr. Chem., 22, 177 (1967); og W. A. Szarek, Adv. Carbohydr.Chem. Biochem., 28, 225 [1973]). De relativt strenge betingelsene som kreves for å klorere den ureaktive neopentyl-lignende 1'-stillingen i sukrose kan, og gjør det ofte, resultere i et produkt som hovedsakelig består av mørke nedbrytningsprodukter og tjærer. (For oversikter som omhandler kloreringen av sukrose og dens derivater, se R. A. Khan, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 23, 225 (1976); og M. R. Jenner i "Developments in Food Carbohydrates-2", C. K. Lee, utg., Applied Science, London, 980, sidene 91-143).

Typisk blir de klorerte produktene som resulterer fra kloreringen av sukose eller dets derivater renset og isolert ved hjelp av kromatografiske teknikker eller ved derivatisering for dannelse av sterkt krystallinske, faste stoffer (f.eks. peracetylering).

Foreliggende oppfinnelse representerer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling i høyt utbytte av rensede sukralose-6-estere, og spesielt sukralose-6-benzoat, dvs. 6-0-benzoyl-4-klor-4-deoksy-a-D-galaktopyranosyl-1,6-diklor-1,6-dideoksy-g<->D-fruktofuranosid, ved regulert klorering av sukrose-6-estere. 1' ,4,6'-triklorsukralose-6-esterproduktet kan renses og isoleres i gode utbytter ved en kombinasjon av ekstraksjons- og krystallisasjonsteknikker. De rensede, iso-lerte sukralose-6-esterne fremstilt ved denne forbedrede fremgangsmåten er egnet for direkte omdannelse til det ikke-nærende søtningsmiddelet sukralose ved basekatalysert ester-hydrolyse.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for klorering av sukrose-6-estere for fremstilling av 6 ' , 4 ,1'-triklorsukrose-6-estere, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved følgende trinn: (a) tilsetning av minst syv molarekvivalenter av et syreklorid til en reaksjonsblanding inneholdende en sukrose-6-ester og et tertiært amid til dannelse av et kloroformiminiumkloridsalt i nærvær av nevnte sukrose-6-ester, hvorved kloroformiminiumsaltet danner et 0-alkylformiminiumkloridaddukt med hydroksylgruppene i sukrose-6-esteren; (b) underkastelse av reaksjonsblandingsproduktet fra trinn (a) for en forhøyet temperatur som ikke er høyere enn 85°C i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å frembringe en blanding av klorerte sukrose-6-esterprodukter bestående i den vesentlige av monoklorsukrose-6-ester, 4,6'-diklorsukrose-6-ester, og 1',6'-diklorsukrose-6-ester; og (c) underkastelse av reaksjonsblandingsproduktet fra trinn (b) for en forhøyet temperatur som ikke er høyere enn 125"C i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å frembringe et klorert produkt omfattende

hovedsakelig 1',4,6'-triklorsukrose-6-ester,

og eventuelt

(i) nøytralisering av reaksjonsblandingen fremstilt i trinn (c) med vandig alkali for å regenerere hydroksylgruppene ved stillinger 2, 3, 3' og 4' i det triklorerte sukrose-6-esterproduktet, eller (ii) utvinning av produktet fra trinn (c) ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel som er et opp-løsningsmiddel for 6',4,1'-triklorsukrose-6-ester-produktet fra trinn (c), men som er et ikke-oppløs-ninsmiddel for diklor- og monoklorsukrose-6-estere.

De ovennevnte eventualtrinn for utvinning av 1' ,4 ,6 '-triklor-galaktosukrose-6-esterproduktet omfatter mer spesielt: (d) hydrolyse av de ikke-klorerte O-alkylformiminium-klorid-kompleksdannede hydroksylgruppene ved stillinger 2,3,3',4' i den trikloerte sukrose-6-esteren med vandig alkali under slike temperaturbetingelser og pH-regulering at enhver ledsagende 6-esterforsåp-ning minimaliseres. Det resulterende hydrolysatet blir fortrinnsvis stabilisert ved tilsetning av tilstrekkelig syre til oppnåelse av en omtrent nøytral pH-verdi; og (e) ekstraksjon av den ønskede 4,1',6'-triklorgalakto-sukrose-6-esteren i et passende vannublandbart organisk oppløsningsmiddel fulgt ev kystallisasjon av produktet fra et organisk oppløsningsmiddel, en organisk oppløsningsmiddelblanding, eller fortrinnsvis fra en blanding av organisk oppløsnings-middel og vann, for derved direkte å oppnå vesentlig forbedrede utbytter av høyren sukralose-6-ester uten å benytte kromatografiske eller derivatiserings-teknikker.

Mufti et al. i US patent 4.380.476 og Rathbone et al. i US patent 4.617.269, beskriver kloreringen av sukrose-6-estere slik som sukrose-6-acetat eller —benzoat med et klorerings-middel slik som en Vilsmeier-reagens eller sulfurylklorid for dannelse av et triklorert sukrosederivat. De relevante lærer i disse to patentene er sammenfattet ved de eksperimenter som er beskrevet i Rathbone et al., begynnende fra spalte 8, linje 40 og i Mufti et al., spalte 9, linjene 18-30.

Rathbone beskriver i US patent 4.324.888 fremstillingen av monoklorerte reduserende sukkere ved omsetning av et reduserende sukker med et N,N-dialkylklorforiminiumklorid.

Walter Å. Szarek, "Deoxyhalogeno Sugars", i Advances in Carbohydrate Chemistry & Biochemistry, 28, 225-307 (1973), ved 230-259, omtaler den direkte erstatning av hydroksylgrupper med klor under anvendelse av forskjellige reagenser inkludert kloroformiminiumklorid (side 250 og videre).

Viehe et al., i "The Chemistry of Dichloromethyleneammonium Salts ('Phosgenimonium Salts')", Angew. Chem. Internat. Edit. 12 (10), 806-818 (1973), omtaler reaksjonene for klormetylen-iminiumsalter med forskjellige forbindelser inkludert alkoholer (side 809).

Hanessian et al., "A New Synthesis of Chlorodeoxy-sugars", Chem. Commun., 1967, 1152-1155, beskriver bruken av N,N-dimetylkloroformiminiumklorid i syntesen av klordeoksy-sukkeret.

Kloreringsreagenser som er blitt benyttet med sukrose og dets derivater innbefatter trifenylfosfin og karbontetraklorid (R. L. Whistler og A. K. M. Anisuzzaman i "Methods in Carbohydrate Chemistry", Vol. VIII, R: L. Whistler og J. N. BeMiller, utg., Academic Press, New Yok, 1980, sidene 227-231), forskjellige ragenser av Vilsmeier-typen (f.eks. et tertiært amid i forbindelse med metansulfonylklorid eller tionylklorid), og sulfurylklorid med pyridin. Se de ovennevnte Khan og Jenner-ref eransene, samt Mufti & al., US patent 4.380.476. Den nukleofile fortrengningen av metan-sulfonat- og toluensulfonatgrupper er også blitt benyttet for fremstilling av klordeoksysukrosederivater (se Khan og Jenner).

Eilingsfeld et al., Angew. Chem. 72 (22), 836-845 (1960) beskriver fremstillingen an N,N-dimetylkloroformiminiumklorid fra forskjellige syreklorider og karboksylsyreamider.

Fig. 1 viser strukturformlen for sukrose,

fig. 2 viser en typisk sekvens av reaksjoner som forekommer i kloreringsprosessen ifølge oppfinnelsen,

fig. 3 viser strukturformelen for sukrose-6-estere,

fig. 4 og 5 er grafiske fremstillinger av konsentrasjoner av individuelle komponenter i reaksjonsblandingen i eksempel 10 mot reaksjonstid,

fig. 6 er en grafisk fremstilling av konsentrasjoner av de individuelle komponentene i reaksjonsblandingen i eksempel 11 mot tid; og

fig. 7 er en grafisk fremstilling av prosent molarutbytte av sukralose-6-benzoat mot reaksjonstid for reaksjonsblandingen 1 eksempel 11.

Kloreringsreaksjonen som forekommer i foreliggende fremgangsmåte, er illustrert ved reaksjonssekvensen vist på fig. 2 hvor struktur 1 er N,N-dimetylformamid (DMF), COCI2er fosgen, CO2er karbondioksyd, struktur 2 er et illustrerende salt av Vilsmeier-typen eller kloroformiminiumkloridsalt, i dette tilfelle N,N-dimetylkloroformiminiumklorid (et salt kjent som Arnold's reagens) som utvikles i nærvær av substrat-sukrose-6-ester ved omsetning av et syreklorid (fosgen) med et N-formyl-tert.-amid (DMF), RCH2OH representerer det hydroksylgruppeholdige reaksjonssubstratet (i dette tilfelle en sukrose-6-ester, som er representert ved strukturf ormelen vist på fig. 3 hvor Ac representerer en acylgruppe slik som benzoyl eller acetyl), HC1 er hydrogen-klorid som er til stede i reaksjonsblandingen som et kompleks med DMF, struktur 3 representerer det langlivede mellomproduktet som, sammen med HC1, dannes ved reaksjon av saltet 2 av Vilsmeier-typen med det hydroksylgruppeholdige reaksj onssubstratet , og struktur 4 representerer det kloratom-holdige reaksjonsproduktet. For å oppsummere reaksjonene som forekommer i fremgangsmåten, som illustrert ved reaktantene vist på fig. 2, reagerer først fosgen med DMF til dannelse av N,N-dimetylkloroformiminiumklorid 2 ved utvikling av karbondioksyd; 2 reagerer med den hydroksylholdige forbindelsen til dannelse av O-alkylforminiumklorid-mellomproduktet vist som 3, med utvikling av HC1 (som danner et kompleks med DMF). Når 3 oppvarmes til en passende temperatur [som er avhengig av reaktiviteten til det spesielle mellompoduktet 3, f.eks., idet relative posisjonsreaktiviteter er 6 ' <4<1'<4'<andre (hvor 6-stillingen er blokkert)], inntreffer en fortrengning hvor 3 danner kloridet 4 sammen med utvikling av DMF. Denne sekvensen av reaksjoner er kjent. Hovedoppdagelsene som er foreliggende oppfinnelses bidrag, er: (1) at den relative reaksjonskinetikk for et klorerings-middel slik som fosgen med et tertiært amid slik som DMF mot reaksjonen av kloreringsmiddelet med sukrose-6-ester så sterkt favoriserer reaksjonen med det tertiære amidet at det er mulig å utvikle kloroform-iminiumkloridreagensen i en reaksjonsblanding som også inneholder sukrose-6-esteren, ved tilsetning av fosgen til tertiære amidoppløsninger av sukrose-6-estere under regulerte betingelser og derved i det følgende utvikle mellomprodukt 3 direkte; (2) at ved å øke den indre temperaturen i den således oppnådde reaksjonsblanding, så kan det hydroksyl-beskyttede sukrose-6-ester-mellomproduktet 3 sekvens-messig omdannes innledningsvis til mono- og di- og triklorerte sukrose-6-estere. Denne inkrementelle kloreringsmetode sørger for betydelige forbedringer i produktrenhet og utbytte ved å gi ytterligere stabi-litet til sukrose-6-esteren etter hvert som etter hverandre følgende kloratomsubstituenter innføres; (3) at den kompleksdannede sukralose-6-esteren som resulterer fra (2) ovenfor, kan frigjøres ved vandig alkaliformidlet hydrolyse under betingelser med nøy-aktig pH- og temperaturregulering, og at det resulterende urene hydrolysat kan stabiliseres ved justering av pH-verdien til omtrent nøytralitet; (4) at sukralose-6-esteren kan ekstraheres fra det vandige råhydrolysatet i et passende vannublandbart organisk oppløsningsmiddel og krystalliseres fra et organisk oppløsningsmiddel, en blanding av organiske oppløsningsmidler, eller en blanding av organisk opp-løsningsmiddel og vann. Blanding av organisk opp-løsningsmiddel og vann kan enten være homogen eller en tofaseblanding, idet det sistnevnte tilfelle fak-tisk utgjør en ekstraherende krystallisasjon; (5) at den faste sukralose-6-esteren, spesielt sukralose-6-benzoat, isolert som beskrevet ovenfor, kan omdannes direkte til sukralose ved alkalisk hydrolyse av estergruppen.

Siden sukrose-6-estere slik som sukrose-6-benzoat og sukrose-6-acetat har syv frie hydroksylgrupper, så benyttes i det. minste syv molarekvivalenter syreklorid i omdannelsen for å derivatisere hver hydroksyl (dvs. for å dnane mellomproduktet vist som 3 på fig. 2), selv om bare de tre mest reaktive hydroksylgruppene (stillinger 4, 1' og 6') til slutt gjennom-går omleiring til dannelse av kloridet 4. (Ved nøytralise-ring av reaksjonsblandingen blir mellomproduktet 3 dekompo-nert til regenerering av utgangshydroksylgruppen dersom den ikke hadde gjennomgått omleiring til dannelse av 4.)

I tillegg til sukrose-6-benzoat kan andre sukrose-6-estere benyttes i foreliggende oppfinnelse inkludert f.eks. sukrose-6-alkanoater slik som sukrose-6-acetat, o.l. Formålet med 6-estergruppen er ganske enkelt å beskytte hydroksylgruppen i 6-stillingen på sukrosemolekylet fra kloreringsreaksjonen; og følgelig kan enhver estergruppe som er stabil overfor klo-reringsreaksjonsbetingelsene og som kan fjernes ved hydrolyse under betingelser som ikke påvirker resten av den triklorerte sukrosen, benyttes.

Flere andre syreklorider som foruten fosgen er kjent for å danne kloroformiminiumkloridsalter ved reaksjon med tertiære amider, kan benyttes som klorkilder i foreliggende fremgangsmåte. Disse syrekloridene innbefatter fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid, oksalylklorid, metansulfonylklorid, o.l.

Bruken av et tertiært amid som både reaksjonsoppløsnings-middel og som substrat for kloroformiminiumkloridsaltdannel-sen er en foretrukket metode for utførelse av oppfinnelsen. Inerte fortynningsmidler slik som toluen, o-xylen, 1,1,2-trikloretan, 1,2-dietoksyetan, diglyme (dietylenglykol-dimetyleter), o.l., kan imidlertid benytted ved opptil ca. 80 vol-% eller mer av vaeskefasen i reaksjonsmediet, i tillegg til det tertiære amidet. Nyttige kooppløsningsmidler er de som er både kjemiske, inerte og som gir tilstrekkelig opp-løsningsmiddelkraft til å gjøre det mulig at reaksjonen blir vesentlig homogen ved monokloreringstrinnet. Kooppløsnings-midler med kokepunkter vesentlig under den reaksjonstempera-tur som kreves av trikloreringstrinnet, kan benyttes i trykk-satte systemer.

DMF er det foretrukne tertiære amid for utførelse av oppfinnelsen sett ut fra kjemisk funksjonalitet og økonomiske faktorer. Andre tertiære amider som har N-formylgrupper, slik som N-formylpiperidin, N-formylmorfolin, N,N-dietyl-formamid, o.l., kan benyttes i prosessen.

En generalisert beskrivelse av en foretrukken metode for ut-førelse av foreliggende fremgangsmåte er gitt i det nedenstående, ved anvendelse av fosgen som syrekloridet, DMF som det N-formyltertiære amid, og sukrose-6-benzoat som den illustrerende sukrose-6-esteren: Sukrose-6-benzoat oppløses i 2,5-5 volumdeler DMF og avkjøles til ca. 0°C eller lavere. (Merk at i foreliggende sammenheng er "volumdeler oppløsningsmiddel" definert som liter av opp-løsningsmiddel pr. 1 kg sukrose-6-benzoat, og alle de angitte temperaturene er indre reaksjonstemperaturer. ) En 50-75 vekt-# oppløsning av fosgen (7,5-11 molarekvivalenter i forhold til sukrose-6-benzoat) i toluen tilsettes deretter hurtig under effektiv omrøring. Alternativt kan ren fosgen tilsettes direkte uten toluen. Fosgentilsetningen er sterkt eksoterm (p.g.a. dannelsen av N.N-dimetylkloroformiminium-klorid og reaksjonen av dette saltet med sukrose-6-benzoat-hydroksylgrupper til dannelse av mellomproduktet vist som 3 på fig. 2), og fortsatt avkjøling er nødvendig fordi oppnå else av temperaturer over 60-70°C i løpet av tilsetningen kan på skadelig måte påvirke reaksjonsforløpet. Lett omrørte faste stoffer dannes i reaksjonsmediet under fosgentilsetningen. Denne situasjonen (dvs. hvor kloroformiminiumklorid-saltet dannes i nærvær av sukrose-6-ester oppløst i den samme reaksjonsblandingen), står i motsetning til den situasjon som oppstår når kloroformiminiumkkoridsaltet, avledet fra fosgen og DMF, fremstilles i fravær av sukrose-6-ester, idet rike-lige mengder av faste stoffer dannes i sistnevnte situasjon og gir opphav til blande- og varmeoverføringsvanskeligheter.

Reaksjonstemperaturen blir deretter hevet over en egnet tidsperiode til en terskeltemperatur som er tilstrekkelig til å bevirke vesentlig monoklorering av sukrose-6-esteren, hvilket vises ved fullstendig oppløsning av alle faste stoffer i reaksj onskolben . Temperaturer ved hvilke dette inntreffer, finnes i området 50-70°C, men typisk 60-65°C. Reaksjonsmediet blir homogent ved dette punktet og monoklorerte sukrose-6-benzoatderivater sees ved silisiumdioksydgel-TLC-analyse (4,00:0,85:0,15, CHCl3-CH30H-E0Ac) av en opparbeidet reaksjonsaliquot. Reaksjonsblandingen kan holdes ved denne temperaturen i minst 1 time med forekomst av liten eller ingen di- eller høyere klorering. Den indre temperaturen blir fortrinnsvis hevet ytterligere umiddelbart ved oppnåelse av et homogent reaksjonsmedium.

Reaksjonsblandingen blir hurtig oppvarmet til en temperatur som er tilstrekkelig til fullstendig monoklorering og til å bevirke delvis diklorering av sukrose-6-esteren. Temperaturer for dette trinnet finnes vanligvis i området 75-100°C, og fortrinnsvis fra 80 til 85°C. Ved denne temperaturen forekommer liten eller ingen tri- eller høyere klorering, og en blanding av hovedsakelig monoklorerte sukrose-6-estere pluss noen diklorerte sukrose-6-estere resulterer etter ca. 1 time. Mono- og diklorerte sukrose-6-benzoatderivater sees ved silisiumdioksydgel-TLC å være dannet i løpet av denne perioden (samme oppløsningsmiddelsystem som tidligere beskre vet). Opprettholdelse av reaksjonsblandingen ved denne temperaturen i lengre tidsperioder resulterer i en høyere om-dannelsesgrad av monoklorerte sukrose-6-estere til diklorerte sukrose-6-estere med liten eller ingen triklorering observert ved silisiumdioksydgel-TLC. I foretrukne aspekter av oppfinnelsen blir temperaturen økt hurtig etter innledningsvis oppnåelse av 80-85°C til en temperatur som er tilstrekkelig til fullstendig omdannelse av monoklorerte sukrose-6-estere til diklorerte sukrose-6-estere, triklorerte sukrose-6-estere og lite eller ingen tetra- eller høyere klorerte sukrose-6-estere. Temperaturer for dette trinnet er vanligvis i området 100-130°C, og fortrinnsvis 110-125°C. Reaksjonsblandingen holdes ved denne temperaturen i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å maksimere triklorering, f.eks. fra 1 til 6 timer, og fortrinnsvis fra 2 til 4 timer. I løpet av denne tiden sees det ved silisiumdioksydgel-TLC (samme system som tidligere beskrevet) at sukralose-6-benzoat dannes.

Reguleringen av temperaturøkningen for de ovenfor beskrevne reaksjoner utføres typisk over en tidsperiode varierende fra 5 min. til 5 timer før stabilisering ved 110-125°C. Bruken av lengre temperaturøkningstider er på ingen måte skadelig for reaksjonsforløpet, men gir ingen naturlig fordel. Temperaturgradienten blir fortrinnsvis utført over en 20-30 minutters periode, hvilket er tilstrekkelig til å omdanne all sukrose-6-esteren til en blanding av mono- og diklorerte sukrose-6-estere før underkastelse for de strengere tri-kloreringstemperaturbetingelsene. Alternativt kan adskilte inkrementene oppvarmingstrinn foretas for å bevirke etter hverandre følgende kloreringstrinn, men ingen spesielle fordeler oppnås imidlertid ved dette over en brattere tem-peraturgradient .

Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til fra 0 til 40°C og hurtig behandlet med fra 1 til 1,5 molarekvivalenter (i forhold til syrekloridet, fosgen i denne illustrerende fremgangsmåten) av kald, vandig alkalimetallhydroksyd, slik som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en vandig oppslemming av et jordalkalimetalloksyd eller -hydroksyd, slik som kalsiumoksyd eller kalsiumhydroksyd. Denne nøytraliseringen er sterkt eksoterm. Siden meget høye temperaturer vil bevirke sidereakjoner (f.eks. anhydroderivatdannelse, debenzoylering, osv.), hvilket resulterer i et tap av sukralose-6-benzoat, holdes temperaturene under ca. 80°C i løpet av denne opera-sjonen. For optimalt utbytte er reaksjonsblandingens sluttlige pH-verdi fortrinnsvis i området 8,5-11, fortrinnsvis 9-10. Nøye regulering av pH-verdien er nødvendig for å minimalisere den potensielle samtidige sukralose-6-ester-deacylering.

Råproduktet fra kloreringsreaksjonen kan også bråkjøles ved tilsetning av den varme (70-110°C) DMF-oppløsningen til 1-1,5 molarekvivalenter (i forhold til syreklorid) av vandig kald alkali slik som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en kald vandig oppslemming av et jordalkalimetalloksyd eller —hydroksyd, slik som kalsiumoksyd eller kalsiumhydroksyd, under kraftig omrøring. Som i den ovenfor beskrevne nøytraliseringsmetoden er kontroll av pH og tmperatur foretrukket for å unngå nedsatte utbytter som resulterer fra anhydrosukkerdannelse, debenzoylering, osv.

Kloreringsreaksjonen kan også bråkjøles med konsentrert vandig eller alkoholisk ammoniakk ved bruk av en hvilken som helst tilsetningsmetode. Denne fremgangsmåten er imidlertid mindre foretrukket p.g.a. de økonomiske ulempene som er naturlig forbundet med fjerning av ammoniakkholdige avfall.

Etter alkalibehandling blir den vandige råproduktblanding nøytralisert til ca. pH 6-8 med f.eks. eddiksyre eller fortynnet mineralsyre, deretter intimt bragt i kontakt med et organisk oppløsningsmiddel som kan ekstrahere sukralose-6-benzoat fra blandingen, men som har mindre affinitet for ekstraksjonen av de underklorerte karbohydratderivatene i den vandige fasen. Vannublandbare organiske oppløsningsmidler som er egnet for dette formål, innbefatter etere slik som metyl-tert.-butyleter (MTBE); estere slik som metylacetat; ketoner slik som 2-butanon; klorerte hydrokarboner slik som metylenklorid; blandinger av de ovenfor angitte med hydrokarboner slik som toluen, o.l., med etylacetat som er et foretrukket oppløsningsmiddel p.g.a. ekstraksjonseffektivi-tet, og hvor MTBE er et foretrukket oppløsningsmiddel p.g.a. selektivitets- og økonomiske betraktninger. Ekstraksjons-operasjonen blir normalt utført flere ganger, og typisk mellom 2 og 6 ganger og fortrinnsvis mellom 3 og 4 ganger, og de organiske ekstraktene kombineres og vaskes med vann for å fjerne DMF og små mengder uklorerte sukrose-6-benzoat-forurensninger. Alternativt kan ekstraksjonen utføres på kontinuerlig måte ved bruk av standard kommersielt tilgjenge-lig utstyr for kontinuerlig ekstraksjon.

De kombinerte ekstraktene kan ved dette punkt behandles med aktivert karbon for å fjerne harpiksholdige forurensninger og deretter filtreres. For ekstrakter hvor produktet, sukralose-6-ester, har begrenset oppløselighet, kan filtratet fordampes under reduserte trykk ved fra 30 til 80°C til en konsentrasjon som er egnet for direkte krystallisasjon. I tilfelle for visse ekstrakter, spesielt MTBE-ekstrakter, av produktet, er det forelaktig å redusere volumet som beskrevet ovenfor, og deretter tilsette vann for å oppnå et vann/MTBE-forhold fra 4:1 til 1:2, og fortrinnsvis fra 3:1 til 1:1, i forbindelse med kraftig omrøring av den resulterende tofaseblanding. Fast sukralose-6-ester og spesielt sukralose-6-benzoat, krystalliserer hurtig fra en slik blanding som i virkeligheten utgjør en ekstraherende krystallisasjon siden urenheter selektivt ekstraheres i enten den vandige eller den organiske oppl-øsningsmiddelfasen.

Totale oppløsningsmiddelvolumer (dvs. MTBE og vann kombinert) på fra 2,5 til 10 volumdeler i forhold til den teoretiske mengden av tilstedeværende sukralose-6-ester er nytige for dette trinn i prosessen, idet fra 5 til 7,5 volumdeler er foretrukket.

For ekstrakter hvori produktet sukralose-6-benzoat er sterkt oppløselig (f.eks. halogenerte hydrokarboner, estere, ketoner), blir ekstraktene alternativt inndampet under reduserte trykk ved fra 30 til 80°C for oppnåelse av en sukralose-6-ester-råsirup som direkte behandles med et passende organisk oppløsningsmiddel, organisk oppløsningsmiddelblanding, eller organisk oppløsningsmiddel/vann-blanding i de ovenfor beskrevne mengdeforhold for å bevirke krystallisasjon. Egnede krystallisasjonsoppløsningsmidler innbefatter alkoholer, hydrokarboner, etere, estre, ketoner og kombina-sjoner av de ovennevnte med hverandre eller med vann.

Til slutt kan sukralose-6-benzoatet krystalliseres direkte fra ekstraksjonsoppløsningsmidler hvori de har betydelig oppløselighet (f.eks. halogenerte hydrokarboner, o.l.) etter konsentrasjon av ekstraktene til et volum hvor opp-løselighetsmetningsnivået av produktet er overskredet. Dette resulterer typisk i lavere utvinninger av sukralose-6-esteren og er således ikke foretrukket.

Etter krystallisasjon av sukralose-6-benzoat får produkt-oppslemmingen typisk avkjøles til romtemperatur under kraftig omrøring, og det faste produktet blir filtrert, vasket med en liten mengde av et passende oppløsningsmiddel slik som MTBE og vakuumtørket under svak oppvarming. Molare utbytter av fast sukralose-6-benzoat, basert på sukralose-6-benzoat og korrigert for renhet, på fra 45 til 60° blir rutinemessig oppnådd ved bruk av de ovenfor beskrevne bearbeidelses-metoder. Det tørkede produktet inneholder typisk 85-90$ sukralose-6-benzoat, 2-15$ av diklorerte sukralose-6-benzoatderivater og 2- 3% av et tetraklorert derivat (HPLC-analyse). Et ytterligere 3-6 molarprosentutbytte av sukralose-6-benzoat inneholdes typisk i modervaeskene.

De resulterende rensede sukralose-6-esterne og spesielt sukralose-6-benzoat, er direkte egnet for omdannelse til kommersielt verdifull ikke-nærende sukralosesøtningsmiddel. Eventuelt kan den faste sukralose-6-esteren ytterligere renses ved omkrystallisasjon fra et passende oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding (f.eks. etanol eller metanol og vann). Fremgangsmåten for omdannelse av sukralose-6-benzoat til sukralose omfatter følgende trinn: (a) Alkalisk hydrolyse i et oppløsningsmiddel av laverealkanol, fortrinnsvis metanol, med en katalytisk mengde av et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd, ved fra 25 til 40°C i en tilstrekkelig tidsperiode fra 5 til 60 min. (b) Nøytralisering av reaksjonsblandingen fra (a) ved tilsetning av enten en passende mengde av en protisk syre, eller ved behandling av reaksjonsblandingen fra trinn (a) med den protiske syreformen av en ione-utvekslingsharpiks. (c) Fjerning av oppløsningsmiddelet av laverealkanol benyttet i de ovenfor angitte trinn ved inndampning og deretter oppløsning av råproduktet i vann. (d) Rensing av sukralose-råproduktet fra forurensninger som er til stede i den vandige oppløsningen fra (c) ovenfor (f.eks. alkylbnzoat, osv.) ved ekstraksjon med et passende vannublandbart organisk oppløsnings-middel hvori forurensningene er oppløselige, men hvori sukralosen ikke er oppløselig. Alternativt kan alkylbenzoatet fjernes ved azeotrop kodestillasjon med en del av vannet som er benyttet for å tilveie-bringe oppløsningen i trinn (c). (e) Den vandige oppløsningen av renset sukralose som resulterer fra trinn (d), kan eventuelt behandles med

aktivert karbon for å fjerne fargede urenheter ved fra 25 til 50°C i løpet av fra 15 til 60 min.

(f) Utvinning av den rensede sukralosen fra trinn (d)

eller eventuelt fra trinn (e) ovenfor ved partiell inndampning av vannet, avkjøling og filtrering av det således oppnådde krystallinske produkt. Moderluten er egnet for resirkulering til en annen krystallisasjon hvorfra ytterligere produkt oppnås.

Eksempel 1

Klorering av sukralose- 6- benzoat med fosgen i 100 gram målestokk

En 300 ml firehalsen, rundbundet kolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløpskjøler toppet med et argoninntak, ble tilført 102 g 98,1$ sukrose-6-benzoat (100 g, 0,224 mol) og 500 ml DMF. Blandingen ble om-rørt under argon inntil den var homogen og deretter avkjølt til —33°C i et bad av tørris-acetonitril. Denne oppløsningen ble hurtig behandlet i tre porsjoner med et totale av 244 g (2,46 mol) fosgen i ca. 65 ml toluen. Under fosgentilsetningen øket reaksj onsblandingens temperatur fra —33 til +16°C med kjølebadet holdt på plass.

Reaksjonsblandingen som inneholdt lett suspenderte faste stoffer, ble oppvarmet over en periode på 20 min. til 65°C hvorved blandingen var klar og gyllengul i farge. Oppløsnin-gen ble oppvarmet til 85°C i løpet av 25 min., og den resulterende burgunderfargede oppløsning holdt ved denne temperatur i 60 min. Blandingen ble deretter oppvarmet i løpet av 20 min. til 115°C og holdt ved denne temperaturen i 4,5 timer.

Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 10°C og behandlet i en porsjon med 620 ml iskald 4 N NaOH (2,48 mol) under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingens temperatur var 50°C etter at tilsetningen var fullført, og den sluttlige pH-verdi var ca. 9. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i ca. 3 min. og deretter nøytralisert til ca. pH 7 ved tilsetning av ca. 4 ml iseddik.

Råproduktblandingen ble behandlet med 750 ml etylacetat og omrørt forsiktig i ca. 5 min. Lagene ble separert og vandig lag ytterligere ekstrahert med etylacetat (6 x 600 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med vann (1 x 1000 ml) og deretter behandlet med 20 g aktivert karbon i ca. 5 min. ved 50°C. Denne oppslemming ble filtrert gjennom zelitt og kaken vasket med en ytterligere liten mengde etylacetat .

Det resulterende klart gule filtratet ble inndampet til en sirup ved 50°C under vannsugvakuum. Sirupen ble behandlet med 500 ml H20 og 250 ml MTBE med grundig blanding ved 50°C. Tofaseblandingen oppløste sirupen og avsatte hurtig etter 5 min. krystallinsk sukralose-6-benzoat. Produktet ble filtrert, vasket med MTBE (2 x 150 ml) og vakuumtørket (50°C/16 timer/0,5 mm Eg) for oppnåelse av 76,3 g fargeløst fast stoff. HPLC-analyse viste at dette produktet inneholdt 86,8 vekt-$ sukralose-6-benzoat (66,3 g, 0,132 mol. 58,9$ utbytte ).

Prøver av sukralose-6-benzoat ble analysert ved høytrykk-væskekromatografi (HPLC). Prøvekomponenter ble separert på en reversfase-oktadecylsilankolonne ved bruk av en lineær 50-minutters gradient fra 24$ metanol-76$ pE 7,5 0,01 M K2HP04-buffer til 69,5$ metanol-30,5$ buffer. Deteksjon ble foretatt ved ultrafiolett absorpsjon vd 254 nm. Prøver ble analysert i sammenligning med en sukralose-6-benzoatstandard av høyest tilgjengelige renhet for å bestemme vektprosent-sammensetning. Kromatografisk renhet ble også beregnet fra den totale kromatografiske topprofil.

Eksempel 2

Reproduserbarhet av kloreringen av sukralose- 6- benzoat med fosgen

Den eksperimentelle fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble benyttet for å omdanne tre ytterligere 100 g porsjoner av sukrose-6-benzoat til sukralose-6-benzoat. De fore frem-stillingene ga et totale (korrigert for renhet) på 261,6 g kystallinsk sukralose-6-benzoat med et gjennomsnittlig utbytte på 58,2$ av det teoretiske. De relevante data er blitt oppsamlet i nedenstående tabell. Det tredje eksperi-mentet i tabellen tilsvarer eksempel 1. Det fjerne eksempe-let i tabellen refererer til et eksperiment utført nøyaktig som i eksempel 1 med unntagelse for at fosgenet ble tilsatt som en ren væske til sukralose-6-benzoat/DMF-reaksjonsoppløs-ningen, idet intet toluen-fortynningsmiddel ble benyttet.

Eksempel 3

Massebalanse for kloreringen av sukralose- 6- benzoat med fosgen

HPLC-analyse av de strippede modervæskene oppnådd fra den innledende krystallisasjon av sukralose-6-benzoat i forsøk 1 og eksempel 2 indikerte at den MTBE-baserte krystallisasjon er meget effekiv. Kun 5,8$ av den totaleekstraherte mengde av sukralose-6-benzoat forble i modervæskene. Analyse av det krystallinske faste stoff og modervæskene, under antagelse av ingen signifikante forskjeller i de molare absorpsjonsevnene til de forskjellige klorerte derivatene, svarte for 85,6$ av den totale massebalanse. Denne behandling tar ikke hensyn til materialer som kan ha mistet benzoat-kromoforen (f.eks. sukralose fra overhydrolyse), eller ekstremt vannoppløselige mellomprodukter som med sikkerhet ville ha gått tapt i den innledende bråkjølingsoppløsningen (f.eks. monoklor- og diklorsukrose-6-benzoatderivater fra underklorering).

Eksempel 4

NMR- proton- og karbon- s<p>ektralbestemmelser for sukralose- 6-benzoat

En prøve av sukralose-6-benzoat ble omkrystallisert fra MTBE. Denne rensede prøven (93,6 vekt-$ sukralose-6-benzoat ved HPLC, smp. 106-7°C) ble underkastet<1>H og<13>C NMR-spektro-skopi. Strukturelle bestemmelser for protonspekteret ble foretatt ved hjelp av supplerende DgO-skift og proton-utkoblingsdata. De spektrale karbonfastsettelsene ble ut-ledet fra passende polymerisasjons- og 2-d-forsøk.

Merknader:

1. Prøve kjørt i aceton-d-6/500 MHg

2. Bestemmelser verifisert ved utkoblings ("decoupling") og 2-d forsøk 3. s = singlett d = dublett

dd = dublett av dubletter

t = triplett

m = muliplett

<l>^C NMR-korrelasjoner for sukralose-6-benzoat

(karbohydratresonanser)

Eksempel 5

Klorering av sukrose- 6- benzoat med fosforoksyklorid i 100 g målestokk

En 2000 ml firehalset, rundbundet kolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløpskjøler toppet med et argoninntak, ble tilført 400 ml DMF og avkjølt til -5°C. Fosforoksyklorid (253 g, 154 ml, 1,65 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min. under omrøring og fortsatt avkjøling under argon, og deretter ble en oppløsning av 110 g 91,2$ sukrose-6-benzoat (100 g, 0,224 mol) i 193 ml DMF tilsatt dråpevis i løpet av 21 min. under omrøring og fortsatt avkjøling under argon. Reaksjonstemperaturen fikk ikke overskide +8°C i løpet av forløpet for de to tilsetnin-gene.

Den homogene blekgule reaksjonsblandingen ble oppvarmet i løpet av 25 min. til 60°C og holdt ved denne temperaturen med omrøring under argon i 5 min. Oppløsningen ble oppvarmet til 83°C i løpet av 15 min. og holdt ved denne temperaturen i 65 min. Reaksjonstemperaturen ble deretter øket til 115°C i løpet av ca. 20 min. og holdt ved denne temperaturen i 187 min. I løpet av denne sistnevnte perioden mørknet reaksjonsblandingen til en dyp burgunder farge og ble svakt fortykket.

Reaksj onsblandingen fikk avkjøle til ca. 100°C og ble deretter helt i en porsjon under kraftig omrøring i 1300 ml 4 N KOH (5,20 mol) inneholdende ca. 200 g is. Den mørke reaksjonsblandingen ble anbragt i en skilletrakt og ekstrahert med toluen (1 x 1000 ml) og toluenekstraktet ble vasket med 460 ml ItøO. Toluenoppløsningen ble kassert, og de kombinerte vandige fasene ble ekstrahert med etylacetat (5 x 500 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket over MgS04, fordampet under redusert trykk og deretter tørket under høyt vakuum til oppnåelse av 67,7 g av et lysebrunt skummende fast stoff vist ved HPLC til å inneholde 52,9 vekt-$ sukralose-6-benzoat (35,8 g, 71,4 mmol, 31,9$ utbytte).

Råproduktet ble behandlet i 15 min. ved 50-60°C med 150 ml H2O og 100 ml MTBE under kraftig omrøring. Blandingen fikk avkjøles litt, og det således oppnådde krystallinske, faste stoff ble filtrert, vasket med toluen (2 x 50 ml) og vakuum-tørket (25°C/18 timer/0,1 mm Hg) til oppnåelse av 44,4 g grå hvitt, fast stoff vist vd HPLC til å inneholde 67,7 vekt-$ sukralose-6-benzoat.

Eksempel 6

Klorering av sukrose- 6- benzoat med fosforpentaklorid

En 100 ml trehalset, rundbundet kolbe utstyrt med termometer, argoninntak og magnetisk rørestav ble tilført 43 ml DMF. Ved magnetisk omrøring under argon ble DMF-materialet behandlet porsjonsvis med 15,4 g (74,0 mmol) fosforpentaklorid. Den varme oppslemmingen av den således oppnådde reagens av Vilsmeier-typen ble avkjølt til ca. 0°C, filtrert, og de således oppnådde faste stoffer vasket med DMF (1 x 25 ml) og dietyl-eter (2 x 50 ml).

Det nesten fargeløse faste stoffet ble anbragt i en 100 ml trehalset, rundbundet kolbe utstyrt med argoninntak, tilbake-løpskjøler, tilsetningstrakt og magnetisk rørestav, sammen med 40 ml DMF: Med magnetisk omrøring under argon ved 0-5°C ble denne oppslemmingen behandlet dråpevis i løpet av ca. 5 min. med 3,00 g 90,8$ sukrose-6-benzoat (2,72 g, 6,22 mmol) i 20 ml DMF. Etter omrøring i 5 min. ved 5°C ble blandingen omrørt i 60 min. ved omgivelsestemperatur til oppnåelse av en klar, gullfarget oppløsning.

Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon og i rekkefølge oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer, 80°C i 16 timer og 100°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og med hurtig omrøring helt i 150 ml konsentrert vandig HN4OE-CH3OH (1:1). Den metanoliske oppløsning ble fortynnet med 350 ml H2O og ekstrahert med etylacetat (5 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket over MgSC^. Inndampning av oppløsningsmiddelet fulgt av tørking under høyt vakuum ga 3,30 g av en rødbrun gummi som ved HPLC ble vist å inneholde 44,6 vekt-$ sukralose-6-benzoat (1,47 g, 2,93 mmol, 48,1$ utbytte).

Eksempel 7

Klorering av sukrose- 6- benzoat med fosgeniminiumklorid

En 100 ml trehalset, rundtbundet kolbe utstyrt med termometer, tilsetningstrakt, tilbakeløpskjøler toppet med et argoninntak og magnetisk rørestav, ble tilført 30 ml DMF og 7,27 g (44,8 mmol) fosgeniminiumklorid (CI2C = N<+>Me2Cl", Aldrich Chemical Company, katalog nr. 16.287-6). Oppslemmingen ble behandlet dråpevis under avkjøling til ca. 20°C med 2,00 g 90,8$ sukrose-6-benzoat (1,82 g, 4,07 mmol) i 20 ml DMF. Denne oppslemmingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min. og deretter omrørt under argon og i rekkefølge oppvarmet ved 60°C i 1 time (blanding homogen ved dette punkt), 85°C i 14 timer og 100°C i 24 timer.

Reaksjonen fikk avkjøles til romtemperatur og ble helt i en blanding av 50 ml konsentrert' vandig NH4OH-5O ml H20 - 25 g is under kraftig omrøring. Den mørke, vandige blandingen ble mettet med NaCl, overført til en skilletrakt og ekstrahert med etylacetat (1 x 100 ml fulgt av 3 x 50 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med vann, salt-oppløsning og tørket over MgS04. Inndampning av oppløsnings-middelet fulgt av tørking under høyt vakuum ga 2,60 g av en rødbrun gummi vist ved HPLC til å inneholde 47,1 vekt-$ sukralose-6-benzoat (1,22 g, 2,44 mmol, 60,0$ utbytte).

Eksempel 8

Utvinning av sukralose- 6- benzoat ved kontinuerlig ekstraksjon med tert.- butvlmetvleter

En 100 ml firehalset, rundbundet kolbe utstyrt med en rører i toppen, 250 ml trykkutjevnende tilsetningstrakt, termometer og enkelt destillasjonsapparat, ble spylt med argon og til-ført sukrose-6-benzoat [85,5 g (93,6$); 0,18 mmol] og 480 ml DMF. Systemet ble evakuert (mekanisk pumpe) og 75 ml destillat oppsamlet ved 40-45°C.

Systemet ble luftet til atmosfæretrykk med argon, des-tillasjonsapparatet erstattet med en "cold-finger" tørris-kjøler og C0C12(1,22 ml, 1,7 mol) tilsatt til trykk-utjevning-tilsetningstrakten. Oppløsningen i reaksjonskolben ble avkjølt til -10°C, og C0C12ble tilsatt til den kalde reaksjonsblandingen i løpet av 15 min. mens blandingens temperatur ble holdt mellom —5 og +10°C.

Når tilsetningen var fullført, ble kjølebadet fjernet og blandingens temperatur steg til 20°C. Blandingn ble oppvarmet ytterligere (oljebad) til 60°C i løpet av 10 min., deretter til 100°C i løpet av 25 min., holdt ved 113-115°C i 3,5 timer, avkjølt til 10°C og bråkjølt ved hurtig tilsetning av 480 ml 4 NaOH ved 0°C. Den resulterende eksoterm bragte temperaturen til 45-50°C. Den alkaliske (pH 10) oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av 7 ml iseddik.

Reaksjonsblandingen ble holdt ved 40-45°C med et oljebad, "cold-finger"-kjøleren ble erstattet med utstyr for kontinuerlig ekstraksjon med et oppløsningsmiddel som var mindre tett enn vann, og blandingen ble ekstrahert i 24 timer med 750 ml MTBE ved 40-45°C.

Dn organiske fasen ble funnt å inneholde 58,7 g sukralose-6-benzoat (65,3$ molarutbytte), md mindre mengder av andre kloreringsbiprodukter. Tilsetning av vann (0,2 1) til ekstraktet med samtidig omrøring, resulterte i krystallisasjon av sukralose-6-benzoatet som ble utvunnet ved filtrering og vakuumtørket (50°C/18 timer/0,5 mm Hg) til oppnåelse av 53,6 g fargeløst fast stoff. HPLC-analyse viste at dette produktet inneholdt 94,0 vekt-$ sukralose-6-benzoat (50,4 g, 0,100 mol, 55,8$ utbytte).

Debenzoylering av MTBE- krystallisert sukralose- 6- benzoat

En porsjon av det ovenfor krystalliserte sukralose-6-benzoat (20 g) ble debenzoylert med 0,15 vekt-$ KOH i metanol (4 timer ved omgivelsestemperatur). Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med Amberlyst IRC 50 (H<+>), den nøytrale blandingen ble filtrert for å fjerne harpiksen, og harpiksen ble vasket med 2 x 35 ml metanol og 2 x 50 ml varmt vann (70°C).

Det kombinerte filtratet og vaskeoppløsningene ble inndampet til en tykk sirup som ble fortynnet med vann (100 ml), deretter ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat for å fjerne ikke-polare urenheter. Etylacetatekstraktet ble konsentrert til halvt volum og tilbakeekstrahert med vann. Kombinert vandig oppløsning og tilbakevask ble konsentrert til oppnåelse av 112,5 g av en vandig oppløsning som inneholdt 13,5 g (91$ utbytte) sukralose som var 97,9$ ren. En del av dette materialet ble bragt videre til krystallinsk produkt (56,4$ utvinning) som var 99,5$ rent.

Eksempel 9

Klorering av sukrose- 6- benzoat med fosgen ved bruk av et ko-oppløsningsmiddel

En 500 ml trehalset, rundbundet kolbe utstyrt med oljebad, magnetisk rørestav, tilsetningstrakt, tilbakeløpskjøler og argoninntak, ble tilført 20 g 91,2$ sukrose-6-benzoat (18,2 g, 40,9 mmol) og 60 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon inntil den var homogen, og deretter avkjølt til ca. —10°C og behandlet i en porsjon med 32,3 g (327 mmol) fosgen i 40 ml 1,2-dietoksyetan. I løpet av fosgen-dioksyetantilsetningen øket temperaturen til ca. +15°C med avkjølingsbadet holdt på plass.

Den ekstremt viskøse reaksjonsblandingen ble omrørt under argon og i rekkefølge oppvamet til 65°C i løpet av 20 min. og holdt ved denne temperaturen i 45 min. , 85°C i løpet av 25 min. og holdt ved denne temperaturen i 45 min., og 115°C i løpet av 35 min. og holdt ved denne temperaturen i 86 min. Reaksjonsblandingen ble mobil og tofaset under reaksjons-forløpet .

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og behandlet med 164 ml iskald 2 N NaOH (328 mmol). Den vandigeTåblandingen ble behandlet med 200 ml etylacetat, omrørt forsiktig i 5 min., og blandingen ble overført til en skilletrakt og lagene separert. Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med vann. Den organiske oppløsningen ble deretter kokt i kort tid med avfargende karbon og filtrert gjennom zeolitt.

Etylacetatoppløsningen ble inndampet og råproduktet be-arbeidet på vanlig måte med EtøO-MTBE for oppnåelse av 16,2 g fargeløst fast stoff som vd HPLC ble vist å inneholde 46,0 vekt-$ sukralose-6-benzoat (7,45 g, 14,9 mmol. 36,3$ utbytte).

Eksempel 10

Reaksjonsprofil for kloreringen av sukrose- 6- benzoat med fosforoksvklorid

Den fosforoksykloridbaserte klorering av sukrose-6-benzoat ble utført med og uten LiCl og molekylarsikter tilsatt til reaksjonen. Molekylarsiktene ble tilsatt for å absorbere eventuell tjære som kunn dannes under kloreringsreaksjonen. Det har ikke blitt funnet at det er noen fordel ved å bruke molekylarsikter, og derfor er deres anvendelse ikke foretrukket. Litiumkloridet ble tilsatt fordi det ble antatt at det kunne akselerere kloreringen, spesielt innføringen av det tredje kloratomet på sukrosemolekylet. Det syntes ikke å ha noen nyttevirkning, og derfor er dets bruk ikke foretrukket. Aliquoter ble fjernet periodisk under forløpet av reaksjo nene, nøytralisert med ammoniakk og opparbeidet ekstraktivt med etylacetat. Aliquotene ble analysert ved HPLC for oppnåelse av vektprosentverdier for alle klorerte forbindelser med molarabsorpsjonsevner for de forskjellige klorerte produktene antatt å være identiske med det for sukralose-6-benzoat. Vektprosentbestemmelsene for de individuelle komponentene ble plottet mot reaksjonstid for å oppnå reaksjons-profilene illustrert på fig. 4 og 5, respektivt.

Begge grafiske fremstillinger er kvalitativt de samme med sukralose-6-benzoatutvikling med maksimum etter 1 time ved 80-5°C fulgt av 3,5 timer ved 115°C. Reaksjonen som benyttet sikter og 1 itiumklorid, viste en hurtigere omdannelse av mono- til diklorsukrose-6-benzoatderivater (maksimum etter 1 time ved 80-5°C), mens reaksjonen som ikke benyttet additi-ver, nådde maksimum for diklorsukrose-6-benzoatderivater etter 1 time ved 80-5°C og 1 time ved 115°C. Begge grafiske fremstillinger indikerer at sukralose-6-benzoatinnholdet faller markert etter 4 timer ved 115°C. Diklorisomerene avtar asymptotisk og er til stede i en grad av 6-9$ ved det tidspunkt sukralose-6-benzoatinnholdet er maksimert.

Eksempel 11

Reaksjonsprofil for kloreringen av sukrose- 6- benzoat med fosgen

Dannelsen av sukralose-6-benzoat som en funksjon av tid ble fulgt ved omsetningen av 20,1 g av 98,1$ sukrose-6-benzoat (19,7 g, 44,2 mmol) i 67 ml DMF med 62,1 g (0,628 mol) fosgen og 165 ml DMF (fordannet salt av Vilsmeier-typen). Aliquoter på 35 ml ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved forskjellige tider, opparbeidet på vanlig måte, og bestemt med henblikk på klorsukrosederivater som i foregående eksempel. Reaksjonstid ble målt fra fullføring av tilsetning av sukrose-6-benzoatet til saltblandingen av Vilsmier-typen. Resultatene er sammenfattet på fig. 6. Maksimum sukralose-6-benzoatutbytter viser å være mellom 5 og 6 timer total reaksjonstid, som vist på flg. 7.

Eksempel 12

Klorering av sukrose- 6- benzoat med oksalylklorid

En 500 ml firehalset, rundbundet kolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløpskjøler toppet med et argoninntak ble tilført 90 ml DMF og avkjølt til -35°C. Oksalylklorid (62,6 g, 43,0 ml, 0,493 mol) ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring. Under oksalylkloridtilsetningen steg temperaturen til reaksjonsblandingen fra -35°C til +7°C med avkjølingsbadet holdt på plass. Etter oksalylkloridtilsetningen ble 50 ml DMF tilsatt for å lette omrøring.

Med fortsatt avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet dråpevis mellom 10 og 15°C med 20,1 g av 98,1$ sukrose-6-benzoat (19,6 g, 44,0 mmol) i 50 ml DMF. Reaksjonsblandingen som inneholdt lysegule suspenderte faste stoffer, ble oppvarmet over en periode på ca. 15 min. til 60°C og holdt ved denne temperaturen i 15 min. (homogen, gylden-gul). Oppløs-ningen ble oppvarmet over ca. 15 min. til 80°C og holdt ved denne temperaturen i 60 min. (rødaktig-orange). Blandingen ble deretter oppvarmet over ca. 15 min. til 115°C og holdt ved denne temperaturen i 3 timer (mørkerød).

Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til ca. 5°C og behandlet i en porsjon med 115 ml iskald 4 N NaOH (0,460 mol) under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingens temperatur var 43°C etter at tilsetningen var fullført, og den sluttlige pH-verdi var ca. 10. Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i ca. 3 min. og deretter nøytralisert til ca. pH 7 ved tilsetning av iseddik.

Råproduktblåndingen ble behandlet med 200 ml etylacetat og omrørt forsiktig i flere minutter. Lagene ble separert, og det vandige laget ytterligere ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med vann (2 x 100 ml) og behandlet med ca. 4 g aktivert karbon i ca. 10 min. ved romtemperatur. Oppslemmingen ble deretter filtrert gjennom zelitt og kaken vasket med etylacetat (2 x 50 ml).

Det resulterende klare-orangefargede filtratet ble inndampet til en sirup med 50°C under vannsugvakuum. Sirupen ble behandlet med 50 ml H2O og 50 ml MTBE med grundig blanding ved 50°C. Denne blandingen ble hensatt i ca. 72 timer og produktet filtrert, vasket med MTBE (2 x 25 ml) og vakuumtørket (50°C/24 timer/0,5 mm Hg) til oppnåelse av 14,3 g blekbrunt fast stoff. HPLC viste at det faste stoffet besto av 90,8 vekt-$ sukralose-6-benzoat (13,0 g, 25,9 mmol, 58,9$ utbytte).

Eksempel 13

Klorering av sukrose- 6- benzoat med tionvl

En 500 ml firehalset, rundbundet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløps-kjøler toppet med et argoninntak, ble tilført 20,1 g av 98,1$ sukrose-6-benzoat (19,7$, 44,0 mmol) og 100 ml DMF. Denne oppløsningen ble avkjølt til -30°C og behandlet dråpevis i løpet av 10 min. med 36,6 g (22,4 ml, 0,307 mol) tionylklorid. Under tilsetningen (fra -30°C til -17°C) ble det dannet et meget tykt bunnfall. Oppslemmingen ble lettere å omrøre etter hvert som temperaturen på reaksjonsblandingen steg.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet over en periode på 15 min. til 69°C ved hvilket punkt blandingen var homogen. Oppløs-ningen ble deretter oppvarmet til 100°C i løpet av 45 min. og holdt ved denne temperaturen i 60 min. Blandingen ble til slutt oppvarmet over 120 min til 113°C og holdt ved denne temperaturen i 65 min.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til —5°C og behandlet i en porsjon md 70 ml iskald 4 N NaOH (0,280 ml) med kraftig om-røring. Reaksjonsblandingens temperatur var 35°C etter at tilsetningen var fullført, og den sluttlige pH-verdi var ca. 9. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i flere minutter og deretter nøytralisert med iseddik.

Råproduktet ble behandlet med 150 ml eylacetat og forsiktig omrørt i fire minutter. Blandingen ble filtrert gjennom papir og lagene sparert. Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml og 1 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert og behandlet med ca. 4,6 g aktivert karbon i ca. 30 min. ved omgivelsestemperatur. Oppslemmingen ble filtrert gjnnom celitt og kaken vasket med etylacetat.

Det resulterende filtrat ble inndampet til en sirup under v ann sug vakuum. Sirupen ble behandlet med 100 ml EtøO og 100 ml MTBE og hensatt natten over. Det krystallinske produktet ble filtrert, vasket med store mengder vann og MTBE, og vakuumtørket (50°C/18 timer/0,5 mm Hg) til oppnåelse av 8,79 g gråhvitt, fast stoff. HPLC-analyse viste at produktet inneholdt 90,2 vekt-$ sukralose-6-benzoat (7,93 g, 15,8 mmol, 35,9$ utbytte). HPLC-analyse viste at ytterligere 3,04 g sukralose-6-benzoat (6,06 mmol. 10,8$ utbytte) var blitt holdt tilbake i MTBE-laget i filtratet.

Eksempel 14

Klorering av sukrose- 6- benzoat ved tilsetning av fosgen ved forhøyet temperatur og kalsiumhydroksydnøytralisering

En 200 ml enhalset, rundbundet kolbe ble tilført 42,7 g 93,6$ sukrose-6-benzoat (40,0 g, 89,7 mmol) og 500 ml DMF. Omkring 350 ml oppløsningsmiddel ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper (mekanisk pumpe, 25°C badtemperatur). Benzoatoppløsningen ble fortynnet til et totalt volum på 250 ml med DMF og overført til en 1000 ml firehalset, rundbundet kolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer, tilsetningstrakt toppet med et argoninntak, og en kjøler av Dewar-ypen fylt med tørris.

Med isbadavkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet i løpet av 20 min. med 97,7 g (69,8 ml, 987 mmol) ren fosgen. I løpet av tilsetningen steg reaksjonsblandingens temperatur fra ca. 5°C til ca. 50°C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet over 30 min. til 115°C og holdt ved denne temperaturen i 4 timer.

Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen overført til 2000 ml kar utstyrt med en rører ovenifra og kjølebad. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og behandlet i en porsjon med en oppslemming av 44,8 g (605 mmol) av Ca(0E)2i 400 ml E20. Temperaturen steg til 49°C, og den sluttlige pE-verdi var 7. En ytterligere liten mengde fast Ca(0E)2ble tilsatt for å heve pE-verdien til 9. Blandingen ble omrørt ved denne pE-verdien i ca. 3 min. og deretter nøytralisert til ca. pE 7 ved tilsetning av 5 ml iseddik.

Den omrørte blandingen ble behandlet med 350 ml etylacetat og ca. 20 g aktivert karbon i 30 min. ved romtemperatur. Etter tilsetning av celitt ble blandingen filtrert på et grovfritte-filter, og filterkaken ble vasket med etylacetat (2 x 150 ml). Lagene ble separert og den vandige laget vasket med etylacetat (150 ml).

De kombinerte organiske lagene ble vasket med H20 (2 x 150 ml), saltoppløsning (1 x 150 ml) og deretter inndampet til en sirup som veide 38,94 g (rotasjonsfordamper, mekanisk pumpe, 50°C badtemperatur). Sirupen ble behandlet med 225 ml av 2:1 MTBE-H2O med rotasjon ved 50°C. Krystallisasjon inntraff hurtig. Trefaseblandingen ble behandlet med 200 ml av 1:1 MTBE-H2O og fikk avkjøles langsomt med rotasjon i løpet av 30 min, og ble deretter hensatt natten over ved omgivelses-betingelser.

Produktet ble filtrert på et grovfritte-filter, vasket med 100 ml H20 og 100 ml MTBE, lufttørket i 30 min., og deretter vakuumtørket (0,8 mm Hg/45°C/24 timer). Dette ga 27,74 g gråhvitt, fast stoff som ved HPLC ble vist å inneholde 87,8 vekt-$ sukralose-6-benzoat (24,36 g, 48,5 mmol, 54,1$ utbytte ).

Eksempel 15

Eventuell omkrystallisering av sukralose- 6- benzoat

En serie prøver av sukralose-6-benzoat av varierende mengder og renheter som angitt nedenfor, ble kombinert til oppnåelse av en totalvekt på 300,9 g.

Kombinerte sukralose- 6- benzoat- prøver

De kombinerte prøvene av sukralose-6-benzoat som angitt ovenfor, ble oppløst i 800 ml CH3OH ved 60°C, men krystalliserte som en fast masse ved avkjøling. Denne ble fortynnet med mer metanol (500 ml) og vann (250 ml) for å lette filtrering. Utvunnede faste stoffer ble tørket ved 50°C natten over til oppnåelse av 92,44 g (første utbytte).

Filtratet ble fortynnet med 1,5 1 vann og omrørt ved romtemperatur mens mer sukralose-6-benzoat krystalliserte. Faste stoffer utvunnet ved filtrering ble tørket som før til oppnåelse av 162 g (andre utbytte).

Et tredje utbytte (4,56 g) krystalliserte fra filtratet ved henstand natten over.

2. Andre omkrystallisering. Sukralose-6-benzoat (259 g) ble oppløst 1 750 ml metanol ved 40-50°C, oppløsningen ble filtrert; resten og trakten ble skylt med 250 ml metanol. Det varme filtratet ble fortynnet med 950 ml vann ved 60°C (filtrert) + 250 ml vann ved romtemperatur. Det varme filtratet fikk avkjøles langsomt og krystallisere med omrøring natten over. Det faste stoffet utvunnet ved filtrering ble vasket med vann-metanol-blandinger i mengdeforhold på 1:1 (300 ml), 2:1 (300 ml) og 3:1 (300 ml), deretter vakuumtørket ved 50°C natten over til oppnåelse av 231 g (89,2$) krystallinsk sukralose-6-benzoat. 3. Tredje omkrystallisering. Produktet ble igjen oppløst i metanol (800 ml) ved 60°C, filtrert og filtratet fortynnet med 950 ml vann ved 60°C. Blandingen ble avkjølt og krystallisert natten over. Utvunnede faste stoffer (vakuumfiltrering) ble vasket med vann, etanol 1:1 (400 ml) og 3:2 (500 ml) og deretter tørket ved 50°C natten over til oppnåelse av 212,7 g (92,1$) sukralose-6-benzoat.

Eksempel 16

Omdannelse av omkrystallisert sukralose- 6- benzoat til sukralose

En 2000 ml firehalset, rundtbundet kolbe utstyrt med en rører ovenfra, termometer, tørkerør og kork, ble tilført 207,3 g 91,4$ sukralose-6-benzoat (377,64 mmol) og 1,0 1 metanol. Blandingen ble oppvarmet for å oppløse sukralose-6-benzoatet, og deretter avkjølt til 15°C. Den resulterende oppløsning ble tilsatt i en enkelt porsjon til 25 ml 0,84 M kaliumhydroksyd i metanol (21 mmol KOH). Den resulterende oppløs-ning ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer under periodisk overvåking av reaksjonsforløpet med TLC (CHCl3-CH30H-eddiksyre; 4:0,85:0,15).

Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av IEC-50(H+) harpiks i porsjoner under overvåking av pH-verdien (elektrode). Den nøytale oppløsningen ble filtrert og harpiksen vasket med 2 x 250 ml porsjoner metanol. De kombinerte filtratene ble inndampet til et mykt skum (244,6 g). Skummet ble oppløst ill vann og den vandige oppløsning ekstrahert med 3 x 250 ml etylacetat for å fjerne metyl-benzoat, ureagert sukralose-6-benzoat og andre ikke-polare urenheter. De kombinerte organiske lagene ble konsentert til ca. 200 ml og tilbakeekstrahert ved 2 x 100 ml vann for å utvinne sukralose-6-benzoat. Ekstraksjonene ble overvåket med TLC.

De kombinerte, vandige lagene ble konsentrert til en tykk, lysebrun oppløsning (487 g; 29 vekt-$ sukralose, tilsvarer 94,0$ råutbytte) som ble avfarget med antikarbon i 25 min. ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom en celitt-pute, og puten vasket med 600 ml H2O. Den kombinerte filtratet ble konsentrert til en masse på 180,8 g ved 70°C. Noe sukralose hadde allerede krystallisert fra oppløsning. Blanding fikk avkjøles gradvis i løpet av 3,5-4 timer til 40°C og deretter i løpet av 1,5 timer til 10°C for å fullføre krystallisasjonen. Produkt ved utvunnet ved vakuumfiltrering ved hjelp av resirkulert filtrat, filterkaken ble grundig av-vannet, skylt med 20 ml kaldt vann, lufttørket natten over, deretter overført til en krystalliseringsskål og tørket ved 45-50°C i 5 time til oppnåelse av 112,29 g (282,4 mmol) sukralose (smp. 119-120°C, dekomp.; [a]g°° = +87,1° (C, 1,23, H20). Det fargeløse, krystallinske produktet hadde en HPLC-renhet på 99,6 vekt-$. Det første krystallinske utbytte som ble oppnådd, tilsvarer 74,5$ av det teoretiske utbyttet. De gjenværende moderluter mettes med sukralose, og kan resirku-leres til krystalliseringen av etterfølgende satser av sukralose.

Eksempel 17

Klorering av sukrose- 6- acetat med fosgen

En oppløsning av sukrose-6-acetat (43,56 mmol) i DMF (180 ml) ble vakuumdestillert (45°C) i en 500 ml firehalset, rundbundet kolbe utstyrt med en rører oventil, termometer og trykkutjevningstrakt. Da ca. 50 ml destillat hadde blitt oppsamlet, ble kolben utluftet til atmosfæretrykk med argon, blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og de-stillasjonsutstyret erstattet med en "cold-finger"-kjøler.

Resten ble ytterligere avkjølt til —25°C, kjøleren tilført C02/aceton-kjøleblanding og C0C12(28,1 ml, 392 mmol) ble levert til tilsetningstrakten. C0C12ble tilsatt dråpevis til oppløsningen i løpet av 25 min. Da tilsetningen var fullført, fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur, og ble deretter oppvarmet til 65°C og holdt ved denne temperaturen i 30 min. Blandingen ble deretter gradvis oppvarmet til 112-114°C og holdt ved denne temperaturen i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt til 10°C og bråkjølt ved tilsetning av kald 4 M NH4OH (100 ml). Blandingens temperatur steg hurtig til 60°C, ble deretter avkjølt til 45°C og ble så nøytrali-sert med 2-3 ml iseddik. Sukralose-6-acetat ble ekstrahert med etylacetat (7 x 100 ml), ekstraktet ble avfarget med karbon og inndampet til en tykk sirup (19 g). Sirupen ble opp-løst i vann (23 ml) ved 40°C og deretter hensatt til av-kjøling og krystallisering natten over.

Produktet ble utvunnet ved vakuumfiltrering og tørket (9,1 g, 76,2 vekt-$). Ytterligere 2,54 g krystalliserte fra moderluten til oppnåelse av et totalt utbytte av sukralose-6-acetat på ca. 46$.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for klorering av sukrose-6-estere for fremstilling av 6 ' ,4,1'-triklorsukrose-6-estere,karakterisert vedfølgende trinn: (a) tilsetning av minst syv molarekvivalenter av et syreklorid til en reaksjonsblanding inneholdende en sukrose-6-ester og et tertiært amid til dannelse av et kloroformiminiumkloridsalt i nærvær av nevnte sukrose-6-ester, hvorved kloroformiminiumsaltet danner et O-alkylformiminiumkloridaddukt med hydroksylgruppene i sukrose-6-esteren; (b) underkastelse av reaksjonsblandingsproduktet fra trinn (a) for en forhøyet temperatur som ikke er høyere enn 85°C i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å frembringe en blanding av klorerte sukrose-6-esterprodukter bestående i den vesentlige av monoklorsukrose-6-ester, 4,6'-diklorsukrose-6-ester, og 1',6'-diklorsukrose-6-ester; og (c) underkastelse av reaksjonsblandingsproduktet fra trinn (b) for en forhøyet temperatur som ikke er høyere enn 125°C i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å frembringe et klorert produkt omfattende hovedsakelig 1',4,6'-triklorsukrose-6-ester, og eventuelt (i) nøytralisering av reaksjonsblandingen fremstilt i trinn (c) med vandig alkali for å regenerere hydroksylgruppene ved stillinger 2, 3, 3' og 4' i det triklorerte sukrose-6-esterproduktet, eller (ii) utvinning av produktet fra trinn (c) ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel som er et opp-løsningsmiddel for 6',4,1'-triklorsukrose-6-ester- produktet fra trinn (c), men som er et ikke-oppløs-ninsmiddel for diklor- og monoklorsukrose-6-estere.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det tertiære amidet inneholder en N-formylgruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at det tertiære amidet er N,N-dimetylformamid.

4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3,karakterisert vedat syrekloridet er fosgen.