FI83783B - Foerfarande foer framstaellning av 1,6-diklor-1,6-dideoxi- -d-fruktofuranosyl-4-klor-4-deoxi- -galaktopyranosider. - Google Patents

Description

1 83783

Menetelmä 1,6-dikloori-1,6-dideoksi-^-D-fruktofuranosyyli- 4-kloori-4-deoksi-of-galaktopyranosidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää 1,6-dikloori-1,6-5 dideoksi-^-D-f ruktofuranosyyli-4-kloori-4-deoksi-o(-galakto- pyranosidin valmistamiseksi. Tämä yhdiste on tehokas makeu-tusaine, jonka makeus on useita satoja kertoja niin suuri kuin sakkaroosilla. Sen käyttöä makeutusaineena ja makeu-tusainekoostumuksissa on esitetty US-patentissa nro 10 4 435 440.

1,6-dikloori-1,6-dideoksi-^-D-fruktofuranosyyli-4-kloori-4-deoksi-o(-galaktopyranosidin, tai kuten siihen joskus on viitattu kirjallisuudessa, 4,11,6'-trikloori-4, 1',6'-trideoksigalaktosakkaroosin (tässä jäljessä viitataan 15 "sukraloosiin") valmistus käsittää klooriatomien substituoi- misen sakkaroosimolekyyliin yhteen viidestä sekundäärisestä hydroksyyliasemasta ja kahteen kolmesta primäärisestä hyd-roksyyliasemasta. Tämä erityinen sijaintien valinta tarkoittaa tavallisesti sitä, että synteettisen menetelmän täytyy 20 käsittää välituotteena olevan sakkaroosijohdannaisen valmis tus, jossa on mahdollista saada kloorautuminen tapahtumaan vaadittuihin paikkoihin samalla kun muut asemat ovat siltä estettynä. Erityisesti reaktiivinen 6-asema ei saa kloorau-tua, kun taas 4-asema täytyy tehdä avoimeksi kloorautumista 25 varten.

Eräs kirjallisuudessa ehdotettu tapa (Fairclought et ai. Carbohydrate Research 40 (1975) 285-298) käsittää sakkaroosin 6,1',6'-tritrityylijohdannaisen muodostamisen, molekyylin perasetyloinnin ja sitten detrityloinnin siir-30 tämällä 4-asetyyliradikaali 6-asemaan, jolloin saadaan 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi, jolla oikeat hyd-roksiryhmät ovat suojaamattomat. Myöhempi reaktio klooraavan aineen kanssa antaa 4,1',6'-trikloorigalaktosakkaroosi-penta-asetaatin, josta puolestaan saadaan sukraloosi pois-35 tettaessa asetyyliryhmät. Kloorautuminen tapahtuu 2 83783 kääntämällä konfiguraatiota 4-asemassa. 1'- ja 6'-asemat kiertävät vapaasti, mutta 4-asema ei voi ja näin glukoosi-rengas kääntyy 4-asemassa, jolloin saadaan galaktoosijohdannainen, niin että tuote on galaktosakkaroosi.

5 Toinen tapa on esitetty US-patentissa nro 4 380 476 ja käsittää seuraavat vaiheet: (a) sakkaroosin annetaan rea goida asyloivan reagenssin kanssa sellaisissa olosuhteissa, että saadaanasyloitujen sakkaroosijohdannaisten seos, joka sisältää pääosiltaan 6-monoasyloitua ainetta; (b) valinnai-10 sesti erotetaan 6-monoasyloitu sakkaroosijohdannainen muista asyloiduista johdannaisista ennen vaihetta (c); (c) anne taan monoasyloidun sakkaroosijohdannaisen reagoida klooraavan reagenssin kanssa, joka pystyy klooraamaan sakkaroosin 6-asylaatin asemissa 1', 4 ja 6'; ja (d) deasyloidaan ja 15 erotetaan (kummassa tahansa järjestyksessä) muodostunut suk- raloosiaine.

Vielä eräs menetelmä sukraloosin valmistamiseksi on esitetty US-patentissa nro 4 362 869. Tämä menetelmä muuttaa sakkaroosin lukuisien vaiheiden kautta sukraloosiksi.

: 2.0 Tämä menetelmä kuvaa seuraavat peräkkäiset vaiheet: (1) sakkaroosin tritylointi kolmen primäärisen alkoholi-ryhmän sulkemiseksi; (2) viiden sekundäärisen alkoholiryh-män asetylointi asetaatteina; (3) kolmen primäärisen alko-holiryhmän detritylointi niiden avaamiseksi; (4) asetyylin 25 siirtäminen 4-asemasta 6-asemaan; (5) haluttujen alkoholi- ryhmien klooraus asemissa 4, 1' ja 6'; ja (6) estoryhmien poisto jäljellä olevista viidestä alkoholiryhmästä deasety-loimalla, jolloin samalla saadaan sukraloosi.

US-patentissa 4 362 869 esitetty keksintö keskittyy 30 asetyylin siirtämiseen 4-asemasta 6-asemaan, joka saadaan aikaan käsittelemällä 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroo-sin liuosta inertissä liuottimessa heikolla hapolla kohotetussa lämpötilassa. Havaittiin, että asetyylin siirrolle spesifisten reaktioehtojen valinta antoi huomattavasti •:35 suuremmat kokonaissaannot erilliselle detrityloinnille ja li 3 83783 siirtämiselle, kuin tekniikan tasossa, joka esitti yksivaiheista menetelmää näiden vaiheiden sijasta. Käytetty heikko happo on edullisesti karboksyylihappo, erityisesti alifaattinen karboksyylihappo, kuten etikkahappo. On todet-5 tu, että mikä tahansa happo, jonka happovahvuus on saman suuruinen kuin etikkahapolla käytetyissä olosuhteissa, on riittävä. Reaktion lämpötilan tulisi olla nostettu ympäristön lämpötilan yläpuolelle, jolloin saadaan sopiva reaktioaika. Lämpötilan välillä noin 80° - 150°C sanotaan olevan 10 sopiva, edullisesti 100° - 130°C.

Inertin liuottimen sanotaan olevan mikä tahansa penta-O-asetyylisakkaroosin liuotin, joka pitää nesteen valitussa nostetussa lämpötilassa, esim. lämpötilassa alueella 100° - 140°C. Ketoniliuottimet ovat edullisia, erityi-15 sesti metyyli-isobutyyliketoni, jonka palautusjäähdytys- lämpötila on 117°C. Hapon laimean liuoksen liuottimessa sanotaan olevan sopiva, esim. liuos, jonka pitoisuus on 2 - 10 % painosta, erityisesti noin 5 %. Tämä laimennus-aste on sopiva reaktiolle sakkaroosipenta-asetaatin kansio sa, jota on liuotettu pitoisuus korkeintaan 30 %, esim.

noin 20 %. Esteriliuottimet, joilla on riittävän korkea kiehumispiste, ovat myös käyttökelpoisia, esim. n-butyyli-asetaatti. Erityisen mielenkiintoisia ovat myös aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni ja ksyleeni.

25 Kun reaktio on täysin tapahtunut, reaktioseos jääh dytetään ja 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi kiteytyy. Pidetään vielä vähän aikaa 0°C:ssa, jonka jälkeen kiteinen tuote suodatetaan, pestään ja kuivataan ja jatketaan sitten kloorausvaiheeseen. Samalla kun on tehokas me-'30 netelmä, käsittää edelläoleva menetelmä karboksyylihapon käytön korkeissa lämpötiloissa vapaiden hydroksyyliryhmien läsnäollessa, ehdoilla, joiden tiedetään edistävän asyloi-tumista.

4 83783

Tekniikan taso ilmaisee myös sen, että emästen laimeat vesiliuokset ovat sopivia asetyylinsiirron suorittamiseen. Vaikka siirto tapahtuu glukoosirenkaan asemasta 4 asemaan 6 0,001 N natriumhydroksidilla, saanto on hyvin 5 alhainen johtuen samanaikaisesti tapahtuvasta deasetyloitu-misesta. Kun käytetään erittäin heikon emäksen, pyridiinin tai substituoitujen pyridiinien, esim. 2,4- ja 2,6-lutidii-nien tai 2,4,6-trimetyylipyridiinin (kollidiinin) 2 - 5 % liuoksia vedessä, saadaan kohtuulliset saannot 2,3,6,3^4^ 10 penta-O-asetyylisakkaroosista, tapahtuu kuitenkin myös deasetyloitumista ja lisäsiirtymistä, jolloin saadaan 3,4,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi.

Tämän keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön parempi menetelmä sukraloosin valmistukseen.

15 Tämän keksinnön tarkoitus on vielä tarjota käyttöön menetelmä sukraloosin valmistamiseksi, jossa US-patentin 4 362 869 asetyylinsiirtovaihe voidaan toteuttaa käyttämättä heikkoa happoa.

Nämä ja tämän keksinnön muut tarkoitukset käyvät il-20 mi alaan perehtyneille jäljessä olevasta yksityiskohtaises ta kuvauksesta.

Tämän keksinnön edelläolevat tarkoitukset ja muut piirteet ja edut saavutetaan parannetulla menetelmällä sukraloosin valmistamiseksi. Tämä menetelmä käsittää .25 vaiheet: (1) sakkaroosin tritylointi kolmen primäärisen alkoholiryhmän sulkemiseksi; (2) viiden sekundäärisen al-koholiryhmän asetylointi asetaatteina; (3) kolmen primäärisen alkoholiryhmän detritylointi niiden vapauttamiseksi; (4) asetyylin siirto; (5) selektiivinen klooraus; ja 30 (6) deasetylointi jäljellä olevien alkoholiryhmien vapaut tamiseksi, jolloin saadaan sukraloosi.

Nyt on havaittu, että asetyylinsiirto voidaan suorittaa käyttämällä heikkoa emäskatalyyttiä vedettömässä liuottimessa. Näiden emästen pitäisi olla kineettisesti 35 aktiivisia, mutta steerisesti estettyjä deasetyloitumisen 5 83783 inhiboimiseksi ja sivureaktioiden minimoimiseksi. Spesifisiä emäskatalyyttejä, joiden on havaittu olevan käyttökelpoisia asetyylinsiirrossa, ovat tert-butyyliamiini, trietyy-liamiini, pyrrolidiini, di-N-isopropyyliamiini, di-isopro-5 pyyliamiini, morfOliini, n-butyyliamiini, isopropyyliamiini, piperidiini, dietyyliamiini ja vastaavat.

Reaktiolämpötilan tulisi olla noin 30°C - 60°C, edullisesti noin 50°C. Jos lämpötila nousee 60°C:n yläpuolelle, sivureaktioiden riski kasvaa ja jos lämpötilaa pidetään 10 noin 30°C:n alapuolella, reaktio saattaa tapahtua liian hitaasti. Reaktio tapahtuu täydellisesti ajassa noin 2 i tuntia - 10 tuntia riippuen valitusta amiinista ja lämpötilasta. Siirtyminen tapahtuu missä tahansa inertissä liuottimessa, johon 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi on niukkaliu-15 koinen, poisluettuna alkoholit tai primääriset ja sekundääriset amiinit, jotka pystyvät emäksen katalysoimaan deasety-lointireaktioon. Siirtyminen tapahtuu seuraavissa edustavissa liuottimissa: tolueeni, tetrahydrofuraani, metyleeniklo-ridi, etyyliasetaatti, asetoni, asetonitriili, pyridiini 20 (vahvemman emäskatalyytin, kuten tert-butyyliamiinin kanssa). Parhaita liuottimia ovat ne, joissa tuote, ollen vain osittain liukoinen, kiteytyy aikaisin ja vie reaktion loppuun. Tolueeni, etyyliasetaatti ja metyyli-isobutyyliketoni ovat esimerkkejä näistä. Suuret amiinipitoisuudet estävät kitey-25 tyrnistä ja tästä syystä ei katalyytin määrän pitäisi olla suurempi kuin noin 8 %.

Tämän keksinnön pääasiallinen toteutusmuoto on se, että asetyylin siirto- ja kloorausreaktiot, jotka johtavat sukraloosiin, voidaan suorittaa ei vain erillisinä vaiheina, 30 vaan myös yhdessä ilman tarvetta erottaa siirrettyä tuotetta ennen kloorausta sillä edellytyksellä, että on valittu: (a) liuotin, joka sopii molempiin reaktioihin, ja (b) emäskatalyytti, joka on helposti poistettavissa ennen kloorausta.

6 83783

Valitun liuottimen tulisi erityisesti olla inertti klooraaville aineille ja sen kiehumispisteen tulisi olla riittävän korkea varmistamaan täydellinen kloorautuminen, edullisesti yli 80°C.

5 Aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni ja vastaavat ovat sopivia, kuten myös etyyliasetaatti, metyyli-isobutyyliketoni, dikloorietaani ja muut liuottimet, jotka täyttävät edellä asetetut vaatimukset.

Kuten edellä kerrottiin, menetelmän ensimmäinen vaihe 10 käsittää sakkaroosin trityloitumisen kolmen primäärisen al- koholiryhmän sulkemiseksi. Tämä voidaan suorittaa antamalla sakkaroosin reagoida trityylikloridin kanssa sopivassa liuot-timessa, kuten pyridiini. On myös havaittu, että suuremmat saannot alhaisemmilla kustannuksilla voidaan saavuttaa, kun 15 liuotin vaihdetaan pyridiinistä dimetyyliformamidiin, jol loin käytetään tertiääristä (esim. N-metyylimorfoliini) tai polymeerisidoksellista (esim. poly-2-vinyylipyridiini) amiinia hapon poistajana.

Kun reaktio ja primääristen alkoholien sulkemine on •20 täysin tapahtunut, trityloitu reaktiotuote saatetaan alt tiiksi reaktiossa tapahtuvalle perasetyloinnille etikkahap-poanhydridillä. Jos liuottimena käytetään pyridiiniä, reak-tioseos asetyloinnin jälkeen kaadetaan jääveteen ja saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan. Menetelmä toistetaan .25 lukuisia kertoja pyridiinijäämien poistamiseksi ja kiteyttämällä saadaan 6,1',6'-trio-O-trityylisakkaroosipenta-ase-taatti.

Jos liuottimena käytetään trityloinnin aikana dimetyy-liformamidia, N-metyylimorfoliinihydrokloridi voidaan neut-30 raloida reaktiotilanteessa lisäämällä natriumvetykarbonaat- tia ja liuos konsentroida N-metyylimorfoliinin ja suuren osan dimetyyliformamidia poistamiseksi. Etikkahappoanhyd-ridi ja katalyytti, kuten pyridiini, 4-dimetyyliaminopyri-diini tai kaliumasetaatti, lisätään jäännökseen. Reaktion 35 jälkeen kiteyttämällä metanolia lisäämällä saadaan 7 83783 6,1',6'-tri-O-trityylisakkaroosipenta-asetaatti. Vaihtoehtoisesti dimetyyliformamidi ja N-metyylimorfoliini poistetaan uuttamalla tolueenista vedellä ja trityylisakkaroo-si asetyloidaan tolueeniliuoksessa.

5 Detritylointivaihe voidaan suorittaa liuottamalla 6,1 1,6 '-tri-O-trityylisakkaroosipenta-asetaatti dikloorime-taaniin ja etikkahappoon, jäähdyttämällä liuos 0°C:een ja lisäämällä konsentroitua vetykloridihappoa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen liuos neutraloidaan. Lisäksekoittami-10 sen ja konsentroinnin jälkeen lisätään metanoli, jolloin saadaan trifenyylimetanoli saostumaan. Liuos konsentroidaan sitten ja eetteriä lisätään ja 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyy-lisakkaroosi kiteytetään huoneenlämmössä.

Myös muita menetelmiä 6,1',6'-tri-O-trityylisakka-15 roosipenta-asetaatin (TRISPA) detrityloimiseksi voidaan käyttää. Esimerkiksi vetykloridin voidaan antaa reagoida penta-asetaatin tolueenissa olevan liuoksen kanssa noin 0°C:ssa 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin kanssa, eristää suodattamalla ja trityylikloridi ottaa talteen 20 konsentroimalla emäliuos. Detritylointi voidaan myös suo rittaa metyleenikloridiliuoksessa käyttämällä vetykloridia katalyyttinä metanolissa, metyleenikloridi/muurahaishappo-liuoksessa lisäämällä pisaroittain vettä, tai metyleeni-kloridissa käyttäen Lewis-happoa.

25 2,3,4,3',41-penta-O-asetyylisakkaroosille suoritetaan sitten asetyylinsiirto, kuten edellä on kerrottu, ja sen jälkeen kloorataan jäljellä oleva 2,3,6,3',4'-penta-O-ase-tyylisakkaroosi. Klooraus voidaan suorittaa käyttämällä mitä tahansa klooraavaa reagenssia. Näitä reagensseja ovat *0 Vilsmeier -tyyppiset reagenssit(esim. dimetyyliformamidi/- tionyylikloridi), trifenyylifosfiini/hiilitetrakloridi sopivassa liuottimessa, kuten metyyli-isobutyyliketonissa ja sulfuryylikloridi/pyridiini -seoksessa; tionyylikloridi/-trifenyylifosfiinioksidi tai mikä tahansa muu sopiva kloo-35 raava reagenssi.

8 83783

Klooraus johtaa siihen, että muodostuu 4,1',6'-tri-kloori-4,1',6'-trideoksigalaktosakkaroosipenta-asetaatti. Deasylointi voidaan saada aikaan metanolilla ja natriummetok-sidilla, jolloin saadaan haluttu sukraloosi.

5 Tämän keksinnön erityisiä toteutusmuotoja on valais tu seuraavilla edustavilla esimerkeillä· On kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu yksittäisissä esimerkeissä esitettyihin erityisrajoituksiin, vaan pikemminkin oheisten patenttivaatimusten alueeseen.

10 Esimerkki I

Tritylointi ja asetylointi

Sakkaroosia (50 g, 0,14 mol) sekoitetaan N-metyylimor-foliinin (60 g, 0,59 mol) kanssa dimetyyliformamidissa (100 ml) 50°C:ssa, lisätään trityylikloridia (141,8 g 97 % 15 puhdasta, 0,49 mol) kolmessa erässä 2,5 tunnin aikana ja lämmitystä jatketaan 3,5 tuntia. Natriumvetykarbonaattia (42,7 g, 0,5 mol) lisätään ja lämmittämistä 50°C:ssa jatketaan yksi tunti. Kaikki liuottimet poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan etikkahapon anhydridiin (96,6 ml, ' -20 1 ,02 mol). Kaliumasetaattia (15,6 g, 0,15 mol) lisätään ja lämmitystä 115°C:ssa pidetään yllä 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisätään metanolia (400 ml) ja kun kiteytyminen oli kokonaan tapahtunut, saatiin kiinteä aine (183,2 g), joka sisälsi 6,11,6'-tri-O-trityylisakkaroosipenta-asetaat-25 tia (TRISPA) (124,6 g, 68,6 % saanto).

Esimerkki II

Tritylointi ja asetylointi

Sakkaroosia (40 g, 0,11 mol) sekoitetaan N-metyyli-morfoliinin (50 g, 0,49 mol) kanssa dimetyyliformamidissa 30 (120 ml) 50°C:ssa, kuumaan (60°C) tolueeniin (60 ml) liuo tettu trityylikloridi (95 g 97 % puhdasta, 0,33 mol) lisätään kolmessa osassa saman tuntimäärän kuluessa. Lämmittämistä jatketaan vielä kolme tuntia, jonka jälkeen lisätään tolueenia (140 ml). Seos uutetaan 50 ml:lla suolaliuosta -35 60°C:ssa (emulsionmuodostuksen ehkäisemiseksi). Kun N-metyy-

II

9 83783 limorfoliinihydrokloridi ja dimetyyliformamidi on täysin poistettu, tolueeni/tritrityylisakkaroosi kuivataan tislaamalla vesi pois atseotrooppisesti. Asetyloimalla etik-kahappoanhydridillä (75 ml, 0,8 mol) ja pyridiinillä (5 ml) 5 90°C:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen jäähdyttämällä ja kiteyttä mällä metanolilla (420 ml), saadaan kiinteä aine (112,7 g). TRISPA-pitoisuus oli 91,4 % (103 g) antaen saannoksi 68,9 %.

Esimerkki III

Tritylointi ja asetylointi 10 Sakkaroosin (50 g, 0,146 mol), dimetyyliformamidin (100 ml) ja kuivan aktivoidun poly-2-vinyylipyridiinin (63 g, 0,53 mooliekvivalenttia) sekoitettuun seokseen 40°C:ssa lisättiin kolmessa erässä trityylikloridia (3 x 44,7 g) tunnin välein. Kun seosta oli pidetty 40°C:ssa 15 vielä 12 tuntia, se suodatettiin puhtaaksi polymeeristä, pestiin suodatinkakku peräkkäin kuumalla metyleenikloridil-la ja asetonilla. Yhdistetyt suodokset ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Viskoosiin jäännökseen (206,7 g) lisättiin etikkahpon anhydridiä (116,5 g, 1,1 mol) 20 ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (3 g) ja saatua liuosta sekoi tettiin 80°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin metanolia (200 ml) ja TRISPA (117,8 g), hiukan trita-nolin kanssa kontaminoitunut, suodatettiin 53,7 %:n saannolla.

"25 Esimerkki IV

Detritylointi TRISPA (200 g) liuotetaan tolueeniin (800 ml) ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Vetykloridikaasua (17,1 g) kuljetetaan jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen 4,5 tun-30 nin ajan, jonka jälkeen saostuneen 2,3,4,31,4'-penta-0- asetyylisakkaroosin (4-PAS) muodostamaa lietettä sekoitetaan 15 minuuttia. Systeemi huuhdellaan typellä vakuumissa tunnin ajan jäljellä olevan vetykloridin poistamiseksi. Saatu seos suodatetaan ja pestään tolueenilla (65 ml), ra-35 keistetaan ja lietetään uudelleen tolueeniin, joka sisältää ι° 83783 1 % trietyyliamiinia (120 ml) 10 minuutiksi. Seos suodatetaan jälleen, pestään tolueenilla (65 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan 87 g (80 %, korjattu määritystä varten) 2,3,4,3',4-penta-O-asetyylisakkaroosia (4-PAS). Emäliuos 5 konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan karkea trityyliklo- ridi (135 g, 95 %, korjattu määritystä varten).

Esimerkki V Detritylointi TRISPA (50 g) liuotetaan 150 ml:aan CHjC^· Metanolia 10 (15 rnl, sisältäen HC1 (0,5 M), 0,2 ekvivalenttia) lisätään ja liuosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4,5 tuntia. HC1 neutraloidaan tertiäärisellä butyyliamiinilla (1 ml). CI^C^ ja metanoli haihdutetaan huoneenlämmössä vakuumissa, jolloin jää kiinteä aine. Kiinteä aine lietetään metanoliin (120 ml) 15 30 minuutiksi, vettä (6 ml) lisätään ja sekoittamista jat ketaan 10 minuuttia. Trityylimetyylieetteri suodatetaan (28,4 g) ja pestään veden (2 ml) ja metanolin (48 ml) liuoksella. Suodos haihdutetaan öljyksi alipaineessa ja etyyliasetaattia (100 ml) lisätään vesijäämien atseotrooppiseksi . 2.0 tislaamiseksi. öljyä kuivattiin yön yli 4 0°C:ssa vakuumis sa. Saatu tuote painoi 26,4 g, saanto 58,2 % korjaamalla määrityksiä varten.

Esimerkki VI Detritylointi 25 TRISPA (25 g) liuotettiin metyleenikloridiin (87 ml) huoneenlämmössä ja muurahaishappoa (87 ml, 95 %) lisättiin. Vettä (11 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen 5 minuutin aikana. Kun oli sekoitettu vielä 5 minuuttia, reaktio pysäytettiin lisäämällä vettä (100 ml) ja trifenyylimetanoli 30 suodatettiin ja pestiin vedellä (100 ml) ja suodos ja pesu neste yhdistettiin, neutraloitiin pH-arvoon 6,5 lisäämällä kiinteätä natriumkarbonaattia ja uutettiin metyleeniklori-dilla (1 x 100 ml, 2 x 25 ml). Uutteiden konsentrointi antoi 4-PAS:in öljynä 79 % saannolla. Trifenyylimetanolin -35 saanto oli 15,4 g, 100 %.

il 83 783

Esimerkki VII

Detritylointi TRISPA (25 g) liuotettiin metyleenikloridiin (75 ml). Lisättiin alumiinitrikloridia (110,5 g). Liuos lämpeni ja sitä sekoitettiin yksi tunti. Vettä (90 ml) lisättiin.

5 Kerrokset erotettiin, jolloin alumiinitrikloridi jäi vesi- kerrokseen. Vettä (100 ml) lisättiin ja metyleenikloridi haihdutettiin alipaineessa ympäristön lämpötilassa. Saostunut tritanoli suodatettiin ja vesi uutettiin CH2Cl2:lla. CH2C12 haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3,4,3',4'-penta-O-10 asetyylisakkaroosi (saanto 6 g, 60 %).

Esimerkki VII

Asetyylinsiirto ja klooraus 4-PAS (150 g) liuotetaan metyyli-isobutyyliketoniin (750 ml) ja kuumennetaan 50°C:ssa 5 tuntia tert-butyyli-15 amiinin kanssa (22,5 ml). Liuos konsentroidaan 600 ml:ksi vakuumissa 60°C:ssa ja trifenyylifosfiinia (336,5 g) ja hiilitetrakloridia (69,3 ml) lisätään. Lämmitettäessä 60°C:een tapahtuu eksoterminen reaktio, joka nostaa lämpötilan 105°C:een. Seosta palautusjäähdytetään 1 tunti, jääh-20 dytetään sitten 50°C:een ja vettä (38,5 ml) ja natriumbi karbonaattia (25,7 g) lisätään. Kun on jäähdytetty sekoittaen 0°C:een, saostunut trifenyylifosfiinioksidi erotetaan suodattamalla ja pestään kylmällä metyyli-isobutyyliketo-nilla (100 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet konsentroi-25 daan kuiviin, ja jäännös liuotetaan alkoholiin (500 ml) ja jäähdytetään 0°C:een. Kiteytynyt 4,1',6'-trikloori-4,1’,6'-trideoksigalaktosakkaroosipenta-asetaatti (TOSPA) eristettiin suodattamalla ja kuivattiin. (88,0 g, 60 %, korjaa-. . maila määrityksiä varten).

3.0. Esimerkki IX

Asetyylinsiirto ja klooraus 4-PAS (50 g) liuotetaan pyridiiniin (300 ml) ja lämmitetään 50°C:een 4 tunniksi tert-butyyliamiinin (5 ml) kanssa. 50 ml pyridiinistä poistetaan vakuumitislauksella 35 ja jäännös jäähdytetään -20°c:een. Sulfuryylikloridia i2 83783 (25,5 ml) lisätään sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy 10°C:n alapuolella. Lisäys kesti 1 tunnin. Liuos kuumennettiin nopeasti 100°C:een 1 minuutiksi ja jäähdytettiin sitten nopeasti. Pyridiini tislattiin pois vakuumissa 5 50°C:ssa, jolloin jäi öljy (100 ml), joka kaadettiin veteen nopeasti sekoittaen. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin TOSPA (23 g, 47 % saanto korjattuna määrityksiä varten).

Esimerkki X

10 Asetyylinsiirto 4-PAS:ia (200 g) sekoitetaan etyyliasetaatin (322 ml), heptaanin (28 ml) ja tert-butyyliamiinin (21 ml) kanssa 50°C:ssa 5 tuntia. Havaitaan 6-PAS:in kiteytyvän reaktion aikana, mutta täydellinen kiteytyminen saadaan lisäämällä 15 heptaania (124 ml) reaktion lämpötilassa, jonka jälkeen jääh dytetään ja sekoitetaan 3 tuntia. Suodatuksen ja kakun pesun jälkeen etyyliasetaatti-heptaani-seoksella (100 ml) se kuivataan vakuumiuunissa 40°C:ssa 16 tuntia. Saadaan valkoinen kiinteä aine (140,3 g), joka sisältää 85,4 % 6-PAS:ia 2Ö (119,8 g). Saanto 85,4 %.

Esimerkki XI

Klooraus

Lietteeseen, jossa oli 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyyli-sakkaroosia (59 g, 90,4 mmol) ja trifenyylifosfiinioksidia ;25 (125,8 g, 454 mmol) 1,2-dikloorietaanissa, lisättiin tionyy- likloridia (32,8 ml, 452 mmol) ympäristön lämpötilassa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytykseen 3 tunniksi. Natriumbikarbonaattia (20 g) 220 ml:ssa vettä lisättiin hitaasti ja kaksifaasista seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Orgaa-30 ninen kerros erotettiin, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja metyyli-isobutyyliketonia (150 ml) lisättiin. Jäähdytettäessä 0°C:ssa 1 tunti, trifenyylifosfiinioksidi (n. 98 g) erottui ja eristettiin suodattamalla, pestiin suodatinkakku metyyli-isobutyyliketonilla (50 ml). Emäliuos haihdutet-35 tiin kuiviin alipaineessa ja jäännös uudelleenkiteytettiin li i3 83783 etanolista, jolloin saatiin 4,1',6'-trikloori-4,1',6'-trideoksi-2,3,6,3',4'-penta-O-asetyyligalaktosakkaroosia (97,1 g), hiukan kontaminoituneena trifenyylifosfiinioksi-dilla.

5 Esimerkki XII

Klooraus

Lietteeseen, jossa oli 6-PAS:ia (50 g) ja trifenyyli-fosfiinisulfidia (53,3 g) ksyleenissä (150 ml), lisättiin tionyylikloridia (32,8 ml) ja seosta lämmitettiin 115°C:ssa 10 4,5 tuntia. Vettä (300 ml) lisättiin ja kaksifaasista seos ta sekoitettiin voimakkaasti 0°C:ssa 1 tunti. Karkea TOSPA eristettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin kuumasta metanolista (saanto 31,8 g, 66 %, korjattuna määrityksiä varten).

15 Esimerkki XIII

Deasetylointi TOSPA:a (50 g) sekoitetaan ympäristön lämpötilassa natriummetoksidin (0,5 g) kanssa metanolissa (125 ml) 1,5 tuntia vakuumissa. Lämmitys pidetään sellaisena, että 20 lämpötila pysyy 18-20°C:ssa. TOSPA liukenee 10 minuutissa.

Liuos neutraloidaan sekoittamalla Amberlite IRC 50 (H+)-hartsin (7,5 g) kanssa, pH-arvoon 7 - 7,5. Hartsi poistetaan suodattamalla ja pestään metanolilla (25 ml), suodosta ja pesunesteitä sekoitetaan sitten dekolorisoivan hiilen 25 (4 g) kanssa 15 minuuttia. Liuos kirkastetaan suodattamalla ja konsentroidaan vakuumissa jäännökseksi. Sukraloosi kiteytetään etyyliasetaatista (100 ml), suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla (25 ml) ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa 12 tuntia. Saanto 26 g, 92 % korjaamalla kokeita varten).

Claims (9)

14 83783

1. Menetelmä 1,6-dikloori-l,6-dideoksi-B-D-frukto-furanosyyli-4-kloori-4-deoksi-a-galaktopyranosidin val-5 mistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa (a) sakkaroosi saatetaan reagoimaan trityloivan aineen kanssa; (b) trityloitu reaktiotuote asetyloidaan asetyloi- 10 valla aineella, jolloin saadaan 6,1',6'-tri-O-trityyli- sakkaroosipenta-asetaatti; (c) 6,1', 6'-tri-O-trityylisakkaroosipenta-asetaat-ti detrityloidaan, jolloin saadaan 2,3,4,3',4'-penta-0-asetyylisakkaroosi; 15 (d) 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi isome- roidaan, jolloin saadaan 2,3,6,3',4’-penta-O-asetyylisak-karoosi; (e) 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi kloorataan, jolloin saadaan 4,1',6'-trikloori-4,1',6'-trideok- 20 sigalaktosakkaroosipenta-asetaatti; ja (f) kloorattu tuote deasetyloidaan, jolloin 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin isomerointi toteutetaan vedettömässä liuottimessa heikolla emäksellä noin 30-60 °C:een lämpötilassa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heikko emäs on tert-butyyli-amiini, trietyyliamiini, pyrrolidiini, di-N-propyyliamii-ni, di-isopropyyliamiini, morfOliini, n-butyyliamiini, isopropyyliamiini, piperidiini tai dietyyliamiini.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heikko emäs on tert-butyyli-amiini.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isomerointivaihe suoritetaan — 35 noin 50 °C:een lämpötilassa. is 83783

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että trityloiva aine vaiheessa (a) on trityylikloridi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että asetyloiva aine vaiheessa (b) on etikkahappoanhydridi.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isomerointivaihe d) ja kloo-rausvaihe e) toteutetaan siten, ettei 2,3,6,3',4’-penta-

10 O-asetyylisakkaroosia tarvitse eristää ennen kloorausta. « 83783