KR940000484B1

KR940000484B1 - 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스의 제조방법

Info

Publication number: KR940000484B1
Application number: KR1019860008785A
Authority: KR
Inventors: 튤리 윌리암; 엠. 버논 니콜라스; 에이. 왈쉬 피터
Original assignee: 맥네일랩 인코포레이티드; 데이비드 제이. 레비
Priority date: 1985-10-21
Filing date: 1986-10-20
Publication date: 1994-01-21
Also published as: IL80371A0; DK503286D0; EP0220907A2; FI864237A0; NZ218010A; DE3687564D1; AU593293B2; NO864190L; DE3687564T2; JPS62155289A; MX168351B; GB2182038B; NO167033C; EP0220907A3; KR870003718A; GB8625107D0; NO864190D0; FI83783C; NO167033B; JPH0830074B2

Abstract

내용 없음.

Description

2,3,6,3'4'-펜타-0-아세틸수크로오스의 제조방법

본 발명은 1,6-디클로로-1,6-디데옥시-β-D-프럭토푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-갈락토피라노시드의 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 수크로오스보다 수백배의 감미성을 갖는 유용한 감미제(sweetener)이다. 감미제 및 감미 조성물로서 이 용도는 미합중국 특허 제4,435,440호에 기술되어 있다.

1,6-디클로로-1,6-디데옥시-β-D-프럭토푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-갈락토피라노사이드 또는 4,1'6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스(이후, ″수크랄로오스(sucralose)″로 언급한다)로서 문헌중에서 언급되는 화합물의 제조 방법은, 5개의 2급 하이드록시 위치중의 한 위치에서 또한 3개의 1급 하이드록시 위치중의 두위치에서 수크로오스 분자내의 염소 원자의 치환반응을 포함한다. 이러한 특정한 위치선택은 통상적으로 모든 합성과정이, 다른 위치는 차단(block)시키면서 염소화에 유용한 필요한 위치를 갖는 중간 수크로오스 유도체의 제조를 포함해야 함을 의미한다. 특히, 반응성 6-위치는 염소화 되어서는 안되며, 4-위치는 염소화에 유용하여야 한다.

참고문헌[Fairclough et al Carbohydrate Research 40(1975) 285-298]에 제안된 한가지 방법은 수크로오스의 6,1'6'-트리트리틸 유도체를 형성시켜 분자를 과아세틸화한 다음 4-아세틸 라디칼을 6-위치로 이동시켜 탈트리틸화를 수행하여 비보호된 정확한 하이드록시 그룹을 가진 2,3,6,3'4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 생성시키는 것이다. 염소화제와 후속 반응은 4,1',6'-트리클로로갈락토수크로오스 펜타-아세테이트를 제공하며, 이어서 아세틸그룹을 제거하면 수크랄로오스를 생성한다. 염소화는 4-위치에서 배열의 전위를 진행시킨다. 1'- 및 6'-위치는 자유롭게 회전하지만, 4-위치는 자유롭게 회전할 수 없으며, 따라서 글루코오스 환은 4-위치에서 전위되어 갈락토오스 유도체를 생성시키는데, 이 생성물이 갈락토수크로오스이다.

또다른 방법은 미합중국 특허 제4,380,475호에 기술되어 있는데, 이 방법은 (a) 수크로오스를, 주성분 6-모노아실화 물질을 함유하는 아실화 수크로오스 유도체의 혼합물을 제조할 수 있는 조건하에 아실화제와 반응시키고, (b) 임의로, (c)단계전에 다른 아실화 유도체로부터 6-모노아실화 수크로오스 유도체를 분리시키고, (c) 모노 아실화 수크로오스 유도체를 수크로오스 6-아실레이트의 1', 4 및 6' 위치에서 염소화할 수 있는 염소화제와 반응시키고, (d) 형성된 수크랄로오스 물질을 탈아실화 및 분리(순서에 상관없이)시키는 단계로 이루어져 있다.

그외에 수크랄로오스의 제조방법은 미합중국 특허 제4,362,869호에 기술되어 있다. 이 방법은 여러단계를 거쳐서 수크로오스를 수크랄로오스로 전환시킨다. 이 방법은 (1) 수크로오스를 트리틸화하여 3개의 1급 알콜그룹을 차단시키고, (2) 5개의 2급 알콜그룹을 아세테이트로 아세틸화시키고, (3) 3개의 1급 알콜그룹을 탈트리틸화하며 이들 그룹을 탈차단시키고, (4) 4-위치에서 6-위치로 아세틸 이동(acetyl migration )을 수행하고, (5) 목적한 알콜그룹을 4,1'6'- 위치에서 염소화시키고, (6) 나머지 5개의 알콜그룹을 탈아세틸화에 의해 탈차단시켜 수크랄로오스를 생성시키는 연속단계로 이루어져 있다.

미합중국 특허 제4,362,869호에 기술된 발명은 4-위치에서 6-위치로의 아세틸 이동에 관한 것이다. 이 아세틸 이동은 불활성 용매중의 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스 용액을 승온에서 약산으로 처리하여 수행한다. 아세틸 이동을 위해 특정한 반응조건의 선택은, 이들 단계를 위해 1단계 방법을 교시하는 선행기술보다, 별개의 탈트리틸화 및 이동을 위한 전체수율을 휠씬 더 높게 제공하는 것으로 밝혀졌다. 사용된 약산은 바람직하게는 카복실산, 특히 아세트산과 같은 지방족 카복실산이다. 사용된 조건하에 아세트산과 같은 정도의 산농도를 갖는 산이면 모두 충분한 것으로 밝혀졌다. 반응온도는 허용 가능한 반응시간을 제공하기 위하여 주위온도 이상으로 승온되어야 한다. 약 80°내지 150℃의 온도가 적합하며, 바람직하게는 100°내지 130℃이다.

불활성 용매는 선택된 승온, 예를들면 100°내지 140℃의 범위의 온도에서 액체로 잔류하는 펜타-0-아세틸-수크로오스에 대한 모든 용매인 것으로 밝혀졌다. 케톤 용매, 특히 메틸이소부틸 케톤이 아주 바람직하며, 이 용매는 약 117℃에서 환류한다. 용매중의 묽은 산 용액은 예를 들면 2 내지 10중량%, 특히 약 5중량%의 용액이 적합한 것으로 밝혀졌다. 이러한 희석도는 30중량% 이하의 농도, 예를 들면 약 20중량%의 농도에서 용해된 수크로오스 펜타-아세테이트와의 반응에 적합하다. 충분히 높은 비등점의 에스테르 용매는 예를 들면 n-부틸아세테이트가 유용하다. 또한 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소도 특별한 흥미가 있다.

반응이 끝나면 반응 혼합물을 냉각하여 2,3,6,3',4'-팬타-0-아세틸수크로오스를 결정화시킨다. 0℃에서 몇시간 더 지난후 결정성 생성물을 여과하고, 세척하고 건조한 다음 염소화 단계로 진행한다. 유효한 공정중에 상기 방법은 아실화를 촉진하는 조건으로 공지된, 유리 하이드록실 그룹의 존재하에 고온에서 카복실산의 사용을 포함한다.

선행기술은 또한 염기의 묽은 수용액이 아세틸 이동을 수행하기에 적합하다고 제시하고 있다. 아세틸 이동은 0.001N 수산화나트륨으로 글루코오스환의 4위치에서 6위치로 일어나지만, 수율은 동시에 발생하는 탈아세틸화 때문에 아주 낮다. 아주 약염기, 피리딘 또는 치환된 피리딘, 예를 들어 2,4 및 2,6 루티딘 또는 2,4,6-트리-메틸피리딘(콜리딘)의 2 내지 5% 용액이 물속에서 사용될 경우에 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스의 적합한 수율이 얻어지지만, 3,4,6,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 제공하기 위해 탈아세틸화 및 추가의 이동이 또한 일어난다.

본 발명의 목적은 수크랄로오스의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 약산을 사용하지 않고도 미합중국 특허 제4,362,869호의 아세틸 이동을 수행할 수 있는 수크랄로오스의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 이러한 목적 또는 다른 목적은 이하에 기술된 상세한 설명으로부터 당해 기술분야의 기술자에게 더욱 명백해질 것이다.

본 발명의 전술한 목적, 다른 특징 및 잇점은 수크랄로오스의 개선된 제조방법에 의해 달성된다. 이 방법은 (1) 수크로오스를 트리틸화하여 3개의 1급알콜 그룹을 차단시키고, (2)5개의 2급 알콜그룹을 아세테이트로 아세틸화 시키고, (3)3개의 1급 알콜그룹을 탈트리틸화하여 이들 그룹을 탈차단시키고, (4)아세틸 이동을 수행하고, (5)선택적으로 염소화시키고, (6)탈아세틸화하여 잔류 알콜 그룹을 탈차단시켜 수크랄로오스를 생성시키는 단계를 포함한다.

아세틸 이동은 비-수성 용매중에 약염기 촉매를 사용하여 수행할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 염기는 역학적으로 활성이어야 하지만 탈아세틸화를 억제하고 부반응을 최소로 줄이기 위해 입체적으로 장해되어야 한다. 아세틸 이동에 유용한 것으로 밝혀진 염기 촉매의 구체예로는 3급-부틸아민, 트리에틸아민, 피롤리딘디-, N-프로필아민, 디-이소프로필아민, 모르폴린, n-부틸아민, 이소프로필아민, 피페리딘, 디에틸아민 등이 있다.

반응온도는 약 30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 약 50℃ 이어야 한다. 만일 온도가 60℃ 이상 올라가면 부반응의 위험성이 증가하며, 온도가 약 30℃ 이하로 유지되면 반응이 너무 느리게 진행할 수 있다. 반응은 선택된 아민 및 온도에 따라 약 2½ 시간 내지 10시간내에 완결된다.

이동은 알콜 또는 1급 및 2급 아민을 차단하면서, 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸 수크로오스가 거의 용해되지 않는 불활성 용매중에서 일어나며, 여기에서 염기 촉매화 탈아세틸화 반응에 대한 잠재성이 존재한다.이동은 다음과 같은 대표적인 용매중에서 일어난다 : 톨루엔, 테트라히이드로푸란, 염화 메틸렌 , 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘(3급-부틸아민 같은 강염기성 촉매와 함께). 가장 유용한 용매는, 부분적으로 용해되는 생성물을 초기에 결정화시켜 반응을 완결시키는 용매이다. 이러한 용매의 예는 톨루엔 , 에틸 아세데이트 및 메틸 이소부틸 케톤이다. 높은 아민 농도는 결정화를 억제하며, 또한 이 때문에 촉매농도는 약 8%를 넘지 않아야 한다.

본 발명의 주요한 실시태양에서는 수크랄로오스를 생성시키는 아세틸 이동 및 염소화 반응에 있어, 별개단계로 뿐만 아니라 주어진 염소화전에 이동된 생성물을 분리할 필요없이 연속단계로도 수행할 수 있으며, (a) 양반응에 적합한 용매, 및 (b) 염소화전에 쉽게 제거되는 염기 촉매가 선택된다.

선택된 용매는 특히 염소화제에 불활성이어야 하며 또한 완전한 염소화를 충분히 달성할 수 있는 높은 비등점, 바람직하게는 약 80℃ 이상의 비등점을 가져야 한다.

에틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤, 디클로로에탄 및 상기 언급된 요건을 충족시키는 기타 용매에서와 같이 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소도 적합하다.

상술한 바와같이, 본 발명 방법의 제1단계는 수크로오스를 트리틸화하여 3개의 1급 알콜 그룹을 차단시키는 것이다. 이것은 수크로오스를 피리딘과 같은 적합한 용매중에서 염화 트리틸과 반응시켜 수행할 수 있다. 용매를 피리딘에서 디메틸포름아미드로 바꿔 3급 아민(예 : N-메틸 모르폴린) 또는 중합체-결합된 아민(예: 폴리-2-비닐피리딘)이 산 스캐빈저(scavenger)로서 사용될때 낮은 비용으로 수율을 증가시킬 수 있음이 주목되었다.

반응을 완결시키고 3개의 1급 알콜을 차단시킨후, 트리틸화 반응생성물을 아세트산 무수물로 동일반응계내에서 과아세틸화 시킨다. 피리딘을 용매로서 사용할 경우, 아세틸화 후 반응 혼합물을 얼음 물속에 붓고, 침전된 생성물을 여과 건조시킨다. 이 방법은 수회 반복하여 피리딘을 제거하고, 결정화하여 6,1'6'-트리-0-트리틸-수크로오스-펜타-아세테이트를 얻는다.

디메틸포름아미드를 트리틸화중 용매로서 사용할 경우, N-메틸 모르폴린 하이드로클로라이드는 탄산수소나트륨을 가하여 동일반응계 내에서 중화시킬 수 있으며, 용액을 농축시켜 N-메틸모르폴린 및 다량의 디메틸포름아미드를 제거한다. 그 후 피리딘, 4-디메틸 아미노피리린 또는 아세트산 칼륨과 같은 촉매 및 아세트산 무수물을 잔사에 첨가한다. 반응후, 메탄올을 첨가하여 결정화시키면, 6,1',6'-트리-0-트리틸-수크로오스 펜타-아세테이트를 제공한다. 이와는 달리, 톨루엔으로부터 물로 추출하여 디메틸 포름아미드 및 N-메틸 모르폴린을 제거하고, 트리트리틸 수크로오스를 톨루엔 용액중에서 아세틸화시킨다.

탈트리틸화 단계는 디클로로메탄 및 아세트산중에 6,1',6'-트리-0-트리틸수크로오스 펜타-아세테이트를 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 농염산을 첨가하여 수행할 수 있다. 2시간 동안 교반한 후 용액을 중화한다. 추가로 교반 및 농축한 후, 메탄올을 첨가하면 트리페닐 메탄올의 침전을 생기게 한다. 이어서 용액을 농축시키고, 에테르를 첨가한 다음 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 실온에서 결정화시킨다.

6,1',6'-트리-0-트리틸수크로오스 펜타 아세테이트(TRISPA)를 탈트리틸화시키는 다른 방법도 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 염화수소는 약 0℃의 톨루엔중의 펜타-아세테이트 용액과 반응시킬수 있으며, 이때 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스는 여과시켜 분리하고, 염화 트리틸은 모액은 농축시켜 회수한다. 탈트리틸화는 메탄올 중에서 촉매로서 염화수소를 사용하여 염화메틸렌 용액중에서, 물을 적가하여 염화메틸렌/포름산 용액 중에서, 또는 루이스산을 사용하여 염화메틸렌 중에서 수행할 수 있다.

그후 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스는 상술한 바와 같이 아세틸 이동을 행한 다음 생성된 2,3,6,3',4'-펜타-0아세틸수크로오스의 염소화를 행한다. 염소화는 모든 적절한 염소화제를 사용하여 수행할수 있다. 이들 염소화제는 빌소마이어 형(Vilsmeier type) 염소화제(예 : 디메틸포름 아미드/염화티오닐), 메틸이소부틸케톤 및 염화설푸릴/피리딘 등의 적합한 용매중에 트리페닐포스핀/사염화탄소 ; 염화티오닐/트리페닐포스핀옥사이드 또는 모든 다른 적합한 염소하제를 포함한다.

염소화는 4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시 갈락토수크로오스 펜타-아세테이트를 형성하게 한다. 탈아세틸화는 메탄올 또는 나트륨 메톡사이드로 수행하여 목적한 수크랄로오스를 얻는다.

다음은 본 발명의 구체적인 실시태양을 대표 실시예에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명은 각 실시예들에 기재된 특정 내용이나 특허청구 범위로 한정해서는 안된다는 사실을 이해해야 할 것이다.

[실시예 I]

트리틸화 및 아세틸화

수크로오스(50g, 0.14몰)을 50℃에서 디메틸포름 아미드(100ml)중에서 N-메틸모르폴린(60g, 0.50몰)과 혼합시킨다. 염화트리틸(97% 순도의 141.8g, 0.49몰)을 2.5시간에 걸쳐 3분획으로 가하고 가열을 3.5시간 계속한다. 탄산수소나트륨(42.7 g, 0.5몰)을 첨가하고 50℃에서 가열을 1시간 계속한다. 모든 용매를 진공하에 제거하고 그 잔사를 아세트산 무수물(96.6ml, 1.02몰)중에 용해시킨다. 아세트산 칼륨(15.6 g, 0.15몰)을 첨가하고 115℃에서 가열을 3시간 수행한다. 냉각한후, 메탄올(400ml)을 첨가하고, 결정화가 완료된 후, 6.1',6'-0-트리틸수크로오스 펜타-아세테이트(TR ISPA) (124.6g,수율 68.6%)를 함유하는 고형물(183.2g)이 수득된다.

[실시예 II]

트리틸화 및 아세틸화

수크로오스(40g, 0.11몰)을 50℃에서 디메틸포름아마이드(120ml) 중에서 N-메틸모르폴린(50g, 0.49몰)과 혼합 시킨다. 뜨거운(60℃) 톨루엔 (60ml)중에 용해된 염화트리틸(97% 순도의 95g, 0.33몰)을 3시간에 걸쳐 3문획으로 첨가한다. 가열을 3시간 더 계속한 후 톨루엔(140ml)을 첨가한다. 혼합물을(에멀즌 형성을 방지하기 위해) 60℃에서 염수 50ml로 추출시킨다. N-메틸모르폴린 하이드로클로라이드 및 디메틸포름아미드를 완전히 제거할 때 톨루엔/트리트리틸 수크로오스는 물을 공비제거하여 건조시킨다. 90℃에서 3시간 아세트산 무수물(75ml, 0.8몰) 및 피리딘(5ml)으로 아세틸화 한 다음 메탄올(420ml)로 냉각 및 결정화시키면 고형물(112.7g)이 수득된다. TRISPA 함량은 91.4%(103g)이고 수율은 68.9% 이었다.

[실시예 III]

트리틸화 및 아세틸화

수크로오스(50g, 146몰), 디메틸포름아미드(100ml) 및 건조 활성화 폴리-2 -비닐피리딘(63g, 0.53몰당량)의 40℃ 교반 혼합물에 시간당 3분량의 염화 트리틸(3×44.7g)을 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 12시간 더 유지시킨 다음, 여과 케이크를 뜨거운 염화 메틸렌과 아세톤으로 연속적으로 세척하면서, 중합체를 여과 제거한다. 배합된 여과물 및 세척물을 진공하에 건조 증발시킨다. 점성잔사(206.7g)에 무수 아세트산 (116.5g, 1.1몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(3g)을 첨가하고 수득된 용액을 80℃에서 2시간 교반시킨다. 냉각된 혼합물에 메탄올(200ml)을 첨가하고 트리탄올로 약간 오염된 TRISPA(117.8g)을 53.7%의 수율로 여과한다.

[실시예 IV]

탈트리틸화

TRISPA(200g)을 톨루엔(800ml)중에 용해하고 용액을 0℃로 냉각한다. 염화수소가스(17.1g)을 4.5시간에 걸쳐 냉각된 교반용액에 통과시키고, 그후 침전된 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스(4-PAS)의 슬러리를 15분간 교반시킨다. 이 계를 진공하에 1시간 질소 정화하여 잔류 염화수소를 제거한다. 수득된 혼합물을 여과하고 톨루엔(65ml)으로 세척하고, 1% 트리에틸아민을 함유하는 톨루엔(120ml)중에 10분간 과립화 및 재슬러리화 한다. 혼합물을 재여과하고, 톨루엔(65ml)으로 세척하고 건조시켜 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스(4-PAS) 87g(80%, 분석시 보정)을 수득한다. 모액을 건조시까지 농축시켜 조염화트리틸(135g, 95%, 분석시 보정)을 제공한다.

[실시예 V]

탈트리틸화

TRISPA (50g)를 CH₂Cl₂150ml중에 용해시킨다. 메탄올(15ml, HCI (0.5M) 함유, 0.2당량)을 첨가하고 용액을 실온에서 4.5시간 교반시켰다. HCI은 3급 부틸아민 (1ml)으로 중화시킨다. CH₂Cl₂및 메탄올을 실온에서 진공하에 증발시키면 고형물이 남는다. 고형물을 메탄올(120ml)중에 30분간 슬러리화하고, 물(6ml)을 첨가한 다음 교반을 10분간 계속한다. 트리틸 메틸 에테르를 (28.4g) 여과하고 메탄올(48ml)중의 수용액(2ml)으로 세척한다. 여과물을 감압하에 오일로 환원시키고 에틸아세테이트(10 0ml)로 첨가하여 모든 잔류수를 공비 제거한다. 오일을 진공하 40℃에서 밤새 건조시킨다. 수득된 생성물의 중량은 26.4g이고, 분석시 보정 수율은 58.2%이다.

[실시예 VI]

탈트리틸화

TRISPA(25g)을 실온에서 염화메틸렌(87ml)중에 용해시키고 포름산(87ml, 95%)을 첨가한다. 물(11ml)을 교반 용액에 5분간 첨가한다. 5분간 더 교반한 후 물(1 00ml)을 첨가하여 반응을 급냉시키고 트리페닐메탄올을 여과하고 물(100ml)로 세척하고 여과물 및 세척물을 배합시키고, 고형 탄산나트륨을 첨가하여 pH 6.5로 중화시킨 후 염화메틸렌(1×100ml, 2×25ml)으로 추출시킨다. 추출물의 농도는 오일로서 4-PAS를 제공한다. 수율 79%, 트리페닐메탄올 수율은 15.4g, 100%이다.

[실시예 VII]

TRISPA(25g)을 염화메틸렌(75ml)중에 용해시킨다. 삼염화 알루미늄(110.5 g)을 첨가한다. 용액이 가온되면 1시간 교반시킨다. 물(90ml)을 첨가한다. 층이 분리하면 수성층상에 삼염화 알루미늄이 남는다. 물(100ml)을 첨가하고 염화메틸렌을 주의 온도에서 감압하에 증발시킨다. 침전된 트리탄올을 여과하고 물을 CH₂Cl₂로 추출시킨 다음 CH₂Cl₂를 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스(수율6g, 60%)을 제공한다.

[실시예 VIII]

아세틸 이동 및 염소화

4-PAS(150g)을 메틸이소부틸케톤(750ml)중에 용해시킨 다음 3급-부틸아민(22.5ml)로 50℃에서 5시간 가열한다. 용액을 60℃에서 진공하에 600ml로 농축시키고 트리페닐포스핀(336.5g) 및 4염화탄소(69.3ml)을 첨가한다. 60℃로 가열시 발열이 일어나며 105℃의 온도로 올라간다. 혼합물을 1시간 환류시킨 다음, 50℃로 냉각시키고 물(38.5ml) 및 중탄산 나트륨(25.7g)을 첨가한다. 케톤(100ml)로 세척한다. 배합된 여과물 및 세척물을 건조시까지 농축시킨다. 잔사는 알콜(500ml)중에 용해되며 0℃로 냉각한다. 결정화된 4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스 펜타-아세테이트(TOSPA)를 여과 분리한후 건조시킨다(88.0g, 분석시 보정수율 60%).

[실시예 IX]

아세틸 이동 및 염소화

4-PAS(50g)을 피리딘(300ml)중에 용해한 후 3급-부틸아민(5ml)로 50℃에서 4시간 가열한다. 피리딘 50ml을 진공 증류에 의해 제거하고 잔사를 -20℃로 냉각시킨다. 염화 설푸릴(25.5ml)을 10℃ 이하의 온도를 유지시키는 속도로 가한다. 첨가시간을 1시간이다. 용액을 1분간 100℃로 빠르게 가열한 다음 빠르게 냉각시킨다. 피리딘을 50℃에서 진공하에 진공 제거하면 오일(100ml)이 잔류한다. 이것을 빠르게 교반하며 물로 붓는다. 고형물을 여과에 의해 수집한 다음 메탄올로 부터 재결정화시키면 TOSPA(23g, 분석시 보정수율 47%)가 수득된다.

[실시예 X]

아세틸 이동

4-PAS(200g)을 에틸 아세테이트(322ml), 헵탑(28ml) 및 3급-부틸아민(2 1ml)로 50℃에서 5시간 혼합한다. 6-PAS는 반응도중 결정화하는 것으로 관찰되지만 완전한 결정화는 반응 온도에서 헵탑(124ml)을 첨가한 다음 냉각시키고 3시간 교반함으로서 얻어진다. 에틸 아세테이트-헵탄의 혼합물(100ml)로 케이크를 여과 및 세척한후 40℃에서 진공오븐중에 16시간 건조시킨다. 85.4% 6-PAS(119.8g)을 함유하는 백색 고형물(140.3g)을 수득된다. 수율 85.4%

[실시예 XI]

염소화

1,2-디클로로에탄중의 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스(59g, 90.4밀리몰)와 트리페닐 포스핀옥사이드(125.8g, 454밀리몰)의 슬러리에 주위온도에서 염화티오닐(32.8ml,452밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 3시간 환류가열시킨다. 물 220ml중의 중탄산나트륨(20g)을 서서히 첨가하고 2상 혼합물을 0.5시간 교반한다. 유기층을 분리하고, 진공하에 건조시까지 증발시킨 후 메틸이소부틸케톤(150ml)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 냉각시, 트리페닐 포스핀 옥사이드(약 98g)을 분리하고 여과 분리시킨 후 메틸이소부틸케톤(50ml)으로 여과 케이크를 세척한다. 모액을 감압하에 건조시까지 증발시킨 후 그 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜, 트리페닐 포스핀 옥사이드로 약간 오염된 4,1'6'-트리클로로-4,1'6'-트리데옥시-2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸-갈락토수크로오스(97.1g)를 수득한다.

[실시예 XII]

염소화

크실렌(150ml)중의 6-PAS(50g)과 트리페닐포스핀설파이드(53.3g 의 슬러리에 염화티오닐(32.8ml)를 첨가하고 혼합물을 115℃에서 4.5시간동안 가열한다. 물(300ml)을 첨가하고, 2상 혼합물을 0℃에서 1시간 격렬히 교반시킨다. 조 TOSPA를 여과 분리하고 뜨거운 메탄올로부터 재결정시킨다. 수율 31.8g 분석시 보정수율 66%.

[실시예 XIII]

탈아세틸화

TOSPA(50g)을 메탄올(125ml)중의 메톡시화나느륨(0.5g)으로 주위온도에서 1.5시간 교반시킨다. 열을 가하여 18 내지 20℃의 온도로 유지시킨다. TOSPA는 10분 이내에 용해한다. 용액을 Amberlite IRC 50(H+) 수지(7.5g)으로 교반시켜 pH 7내지 7.5로 중화시킨다. 수지를 여과에 의해 제거하고 메탄올(25ml)로 세척한다. 그후 여과물 및 세척물을 탈색목탄(4g)으로 15분간 교반한다. 용액을 여과물로 정제하고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 수크랄로오스를 에틸 아세테이트(100ml)로부터 재결정화시키고,여과하고, 에틸아세테이트(25ml)로 세척한후 40℃에서 진공하 12시간 건조시킨다. 수득량 26g, 분석시 보정수율92%.

Claims

비-수성 용매중에서 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 약염기로 이성화시켜 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 약염기가 3급-부틸아민, 트리에틸아민, 피롤리딘, 디-N-프로필아민, 디-이소프로필아민, 모르폴린, n-부틸아민, 이소프로필아민, 피페리딘 및 디에틸아민으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
제2항에 있어서, 약염기가 3급-부틸아민인 방법.
제1항에 있어서, (a) 수크로오스를 트리틸화제와 반응시키는 단계, (b) 트리틸화된 반응 생성물을 아세틸화제로 아세틸화시켜 6,1',6'-트리-0-트리틸수크로오스 펜타-아세테이트를 수득하는 단계, (c ) 상기 6,1',6'-트리-0-트리틸수크로오스 펜타-아세테이트를 탈트리틸화시켜 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 수득하는 단계, (d) 비-수성 용매중에서 상기 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 약염기로 이성화시켜 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 수득하는 단계, (e) 상기 2,3,6, 3',4'-펜타-0-아세틸수크로오스를 염소화시켜 4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시-갈락토수크로오스 펜타아세테이트를 수득하는 단계 및 (f) 염소화된 생성물을 탈아세틸화시키는 단계를 포함하여, 1,6-디클로로-1,6-디데옥시-β-D-프럭토푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-갈락토피라노시드를 제조하는 방법.
제4항에 있어서, 단계(d)에서 약염기가 3급-부틸아민, 트리에틸아민, 피롤리딘, 디-N-프로필아민, 디-이소프로필아민, 모르폴린, n-부틸아민, 이소프로필아민, 피페리딘 및 디에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제5항에 있어서, 약염기가 3급-부틸아민인 방법.
제4항에 있어서, 단계(d)를 약 30℃ 내지 60.℃ 의 온도에서 수행하는 방법.
제4항에 있어서, 단게(a)에서 트리틸화제가 염화트리틸인 방법.
제4항에 있어서, 단계(b)에서 아세틸화제가 아세트산 무수물인 방법.