PT94719B - Processo para a cloracao aperfeicoada de sacarose esterificada na posicao 6 - Google Patents

Description

Antecedentes da Presente Invenção

A cloraçao selectiva de menos do que todos os grupos hidroxilo de um álcool poli-hidrico pode ser um importante problema de sintese, que se pode tornar mais complicado se os grupos hidroxilo possuírem diferentes modos de reacçao. A sacarolose de poder adoçante mais intenso, um composto designado formalmente por 4-cloro-4-desoxi-o<-D-galac. topiranosil-1,6-dicloro-l , 6-didesoxi-(?-D-f rutof uranosido , é um derivado parcialmente clorado da sacarose que possui átomos de cloro substituintes nos grupos hidroxilo, nas posiçoes 6J 4 e 1’. Constitui um dos principais problemas comandar a sintese da sacarose apenas para as posiçoes 6', 4 e 1' para se produzir sacaralose.

processo inicialmente publicado pa_ ί ra a sintese da sacaralose envolvia a protecção selectiva total de todos os grupos hidroxilo da sacarose, tal como se segue :

(1) Tritilaçao da sacarose nos grupos hidroxilo primários, nas posiçoes 6, 1', e 6' com cloreto de tritilo em piridina;

(2) acetilaçao de tri-tritil-sacarose nas posições secundárias;

(3) remoção dos grupos titílicos para proporcionar 2,3,4,3', 4'-penta-acetil-sacarose;

(4) migraçao do grupo acetilo na posição 4 para a posição 6 para se produzir 2,3,6,3’,4'-penta-acetil-sacarose ;

(5) cloraçao dos hidroxilos livres para se produzir penta-ace tato de sacaralose; e (ó)desacetilaçao do penta-acetato de sacaralose.

processo anteriormente descrito foi divulgado, por exemplo, por P.H. Fairclough, L. Hough e A.C. Richardson, Carbohydr. ,

Res. 40, 285 (1975); L. Hough, S.P. Phadnis, R. Khan e M.R. Jenner, Patentes Inglesas 1 543 167 e 1 543 168 (1979).

Tem vindo a ser desenvolvido um trabalho considerável, no sentido de se determinar as reacções dos grupos hidroxilo da sacarose à cloraçao. Ver, por exemplo, L. Hough, S.P. Phadnis, e E. Tarelli, Carbohvdr, res. 44, 35 (1975). Os resultados indicam que a reacçao é 6 e 6’ <4<1'<4' Zoutras. Deste modo, uma cloraçao média proporciona 6,6'-diclorosacarose, uma cloraçao mais vigorosa proporciona as espé_ cies 4,6,6'-tricloro (a posição 4 é clorada com inversão de configuração, pelo que os produtos 4,6,6'-tricloro-4-6,6-tri- i desoxigalacto-sacarose) e uma cloraçao vigorosa crescente pro. porciona sucessivamente 4,6,1’ ,6’-tetracloro-4,6,1’ ,6’-tetra-desoxiglacto-sacarose e 4,6,1 ' , 4',6’-pentacloro-4,6,1 ' , 4 ' , !

!

6'-pentadesoxigalacto-sacarose. A partir destes dados pode ve ί rificar-se que bloqueando a posição 6 com um grupo de protec- ’ çao fácilmente removível tal como um grupo ester, benzoato ou acetato, seguida da tricloração e remoção dos grupos de protecçao, se podia proporcionar sacaralose sem necessidade de

protecção completa de todos os grupos hidroxilo.

A cloraçao dos carboidratos parcialmente protegidos e especialmente difícil devido à grande tendência para surgirem reacções colaterais, tais como oxidação e eliminação.(Ver a título de consulta como publicações relacionadas com a cloração os carboidratos, J.E. Barnet, Adv.

Cr bohydr♦ Chem. 22 , 177 ( 1967); e W.A. Szarek, Adv. Crbohydr . Chem Biochem, 28, 225 (1973). As situações relativamente rígi_ das necessárias para a cloraçao da posição 1' nao reactiva, tal como neopentil da sacarose pode originar e muitas vezes origina, um produto que consiste primariamente de produtos es curos de degradaçao e de alcatrao. (Como publicações que expõem a cloraçao da sacarose e os seus derivados, consultar R. A. Khan, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 33, 225 (1976); and M. R. Jenner in Developments in Food Carbohydrates-2, C. K. Lee, Ed. , Applied Science, London, 1980, pp. 91-143.).

De um modo característico, os produtos clorados que resultam da cloraçao da sacarose ou os seus derivados, purificam-se e isolam-se de acordo com técnicas cromatograficas ou por derivação para formar sólidos altamente cristalinos (como por exemplo, peracetilaçao) .

Breve Resumo da Presente Invenção

A presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado para a preparaçao de alto rendimento de sacarose-6-ésteres purificados, e, especialmente, dacaralose-6-benzoato, isto é, 6-o-benzoil-4-cloro-desoxi-oc-D-galactopi ranosil-1,6-dicloro-l,6-didesoxi-P-D-fructofuranosido, pela cloraçao controlada de sacarose-6-ésteres. Pode purificar-se e isolar-se o produto 1'-4,6-tricloro-sacaralose-6-éster combinando técnicas de extracçao e de cristalizaçao. Os sacarose -6-ésteres purificados e isolados, produzidos de acordo com este processo melhorado, sao adequados para conversão directa

I

na sacaralose edulcorante nao nutritiva por hidrólise do éster catalizada por uma base. 0 processo da presente invenção compreende os seguintes passos: j

a) adiçao de, pelo menos, sete equivalentes molares de um clo^ reto acido a uma mistura de reacçao que consista numa amida terceária, na presença de sacarose-6-éster dissolvida na refe_ rida mistura de reacçao, para formar inicialmente um cloreto de cloroformimio que, forma subsequentemente um cloreto o-alquilforminio juntamente com os grupos hidroxilo da sacarose-6-éster;

b) submissão do produto da mistura de reacçao do passo e) a uma temperatura elevada nao superior a 85^eC, durante um períjo do de tempo suficiente para se produzir uma mistura de produtos de sacarose-6-ésteres clorados que consiste essencialmente de monocloro-sacarose-6-éster (que se pensava consistir, inicialmente de 4- e 6'-mono-cloro -isómros), 4,6'-dicloro-sacarose-6-éster , e 1',6'-dicloro-sacarose-6-éster ; e

c) Submissão do produto da mistura de reacçao do passo b) a uma temperatura elevada nao superior a 125^eC, durante um perío^ do de tempo suficiente para produzir um produto clorado que consistia essencialmente em 1’,4,6'-tricloro-galacto-sacarose -6-éster.

Num aspecto preferencial do processo da presente invenção, recupera-se o produto 1^r-4,6-triclorogalacto-sacarose-6-éster de acordo com os passos:

d) Hidrólise dos grupos hidroxilo associados a cloreto de o-alquilformiminio nao clorados, que se encontram nas posiçoes 2,3,3',4' da sacarose-6- éster triclorada com uma solução alcalina aquosa sob determinadas condiçoes de controlo de tempe_ ratura e de pH de modo a minimizar quaiquer 6-éster e saponificaçao, concomitante. Estabiliza-se, de um modo preferencial o hidrolisado resultante, por adiçao de uma quantidade de áci_ do suficiente para se atingir um pH aproximadamente neutro; e ^r'A

e) Extracçao do 4,1’,6’-tricloro-galacto-sacarose-6-éster num solvente orgânico adequado nao miscível em água, seguida de cristalização do produto a partir de um solvente orgânico, de uma mistura de solventes orgânicos ou, de preferência, a partir de uma mistura solvente orgânio-água, obtendo-se, desse modo, directamente, proporçoes substâncialmente elevadas de sacaralose-6-éster de elevada pureza sem recurso a técnicas de cromatografia ou de derivaçao.

Técnica Anterior

Mufti e outros, na Patente dos Estados Unidos N^e 4 380 476 e, Rathone e outros, na Patente dos Estados Unidos Ν^δ 4 617 269, divulgaram a cloraçao de sacarose-6-ésteres tal como sacarose-6- acetato ou benzoato com um agente de cloraçao, tal como o reagente de Vilsmeir ou com cloreto de sulfonilo para se formar um derivado tricloro da sacarose. Os ensinamentos relevantes destas duas Patentes encontram-se resumidos nos ensaios descritos em Tathbone e outros, iniciando-se em Col. 8, linha 40 e, em Mufti e outros, Col. 9, linhas 18-30.

Tathbone, na Patente dos Estados Un^ dos N^s 4 324, 888, divulga a preparação de açucares redutores mono-clorados, fazendo reagir um açúcar redutor com cloreto de N , N-dialquil-cloroformiminio.

Walter A. Szarek, Deoxyhalogeno Sugar s, em Advances in Carbohidrate Chemistry & Biochemistry, 28, 225-307 (1973), 230-250, faz uma exposição a substituição directa dos grupos hidroxilo por cloro, utilizando diversos reagentes, incluindo cloreto de cloroformiminio (páginas 250 e seguintes).

Viehe e outros, em the Chemistry of

Dichloromethylene-amómonio Salts ( ’ Phosgenimonio Salts’),

Angew. Chem. Internet. Edit. 12 (10), 806-818 (1973) expõe as reacções de sais de clorometilenoirainio com diversos compostos, incluindo álcoois (pág. 809).

Hanessian e outros, A New Syntesis if Chlorodesoxi-sugars, Chem. Commun, 1967, 1152-1155, descreve a utilização de cloreto de N,N-dimetilcholoroformiminio na síntese de açúcares clorodesoxi.

Os reagentes de cloraçao que se em pre. garam com a sacarose e os seus derivados incluem trifenilfósforo e tetracloreto de carbono (R.L. Wistler e A.K.M. Anisuzzaman in Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VIII, R.L. Whistler e J. N. BeMiller, Eds, Academic Press, New York,

1980, pp. 227-231), diversos reagentes de tipo Vilsmeir (como por exemplo, uma amida tercearia em conjunção com cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de tionilo) e cloreto de sulf_u rilo com piridina. Ver as referências de Khan e Jenner, anteriormente citados, assim como Mfti e outros, Patente dos Esta, dos Unidos N° 4 380 476. Também se utilizou o deslocamento nu cleofílico de grupos de metano-sulfonato e de tolueno-sulfona. to, na preparaçao de derivados de clorodesoxi-sacarose (ver Khan e Jenner ) .

Eilingsfeld e outros, Angew, Chem.

(22), 836-845 (1960), descreveram a preparação de cloreto de N,N-dimetilcloroformiminio a partir de diferentes cloretos ácidos e aminas de acido carboxílico.

Breve Descrição das Figuras

A Fig. 1 indica a fórmula estrutural da sacarose;

A Fig. 2 indica uma sequência típica de reacções que ocorrem durante o processo de cloraçao da

í presente invenção;

A Fig. 3 indica a fórmula estrutu- i ral de sacarose-6-ésteres; j

As Figuras 4 e 5 representam gráfi- j cos de concentrações de componentes individuais da mistura de í reacção do Exemplo 10 em função do tempo de reacção;

A Figura 6 representa um gráfico de concentraçoes de componentes individuais da mistura de reacçao do Exemplo 11, em função do tempo; e

A Figura 7 representa um gráfico da j % de produção molar de escaralose-6-benzoato em função do tem ;

ι po de reacçao para a mistura de reacçao do Exemplo 11.

I !

í

Descrição Pormenorizada da Presente Invenção j

A reacçao de cloração que ocorre du J — i rante o processo da presente invenção, encontra-se ilustrada I pela reacçao sequencial que se indica na Fig. 2 em que a es- ! trutura 1 representa N,N-dimetilformamida (DMF), COC^ θ fos- j fogénio, CCf representa dióxido de carbono, a estrutura 2 í ilustra um sal de tipo Vilsmeir ou um cloreto de cloroformimX nio, neste caso, cloreto de N,N-dimetilcloroformiminio (um sal conhecido como o reagente de Arnold) que se gera na presença j ? de um substrato de sacarose-6-éster que se origina pela reacção de um cloreto ácido (fosfogénio) com uma N-formil-amida terciária (DMF), RCH^OH representa o substracto de reacção j que contém o grupo hidroxilo, (neste caso, uma sacarose-6-és- ¹ ι

ter, que se encontra representada pela fórmula estrutural indicada na Fig. 3 em que Ac representa um grupo acilo, tal como benzoilo ou acetilo), HC1 representa cloreto de hidrogénio que se encontra presente na mistura de reacção formando um complexo com DMF, a estrutura 3^ representa o intermediário de ; longa vida que conjuntamente com HC1, se forma pela interaeção do sal de tipo Vilsmeir com o substrato de reacçao contendo o grupo hidroxilo e, em que a estrutura 4. representa o •

• produto de reacçao contendo o átomo de cloro. Para resumir as reacçòes que ocorrem no processo, tal como se ilustra pelos reagentes indicados na Fig. 2, o fosfogénio reage, em primeiro lugar com DMF para formar cloreto de Ν,N-dimetilclorof ornri minio 2_, com formaçao de dióxido de carbono; 2_ reage com o com posto contendo o grupo hidroxilo para formar o intermediário cloreto de o-alquilformiminio indicado como 3., com formaçao de HCL (que forma um complexo com DMF). Quando se aquece 3 a uma temperatura adequada [que depende da reactividade do intermediário em particular, J3, por exemplo, sendo as posições relativas das reactividades 6 ’z4^1 4 Qoutras (encontrando-se bloqueada a posição 6)3 ocorre um deslocamento quando 3. forma o cloreto 4 simultaneamente com a regeneração de DMF. Esta se_ quência de reacçòes é conhecida. As principais descobertas que constituem as contribuições da presente invenção sao:

1) que os efeitos cinéticos relativos da reacção de um agente de cloraçao tal como um fosfogénio com uma amida terceária tal como DMF em função da reacçao do agente de cloraçao com sacarose-6-éster favoreça tao vigorasamente a reacçao com uma amida terciária que seja possível originar o reagente cloreto de cloroformiminio numa mistura de reacçao que também contenha sacarose-6-éster, por adiçao de fosfogénio a soluçoes de amida terciária de sacarose-6-esteres sob condiçoes controladas e, por isso, gerar directamente, como consequência o inter. mediário 3;

2) que por elevação da temperatura interna da mistura de reaq çao, assim, derivada, o intermediário 3^, sacarose-6-éster com o grupo hidroxilo protegido, possa ser sequencialmente conver tido inicialmente em sacarose-6-ésteres mono-, di-, e triclorados. Esta abordagem de incremento de cloração proporciona melhoramentos significativos na pureza e produção do produto, repartindo uma estabilidade adicional, com sacarose-6-ésteres à medida que se introduzem, sequencialmente, átomos de cloro substituintes;

3) que o complexo sacaralose-6-éster resultante de 2) referi8 s' do antes, se possa libertar sob condiçoes de controlo cuidado_ so de temperatura e de pH, e que o hidrolisato bruto resultan te possa ser estabilizado por ajustamento do pH para a neutra lidade, aproximadamente;

4) que se possa extrair sacaralose-6-éster a partir do hidrolisato aquoso bruto, em solventes orgânicos adequados, nao miscíveis na água e, cristalizados a partir de um solvente or_ gânico, de uma mistura de solventes orgânicos ou de uma mistu ra solvente orgânico-água. A mistura solvente orgânico-água pode ser quer homogénea ou bi-fásica constituindo o último ca so uma cristalizaçao extractiva;

5) que a sacaralose-6-éster, especialmente sacaralose-6-benzoato, isolada tal como anteriormente descrito possa ser convertida directamente em sacaralose por hidrólise do grupo éster .

Dado que sacarose-6-ésteres tal como sacarose-6-benzoato e sacarose-6-acetato possuem sete grupos hidroxilo livres, empregam-se, pelo menos sete equivalentes molares de cloreto acido na conversão, no sentido de derivar cada grupo hidroxilo (isto é, para formar o intermediário indicado como 3, na Fig. 2), apesar de apenas os três grupos h\i droxilo mais reactivos (posiçoes 4,1’ e 6’) sejam, por fim submetidos a um novo arranjo para formar o cloreto L_. (Após neutralizaçao da mistura de reacção, o intermediário 3_ é decomposto para regenerar o grupo hidroxilo de partida se nao tiver sido submetido a um novo arranjo para formar 4_. )

Para além de sacararose-6-benzoato, pdem utilizar-se, na presente invenção, outros sacarose-6-ésteres, incluindo, por exemplo, sacarose-6-alcanoatos tais como sacarose-6-acetato e, similares. A finalidade do grupo 6-éster reside simplesmente na protecção do grupo hidroxilo que se encontra na posição 6, na molécula da sacarose a partir da reacçao de cloraçao; de acordo com o anteriormente exposto,

--——i^BrfEBBdS33SM£2^^ :

pode empregar-se qualquer grupo éster que seja estável em coji dições que nao afectem a parte restante da sacarose triclora_ da.

Podem utilizar-se como fontes de cljo ro, no processo da presente invenção, diversos outros cloretos ácidos, além de fosfogéneo, que formem cloreto de cloroformiminio quando reagem com amidas terciárias. Estes cloretos ácX dos incluem oxocloreto fosforoso, pentacloreto fosforoso, clo^ reto de tionilo, cloreto de oxalilo, cloreto de metano-sulfonilo e, similares.

A utilização de uma amida terciária como solvente de reacçao e como substracto para a formaçao do sal cloreto de cloroformiminio é um método preferencial para a prática da presente invenção. No entanto, podem empregar-se diluentes inertes, tais como tolueno, o-xileno, 1 , 1,2-tricloroetano, 1 ,2-dietoxietano, diglimo (éter dimetílico de dietileno-glicol) e, similares, até cerca de 80% em volume ou mais da fase líquida do meio de reacçao, em adiçao à amida terciária. Os co-solventes adequados dao os que sao quimicamente inertes e que proporcionam poder solvente suficiente para tor_ nar possível que a reacçao sede torne essencialmente homogénea na fase de monocloraçao. Podem empregar-se co-solventes com pontos de ebulição inferiores a temperatura de reacçao ne cessária para a fase de tricloraçao, em sistemas pressurizados

DMF é a amida terceária preferida pa_ ra a prática da presente invenção tendo em vista a funcionali_ dade e os factores económicos. Podem empregar-se no processo outras amidas terciárias possuem grupos N-formilo, tais como N-formilpiperidina, N-formilmorfolina, N,N-dietilformamida e similares.

Fornece-se a seguir uma descrição ge_ neralizada de um modo preferencial de efectuar o processo da presente invenção utilizando fosfogénio com cloreto ácido,

DMF com a N-formil-amida terciária e, sacarose-6-benzoato com um exemplo de sacarose-6-éster:

Dissolveu-se sacarose-6-benzoato em dois e meia a cinco volumes de DMF e, arrefeceu-se até cerca de 0°C ou a uma temperatura inferior, (ter em atenção, que nesta descrição os volumes de solventes sao definidos em li. tros de solvente por um quilograma de sacarose-6-benzoato e todas as temperaturas dadas sao temperaturas de reacções internas). Adiciona-se rapidamente uma solução de 50 a 75%, em peso, de fosfogénio (7,5-11 equivalentes molares relativos ã sacarose-6-benzoato) em tolueno com agitaçao eficaz. Como alternativa, pode adicionar-se directamente o fosfogénio puro sem toluen-o. A adiçao de fosfogénio é fortemente exotérmica (devido à formaçao de cloreto de N , N-dimetilcloroformiminio e a reacçao deste sal com os grupos hidroxilo de sacarose-6-benzoato para formar o intermediário indicado como 3, na Fig. 2) e, é necessário um arrefecimento prolongado uma vez que o facto de se poder vir a atingir temperaturas superiores a 60-70^eC durante a adiçao, pode afect ar, de modo adverso o curso da reacçao. Formam-se fácilmente sólidos por agitação, no meio de reacçao durante a adição de fosfogéneo. Esta situaçao (isto é, em que os sais de cloreto de formiminio se formam na presença de sacarose-6-éster dissolvidos na mesma mistura de reacçao) contrasta com a situaçao em que o sal cloreto de clo^ roformiminio, derivado do fosfogénio e de DMF é preparado na ausência de sacarose-6-éster, formando-se nessa última situaçao quantidades copiosas de sólidos o que origina dificuldades na mistura e transferência de calor.

Depois, faz-se subir a temperatura de reacçao durante um período de tempo adequado para uma temp£ ratura inicial suficiente para proporcionar uma substancial monocloraçao de sacarose-6-ester, tal como se evidencia pela dissolução completa de todos os sólidos dos tubos de reacçao. Isto ocorre a temperaturas compreendidas entre 50^aC e cerca de 70²C, mas, usualmente, a temperaturas compreendidas entre

60^eC e 65^eC. Neste ponto, o meio de reacçao torna-se homogéneo!

ι e observam-se os derivados de sacarose-6-benzoato monoclorados sobre gel de silica por análise TLC (4.00:0,85:0,15, CHCl^-CH^OH-HOAc) de uma aliquota de reacçao processada.

Pode conservar-se a mistura de reac- : çao a esta temperatura durante pelo menos 1 hora ocorrendo I pouca ou nenhuma dicloração ou cloração elevada. De um modo preferencial faz-se subir a temperatura interna imediatamente apos atingido um meio de reacçao homogéneo.

> Aquece-se rápidamente a mistura de reacçao a uma temperatura suficiente para se completar a monocloraçao e se efectuar uma dicloraçao parcial de sacarose- ! -6-éster. As temperaturas para se levar a efeito este passo encontram-se geralmente compreendidas no intervalo de 75^SC a 100^eC e,de preferência entre cerca de 80^eC e 85^CC. A esta tem peratura verifica-se a ocorrência de pouca ou nenhuma tricloraçao ou de uma cloraçao elevada e, após uma hora, aproximada, mente, origina-se uma mistura de sacarose-6-ésteres inicialmente monoclorados mais alguma sacarose-6-ésteres diclorados. Observou-se, durante este período, a formaçao derivados mono e diclorados de sacarose-6-benzoato sobre gel de silica por analise TLC (utilizou-se o mesmo sistema solvente anteriormen j te descrito). A conservação da mistura de reacçao a esta temperatura durante períodos de tempo mais longos originou num alto grau de conversão de sacarose-6-ésteres monoclorados em sacarose-6-ésteres diclorados, observando-se pouca ou nenhuma j tricloraçao sobre gel de silica por TLC. Nos aspectos prefe- ! renciais da presente invenção, eleva-se, rápidamente a temperai tura, depois de se ter atingido inicialmente 80-85^QC, a tempe ’ ratura suficiente para converter completamente sacarose-6-és- j teres monoclorados em sacarose-6-esteres diclorados, sacaro- ^! í

se-6-ésteres triclorados e poucos ou nenhuns sacarose-6-ésteres tetra clorados ou clorados a um nível mais elevado. As temperaturas para se levar a feito este passo encontram-se habitualmente compreendidas entre cerca de 100^δΰ e cerca de ’ 130^QC e, de preferência entre cerca de 110°C e cerca de

125^eC. Mantém-se a mistura de reacçao a esta temperatura durante um periodo de tempo suficiente para maximizar a tricloraçao, por exemplo, entre cerca de 1 a cerca de 6 horas e, de preferência entre 2 e 4 horas, aproximadamente. Durante este período, observa-se a formaçao de sacarose-6-benzoato, por análise TLC sobre gel de sílica, (sistema idênctico ao anteriormente descrito).

regime de elevaçao de temperaturas para as reacções anteriormente descritas leva-se, habitualmen te a efeito durante um período de tempo que oscila entre, aproximadamente, 5 minutos e 5 horas antes de estabilizar entre 110 e 125^eC, aproximadamente. A utilização de aumentos de temperatura durante um período de tempo mais prolongado nao é, de modo algum prejudicial para o decurso da reacçao, mas nao oferece qualquer vantagem. De um modo preferencial, efectua-se o gradiente de temperatura durante um período de tempo de 20-30 minutos, que é suficiente para converter todo a saca rose-6-éster numa mistura de sacarose-6-ésteres mono e diclorados antes de se submeterem a temperaturas de cloraçao mais rigorosas.

Como alternativa, podem levar-se a efeito passos de elevaçao discreta de temperatura para se efee tuar as fases de cloraçao sequencial, sem contudo se verificar especiais vantagens a partir de um gradiente de temperatu ra excessivo.

Depois, arrefece-se a mistura de reacçao de cerca de 0^eC para cerca de 40^QC e, trata-se rápida, mente com cerca de um a cerca de 1,5 equivalentes molares (re lativamente ao cloreto ácido, fosfogenio neste procedimento exemplificativo) de hidróxido de metal alcalino aquoso, tal como hidróxido de sódio ou de potássio. Esta neutralizaçao e fortemente exotérmica. Uma vez que temperaturas excessivamente elevadas poderão causar reacções colaterais (a formaçao, por exemplo de derivados anidros, desbenzoilaçao, etc.), que

origina uma perda de sacaralose-6-benzoato, conservam-se as temperaturas abaixo dos 80^eC durante esta operação. Para um óptimo rendimento, o pH final da mistura de reacção, encontra -se, de preferência, no intervalo compreendido entre 8,5 e 11, aproximadamente e, ainda mais preferencialmente, no inter_ valo compreendido entre 9 e 10, aproximadamente. Ê necessário um controlo cuidadoso de pH para minimizar o potencial da desacilaçao simultânea da sacaralose-6-éster.

Pode arrefecer-se o produto bruto da reacçao de cloraçao adicionado uma solução aqucida (70-100°C) de DMF a cerca de 1,5 equivalentes molares (relativamente ao cloreto ácido) de um metal alcalino em solução aquosa, fria, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, ou uma mistura aquosa fria de um acido ou de um hidróxido de metal alcalinoterroso, com agitaçao vigorosa. Tal como no método de neutralização anteriormente descrito, é preferível afectuar-se o controlo rigoroso de pH no sentido de se evitar rendimentos diminuídos resultantes da formaçao de açúcar anidro, desbenzoilaçao, etc.

Também se pode arrefecer a reacçao de cloraçao com amónia aquosa concentrada ou alcólica, utilizando qualquer um dos modos de adiçao. No entanto, dá-se menor preferência a este processo, devido as desvantagens econo micas inerentes na aquisiçao de desperdícios contendo amónia.

A seguir ao tratamento com alcalis, neutraliza-se a mistura aquosa de produto bruto para um pH compreendido entre 6-8 com, por exemplo, ácido acético ou áci. do mineral diluido, depois, faz-se contactar intimamente com um solvente orgânico capaz de extrair sacaralose-6-benzoato da mistura, mas que possua pouca afinidade para a extracçao dos hidratos de carbono derivados nao clorados, na fase aquosa .

Os solventes orgânicos nao miscíveis

na água adequados para este fira incluem, ésteres, tais como o éter metil-terc-butilico (MTBE); ésteres como o acetato de etilo; cetonas como a 2-butanona; hidrocarbonetos clorados, tais como tolueno e, similares sendo o acetato de etilo um solvente preferencial devido à sua selectividade e, considera çoes de ordem económica. Efectua-se, normalmente a operaçao de extracçao diversas vezes, habitualmente entre 2 e 6 vezes e, de preferência entre 3 e 4 vezes e, lavam-se os extractos orgânicos combinados com água para se remover DMF e pequenas quantidades de contaminantes de sacaralose-6-benzoato não clo_ rados. Como alternativa, pode levar-se a efeito a extracção, utilizando equipamentos que se encontram comercialmente dispo_ níveis para extracçao contínua.

Nesta altura, podem tratar-se os extractos orgânicos combinados com carbono activado para se removerem os contaminantes resinosos, e, depois se filtrarem. Para os extractos em que o produto, sacaralose-6-éster, possui solubilidade limitada, pode evaporar-se o filtrado sob condições de pressão reduzida a cerca de 30°C e cerca de 80^eC numa concentração adequada para a cristalizaçao directa. No caso de determinados extractos, especialmente de extractos MTBE, do produto, é vantajoso reduzir o volume, tal como se descreveu anteriormente e, depois, adicionar-se água para se atingir uma proporção água/MTBE compreendida entre cerca de 4:1 e 1:2 e, compreendida de preferência entre cerca de 3:1 e 1:1, com agitaçao vigorosa, simultânea, da mistura bifásica resultante. A sacaralose-6-éster sólida e, especialmente a sacaralose-6-benzoato cristaliza rapidamente a partir de tal mistura que constitui, com efeito, uma cristalizaçao extractiva uma vez que as impurezas sao, preferencialmente extraídas na fase aquo sa ou na fase de solvente orgânico. Os volumes totais dos sol_ ventes (isto é, MTBE combinado com água) de cerca de dois e meio a cerca de 10 volumes, relativamente à quantidade teórica de sacaralose-6-éster presente, sao úteis nesta fase do processo, dando-se preferência a cerca de cinco a sete e meio volumes.

Como alternativa, para os extractos em que o produto sacaralose-6-benzoato sao altamente solúveis (como por exemplo hidrocarbonetos halogenados, ésteres, cetonas), evaporam-se os extractos sob condiçoes de pressão reduzidas, a cerca de 30^cC e cerca de 80^cC para se conseguir um xarope bruto de sacaralose-6-éster que se trata directamente com um solvente orgânico adequado, uma mistura de solventes orgânicos ou com uma mistura de solvente/água nas proporçoes anteriormente referidas para se efectuar a cristalizaçao. Os solventes de cristalizaçao adequados incluem álcoois, hidrocarbonetos, ésteres, cetonas e combinações dos mesmos entre si com água.

Finalmente, pode cristalizar-se a sacaralose-6-benzoato, directamente, a partir da extracçao dos solventes nos quais se dissolvem de um modo apreciável (como por exemplo hidrocarbonetos halogenados e similares) após concentração dos extractos para um volume em que o nível de saturaçao de solubilidade do produto é excedido. Isto origina, habitualmente, uma pequena recuperação da sacaralose-6-éster e, por isso, nao se dá preferência a este procedimen. to .

A seguir à cristalizaçao da sacar a lo. se-6-benzoato, deixa-se, usualmente arrefecer a mistura o pro. duto, até à temperatura ambiente, agitando vigorosamente e, filtra-se o produto sólido, lava-se com uma pequena quantidade de um solvente adequado tal como MTBE e seca-se no vácuo com aquecimento moderado. Obtém-se de um modo rotineiro, as produçoes molares de sacaralose-6-benzoato sólido, com base no composto sacarose-6-benzoato e, corrigido até à pureza, de cerca de 45 a cerca de 60%, utilizando os métodos de processa, mento anteriormente descritos. 0 produto seco contém, habitual, mente, entre 85-90% de sacaralose-6-benzoato, 2-15% de dois derivados de sacaralose-6-benzoato dicloradas e entre 2-3% de derivados tetraclorados (por análise HPLC). Nas soluçoes originais encontram-se geralmente uma quantidade adicional de 3-6% de rendimento molar de sacaralose-6-benzoato.

Os compostos sacaralose-6-ésteres p.u rificados, resultantes e, especialmente sacaralose-6-benzoato , sao adequados, directamente para a conversão em sacaralose de maior poder edulcorante nao nutritiva, de grande valor comercial. Pode purificar-se, posteriormente, por opção, a sa caralose-6-éster , por recristalização, a partir de um solvente ou de uma mistura de solventes adequados (por exemplo, matanol ou metanol e água). 0 processo para a conversão de saca. ralose-6-benzoato em sacaralose consiste nos seguintes passos:

a) hidrólise alcalina num solvente alcanol inferior, de prefe^ rência, metanol, por uma quantidade catalítica de um hidróxido de metal alcalino, de preferência hidróxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre 25^aC e 40^eC, aproximadamente, durante um período de tempo suficiente, compreendido entre 5 minutos e 60 minutos, aproximadamente.

b) Neutralização da mistura de reacçao de a) pela adiçao de uma quantidade adequada de um ácido prótico, ou por tratamento da mistura de reacçao do passo e) com a forma de ácido pró. tico de uma resina de permuta de ioes.

c) Remoção do solvente alcanol inferior empregue nos passos anteriores por evaporação e, depois, dissolução do produto bruto em água.

d) Purificação do sacaralose bruta dos contaminantes presentes na solução aquosa do passo da alínea c) anterior (por exemplo, alquil-benzoato, etc.) por extracçao com um solvente orgânico adequado nao mícivel na água, no qual os contaminantes sao so lúveis, mas em que a sacaralose nao o e. Como alternativa, po. de remover-se o alquil-benzoato por destilação azeotrópica, empregando-se uma porção de água para se produzir a solução do passo c).

e) Como opção, pode tratar-se a solução aquosa de sacaralose purificada resultante do passo d) com carvao activado para se íe«u*ww —λ— , iS;S£áS8^^r

removeram as impurezas coloradas, a uma temperatura compreendida entre 25^CC e 50^eC, aproximadamente, durante, aproximadamente 15 a 60 minutos.

f) Recuperação da sacaralose purificada do passo d) ou, opcig nalmente do passo anterior e) por evaporaçao parcial de água, arrefecendo e filtrando o produto cristalino assim obtido. A solução de origem e adequada para reciclagem numa outra recris. talizaçao a partir da qual se obtém uma quantidade adicional de produto.

Exemplo 1

CLORAÇAO DE SACAR0SE-6-BENZ0AT0 COM FOSFOGÊNIO, NUMA ESCALA

DE 100 GRAMAS

Carregou-se um balão de 300 ml, de fundo redondo e com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, funil de agitaçao, e condensador de refluxo encimado por um orifício para admissao de argón com 102 g de sacarose-6-benzoato a 98,1% (100 g, 0,224 mol) e 500 ml de DMF. Agitou-se a mistura sob atmosfera de árgon até se tornar homogénea e, depois, arrefeceu-se a -33°C num banho se co de acetonitrilo em gelo seco. Tratou-se rápidamente esta solução em três porçoes com um total de 244 g (2,46 mol) de fosfogénio em, aproximadamente 65 ml de tolueno. Durante a adição de fosfogénio a temperatura da mistura de reacçao subiu de -33°C para +16^eC mantendo o banho gelado no seu lugar.

Aqueceu-se, durante um período de 20 minutos, até 65^eC, a mistura de reacção que continha sólidos leves em suspensão, neste ponto, a mistura apresentava-se cia. ra e de côr amarelo-dourada. Aqueceu-se a solução até 85^BC du. rante 25 minutos e, conservou-se a esta temperatura, durante 60 minutos, a solução resultante com uma coloração semelhante à do vinho de Borgonha. Depois, aqueceu-se a mistura durante

minutos até 115^SC e, manteve-se a esta temperatura durante 4,5 horas.

Arrefeceu-se, então, até 10^BC, a mis. tura de reacçao e, tratou-se numa porção com 620 ml de NaOH 4N, arrefecido com gelo (2,48 mol) agitando vigorosamente.

Após adiçao completa a temperatura da mistura de reacçao era de 50^sC e, o pH final era de, aproximadamente 9. Agitou-se vi. gorosamente a mistura de reacçao, durante 3 minutos e, depois, neutralizou-se para um pH de, aproximadamente 7, mediante a adiçao de, aproximadamente 4 ml de ácido acético glacial.

Tratou-se a mistura de produto bruto com 750 ml de acetato de etilo e, agitou-se suavemente du. rante, aproximadamente 5 minutos. Separaram-se as camadas e, extraiu-se, pósteriormente a camada aquosa com acetato de etji lo (6 x 600 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram -se com água (1 x 1000 ml) e, depois, trataram-se com cerca de 20 g de carbono activado durante, aproximadamente 5 minutos, à temperatura de 50^eC. Filtrou-se esta mistura através de Celite e, lavou-se a mistura com uma pequena quantidade adicional de acetato de etilo.

Evaporou-se o filtrado claro, amarelado, resultante, até se tornar num xarope, a 50^BC, com um ex sacador. Tratou-se o xarope com 500 ml de ^e 250 ml de

MTBE mexendo completamente a 50^QC. A mistura bifásica dissolveu o xarope e, decorridos cerca de 5 minutos depositou-se ra pidamente o composto sacaralose-6-benzoato cristalino. Filtrou -se o produto, lavou-se com MTBE (2 X 150 ml) e, secou-se no vácuo (50°C/16h/0,5 mm de Hg), produzindo-se 76,3 g de um sólido incolor. A análise por HPLC demonstrou que este produto continha 86,8% em peso, de sacaralose-6-benzoato (66,3 g,

0,132 moles, rendimento de 58,9%).

Analizaram-se amostras de sacaralose -6-benzoato por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC).

Separaram-se os componentes das amostras numa coluna de octadecil-silano de fase inversa, empregando um gradiente linear durante 50 minutos, de 24% de metanol -76% de tampão K2HP04 0,01 M, a pH 7,5 a 69,5% de metanol-30,5% de tampao. Efectuou-se a detecção por absorçao ultravioleta a 254 nm. Analisaram-se as amostras por comparaçao com um modelo de sacaralose -6-benzoato de elevada pureza para se calcular o peso percentual da composição. Também se calculou a pureza cromatográfica a partir das características totais dos picos de cromatográf icos.

Exemplo 2

REPRODUCIBILIDADE DA CLORAÇAO DE SACAR0SE-6-BENZ0AT0 COM FOSFOGÊNIO

Utilizou-se o procedimento experimen tal anteriormente descrito para converter três lotes adicionais de 100 gramas de sacarose-6-benzoato em sacaralose-6-ben_ zoato. As quatro preparações proporcionaram um total (corrigi do em pureza) de 261,6 g do composto sacaralose-6-benzoato cristalino, com uma percentagem média de 58,2% do calculado teoricamente. Compilaram-se os dados relevantes no quadro que se segue. 0 terceiro ensaio, no Quadro, corresponde ao Exemplo 1. 0 quarto Exemplo, no quadro refere-se a uma experiência efectuada precisamente tal como no Exemplo 1, exceptuando o facto de se ter adicionado fosfogénio como um líquido pu_ ro à solução de reacçao sacarose-6-benzoato/DMF, nao sendo em pregue tolueno como diluente.

(1)	(2) RXN	(3) PESO DO SÓLIDO	(4) 7o DE PUREZA	(5) PESO D0	7o	(6) DICHLORO	(6) TETRA- CHLORO
EXP	TEMPO	SECO	POR HPLC	PRODUTO DE RENDIMENTO DERIVADOS	DERIVADOS
1	375	81,1	78,4	63,6	56,6	10,1	1,9
2	378	74,9	87,3	65,4	58,2	11,8	2,1
3	390	76,3	86,8	66,3	58,9	16,5	2,6
4	405	78,5	84,5	66,3	58,9	8,2	2,8

1) Efectuaram-se as quatro experiências com 100 g (corrigidas para a pureza) de sacarose-6-benzoato, 500 ml de DMF e 11,0 equivalentes molares de fosfogénio essencialmente como se des^ creveu no Exemplo precedente.

2) Os tempos de reacçao em minutos incluem os períodos de aquecimento entre as temperaturas de reacçao desejadas.

3) 0 peso do sólido seco encontra-se em gramas.

4) 7o em peso do teor de sacaralose-6-benzoato do sólido seco por análise HPLC.

6) Peso de sacaralose-6-benzoato em gramas.

6) 7o em peso de contaminantes de dicloro e de tetracloro-saca. rose-6-benzoato no produto isolado com as características estruturais previsíveis apenas por procedimentos de HPLC. Deve ter-se em atenção que os totais excedem 100% nos últimos dois casos. 0 método de ensaio para a sacaralose-6-benzoato possui uma correcção de H—2% do valor indicado e a situaçao é mais incerta para os outros derivados clorados uma vez que nao se encontram disponíveis referências normalizadas fidedignas.

Exemplo 3

BALANÇO DE MASSA PARA A CLORAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZQATO COM

FOSFOGÉNIO

A análise HPLC das soluçoes originais obtidas a partir da cristalização inicial da sacaralose-6-beii zoato no ensaio 1 do Exemplo 2 indicou que a cristalização ba. seada em MTBE é muito eficaz. Apenas 5,8% da quantidade total extraída de sacaralose-6-benzoato permaneceu nas soluçoes orji ginais. A análise dos sólidos cristalinos e das soluções originais, nao apresentaram diferenças significativas nas absorções molares dos diversos derivados clorados, sendo responsa, vel por 85,6% do balanço da massa total. Este tratamento nao leva em linha de conta os materiais que podem ter perdido o cromóforo benzoato (por exemplo sacaralose por hidrólise excessível), ou intermediários extremamente solúveis em água que se perderam certamente na solução arrefecida inicial (por exemplo derivados de monocloro e dicloro-sacarose-6-benzoato, de sub-cloraçao).

(1) Gramas Gramas

Componente (colheita principal) (soluçoes de origem) Total gramas moles

Monocloro (MW=464,86)

2,20 2,20 4,74

Sacalose-6-benzoato 63,60 (MW=501,74)

4,14 67,74 135,0

Outros

Tricloros --(MW=501,74)

Dicloros 8,20 (MW=483,29)

0,56

13,69

0,56

21,89

1,1

45,3

Tetracloros 1,54 (MW=520,19)

TOTAL

1,49 3,03 5,8

191,9

Substrato Carregado (corrigido para a pureza) 224,1

Mass Balance Accounted for = 85,63%

(1) Com a excepção de sacaralose-6-benzoato, efectuou-se a previsão das características extruturais por HPLC.

Exemplo 4

CARACTERÍSTICAS DOS PROTÕES E DO CARBONO DO ESPECTRO NMR PARA

SACARAL0SE-6-BENZ0AT0

Recristalizou-se uma amostra de saca ralose-6-benzoato, a partir de MTBE. Submeteu-se esta amostra purificada (93,6%, em peso, de sacaralose-6-benzoato por HPLC,

13

p.f. 106-107^sC) a espectroscopia NMR He C. As caracter ísti_ cas estruturais para o espectro do protão efectuaram-se com a assistência de uma mudança de D^O suplementar e de dados de desacoplamento de protoes. As características espectróscopi- i cas do carbono derivaram da polarização adequada e de experiência 2-d.

(Ressonâncias alifálicas) SACARAL0SE-6-BENZ0AT0 (ACETONA-d^) ppm _J (Hz )_ Mult Características

5.492	1,2	3.8	d	Hl	gal
4,862			m	H5	gal
4,603	4,5	1,35	dd	H4	gal
	3,4	3,7
4,516	5,6a	6,9	dd	H6a	gal
	6a, 6b	11,4
4,406	5,6b	5,1	dd	H6b	gal
4,283	3’ ,4’	8,1	d	H3'	fruct
4,241	3,4	3.6	dd	H3	gal
	2,3	10,0
4,104	4’ ,5’	7,8	t	H4'	fruct
3,924			dd	H2	gal
3,901	5’ ,6’b	2,1	dt	H5'	fruct
	4' ,5'	7,8
	5',6’a	10,7
3,82			m	H6’	fruct
3,82			m	Hl'	a, b
fruct
3,603	6 ’ a , 6 ’ b	11,4	dd	H6*	b fruct

NOTAS:

1. Amostra efectuada em acetona -d-6/500 MH2

2. Características verificadas pela desacoplação e por experiências 2-d

3. s= simpleto d=dupleto dd=dupleto de dupletos t=tripleto m=multipleto

CORRELAÇÕES ¹³C PARA SACARAROSE-6-BENZOATO (Ressonâncias dos carboidratos)

Características

Obs Shift (acetona) (ppm)

C2 '	104,6
Cl	93,6
C5’	83,4
C3'	77,9
C4 '	77,3
C5,C3,C2	69,0
C6	65,5
C4	65,0
C6’	46,3
Cl	44,6

Exemplo 5

CLORAÇÃO NUMA ESCALA DE 100 GRAMAS DE SACAR0SE-6-BENZ0AT0 COM

OXICLORETO DE FÕSFERO

Carregou-se um balão de 300 ml, de fundo redondo e com quatro tubuladoras equipado com um agitador mecânio , termómetro, funil de adição, e de refluxo encimado

por um orifício para admissão de argón com 400 ml de DMF e, arrefeceu-se até -5°C. Adicionou-se, gota a gota oxicloreto de fósforo (253 g, 154 ml, 1,65 moles), durante 20 minutos com agitaçao e arrefecimento contínuo sob atmosfera de árgon e, depois adicionou-se, gota a gota uma solução de 110 g de sacarose-6-benzoato a 91,2% (100 g, 0,224 mol) em 193 ml de DMF, durante 21 minutos com agitação e arrefecimento contínuos sob atmosfera de árgon. Nao se deixou a temperatura exceder os +8²C durante o decurso das duas adições.

Aqueceu-se durante 25 minutos a 60°C, a mistura de reacção amarela-pálida e, conservou-se a esta tem peratura, agitando sob atmosfera de árgon, durante 5 minutos. Aqueceu-se a solução a 83^QC durante 15 minutos e, conservou-se a esta temperatura durante 65 minutos. Depois aumentou-se a temperatura da reacção para 115^eC, durante um período de 20 minutos e, conservou-se a esta temperatura durante 187 minutos. Durante este último período, a mistura de reacçao escure ceu e tornou-se côr de vinho de borgonha escuro e tornou-se ligeiramente espessa.

Deixou-se arrefecer a mistura de reacçao até 100^eC, aproximadamente e, depois, verteu-se de uma só vez com agitação vigorosa, em 1300 ml de KOH 4N (5,20 moles) contendo cerca de 200 g de gelo. Colocou-se a mistura de reacçao escurecida num funil de separaçao e, extraiu-se com tolueno (1 X 1000 ml); lavou-se o extracto de tolueno com 460 ml de H^O. Pôs-se de parte a solução de tolueno e, extrai ram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (5 X 500 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com agua, solução salina, secaram-se sobra MgS04, evaporaram-se sob pressão reduzida e, depois, secaram-se sob vácuo interi so para proporcionar 67,7 g de um sólido espumoso, castanho claro, que demonstrou conter por HPLC 52,9% em peso, de sacaralose-6-benzoato (35,8 g, 71,4 mmoles, 31,9% de rendimento).

Tratou-se o produto bruto durante 15

minutos a 50-60^eC com 150 ml de í^O e 100 ml de MTBE com agita_ çao vigorosa. Lavaram-se os estractos orgânicos combinados com água, solução salina e secaram-se sobre MgS04, evaporaram -se sob pressão reduzida e, depois, secaram-se em vácuo eleva do para proporcionar 67,7 g de um sólido espumoso castanho claro que demonstrou, por HPLC conter 52,9% em peso de sacara lose-6-benzoato (35,8 g, 71,4 mmoles, 31,9% de rendimento).

Tratou-se o produto bruto durante 15 minutos a 50-60^sC, com 150 ml de H2O e 100 ml de MTBE com agX taçao vigorosa. Deixou-se arrefecer a mistura lentamente e, filtraram-se os sólidos cristalinos assim produzidos, lavarain -se com tolueno (2 X 50 ml) e, secaram-se no vácuo (25^CC/18 horas/0,1 mm de Hg) para proporcionar 44,4 g de um sólido branco sujo que demonstrou conter, por HPLC, 67,7%, em peso de sacaralose-6-benzoato.

Exemplo 6

CLORAÇÃO DE SACAR0SE-6-BENZ0AT0 COM PENTACLORETO DE FÕSFORO

Carregou-se um balao de três tubuladuras, de fundo redondo, equipado com termómetro, orifício pra admissao de árgon e agitador magnético de barras, com 43 ml de DMF. Com agitaçao magnética sob atmosfera de árgon, tra tou-se o DMF, porção a porção, com 15,4 (74,0 mmoles) de pentacloreto de fosforo. Arrefeceu-se a mistura quente do reagen te de tipo Vilsmeir assim produzida, até cerca de 0^QC, filtrou -se e lavaram-se os sólidos assim obtidos com DMF (1 X 25 ml) e com éter dietílico (2 X 50 ml).

Colocou-se o sólido mais incolor num balão de 100 ml de fundo redondo de três tubuladuras, equipado com um orifício de admissao de árgon, um condensador de re.

fluxo, um funil de adição e um agitador magnético de barras, em simultâneo com 40 ml de DMF. Com agitaçao magnética sob at

mosfera de árgon entre 0-5^eC, tratou-se esta mistura com 3,00 g de sacarose-6-benzoato a 90,8% (2,72 g, 6,11 mmoles) em 20 ml de DMF. Após agitaçao durante 5 minutos a 5°C, agitou-se a mistura durante 60 minutos à temperatura ambiente, para pro_ porcionar uma solução límpida de côr dourada.

Agitou-se a mistura de reacção sob atmosfera de árgon e, aqueceu-se sequencialmente a 60^eC, duran te 1,5 horas, 80°C durante 16 horas e 100^QC durante 8 horas. Depois deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à tempera_ tura ambiente e, verteu-se, agitando rápidamente em 150 ml de NH^OH-CH^OH aquoso concentrado (1:1), diluiu-se a solução metanólica com 350 ml de IfO e, extraíu-se ccm acetato de etilo (5 X 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com agua, solução salina e, secaram-se sobre MgS04. A evapore, çao do solvente seguida de secagem no vácuo levado proporcionou 3,30 g de uma goma vermelho-acastanhada, que demonstrou conter, por HPLC. 44,6%, em peso de sacaralose-6-benzoato (1,47 g, 2,93 mmoles, 48,1% de rendimento) .

Exemplo 7

CLORAÇÃO DE SACARAL0SE-6-BENZ0AT0 COM CLORETO DE IMINIO-FOSFO

GÊNIO

Carregou-se um balao de fundo redondo, de 100 ml, três tubuladuras, equipado com termómetro, funil de adiçao, condensador de reflexo encimado com um orifício para admissao de árgon, e com um agitador magnético de barras, com 30 ml de DMF e 7,27 g (44,8 mmoles) de cloreto de imino-fosfogénio (Cl2C=N⁺Me2Cl-, Aldricha Chemical Company, catálogo #16 287-6). Tratou-se esta mistura gota a gota com arrefecimento até, aproximadamente 20^eC com 2,00 g de sacarose-6-benzoato a 90,8% (1,82 g, 4,07 mmoles) em 20 ml de DMF. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente, durante 15 minutos, e, depois, agitou-se sob atmosfera de árgon e, aqueceu

-se sequencialmente a 60^aC, durante 1 hora (neste ponto a mis tura era homogénea), a 85^aC durante 14 horas e a 100^aC durante 24 horas.

Deixou-se arrefecer a reacção até ã temperatura ambiente e, verteu-se numa mistura de 50 ml de NH^OH aquoso concentrado- 50 ml de 1^0-25 g de gelo com agit£ çao vigorosa. Saturou-se a mistura aquosa escura com NaCl, transferiu-se para um funil de separaçao e, extraiu-se com ace tato de etilo (1 X 100 ml seguida de 3 X 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com égua, solução salina e secaram-se sobre MgS04. A evaporaçao do solvente da secagem em vácuo intenso proporcionou 2,60 g de uma goma castanho-aver melhada que demonstrou conter, por HPLC 47,1%, em peso de sacar alose-6-benzoato (1,22 g, 2,44 mmoles, 60,0% de rendimento ) .

Exemplo 8

RECUPERAÇÃO DE SACARAL0SE-6-BENZ0AT0 POR EXTRACÇÃO CONTÍNUA

COM ÉTER METÍLICO DE TERC-BUTILO

Purgou-se com érgon um balao de 100 ml, de fundo redondo, quatro tubuladuras equipado com agitador vertical, um funil de adiçao de 250 ml de equalizaçao da pressão, um termómetro e uma aparelho de destilação simples e, carregou-se com sacarose-6-benzoato [^85,5 g (93,6%); 0,18 moles)] e 480 ml de DMF. Evacuou-se o sistema (bomba mecânica) e recolheu-se 75 ml de produto destilado entre 40-45^aC.

Ventilou-se o sistema para a pressão atmosférica com érgon, substituiu-se o aparelho de destilação por um condensador de palhetas arrefecido com gelo seco e adi cionou-se COCl^ (122 ml, 1,7 moles) ao funil de equalizaçao da pressão. Arrefeceu-se a solução nos balões de reacçao para -10^aC e adicionou-se C0C12 á mistura de reacçao arrefecida

durante 15 minutos, enquanto se conservava a temperatura das misturas entre -5 e +10°C.

Quando a adiçao se encontrava comple. ta, removeu-se o banho gelado e a temperatura da mistura atin. giu os 20^aC. Aqueceu-se, posteriormente a mistura (banho de óleo) a 60^aC durante 10 minutos, depois a 100°C, durante 25 minutos, conservou-se a 113-115^eC, durante 3,5 horas, arrefeceu-se a 10²C e, arrefeceu-se bruscamente por adição rápida de 450 ml de NaOH a 0^aC. A reacçao exotérmica resultante elevou a temperatura para 45-50^aC. Neutralizou-se a solução a Ica. lina (pH 10) por adiçao de 7 ml de ácido acético glacial.

Conservou-se a mistura de reacçao a 40-45²C com um banho de óleo, substituiu-se o condensador de frio, por equipamento para extracçao contínua com um solvente de densidade inferior à da água e, extraíu-se a mistura, durante 24 horas com 750 ml de MTBE a 40-45²C. Descobriu-se que a fase orgânica continha 58,7 g de sacaralose-6-benzoato (65,3% de rendimento molar), com quantidades inferiores de outros produtos secundários de cloraçao. A adiçao de água (0,2 1) ao extracto com agitaçao simultânea originou a cristã^ lizaçao de sacaralose-6-benzoato que se removeu por filtraçao no vácuo e, se. secou (50^aC/18 horas/0,5 mm de Hg) para se pro. duzirem 53,6 g de um sólido incolor. A análise HPLC demonstrou que este produto continha 94,0%, em peso de sacaralose-6-benzoato (50,4 g, 0,100 mol, 55,8% de rendimento).

DESBENZOILAÇÃO DE SACARALOSE-6-BENZOATO CRISTALIZADA COM MTBE

Efectuou-se a desbenzoilaçao de saca ralose-6-benzoato anteriormente cristalizada (20 g) com 0,15% em peso de KOH em metanol ( 4 horas á temperatura ambiente). Neutralizou-se a mistura de reacçao com Amberlyst IRC 50 (H⁺), filtrou-se a mistura neutra para se remover a resina e, lavou, -se a resina com 2 X 35 ml de metanol e 2 X 50 ml de água

aquecida (70 ^SC )

Procedeu-se à evaporação dos filtrados combinados e das lavagens num xarope espesso que se diluiu com água (100 ml), depois, extraiu-se com 2 X 30 ml de acetato de etilo para e remover as impurezas nao polares. Concentrou-se o acetato de etilo para um maio do seu volume e, re-extraiu-se com agua. Concentraram-se a solução aquosa combi_ nada e os produtos de lavagem, para proporcionar 112,5 g de uma solução aquosa que continha 13,5 g (91% de rendimento) de sacaralose que era 97,9% pura. Transformou-se uma porção deste material no produto cristalino (recuperação de 56,4%) que era 99,5% puro.

Exemplo 9

CLORAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO COM FOSFOGÊNIO UTILIZANDO UM

SOLVENTE

Carregou-se um balao de 500 ml de fundo redondo três tubuladuras, equipado com banho de óleo, agitador magnético de barras, funil adicional, condensador de refluxo e, orifício pra admissao de árgon, com 20 g de sacaro se-6-benzoato a 91,2% (18,2 g, 40,9 mmoles) e 60 ml de DMF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, e, depois arrefeceu-se até -10^eC, aproximadamente e, tratou-se, de uma so vez com 32,3 g 327 mmoles) de fosfogénio em 40 ml de 1 ,2-dietoxietano. Durante a adiçao de fosfogénio-dietocietano, a temperatura elevou-se até cerca de +15^SC man tendo o banho de arrefecimento.

Agitou-se a mistura de reacção extre mamente viscosa sob atmosfera de árgon e aqueceu-se sequencialmente até 65^eC durante 20 minutos, e, conservou-se a esta temperatura durante 45 minutos, até 85°C, durante 25 minutos e, conservou-se a esta temperatura durante 45 minutos e até τ:,^-__

115^CC durante 35 minutos e, conservou-se esta temperatura durante 86 minutos. A mistura de reacçao tornou-se móvel e bifa, sica durante o decurso da reacção.

Arrefeceu-se a mistura de reacção e tratou-se com 164 ml de NaOH 2N (328 mmoles) arrefecido em gje lo. Tratou-se a mistura bruta aquosa com 200 ml de acetato de etilo, agitou-se suavemente durante 5 minutos, e, transferiu-se a mistura para um funil de separaçao e, separaram-se as camadas. Extraíu-se, posteriormente a camada orgânica com ace tato de etilo, combinaram-se os extractos orgânicos e, lavarain -se com água. Depois, ferveu-se a solução, rápidamente, com carbono de descoloração e filtrou-se através de Celite. Proce deu-se à evaporaçao da solução de acetato de etilo e, processou-se o produto bruto de acordo com o procedimento habitual com H2O-MTBE para se produzirem 16,2 g de um sólido incolor que demonstrou conter, por HPLC 46,0%, em peso de sacaralose-6-benzoato (7,45 g, 14,9 mmoles, 36,3% de rendimento).

Exemplo 10

CARACTERÍSTICAS DE CLORAÇÃO DE SACAR0SE-6-BENZ0ATQ COM OXICLO

RETO DE FÓSFORO

Efectuou-se a cloraçao de sacarose-6-benzoato com base em oxicloreto de fósforo, com e sem adiçao de LiCl e de pó de crivo molecular à reacçao. Adicionou-se o pó de crivo molecular para absorver o alcatrao que se possa vir a formar durante a reacçao. Nao se descobriu haver qualquer vantagem na utilização de pós de crivo molecular; por esse motivo nao se dá qualquer preferência à sua utilização. Recolheram-se aliquotas periodicamente durante o decurso das reacções, neutralizaram-se com amónia e, processaram-se ejc tractivamente com acetato de etilo. Analizaram-se as aliquotas por HPLC para se obter valores percentuais, em peso, para todc.s e s espécies cloradas com absorçoes molares dos diversos

produtos clorados que se estabeleceu serem idênticos ao da sa caralose-6-benzoato. Efectuaram-se os diagramas dos ensaios percentuais, em peso, para os componentes individuais, em fur^ çao do tempo de reacçao, no sentido de se obterem as caracteristicas de reacçao que se exemplificam, respectivamente, nas Figs. 4 e 5.

Os diagramas eram qualitativamente idênticos com uma maximizaçao da geraçao de sacaralose-6-benzoato, decorrida uma hora a uma temperatura compreendida entre 80-5^QC seguida de 3,5 horas a 115°C. A reacção em que se utilizou pó de crivo e cloreto de lítio, apresentou uma conversão mais rapida de derivados mono em derivados dicloro-sacaro se-6-benzoato (apresentando-se a conversão máxima decorrida uma hora a 0-5^cC) enquanto que a reacçao em que nao se utilizaram aditivos apresentou a conversão máxima de derivados dicloro-sacarose-6-benzoato, após 1 hora a 80-5^eC e 1 hora a 115^eC. Ambos os diagramas indicaram que o teor de sacarose-6-benzoato decaiu acentuadamente, após 4 horas a 115^QC. Os isó. meros dicloro decresceram assimptoticamente e, encontravam-se presentes numa extensão de 6-9% do período em que o teor de sacaralose-6-benzoato era máximo.

Exemplo 11

CARACTERÍSTICAS DA REACÇÃO DA CLORAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO COM FOSFOGÊNIO

Observou-se a formaçao de sacaralo-se-6-benzoato, em função do tempo, fazendo reagir 20,1 g de sacarose-6-benzoato a 98,1% (19,7 g, 44,2 mmoles) em 67 ml de DMF com 62,1 g (0,628 mol) de fosfogénio e 165 ml de DMF (sal de tipo Vilsmeier préviamente formado). Retiram-se aliquotas de 35 ml da mistura de reacçao, em diversas alturas, processaram-se do modo habitual e, ensaiaram-se quanto aos de. rivados de cloro-sacarose, tal como no Exemplo anterior. Me33

diu-se o tempo de reacçao deste a adiçao completa de sacarose -6-benzoato até à mistura de sal de tipo Vilsmeier. Os resultados encontram-se resumidos na Fig. 6. As produções máximas de sacaralose-6-benzoato parecem encontrar-se entre a 5^a e a 6^a horas do tempo total de reacçao, tal como se indica na Fi_ gura 7.

Exemplo 12

CLORAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO COM CLORETO DE OXALÍLO

Carregou-se um balão de 500 ml de fundo redondo, quatro tubuladuras equipado com um agitador me cânico, termómetro, funil de adiçao e condensador de refluxo encimado por orifício de admissao de árgon, com 90 ml de DMF e, arrefeceu-se até -35^eC. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de oxalilo (62,6 g, 43,0 ml, 0,493 moles), agitando vigorosamente. Durante a adiçao do cloreto de oxalilo a temperatura da mistura de reacçao subiu de -35^eC pra +7^eC conservando o banho de arrefecimento. A seguir à adiçao do cloreto de oxali. lo, adicionou-se 50 ml de DMF para facilitar a agitaçao.

Prosseguindo a agitaçao, tratou-se a mistura de reacçao, gota a gota entre 10²C e 15°C com 20,1 g de sacarose-6-benzoato a 98,1% (19,7 g, 44,0 mmoles) em 50 ml de DMF. Aqueceu-se a mistura de reacçao que continha sólidos de um amarelo luminoso em suspensão, durante um período de cerca de 15 minutos a 60^cC e, conservou-se a essa temperatura durante 15 minutos (homogénea, amarelo-dourada). Aqueceu-se a solução durante, aproximadamente 15 minutos a 80^eC e, conservou-se a esta temperatura durante 60 minutos (laranja-avermelhada). Depois, aqueceu-se a mistura durante aproximadamente 15 minutos até 115°C e, conservou-se a esta temperatura duran te 3 horas (vermelha-escura).

Depois, arrefeceu-se a mistura de

Λ

£.

‘S

reacçao até, aproximadamente 5°C e tratou-se de uma só vez com 115 ml de NaOH 4N (0,460 mol) arrefecida em gelo, agitando vigorosamente. Após ter-se consumado a adição a temperatura da mistura de reacção era de 43²C e, o pH final era de, aproximadamente 10. Agitou-se vigorosamente a mistura de reaç. çao durante 3 horas, aproximadamente, e, depois, neutralizou-se para um pH 7, aproximadamente, adicionando ácido acético glacial.

Tratou-se a mistura de produto bruto com 200 ml de acetato de etil e, agitou-se lentamente durante alguns minutos. Separaram-se as camadas e, extraiu-se, posteriormente a camada orgânica com acetato de etilo (3 X 100 ml) Combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com água (2 X 100 ml) e, trataram-se com cerca de 4 g de carbono activado, durante cerca de 10 minutos, â temperatura ambiente. De. pois filtrou-se a mistura através de Celite e, lavou-se o sedimento com acetato de etilo (2 X 50 ml).

Evaporou-se o filtrado límpido, côr de laranja, até se obter um xarope a 50²C com um exsicador. Tratou-se o xarope com 50 ml de H^O e 50 ml de MTBE mexendo completamente a 50^sC. Deixou-se descansar esta mistura durante cerca de 72 horas e, filtrou-se o produto, lavou-se com MTBE (2 X 25 ml), e secou-se no vácuo (50^BC/24 horas/0,5 mm de Hg) proporcionando 14,3 g de um sólido castanho-amarelado. A análise HPLC demonstrou que o sólido consistia de 90,8% em peso de sacaralose-6-benzoato (13,0 g, 25,9 mmoles, 58,9% de rendimento).

Exemplo 13

CLORAÇÃO DE SACAR0SE-6-BENZ0AT0 COM CLORETO DE TIONILO

Carregou-se um balao de 500 ml, de fundo redondo, quatro tubuladuras e equipado com um agitador

mecânico, um termómetro, um funil adicional e, condensador de refluxo encimado com um orifício pra admissão de árgon, com 20,1 g de sacarose-6-benzoato a 98,1% (19,7 g, 44,0 mmoles) e 100 ml de DMF. Arrefeceu-se esta solução até -30^BC e tratou-se gota a gota, durante 10 minutos, com 36,6 g (22,4 ml, 0,307 moles) de cloreto de tionilo. Durante a adiçao (-30^cC a -17^eC) formou-se um precipitado muito espesso. A mistura tornou-se mais fácil de mexer à medida que a temperatura aumenta va. Aqueceu-se a mistura de reacçao durante um período de 15 minutos, a 69^SC, ponto em que a mistura se mostrou himogénea. Depois, aqueceu-se então a solução, até 100^sC durante 45 minu tos e, conservou-se a esta temperatura durante 60 minutos. Fi_ nalmente, aqueceu-se a mistura durante 120 minutos a 113^SC e, conservou-se a esta temperatura durante 65 minutos.

Arrefeceu-se a mistura de reacçao até -5^eC e tratou-se de uma só vez com 70 ml de NaOH 4N (0,280 mol) arrefecido em gelo com agitaçao vigorosa. Após se ter completado a adiçao, a temperatura da mistura de reacção era de 35^eC e, o pH final era de aproximadamente 9. Agitou-se vigorosamente a mistura de reacçao durante alguns minutos e, depois neutralizou-se com ácido acético glacial.

Tratou-se o produto bruto com 150 ml de acetato de etilo e, agitou-se suavemente durante alguns mi_ nutos. Filtrou-se a mistura através de papel e, separaram-se as camadas. Extraiu-se, posteriormente a camada orgânica com acetato de etilo (2 X 100 ml e 1 X 50 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos e trataram-se com cerca de 4,6 g de carbo no activado durante cerca de 30 minutos, à temperatura ambien. te. Filtrou-se a mistura através de Celite e, lavou-se o sedi. mento com acetato de etilo.

Evaporou-se o filtrado resultante até se atingir um xarope, utilizando um exsicador, no vácuo.

Tratou-se o xarope com 100 ml de Η£θ e 100 ml de MTBE e, deixou-se repousar durante a noite. Filtrou-se o produto crista- 36 -

lino, lavou-se com uma grande quantidade de agua e de MTBE e, secou-se no vácuo (50^QC/18 horas/0,5 mm de Hg) para se produzirem 8,79 g de um sólido branco sujo. A análise HPLC indicou que o produto continha 90,2%, em peso de sacaralose-6-benzoato (7,93 g, 15,8 mmoles, 35,9% de rendimento). A análise HPLC indicou que tinham sido retidos na camada de MTBE do filtrado, 3,04 g adicionais de sacaralose-6-benzoato (6,06 mmoles, 10,8% de rendimento).

Exemplo 14

CLORAÇAO DE SACAR0SE-6-BENZ0AT0 COM TEMPERATURA ELEVADA, ADIÇÃO DE FOSFOGÉNIO E NEUTRALIZAÇÃO COM HIDRÓXIDO DE CÁLCIO

Carregou-se um balão de 2000 ml de uma tubuladura, de fundo redondo, com 4,27 g de sacarose-6-benzoato a 93,6% (40,0 g,89,7 mmoles) e 500 ml de DMF. Removeu-se aproximadamente 350 ml de solvente utilizando um evapo. rador rotativo (bomba mecânica, num banho à temperatura de 25^eC). Diluiu-se a solução de benzoato para um volume total de 250 ml, com DMF e transferiu-se para um balao de fundo redondo de 1000 ml, de quatro tubuladuras equipado com um agita, dor mecânico, termómetro funil de adiçao encimado por um orifício de admissao de argon e com um condensador de tipo Dewar cheio de gelo seco.

Tratou-se a mistura de reacçao arrefecendo-a num banho gelado, durante cerca de 20 minutos, com 97,7 g (69,8 ml, 987 mmoles) de fosfogénio puro. Durante o d£ curso da adiçao, a temperatura de reacçao subiu de 50°C para cerca de 50°C. Depois aqueceu-se a reacçao durante 30 minutos até 115°C e, manteve-se a esta temperatura durante 4 horas.

Após arrefecimento até à temperatura ambiente, transferiu-se a mistura de reacçao para uma proveta de 200 ml equipada com um agitador vertical e banho de arrefe.

cimento. Arrefeceu-se a mistura de reacçao para 10^eC e, tratou-se de uma só vez com uma mistura de 44,8 g (605 mmoles) de Ca (OH)^ em 400 ml de H^O. A temperatura subiu para 49⁵C e, o pH final era de 7. Adicionou-se uma pequena quantidade de Ca (OH)^ sólido para elevar o pH para 9. Agitou-se a mistu ra a este pH durante 3 minutos, aproximadamente e, depois, neutralizou-se para pH7, aproximadamente adicionando 5 ml de ácido acético glacial.

Tratou-se a mistura em agitação com 350 ml de acetato de etilo e cerca de 20 g de carbono activado, durante 30 minutos, ã temperatura ambiente. Após a adiçao de Celite, filtrou-se a mistura num filtro vulgar para fritos e, lavou-se o sedimento com acetato de etilo (2 X 150 ml). Sje pararam-se as camadas e, lavou-se a camada orgânica com aceta to de etilo (150 ml).

Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com H^O (2 X 150 ml), solução salina (1 X 150 ml) e, depois procedeu-se à evaporaçao para originar um xarope que pesava 38,94 g (evaporador rotativo, bomba mecânica, banho ã temperatura de 50°C). Tratou-se o xarope com 225 ml de MTBE-H^O de 2:1, com rotaçao a 50^cC.

A cristalização ocorreu rápidamente. Tratou-se a mistura trifásica durante 30 minutos e, depois deixou-se repousar durante a noite á temperatura ambiente.

Filtrou-se o produto num filtro vulgar para fritos, lavou-se com 100 ml de H^O e 100 ml de MTBE, secou-se ao ar livre durante 30 minutos e, depois secou-se no vácuo (0,8 mm de Hg/45^eC/24 horas). Isto proporcionou 27,74 g de um sólido branco sujo que demonstrou conter, por análise HPLC, 87,8%, em peso de sacaralose-6-benzoato (24,36 g, 48,5 mmoles, 54,1% de rendimento).

Exemplo 15

RECRISTALIZAÇÃO OPCIONAL DE SACAR0SE-6-BENZQAT0

Combinou-se uma série de amostras de sacaralose-6-benzoato, de quantidades e purezas variáveis, tal como a seguir se indica para se obter um peso total de

300,9 g.

AMOSTRAS COMBINADAS DE SACARAL0SE-6-BENZ0AT0

ASSAY (Wt%)

AMOSTRA MASSA (g)	SACARALOSE 6-BENZOATO	DICLORO S-6-B	TETRACLORO S-6-B	PROBABILIDADE DE IMPUREZAS TETRACLORO
13,0	90,4	5,0	4,4	1,4
78,3	84,5	8,2	2,8	2,4
77,8	78,7	9,9	2,0	—
59,7	83,7	9,8	1,8	0,8
49,0	81,8	5,3	2,8	—
23,1	75,6	13,6	1,4	0,8
300,9 g

Dissolveram-se as amostras combinadas de sacaralose-6-benzoato anteriores em 800 ml de CH30H a 60^eC, cristalizaram-se como uma massa solida em arrefecimento. Diluiu-se esta massa como mais metanol (500 ml) e água (250ml) tendo em vista facilitar a filtraçao. Secaram-se os sólidos recuperados a 50^BC, durante a noite para se obterem 92,44 g (primeira colheita).

Diluiu-se o filtrado com 1,5 1 de água e agitou-se a temperatura ambiente enquanto se cristalizava mais sacaralose-6-benzoato. Secaram-se os sólidos recupe rados por filtraçao, tal como antes, para se obterem 162 g (segunda colheita).

A partir do filtrado, em repouso durante a noite, cristalizou-se uma terceira colheita (4,56 g).

ENSAIO (%-PESO)

COLHEITA	MASSA (g)	SACARALOSE- 6-BENZOATO	DICLORO	TETRACLORO
1	92,44	86,4	4,8	1,6
2	162,0	86,5	2,9	2,0
3	4,56	83,9	6,4	0,6

Recuperação = 259,00 g (86,1%)

2. Segunda cristalização. Dissolveu-se sacaralose-6-benzoato (259 g) em 750 ml de metanol, a 40-50°C e, filtrou-se a solução; Lavou-se o resíduo e o funil com 250 ml de metanol. Diluiu-se o filtrado aquecido com 950 ml de água a 60^aC (filtra, do) com mais 250 ml) de água à temperatura ambiente. Deixou-se arrefecer lentamente o filtrado aquecido e, cristalizou-se, agitando, durante a noite. Lavou-se o sólido que se recu perou por filtraçao com misturas de agua-metanol nas proporçoes de 1:1 (300 ml), 2:1 (300 ml) e 3:1 (300 ml) depois secou-se no vácuo a 50^eC, durante a noite para se obterem 231 g (89,2%) de sacaralose-6-benzoato cristalina.

ENSAIO (%-PESO)

SACARAL0SE-6-BENZ0AT0 DICLORO TETRACLORO

100,6 1,2 1,4

3. Terceira recristalização. Dissolveu-se novamente o produto em metanol (800 ml) a 60°C, filtrou-se e, diluiu-se o filtrado com 950 ml de água a 60^cC. Arrefeceu-se a mistura e crista_ lizou-se durante a noite. Lavaram-se os sólidos recuperados (filtraçao no vácuo) com água-metanol de 1:1 (400 ml) e de 3:2 (500 ml), depois secaram-se a 50^QC, durante a noite se ob_ terem 212,7 g (92,1%) de sacaralose-6-benzoato.

ENSAIO (%-p)

TOSBEN DICLORO TETRACLORO * **

91,4 N.D. 1,1 (wet? )

Nao detectado

Exemplo 16

CONVERSÃO DA SACARAL0SE-6-BENZ0AT0 RECRISTALIZADA EM

SACARALOSE

Carregou-se um balao de fundo redondo, de 200 ml, de quatro tubuladuras, equipado com um agitador vertical, um termómetro, um tubo de secagem e, com um tarn pao , com 207,3 g de 91,4% de sacaralose-6-benzoato (377,64 mmoles) e, 1,0 1 de metanol. Aqueceu-se a mistura para se dis_ solver a sacaralose-6-benzoato, depois arrefeceu-se até 15°C. Adicionou-se à solução resultante, de uma só vez, 25 ml de hi_ dróxido de potássio 0,84 M, em metanol (21 mmoles de KOH).

Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, durante 5 horas monitorizando, periodicamente, o progresso da reaç_ çao, por TLC (CHCl^-CH^OH-ácido acético; 4:0.85:0,15).

Quando se encontrava completa, neutralizou-se a mistura de reacçao por adição de resina IRC-5O (H+) em porçoes enquanto se monitorizava o pH (electrodo). Filtrou-se a solução neutra e lavou-se a resina com porçoes 2 X 250 ml de metanol. Evaporaram-se os filtrados combinados, originando uma espuma leve (244,6 g). Dissolveu-se a espuma num litro de água e extraiu-se a solução aquosa com 3 X 250 ml de acetato de etilo para se remover o benzoato de metilo, a sacaralose-6-benzoato que nao reagiu e, outras impurezas nao polares. Concentraram-se as camadas orgânicas combinadas para cerca de 200 ml e, re-extrairam-se com 2 X 100 ml de água para se recuperar o composto sacaralose-6-benzoato. Monitorizaram-se as extracçoes por TLC.

Concentraram-se as camadas aquosas combinadas originando uma solução castanha clara, espessa (487 g; 29% em peso de sacaralose, corresponde a 94,0% da pro. duçao bruta) que se descolorou com ACTICARBONE, durante 25 mi. nutos , à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura através de uma folha de Celite e, lavou-se a folha com 600 ml de HgO. Concentrou-se o filtrado combinado numa massa de 180,8 g, a 70°C. Alguma sacaralose já se encontrava cristalizada a partir da solução.

Deixou-se arrefecer a mistura gradualmente durante 3,5 -4 horas a 40°C e, depois, durante 1,5 horas a 10°C para e completar a cristalizaçao. Recuperou-se o produto por filtraçao no vácuo com o auxílio de filtrado reci ciado; lavou-se o sedimento no filtrado, desidratou-se, lavou, -se com 20 ml de água fria, deixou-se secar ao ar livre duran te a noite, depois transferiu-se para uma placa de cristaliza, çao e, secou-se a 45-50°C, durante 5 horas para se obterem 112,29 g (282,4 mmoles) de sacaralose (p.f. 119-120°C, decomp.; [<*·]²⁰° = +87,1° (C, 1,23, H 0)). 0 produto cristalino incolor possuía uma pureza, verificada por HPLC de 99,6% em peso. A primeira recolha que se obteve correspondia a 74,5% da produção teórica. Os líquidos mãe restantes encontravam-se

saturados com sacaralose e podiam ser reciclados na cristalizaçao de lotes subsequentes de sacaralose.

Exemplo 17

CLORAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO COM FOSFOGÊNIO

Destilou-se no vácuo uma solução de sacarose-6-acetato (43,56 mmoles) em DMF (180 ml) (45^eC) num balao de fundo redondo de 500 ml de 4 tubuladuras, equipado com um agitador vertical, termómetro e funil de equalização de pressão. Na altura em que se haviam já recolhido, aproxima damente, 50 ml de produto destilado, ventilou-se o balao para pressão atmosférica e, substituiu-se o equipamento de destila, çao por um condensador de frio de palhetas.

Arrefeceu-se, pósteriormente o resíduo até -25^eC, carregou-se o condensador com uma mistura de arrefecimento constituída por CO^/acetona e, introduziu-se COCI2 (28,1 ml, 392 mmoles) através do funil de adiçao. Adicionou-se COCI2 gota a gota, à solução durante 25 minutos. Quando adiçao se encontrava completa, deixou-se aquecer a mis_ tura até à temperatura ambiente e, depois, aqueceu-se gradual, mente para 112 —114^eC e, manteve-se nesse ponto durante 4,5 ho^ ras .

Arrefeceu-se a mistura até 10^QC e, arrefeceu-se bruscamente por adiçao de NH^OH 4M frio (100 ml). A temperatura da mistura elevou-se rápidamente para 60 ² C e, depois, arrefeceu-se para 45²C e, depois, neutralizou-se com 2-3 ml de ácido acético glacial. Extraiu-se Sacaralose-6-acetato com acetato de etilo (7 X 100 ml), descolorou-se o extraç to com carbono e, procedeu-se a evaporaçao, originando um xarope espesso (19 g). Dissolveu-se o xarope em água (23 ml) a 40²C e, depois, deixou-se arrefecer e cristalizar durante a noite.

Recuperou-se o produto por filtraçao no vácuo e, secou-se (9,1 g, 76,2%-peso). Uma cristalizaçao posterior de 2,54 g, a partir da solução de origem proporcionou uma produção de, aproximadamente 46%.

Claims (2)

1. _ ia _

   Processo para a cloraçao de sacarose esterificada na posição 6 para se obter 6',4, l'-tricloro-sacarose esterificada na posição 6, caracterizado por:

   a) se adicionar pelo menos 7 equivalentes molares de um clore to ácido a uma mistura de reacçao contendo uma sacarose es terificada na posição 6 e uma amida terciária para formar um cloreto de cloro-formiminio na presença de sacarose esteri. ficada na posição 6, pelo que o sal de cloro-formiminio forma um cloreto de 0-alquil-formiminio adicional com os grupos hidroxilo da sacarose esterificada na posição 6;

   b) submeter-se o produto da mistura reaccional do passo a) a uma temperatura elevada inferior a cerca de 85²C durante um período de tempo suficiente para produzir uma mistura de produtos clorados de sacarose esterificada na posição constituída essencialmente por monocloro-sacarose esterifi. cada na posição 6,4,6’-dicloro-sacarose esterificada na po. siçao 6, e 1’, 6 '-dicloro-sacarose esterificada na posição 6; e

   c) submeter-se o produto da mistura reaccional do passo b) a uma temperatura elevada inferior a cerca de 125^eC durante um intervalo de tempo suficiente para produzir um produ. to clorado constituído predominantemente por l’,4 ,6'-tri-cloro-sacarose esterificada na posição 6.
2. 2^a

   Processo de acordo com a reivindica, çao 1 , caracterizado por a amida terciária conter um grupo N-formilo.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindica^ çao 2, caracterizado por a amida terciária ser N, N-dimetilf or. mamida.

   - 4^a -

   çao 1, caracterizado Processo de acordo por o cloreto ácido ser com a reivindica, fosgénio. - 5^a - Processo de acordo com a reivindica. çao 2, caracterizado por o cloreto ácido ser fosgénio. - 6^a - Processo de acordo com a reivindica. çao 3, caracterizado por o cloreto ácido ser fosgénio. - 7^a - Processo de acordo com a reivindica. çao 1. caracterizado por incluir o passo da neutralizaçao da

   mistura da reacçao produzida pelo passo c) com alcali aquoso para regenerar os grupos hidroxilo nas posiçoes 2,3,3' e 4' do produto tri-clorado de sacarose esterificada na posição 6.

   Processo de acordo com a reivindica, çao 2, caracterizado por incluir o passo da neutralização da mistura de reacçao no passo c) com alcali aquoso para regenerar os grupos hidroxilo nas posiçoes 2,3,3’ e 4' do produto triclorado de sacarose esterificada na posição 6.

   - 9^a -

   8^a

   Processo de acordo com a reivindica, çao 3, caracterizado por incluir o passo da neutralizaçao da mistura de reacçao produzida no passo c) com alcali aquoso pa. ra regenerar os grupos hidroxilo nas posições 2,3,3’ e 4’ do produto triclorado de sacarose esterificada na posição 6.

   - 10^a Processo de acordo com a reivindica, çao 1, caracterizado por o produto do passo c) ser recuperado por extracçao com um solvente orgânico que é um solvente para o produto 6', 4,1’-tricloro-sacarose esterificada na posição 6 do passo c) mas nao é solvente para o dicloro- e mono-cloro-sacarose esterificada na posição 6.

   - 11^a Processo de acordo com a reivindica, çao 2, caracterizado por o produto do passo c) ser recuperado por extracçao com um solvente orgânico que é um solvente para o produto 6' ,4,1'-tricloro-sacarose esterificada na posição 6 do passo c) mas nao é solvente para dicloro- e mono-cloro-sacarose esterificada na posição 6.

   - 12^a Processo de acordo com a reivindica.

   çao 3, caracterizado por o produto do passo c) ser recuperado por extracçao com um solvente orgânico que é um solvente para o produto 6 ' ,4,1'-tricloro-sacarose esterificado na posição 6 do passo c) mas nao é um solvente para dicloro- e mono-cloro-sacarose esterificada na posição 6.

   - 13^a Processo de acordo com a reivindica, çao 10, caracterizado por o solvente orgânico ser éter metil terc-butílico ou acetato de etilo.

   - 14^a Processo de acordo com a reivindica, çao 11, caracterizado por o solvente orgânico ser éter metil-terc-butílico ou acetato de etilo.

   - 15^a Processo de acordo com a reivindica, çao 12, caracterizado por o solvente ser éter metil-terc-but£ lico ou acetato de etilo.

   - 16^a Processo de acordo com a reivindica, çao 1 , caracterizado por a sacarose-6-éster ser sacarose-6-benzoato ou sacarose-6-acetato.

   - 17^a Processo de acordo com a reivindica, çao 2, caracterizado por a sacarose-6-éster ser sacarose-6-benzoato ou sacarose-6-acetato.

   _!Γτ ·*»!«« ·

   ».-'ί'.Πν*'··:

   - 18^a Processo de acordo com a reivindica^ çao 3, caracterizado por a sacarose-6-éster ser sacarose-6-benzoato ou sacarose-6-acetato.

   - 19^a Processo de acordo com a reivindica^ çao 4, caracterizado por a sacarose-6-éster ser sacarose-6-benzoato ou sacarose-6-acetato.

   - 20^a Processo de acordo com a reivindica, çao 5, caracterizado por a sacarose-6-éster ser sacarose-6-benzoato ou sacarose-6-acetato.

   - 21^a Processo de acordo com a reivindica^ çao 6, caracterizado por a sacarose-6-éster ser sacarose-6-benzoato ou sacarose-6-acetato.

   - 22^a Processo de acordo com a reivindica, çao 10, caracterizado por incluir o passo de neutralizaçao a mistura da reacçao produzida pelo passo c) com alcali aquoso para regenerar os grupos hidroxilo nas posiçoes 2,3,3’ e 4’ do produto triclorado de sacarose-6-éster .

   - 23^a Processo de acordo com a reivindica, çao 11, caracterizado por incluir o passo de neutralizaçao da mistura da reacçao produzida pelo passo c) com alcali aquoso para regenerar os grupos hidroxilo nas posiçoes 2,3,3' e 4' do produto triclorado de sacarose-6-éster.

   - 24^a Processo de acordo com a reivindica, çao 12, caracterizado por incluir o passo de neutralização da mistura de reacçao produzida pelo passo c) com alcali aquoso para regenerar os grupos hidroxilo nas posiçoes 2,3,3' e 4' do produto triclorado de sacarose-6-éster.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 18 de Julho de 1989, sob o número de série 382,147.