PT708110E

PT708110E - Producao de sucralose sem isolamento intermedio do 6-ester de sucralose cristalino

Info

Publication number: PT708110E
Application number: PT95307329T
Authority: PT
Inventors: Juan L Navia; Robert E Walkup; David S Neiditch; Nicholas M Vernon
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1994-10-17
Filing date: 1995-10-16
Publication date: 2001-06-29
Also published as: PE37196A1; ES2157304T3; KR100390629B1; NO304950B1; GR3035878T3; AU3420195A; EP0708110A3; MY113405A; FI954908A; TW331561B; IL115562A0; BR9504423A; KR960014150A; IL115562A; CA2160641A1; NO954111L; DK0708110T3; EP0708110B1; ATE199723T1; DE69520321D1

Description

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DESCRIÇÃO "PRODUÇÃO DE SUCRALOSE SEM ISOLAMENTO INTERMÉDIO DO 6-ÉSTER DE SUCRALOSE CRISTALINO" A invenção relaciona-se com um processo para a produção de sucralose sem isolamento intermédio do 6-éster de sucralose.-';

Antecedentes da Invenção O edulcorante artificial 4,1’,6'-tricloro-4,1' ,6’-tridesoxi-galacto-sacarose ("sucralose") é derivado da sacarose por substituição dos hidroxilos nas posições 4, 1', e 6’ com cloro. No processo de fabrico do composto, a configuração estereoquímica na posição 4 é invertida. Consequentemente, a sucralose é uma galacto-sacarose com a seguinte estrutura molecular:

O direccionamento dos átomos de cloro só para as posições desejadas é um problema principal da sintese porque os hidroxilos que são substituídos têm diferente reactividade; dois são primários e um é secundário. A síntese é adicionalmente complicada pelo facto de o hidroxilo primário na posição 6 ser não-substituído no produto final. 1

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Foram desenvolvidas várias vias sintéticas diferentes para a preparação de sucralose em que o hidroxilo reactivo na posição 6 é primeiramente bloqueado, por exemplo por um grupo éster, antes da cloração dos hidroxilos nas posições 4, 1', e 6', seguida por hidrólise para remover o substituinte éster para produzir sucralose. Várias dessas vias sintéticas envolvem sínteses mediadas por estanho de 6-ésteres de sucralose. Ilustrativas são as vias mediadas por estanho descritas por Navia (Patente U.S. NS 4,950,746), Neiditch et al. (Patente U.S. no 5,023,329), Walkup et al. (Patente U.S. NQ 5,089,608 -"Walkup et al. - I"), Vernon et al. (Patente U.S. no 5,034,551), e Sankey et al., pedido de Patente U.S. NQ de Série 08/237,947, depositado em 2 de Maio de 1994, e propriedade do mesmo requerente que este pedido.

Os 6-ésteres de sacarose produzidos pelas vias sintéticas acima referidas são tipicamente clorados pelo processo de Walkup et al., Patente U.S. NQ 4,980,463 ("Walkup et al. - II”). O processo de cloração produz como um produto um 6-éster de sucralose, tal como 6-acetato de 4,1',6'-tricloro-4,1',6 '-tridesoxigalactosacarose ("TGS-6-Ac", quando o 6-éster de u sucralose é o éster acetato, ou, mais geralmente, "TGS-6-éster") em solução numa amida terciária, tipicamente N,N-dimetilformamida ("DMF"), mais sais (produzidos como resultado da reacção de cloração), e impurezas. Num aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a recuperação do TGS-6-éster da solução em amida terciária que é o produto do processo de cloração de Walkup et al. - II. A Patente U.S. NQ 4,380,476 descreve a preparação de sucralose por acetilação seguida por cloração e desacetilação in si tu do 6-acetato de sucralose que é obtido. A sucralose em bruto é então recuperada por extracção com acetato de etilo. A presente invenção proporciona um processo em que o TGS-6-éster é directamente desacilado, para produzir uma solução 2

V f L-^ ^ aquosa de sucralose mais sais e impurezas, da qual é recuperada a sucralose, por exemplo por extracção com um solvente orgânico, e preferencialmente a sucralose é então purificada por extracção em contra-corrente, cristalização ou uma combinação de ambas as técnicas. 0 processo desta invenção tem várias vantagens económicas potenciais em relação aos processos para sucralose descritos anteriormente. Estas incluem as seguintes: 1. Redução dos passos de manuseamento de sólidos no processo global, uma vez que o TGS-6-Ac não é isolado. Isto reduz efectivamente o equipamento necessário (e.g., necessidade de menos centrífugas utilizadas para separar sólidos de líquidos); 2. Redução provável da necessidade de recolher águas-mães (i.e., menos passos de recristalização). Isto deve-se a que a cristalização da sucralose parecer ser mais fácil do que a cristalização do 6-acetato de sucralose; e 3. Os rendimentos globais parecem ser ligeiramente superiores. Isto pode dever-se à conversão de diacetatos que têm a substituição de cloração correcta a sucralose. Estes diacetatos perder-se-iam no processo de Navia et ai. devido à purificação rigorosa do TGS-6-Ac em Navia et al.

Breve Sumário da Invenção A invenção propociona um processo para a produção de sucralose a partir de uma mistura de alimentação de (a) 6-0-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galacto-sacarose ["TGS-6-éster"], (b) sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, (c) água, e (d) outros sub-produtos clorados de sacarose, num meio reaccional compreendendo uma amida terciária, em que o referido processo compreende: 3 p L^* ^^ (i) desacilação da 6-0-acil-4,1' ,6 '-tricloro-4,1 ’ ,6 ' -tridesoxi-galacto-sacarose, para produzir uma solução aquosa compreendendo sucralose, (b) sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, e (d) outros sub-produtos clorados de sacarose num meio reaccional compreendendo uma amida terciária; (ii) remoção da amida terciária; e (iii) recuperação da sucralose do produto do passo (ii), tal como por extracção seguida de cristalização ou só por técnicas extractivas.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Num aspecto, a invenção proporciona um processo para a produção de sucralose a partir de uma mistura de alimentação de (a) 6-0-acil-4,1',6’-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galacto-sacarose ["TGS-6-éster"], (b) sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, (c) água, e (d) outros sub-produtos clorados de sacarose, num meio reaccional compreendendo uma amida terciária, em que o referido processo compreende: (i) desacilação da 6-0-acil-4,l' ,6 '-tricloro-4,1' ,6' -tridesoxi-galacto-sacarose, por exemplo por aumento do pH da solução aquosa de (a), (b), (c) e (d) para cerca de 11 (±1) a uma temperatura e durante um periodo de tempo suficientes para efectuar a referida desacilação, para produzir uma solução aquosa compreendendo sucralose, sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, e outros sub-produtos clorados de sacarose, num meio reaccional compreendendo uma amida terciária; (ii) remoção da referida amida terciária, por exemplo por destilação com vapor ou por extracção; e 4

L-Cj ..... (iii) recuperação da sucralose do produto do passo (ii), por exemplo por extracção seguida de cristalização, ou só por técnicas extractivas.

Noutro aspecto, o processo da invenção é realizado por remoção da amida terciária antes da desacetilação, por exemplo, por meios dos passos seguintes: (i) remoção da referida amida terciária, por exemplo por destilação com vapor, para produzir uma solução aquosa de (a), (b) e (d) da qual foi retirada a maior proporção da amida terciária na referida mistura de alimentação; (ii) desacilação da 6-0-acil-4,l',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galactosacarose, por exemplo por aumento do pH da solução aquosa produto do passo (i) para um pH de cerca de 11 (±1) a uma temperatura e durante um período de tempo suficientes para efectuar a referida desacilação, para produzir uma solução aquosa compreendendo sucralose, sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, e outros sub-produtos clorados de sacarose; e <? ;< (iii) recuperação da sucralose do produto do passo (ii), por exemplo por extracção seguida de cristalização ou só por técnicas extractivas. 0 processo da invenção utiliza como mistura de alimentação uma composição compreendendo 6-0-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galacto-sacarose num meio de reacção de uma amida terciária (preferencialmente DMF), tal como o produto neutralizado (desactivado) da reacção de cloração descrita por Walkup et al. - II, acima referida. Os ésteres de 6-0-acil-4,1',6’-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galactosaca rose preferidos são 6-0-acetil-4,1', 6 ' -tricloro-4,1 ’, 6 ' -tridesoxi-galacto-sacarose e 6-0-benzoíl-4,1' ,6'-tricloro-4,1' ,6'-tridesoxi-galacto-sacarose . 5 I. ί—vj

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Em escala laboratorial, o produto da cloração em bruto pode ser desactivado numa operação em descontinuo pela adição (numa só porção) de um equivalente molar (com base em fosgénio) de soluções ou suspensões aquosas geladas dos hidróxidos de metal alcalino ou alcalino-terroso segundo os ensinamentos de Walkup et al.- II. Agentes alcalinos preferidos incluem os hidróxidos de sódio, de potássio, e de cálcio. São preferidas soluções alcalinas aquosas mais diluidas, tais como por exemplo hidróxido de sódio'.3 a 4 N. Pode utilizar-se gamas de concentração mais largas (tais como, por exemplo, hidróxido de sódio 2 a 8 N). Às concentrações mais baixas, a precipitação de sais é reduzida ou evitada, o que reduz significativamente a quantidade de sólidos que o caudal do processo tem de acomodar. Contudo, quando a concentração se torna excessivamente baixa (e.g., abaixo de cerca de 2 N), o caudal do produto torna-se diluído a ponto de poder afectar de forma adversa a eficácia do processo.

Num método preferido da prática deste método de desactivação, adiciona-se álcali aquoso frio com agitação vigorosa tão rapidamente quanto possível numa quantidade suficiente para aumentar o pH para 8-10. Após agitação durante vários minutos a este pH ligeiramente elevado, a solução desactivada é neutralizada até pH 5-7 pela adição de um ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso concentrado ou ácido acético glacial. O tratamento rápido da mistura reaccional de cloração desactivada a pH 8-10 tem o efeito benéfico de assegurar que todos os grupos hidroxilo do 6-éster de sacarose que não foram substituídos por átomos de cloro regressam à sua forma original de grupos hidroxilo.

Alternativamente, pode adicionar-se álcali aquoso suficiente para atingir um pH de 11 (±1) e manter durante tempo suficiente para remover a função 6-acilo e obter sucralose directamente, na presença de todos os sais, amida terciária residual (DMF), etc. Isto é realizado à custa de alguma DMF que 6

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t se perde por hidrólise básica a dimetilamina e formato de sódio. Por este motivo, e tal como se explica em mais pormenor adiante, a desacilação antes da remoção de DMF é menos preferida, uma vez que se deseja recuperar toda a DMF para reciclagem e reutilização. 0 método em descontinuo para desactivação da mistura de produtos de cloração em bruto sofre de limitações de escala devido às ineficácias no transporte de calor e de massa. Um método melhorado, conhecido por método~~de "fluxo duplo" ou "adição em co-corrente", envolve a mistura conjunta de caudais de álcali aquoso e produto de cloração em bruto arrefecida (até cerca da temperatura ambiente) a níveis cuidadosamente doseados com agitação vigorosa em condições de controlo de pH e temperatura. As principais vantagens do método de desactivação por fluxo duplo devem-se a proporcionae um controlo completo de pH, temperatura, e velocidade de mistura ao longo do decurso da desactivação. Assim, são minimizadas reacções secundárias resultantes em perdas de produto. Uma vantagem adicional do método de desativação com fluxo duplo é que pode ser realizado em contínuo por utilizagão de um reactor de desactivação equipado com uma torneira de purga no base ou com uma bomba. Por realização do método de desactivação com fluxo duplo em modo contínuo, pode ser processada uma quantidade relativamente grande de produto de cloração em bruto utilizando um reactor de desactivação de tamanho modesto. Esta operação em contínuo é uma aproximação crua de um processo de mistura em-linha que pode ser utilizado para desactivação numa operação comercial.

Utilizando um reactor de desactivação de 1500 mL com camisa, determinou-se que as misturas de produto 6-éster de sucralose em bruto podem ser desactivadas eficientemente utilizando uma velocidade de alimentação constante da mistura de cloração de cerca de 10 mL por minuto, uma temperatura de mistura de desactivação de cerca de 15°C (temperatura do refrigerante 5°C), um agitador de hélices com quatro pás do tipo 7

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\! 24 com uma velocidade de agitação suficiente para assegurar uma Doa mistura, e uma regulação de controlo de pH a pH 8,5 na bomba de controlo do pH. Estes resultados foram obtidos com NaOH 3 N ou 4 N como o agente alcalino, e com uma carga de partida de cerca de 100 mL de entre 3:1 até 1:3 de DMF-H2O no reactor de desactivação (de forma a ter volume de solução suficiente para medição exacta do pH durante os estádios iniciais da desactivação).

REMOCAO DE DMF

Quando se utiliza hidróxido de sódio no passo de desactivação e a amida terciária é DMF, os sais que se formam na passo de desactivação incluem cloreto de sódio, cloridrato de dimetilamina e pequenas quantidades de formato de sódio. Se se continuasse a desactivação com uma desacilação por aumento do pH suficiente para efectuar a desacilação, a extracção da sucralose da mistura desactivada e da mistura de produto assim desacilado seria complicada pela presença de DMF (ou outra amida terciária) e a sua propensão para se distribuir entre as gfases orgânica e aquosa vno passo de extracção, que seria a etapa lógica «.seguinte numa sequ~encia do processo para a produção de sucralose. A amida terciária dissolveria a sucralose em ambas as fases, e também tenderia a dissolver outros materiais presentes em ambas as fases, o que tornaria a recuperação da sucralose com bom rendimento dificil e/ou dispendiosa. Além disso, a presença de DMF ou de outra amida terciária interfere com a eficácia da purificação da sucralose por cristalização a partir do solvente de extracção. Uma complicação provável adicional seria a decomposição catalisada por base da amida terciária. Por todas estas razões, a amida terciária tal como DMf deve ser removida antes da recuperação e purificação da sucralose. Além disso, é preferida a remoção da DMf antes do passo de desacilação. A operaçao de arrastamento com vapor é realizada de forma a remover a maior quantidade da DMF (ou outra amida terciária) 8

u na mistura de alimentação desactivada (forma de realização preferida) ou na mistura reaccional desactivada e desacilada. É desejada a remoção de pelo menos 95%, e preferencialmente, desde cerca de 98 até 99,9%, da dmf de forma a evitar as consequências indesejadas referidas no parágrafo anterior.

Por remoção da DMF (ou outra amida terciária) por arrastamento com vapor, a DMF é efectivamente substituída por água na corrente de processo e consequentemente a DMF pode sjer recuperada dos destilados de cabeça aquosos por destilação e pode ser reciclada.

Um exemplo de um aparelho de destilação com vapor de coluna empacotada de película descendente em escala laboratorial concebido para arrastamento com vapor da DMF dos produtos de cloração de 6-éster de sucralose desactivados é uma coluna de destilação com camisa de vácuo com 5,0 cm de diâmetro, 90 cm de comprimento empacotada com anéis de Rasching de 5 mm ou outro enchimento adequado. Alternativamente, pode utilizar-se uma coluna Oldershaw com 15 pratos, com camisa. 0 produto desactivado, que é tipicamente pré'-aquecido, é introduzido no topo da coluna a uma velocidade de cerca de 5,0-5,5 gramas por minuto. É introduzido vapor na coluna através de um tubo lateral localizado na base da coluna. Uma vez que é necessário vapor isento de condensado, o vapor é passado através de um "pré-ebulidor" para captar qualquer condensado arrastado. No laboratório, este pré-ebulidor é tipicamente um balão pequeno com colos múltiplos equipado com uma manta de aquecimento. Velocidades de alimentação típicas situam-se na gama de 38-47 gramas por minuto (calculadas por adição dos pesos de produtos de cabeça e de cauda, e subtraindo depois o peso de alimentação clorada), que corresponde a uma proporção de vapor para alimentação na gama desde 4:1 até 12:1, sendo as proporções típicas de vapor para alimentação entre 7,5:1 e 9:1 para a montagem com a coluna empacotada. A forma de realização preferida utilizaria mais pratos com uma proporção mais baixa de 9 vaporralimentaçao, e.g. 15 pratos com uma proporção de vapor/alimentação de cerca de 4:1. 0 pré-aquecimento da alimentação de cloração desactivada antes da introdução no topo da coluna é realizada de forma a aumentar a eficácia da operação de arrastamento com vapor. 0 pré-aquecimento é tipicamente realizado no laboratório por passagem da alimentação através de um aparelho com uma serpentina de vidro encerrada aquecida por uma fonte secundária de vapor. A alimentação é normalmente aquecida a cerca de 90-95°C. A eficácia da remoção de DMF também pode ser aumentada por utilização de um "reebulidor" (i.e., por aquecimento do produtos de cauda de tal modo que refluxem para montante na coluna de arrastamento).

As temperaturas são medidas com vantagem em dois locais na aparelhagem utilizando dispositivos termopares. Para além da temperatura da alimentação de cloração desactivada descrita acima, também é medida a temperatura dos vapores que passam através da cabeça da coluna de destilação. As temperaturas dos vapores de cabeçav- estão tipicamente na gama de desde cerca de 99°C até cerca de 104°C.

Um produto de cloração desactivado típico de 6-acetato de sacarose contém cerca de 1,5-5% em peso de 6-éster de sucralose, cerca de 35-45% em peso de DMF, cerca de 35-45% em peso de água, e cerca de 12-18% em peso de sais. Após a passagem dessa mistura de produtos através do aparelho de arrastamento com vapor em escala laboratorial, os produtos de cauda tipicamente consistirão em cerca de 1-3% em peso de 6-éster de sucralose, cerca de 0,1-0,5% em peso de DMF, cerca de 80-90% em peso de água, e cerca de 8-12% em peso de sais (expressos como NaCl, com base em doseamentos de sódio e cloreto).

Em condições laboratoriais típicas, que envolvem um tempo de residência na coluna de 7-10 minutos, não é detectável Γ u decomposição do 6-acetato de sucralose, desde que o pH da alimentação de cloração desactivada seja de neutro a ligeiramente ácido (pH 5,0-7,0).

Pode utilizar-se condições semelhantes para arrastamento com vapor da DMF de uma mistura de reacção desacilada e desactivada.

DESACILAÇÃO DE 6-ÉSTER DE*SUCRALOSE

Na forma de realização preferida da invenção, a seguir à remoção da amida terciária, o 6-éster de sucralose é desacilado por aumento do pH da mistura reaccional para cerca de 11 (±1) a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para realizar a desacilação. Este passo é tipicamente realizado por adição de suficiente hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, com agitação, para aumentar o pH para o valor desejado, verificou-se que são úteis tempos de reacção e temperaturas dentro da gama de cerca de 30 minutos até 2 horas a 15-35°C. No final da desacilação, a base presente será normalmente neutralizada, por exemplo por adição de ácido clorídrico, até um pH de cerca de 5 a 7. Após a neutralização, a mistura reaccional aquosa contém sucralose, sais (tal como acima, mais o sal produzido pelo passo de neutralização descrito imediatamente acima), e outros sub-produtos de sacarose clorados.

EXTRACCÃO DA SUCRALOSE A seguir à desacilação, a sucralose pode ser isolada por extracção da solução salina aquosa com uma variedade de solventes orgânicos. Estes solventes incluem acetato de metilo, acetato de etilo, etil metil cetona, iso-butil metil cetona, iso-amil metil cetona, cloreto de metileno, clorofórmio, éter dietílico, éter terc-butil metílico, e outros semelhantes. Um solvente preferido, por razões de selectividade de extracção, 11 Γ facilidade de reciclagem, e segurança toxicológica, é o acetato de etilo. 0 isolamento da sucralose é tipicamente realizado no laboratório primeiramente por evaporação parcial do produto da reacção de desacilação neutralizado em bruto. Pode opcionalmente ser removida cerca de metade da água presente, produzindo uma solução contendo cerca de 2-5% em peso de hidratos de carbono e cerca de 15-25% em peso de sais. O isolamento é. normalmente efectuado por realização de três extracções sequenciais com acetato de etilo ou outro solvente apropriado. Os extractos são combinados, e podem ser opcionalmente lavados com água (para remover parcialmente qualquer DMF residual e derivados diclorodidesoxisacarose que em alguma medida sofrem partilha para a fase orgânica).

Para além da técnica de extracção em descontínuo descrita acima, a extracção também pode ser realizada em contínuo no caudal diluído (não concentrado por evaporação) num sistema de extracção com misturador-decantador. A vantagem é que não é necessário o passo anterior* de evaporação-concentração. Essas técnicas de extracção em contra-corrente são conhecidas na arte.

Uma vez recuperada a sucralose em bruto da solução aquosa de sais como uma solução num solvente orgânico apropriado, é concentrada e o produto pode ser purificado por cristalização e recristalização do mesmo solvente até ser atingida a pureza necessária. Alternativamente, a sucralose pode ser cristalizada de uma mistura de solventes tal como metanol-acetato de etilo ou de água para se atingir o nível de pureza desejado. A partilha sequencial da sucralose entre misturas de solvente-água em contra-corrente também permite atingir uma purificação e analogamente abre a possibilidade de um processo de enchimento directo (i.e., não é necessário o isolamento do material, tendo o caudal do processo final as especificações necessárias para ser embalado directamente para utilização). 12 ! u,

Outro aspecto digno de nota do processo de purificação/recuperação acima descrito (isto é, extracção seguida por cristalização) é que pode ser utilizado o mesmo solvente para a extracção e para o passo de purificação. Tipicamente (i.e., com outros materiais químicos), é raro que o produto químico a ser purificado cristalize do mesmo solvente que é utilizado para o extrair. No caso presente, contudo, uma combinação de diluição e níveis relativamente baixos de impurezas permite que a sucralose permaneça em solução durante a extracção, e em seguida depois de a solução contendo a sucralose extraída ser concentrada, o produto sucralose pode então ser cristalizado do mesmo solvente.

PARTE EXPERIMENTAL

Cloracão de 6-Acetato de Sacarose

Diluiu-se uma solução de 6-acetato de sacarose em bruto em DMF (1,447 kg) contendo 416,94 g (1,084 moles) de 6-acetato de sacarose com 2,51 kg de DMF fresca. A solução foi arrefecida a -2°C (banhou de gelo seco/acetona/água) e agitada vigorosamente enquanto se adicionava fosgénio (1,125 kg, 99%, 11,26 moles) a uma velocidade de 5,4 a 6,7 g/min. A temperatura da mistura foi mantida a 5-12°C durante a maior parte da adição.

Deixou-se a mistura reaccional com agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois aqueceu-se a 115°C ao longo de um período de 2-3 horas, em seguida manteve-se a 115°±1° durante 1,75 h, depois arrefeceu-se até 35°C ao longo de 30 min. A massa final, 4,34 kg, foi transferida para a desativação com fluxo duplo com soda cáustica e para o processamento adicional.

DESACTIVACÃO COM FLUXO DUPLO A mistura clorada (tipicamente cerca de 3,5-4,5 kg) foi bombada com uma bomba de laboratório FMI (modelo RP-G20) a 10 13 ι mL/min para uma cuba em resina de 2 L (sem o topo), com camisa com torneira na base, contendo 200 mL de uma mistura 1:1 de DMF-água. Alimentou-se 5 kg de NaOH aquoso (3 N, 12%) ao mesmo tempo por meio de uma bomba de controlo saliente com valor de ajuste do pH regulado para 9,0 e o débito da bomba regulado para 25%. A largura de banda do controlo proporcional estava na regulação máxima (± 1 unidade de pH) para minimizar qualquer sobreoscilação de pH. A temperatura da camisa do balão de desactivação'éra/controlada com um banho de circulação Formai .'-r. Scientific. A temperatura da camisa foi mantida a 5°C. A temperatura da mistura de desactivação era inicialmente de 6°C, e aumentou para 20°C nos primeiros 10 minutos. Depois disso, a temperatura estabilizou a cerca de 17°C ao longo do período total de desactivação. Durante a desactivação, o pH flutuou entre 8,0 e 8,5 no balão. A mistura foi agitada vigorosamente com um agitador de laboratório de alta resistência. A mistura desactivada foi retirada do reactor em porções à medida que o reactor de desactivação se enchia completamente. Cada lote foi desactivado em aproximadamente 6 horas nas condições acima referidas. Para a maior parte dos lotes, obteve-se aproximadamente 9 kg de mistura desactivada. O 6-acetato de 4,11,6’-tricloro-4,1’,6'-tridesoxi-galacto-sacarose ("TGS-6-Ac") estava presente a 2% em peso na mistura. As condições e parâmetros foram optimizados para se atingir menos do que 2 moles por cento de desacetilação durante a desactivação.

Todos os lotes desactivados foram filtrados sob vácuo para remover partículas insolúveis utilizando quer filtração por vácuo através de um funil de Buchner de vidro sinterizado quer centrifugação. O filtrado foi amostrado para análise e conduzido para o arrastamento com vapor. 14 Γ U )ê*. t

ARRASTAMENTO COM VAPOR 1. Escala Laboratorial:

As misturas desactivadas foram submetidas em lotes a arrastamento com vapor. Duas coisas foram realizadas através do arrastamento com vapor - 1) remoção de DMF para facilitar a extracção, 2) remoção de material polimérico solúvel, semelhante a.alcatrão encontrado na mistura de desactivação. >0 arrastamento com vapor foi realizado numa coluna de vidro com 4 pés de altura bem isolada com um D.I. de 4 polegadas. As condições foram optimizadas para obter menos do que 1% de DMF nas caudas. A coluna foi empacotada com anéis de Rasching com tamanho de 1/4". A proporção de vapor para alimentação foi mantida na gama de 6 para 8. Após o arrastamento com vapor de cada três lotes, a coluna foi limpa com soda cáustica 1 N, que retira os materiais poliméricos, semelhantes a alcatrão do empacotamento e das superfícies da coluna. Um ensaio típico de arrastamento com vapor foi completado num tempo de 6 horas. Para cada lote de 9 kg de alimentação, foram produzidos aproximadamente 13 kg de caudas de arrastamentoicom vapor com uma concentração de TGS-6-Ac de cerca de 1,5% em peso. O método usual de operação foi bombar a mistura filtrada, desactivada com uma bomba de laboratório FMI (RP-G20) através de um pré-aquecedor, consistindo num condensador de tipo Graham de 4" com vapor na camisa, depois dirigi-la para o centro do topo da coluna. Fez-se passar vapor através de um reebulidor (um balão de 500 mL com 3 colos com um manómetro de baixa pressão, e uma manta de aquecimento) para retirar condensado antes de entrar na coluna pela base sob o empacotamente. A pressão da coluna manteve-se a 0-3 polegadas de água ao longo da operação. A velocidade de alimentação foi determinada inicialmente por temporização da velocidade de bombagem a partir de um reservatório graduado. A taxa de recolha das caudas foi medida por recolha num reservatório graduado. A velocidade de 15

u

t destilação foi medida, por condensação do efluente do topo da coluna, como mL/min. A taxa do vapor foi determinada por diferença (VAPOR = CABEÇAS + CAUDAS - ALIMENTAÇÃO). 2. Arrastamento com Vapor em Maior Escala:

Os caudais de processo clorados e desactivados, de composição semelhante à dos exemplos em escala laboratorial anteriores, foram alimentadosiacima do prato superior de uma coluna com 10 polegadas de diâmetro contendo 20 pratos perfurados enquanto se dirigia vapor para a base da coluna. Manteve-se uma proporção vapor/alimentação de aproximadamente 3 para conseguir a remoção desejada de DMF nos caudais de cauda (>99,2% de remoção com base no doseamento da quantidade de DMF alimentada à coluna na alimentação ). O pré-aquecimento do caudal de alimentação para 80-90°C foi benéfico para melhorar a eficácia de arrastamento na coluna. O caudal de DMF/Água é arrastado para montante pelo caudal de vapor em contra-corrente. As caudas da coluna contendo o TGS-6-Ac, sais e água foram conduzidas à área de processo seguinte para purificação. As cabeças são enviadas para outra coluna para recuperação de DMF (composição tipica 12% de DMF, 88% de água) . Deste modo, alimentação desactivada contendo 1,8% de TGS-6-Ac, 8,5% de sais, 54,6% de água, e 30,4% de DMF, foi stripped para produzir caudas contendo 1,6% de TGS-6-Ac, 9,8% de sais, 84,9% de água, e 0,1% de DMF residual (remoção de 99,6% de DMF). A proporção de massa de alimentação ao arrastamento com vapor para massa de caudas era de cerca de 1,22.

DESACETILACÃO DAS CAUDAS DE ARRASTAMENTO COM VAPOR A solução de sais em bruto de TGS-6-Ac (15,4 kg) obtida após a remoção de DMF por destilação com vapor, semelhante ao procedimento descrito acima, foi submetida a desacetilação por aumento do pH da solução para 11,5. Isto foi realizado por adição de hidróxido de sódio a 50% p/p à solução com agitação 16 Γ rápida utilizando uma bomba doseadora com controlo de pH. Adicionou-se soda cáustica suficiente à solução para aumentar o pH para 11,5 e mantê-lo a este nivel durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente. Quando a desacetilação foi considerada completa, a solução foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado.

ISOLAMENTO DA SUCRALOSE DA MISTURA DESACETILADA A mistura desacetilada em bruto foi extraída em continuo com acetato de etilo utilizando um extractor em contra-corrente ROBATEL. A fase aquosa (alimentação) e acetato de etilo (solvente de extracção) foram alimentados ao ROBATEL por duas bombas peristálticas Masterflex Digistat na proporção de 4:1 (solvente de extracção:alimentação). A solução de acetato de etilo contendo o produto desejado foi evaporada até um xarope espesso que foi dissolvido em água. Esta solução aquosa foi tratada com carvão activado, depois novamente evaporada até um xarope espesso. O xarope foi diluído com acetato de etilo fresco. A solução foi semeada com cristais de sucralose e deixada em repouso para cristalizar à temperatura ambiente ao longo de vários dias. A sucralose foi obtida como um sólido cristalino branco (24 g; 92,7% p/p). Obteve-se colheitas adicionais por evaporação repetida do solvente e redissolução do xarope em acetato de etilo fresco. No total, recuperou-se 33,5 g (40,6%) da sucralose como um produto sólido com uma pureza semelhante à anterior. 0 remanescente nas águas-mães continuou a cristalizar mais lentamente ao longo de vários dias. Pode obter-se material adicional em colheitas subsequentes ou por reciclagem das águas-mães para cristalizações subsequentes. isolamento de Sucralose Cristalina da Água

Uma solução de acetato de etilo obtida tal como descrito anteriormente foi concentrada até um xarope escuro, espesso (62 17 L-^ ^ g, 95-97% de sucralose). 0 xarope foi diluído com água suficiente para dar uma solução de sucralose a 20%, a solução foi tratada com 5 g de carvão activado, e filtrada para dar uma solução cor de palha clara. A solução foi concentrada até cerca de 65% de sucralose, arrefecida até à temperatura ambiente, semeada com cristais de sucralose, e deixada cristalizar com agitação ao longo de 5 dias. A suspensão cristalina foi ligeiramente concentrada por destilação da água sob vácuo até cerca de 70-75% de sucralose e a cristalização continuou durante mais 24 horas. 0 produto cristalino foi recuperado por filtração e seco ao ar para dar 20,2 g de produto.

CLORACÃO COM REAGENTE DE ARNOLD/PREPARAÇÃO DE SUCRALOSE

Carregou-se 6-acetato de sacarose (18,93 g) e DMF (172 g) num balão de fundo redondo de 500 mL, com 4 colos equipado com um agitador de cabeça, termómetro, e montagem para destilação sob vácuo. A mistura foi destilada sob vácuo até terem sido recolhidos cerca de 50 mL de destilado (perda de 54,8 g) [Este é um passo de secagem para remoção de humidade residual]. * νλ ;» * :> í > O residuo foi arrefecido a 0-5°C, o aparelho de destilação foi substituído por um condensador de água e tubo de secagem, e adicionou-se cloreto de clorometilenodimetilamónio (Reagente de Arnold; 46,8 g, 347,34 mmol) em porções grandes enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo dos 30°C. A mistura foi então aquecida a 65°C ao longo de 20 minutos, mantida a esta temperatura durante 5 minutos, aquecida a 110-115°C ao longo de 25 minutos e mantida nesta gama durante 3,75 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida a 0-5°C e tornada básica pela adição de 189 g de solução aquosa de hidróxido de sódio 3 molal que tinha sido pré-arrefecida a 0°C. Após 45 minutos a desacilação a sucralose em bruto estava completa (monitorizada por TLC), e a mistura foi neutralizada pela adição de 17,8 g de ácido acético glacial. Doseamento por HPLC da mistura em bruto 18

Lei ^ indicou que a mistura continha 11,35 g (65% de rendimento) de sucralose. 0 arrastamento com vapor foi realizado para remover a DMF de acordo com os procedimentos descritos anteriormente. Os resultados da cloração de Arnold e clorações realizada por introdução directa de fosgénio em soluções de 6-acetato de sacarose em DMF indicam que pode ser recuperada entre 80-90% da quantidade teóricá'de DMF. t· O produto sucralose em bruto é recuperado das caudas de arrastamento pobres em DMF por extracção com solução salina aquosa-solvente orgânico imiscivel apropriados [exemplos incluem diclorometano, clorofórmio, 2-butanona, ciclohexanona, acetato de etilo; sendo os dois últimos particularmente eficazes e desejáveis por motivos de processo e toxicológicos]. Os extractos orgânicos da fase aquosa foram re-extraidos com água para transferir a sucralose para a fase aquosa. A solução aquosa foi decolorized com carvão, concentrada, e a sucralose cristalizada com pureza de >91% p/p com base em hidratos de ) carbono. As águas-mães podem ser usadas para reciclagem para obtenção de material adicional. Alternativamente, a sucralose pode ser purificada por uma cristalização prévia a partir do meio de extracção orgânico (particularmente de acetato de etilo), que facilitará a separação do produto desejado de materiais menos polares e corpos corados. 0 exemplo seguinte demonstra a utilização do análogo 6-benzoato de sacarose para realizar a mesma transformação, i.e., desbenzoilação imediatamente subsequente ao passo de cloração para produzir sucralose em bruto. Neste caso, não se removeu a DMF por arrastamento com vapor, e utilizou-se a abordagem de purificação extractiva. A abordagem de purificação extractiva, embora operacional, não é utilizada na presente invenção porque a DMF reduz o rendimento por interferência com a recuperação da sucralose em bruto, e.g., a DMF residual, que é arrastada pelas 19 Γ

L-L extracções, interfere com a cristalização da sucralose. 0 exemplo seguinte é portanto incluído para efeitos comparativos.

CLORAÇÃO DE 6-BENZ0AT0 DE SACAROSE CONVERSÃO DIRECTA EM SUCRALOSE EM BRUTO A um balão de 100 mL de fundo redondo com 3 colos, equipado com agitação magnética, termómetro, ampola de adição, condensador de ar, e entrada de árgon foi carregado dom 18 mL de DMF. Este foi arrefecida a -5°C, e adicionou-se 6,8 mL (pureza de 99%; 71,7 mmol) de oxicloreto de fósforo gota a gota a uma velocidade tal que a temperatura interna se mantivesse a ou abaixo de 10°C. Após completada esta adição, a mistura foi arrefecida a -10°C, e adicionou-se gota a gota uma solução consistindo em 5,0 g (pureza de 9,1,2%; 10,21 mmol) dissolvidos em 9 mL de DMF seca a uma velocidade tal que assegurasse que a temperatura interna não excedia os 6°C. Depois de completada esta adição, a mistura reaccional límpida foi aquecida a 60°C ao longo de 20 minutos. O aquecimento foi então aumentado ao longo de um período de 15 minutos até atingir uma temperatura interna de 85°C, temperatura à qual se manteve a mistura durante 1 hora. A solução amarela dourada resultante foi então aquecida a 115°C e aí mantida durante 3 horas. A mistura vermelha acastanhada resultante foi então arrefecida a ca. de 50°C, e adicionou-se numa só porção, 145 mL de hidróxido de sódio aquoso 4 N (580 mmol) que tinha sido pré-arrefecido, juntamente com 35 g de gelo. A mistura alcalina foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos após o que a análise por TLC indicou que a conversão do 6-benzoato de sucralose em sucralose estava completa. A mistura foi extraída por duas vezes com 150 mL de tolueno de cada vez para retirar impurezas não-polares, e em seguida foi extraída repetidamente com alíquotas de 100 mT. de 2-butanona. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados a pressão reduzida para dar 3,42 g de um xarope avermelhado que continha 36,9% p/p de sucralose (31,1% de rendimento em dois passos). A fase aquosa 20 continha sucralose adicional que pode ser recuperada por extracção repetida com 2-butanona.

Lisboa, 19 de Março de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 21

Claims

V y
2. REIVINDICAÇÕES Processo para a produção de sucralose a partir de uma mistura de alimentação de (a) 6-0-acil-4,1',6’-tricloro-4,1 ' , 6'-tridesoxi-galacto-sacarose, (b) sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, (c) água, e (d) outros sub-produtos clorados de sacarose, num meio reaccional compreendendo uma amida terciária, · em ' que o referido processo compreende: (i) desacilação da 6-0-acil-4,11,61-tricloro-4,1’,6 ’- tridesoxi-galacto-sacarose, por exemplo por aumento do pH da solução aquosa de (a), (b), (c) e (d) para cerca de 11 (±1) a uma temperatura e durante um período de tempo suficientes para efectuar a referida desacilação, para produzir uma solução aquosa compreendendo sucralose, sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, e outros sub-produtos clorados de sacarose, num meio reaccional compreendendo uma amida terciária; (ii) remoção da referida amida terciária; e (iii) recuperação da sucralose dò‘produto do passo (ii). Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o passo (ii) é realizado por arrastamento com vapor.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2 em que a amida terciária é N, W-dimetilformamida.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que a 6-0-acil-4,11,6’-tricloro-4,11,61-tridesoxi-galacto-sacarose é 6-0-acetil-4,1’,61-tricloro-4,1’,6’-tridesoxi-galacto-sacarose ou 6-0-benzoíl-4 , ll,Sl-tricloro-4,l,,6'-tridesoxi-galacto-sacarose.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que o passo de extracção de sucralose do produto do passo (iii) é 1 t

f realizada por uma extracção em descontínuo, em contínuo, ou em contra-corrente em contínuo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5 em que a sucralose é adicionalmente purificada por cristalização.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6 em que a cristalização é realizada a partir de água ou de acetato de etilo. ' '
8. Processo para a produção de sucralose a partir de uma mistura de alimentação de (a) 6-0-acil-4,l',6'-tricloro-4 , 1',6'-tridesoxi-galacto-sacarose, (b) sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, (c) água, e (d) outros sub-produtos clorados de sacarose, num meio reaccional compreendendo uma amida terciária, em que o referido processo compreende: (i) remoção da referida amida terciária para produzir uma solução aquosa de (a) , (b) e (d) da qual foi retirada a maior proporção da amida terciária na referida mistura de alimentação;; (ii) desacilação da 6-0-acil-4,16'-tricloro-4,1',61-tridesoxi-galactosacarose, por aumento do pH da solução aquosa produto do passo (i) para um pH de pelo menos cerca de 11 (±) a uma temperatura e durante um período de tempo suficientes para efectuar a referida desacilação, para produzir uma solução aquosa compreendendo sucralose, sal incluindo cloreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, e outros sub-produtos clorados de sacarose; e (iii) recuperação da sucralose do produto do passo (ii).
9. Processo de acordo com a reivindicação 8 em que a 0-0- acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galacto-sacarose é 6-0-acetil-4,1' , 6'-tricloro-4,11,6'-tridesoxi-galacto-sacarose ou 6-0-benzoí1-4, 11 ,6' -tricloro-4, 1' ,6' -tridesoxi-galacto-sacarose. 2 Processo de acordo com a reivindicação 9 em .que o passo (iii) é realizado por extracção do produto do passo (ii) com um solvente orgânico, seguida por cristalização da sucralose do referido solvente orgânico. Processo de acordo com a reivindicação 10 em que o referido solvente orgânico é acetato de etilo. Processo de acordo com a reivindicação 9 em que o passo (iii) é realizado por extracção do produto do passo (ii) com um solvente orgânico, seguida por cristalização da sucralose de água. Processo de acordo com a reivindicação 9 em que a amida terciária é N,W-dimetilformamida. Processo de acordo com a reivindicação 13 em que a remoção da amida terciária no passo (i) é realizada por destilação com vapor. Processo de acordo com a reivindicação 11 em que o passo de extracção de sucralose do produto do passo (iii) é realizada por uma extracção em descontínuo, em contínuo, ou em contra-corrente em contínuo. Lisboa, 19 de Março de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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