DE69520321T2

DE69520321T2 - Herstellung von Sucralose ohne Isolierung von kristallinem Sucralose-6-ester

Info

Publication number: DE69520321T2
Application number: DE69520321T
Authority: DE
Inventors: Juan L. Navia; David S. Neiditch; Nicholas M. Vernon; Robert E. Walkup
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Tate and Lyle Technology Ltd
Priority date: 1994-10-17
Filing date: 1995-10-16
Publication date: 2001-08-09
Anticipated expiration: 2015-10-17
Also published as: TR199501279A2; KR100390629B1; KR960014150A; DK0708110T3; FI954908A; CA2160641A1; US5498709A; EP0708110A2; EP0708110B1; EP0708110A3; FI954908A0; MY113405A; JPH08208679A; NO304950B1; IL115562A0; CA2160641C; ATE199723T1; AU707557B2; PT708110E; BR9504423A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Sucralose ohne Isolierung von Sucralose- 6-ester.

Hintergrund der Erfindung

Der künstliche Süßstoff 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose ("Sucralose") wird erhalten aus Sucrose durch Ersetzen der Hydroxyl-Gruppen in den 4-, 1'- und 6'-Positionen durch Chlor. Bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung wird die Stereokonfiguration an der 4-Position umgekehrt. Daher ist Sucralose eine Galacto-Sucrose mit der folgenden molekularen Struktur:
Die Lenkung der Chloratome lediglich an die gewünschten Positionen ist ein Hauptsyntheseproblem, da die Hydroxyl-Gruppen, die ersetzt werden, von unterschiedlicher Reaktivität sind; zwei sind primär und eine ist sekundär. Die Synthese wird weiter durch die Tatsache verkompliziert, daß die primäre Hydroxyl-Gruppe in der 6-Position im Endprodukt unsubstituiert ist.
Eine Anzahl von unterschiedlichen Synthesewegen für die Herstellung von Sucralose ist entwickelt worden, in denen die reaktive Hydroxyl-Gruppe in der 6-Position zuerst vor der Chlorierung der Hydroxyl- Gruppen in den 4, 1'- und 6'-Positionen blockiert wird, wie durch eine Ester-Gruppe, gefolgt von einer Hydrolyse, um den Estersubstituenten zu entfernen und Sucralose herzustellen. Einige solcher Synthesewege schließen Zinn-katalysierte Synthesen von Sucrose-6-Estern ein. Veranschaulichend sind die Zinn-katalysierten Wege, die von Navia (US 4,950,746), Neiditch et al. (US 5,023329), Walkup et al. (US 5,089,608- "Walkup et al. -I) und Vernon et al. (US 5,034,551) offenbart wurden.
Die durch die oben genannten Synthesewege hergestellten Sucrose-6-Ester werden typischerweise durch das Verfahren von Walkup et al., US 4,980,463 ("Wattcup et al. - II") chloriert. Das Chlorierungsverfahren erzeugt als ein Produkt einen Sucralose-6-Ester, wie 4,1,6'-Trichlor-4,1,6'-trideoxygalactosucrose-6-acetat ("TGS-6-Ac", wenn der Sucralose-6-ester der Acetatesterist, oderim allgemeineren "TGS-6-Ester") in Lösung in einem tertiären Amid, typischerweise N,N-Dimethylformamid ("DMF"), plus Salze (hergestellt als ein Ergebnis einer Neutralisation des Chlorierungsmittels nach Vervollständigung der Chlorierungsreaktion) und Verunreinigungen. In einer Erscheinungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Gewinnung des TGS-6-Esters aus der Lösung in tertiärem Amid bereit, welches das Produkt des Chlorierungsverfahrens nach Walkup et al. -II ist.
Die US 4380,476 offenbart die Herstellung von Sucralose durch Acetylierung, gefolgt von einer Chlorierung und einer Desacetylierung in situ des Sucralose-6-acetats, welches erhalten wird. Rohsucralose wird dann gewonnen durch Extraktion mit Ethylacetat.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit, worin der TGS-6-Ester direkt desacyliert wird, um eine wässrige Lösung aus Sucralose plus Salzen und Verunreinigungen herzustellen, aus welcher Sucralose gewonnen wird, wie durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, und bevorzugt wird die Sucralose dann gereinigt durch Gegenstromextraktion, Kristallisation oder eine Kombination beider Methoden.
Das Verfahren dieser Erfindung hat einige potenzielle ökonomische Vorteile über zuvor beschriebene Sucraloseverfahren. Diese schließen die folgenden ein:
1. Reduzierung von Feststoffhandhabungsschritten in dem Gesamtverfahren, indem TGS-6-Ac nicht diskret isoliert wird. Dies reduziert effektiv die benötigte Ausrüstung (z. B. eine geringere Notwendigkeit für Zentrifugen, die für die Abtrennung von Feststoffen aus Flüssigkeiten verwendet werden);
2. Eine wahrscheinliche Reduzierung in der Notwendigkeit, Mutterlaugen zu rekristallisieren (d. h. weniger Rekristallisierungsschritte). Dies ist daher so, da die Kristallisation von Sucralose einfacher erscheint als die Kristallisation von Sucralose-6-Acetat; und
3. Gesamtausbeuten erscheinen leicht erhöht zu sein. Dies kann aufgrund der Umsetzung von Diacetaten sein, die die korrekte Chlorierungssubstitution für Sucralose aufweisen. Diese Diacetate würden in dem Verfahren nach Navia et al. verloren gehen, aufgrund der rigorosen Reinigung von TGS-6-Ac nach Navia et al.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung stellt ein Verfahren bereit zum Herstellen von Sucralose aus einer Aufgabemischung aus (a) Desacylieren der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose ["TGS-6-Ester"], (b) Salz, einschließend Alkalimetall- oder Endalkalimetallchlorid, (c) Wasser und (d) anderen chlorierten Sucrosenebenprodukten, in einem Reaktionsmedium, umfassend ein tertiäres Amid, wobei das Verfahren umfaßt
(i) Desacylieren der 6-O-Acyl-4,1'6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose, um eine wässrige Lösung herzustellen, umfassend Sucralose, (b) Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid und (d) andere chlorierte Sucrosenebenprodukte, in einem Reaktionsmedium, umfassend ein tertiäres Amid;
(ii) Entfernen des tertiären Amids; und
(iii) Gewinnen von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii), wie durch Extraktion, gefolgt von Kristallisation, oder durch Extraktionsmethoden allein.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In einer Erscheinungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Sucralose bereit, aus einer Aufgabemischung aus (a) 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose, (b) Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid, (c) Wasser und (d) anderen chlorierten Sucrosenebenprodukten, in einem Reaktionsmedium, umfassend ein tertiäres Amid, wobei das Verfahren umfaßt.
(i) Desacylieren der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose, wie durch Anheben des pH-Wertes der wässrigen Lösung aus (a), (b), (c) und (d) auf etwa 11 (± 1) bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, ausreichend, um die Desacylierung zu bewirken, um eine wässrige Lösung herzustellen, umfassend Sucralose, Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid, und andere chlorierte Sucrosenebenprodukte, in einem Reaktionsmedium, umfassend ein tertiäres Amid;
(ii) Entfernen des tertiären Amids, wie durch Wasserdampfdestillation oder durch Extraktion; und
(iii) Gewinnen von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii), wie durch Extraktion, gefolgt von Kristallisation, oder durch Extraktionsmethoden allein.
In einer anderen Erscheinungsform wird das Verfahren der Erfindung ausgeführt durch Entfernen des tertiären Amids vor der Desacetylierung, z. B. durch die folgenden Schritte:
(i) Entfernen des tertiären Amids, wie durch Wasserdampfdestillation, um eine wässrige Lösung aus (a), (b) und (d) herzustellen, aus der ein Hauptteil des tertiären Amids in der Aufgabemischung entfernt worden ist;
(ii) Desacylieren der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose, wie durch Anheben des pH-Wertes des wässrigen Lösungsprodukts aus Schritt (i) auf einen pH- Wert von etwa 11 (± 1) bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, ausreichend, um die Desacylierung zu bewirken, um eine wässrige Lösung herzustellen, umfassend Sucralose, Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid und andere chlorierte Sucrosenebenprodukte; und
(iii) Gewinnen von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii), wie durch Extraktion, gefolgt von Kristallisation, oder durch Extraktionsmethoden allein.
Das Verfahren der Erfindung setzt als seine Aufgabemischung eine Zusammensetzung ein, umfassend 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose io in einem tertiären Amid (bevorzugt DMF) als Reaktionsmedium, wie das neutralisierte (gequenchte) Produkt der Chlorierungsreaktion, welches von Walkup et al. - II beschrieben worden ist, wie oben erwähnt. Die bevorzugten 60-Acyl-4,1',6'-Trichlor-4,1',6'- trideoxygalactosucroseester sind 6-O-Acetyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose und 6-O-Benzoyl- 4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose.
Im Labormaßstab kann das Rohchlorierungsprodukt in einem Chargenbetrieb durch die Zugabe (in einem Teil) von einem molarem Äquivalent (Basis Phosgen) an eisgekühlten wässrigen Lösungen oder Aufschlämmungen der Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, folgend den Lehren von Walkup et al. - II, gequericht werden. Bevorzugte alkalische Agenzien schließen die Hydroxide von Natrium, Kalium und Calcium ein. Stärker verdünnte wässrige alkalische Lösungen, wie beispielsweise 3 bis 4N Natriumhydroxid, sind bevorzugt Breitere Konzentrationsbereiche können verwendet werden (wie z. B. 2 bis 8N Natriumhydroxid). Bei den geringeren Konzentrationen wird das Ausfallen von Salz reduziert oder vermieden, was signifikant die Menge an Feststoffen reduziert, welche der Verfahrensstrom aufnehmen muß. Wenn die Konzentration jedoch zu niedrig wird (z. B. unter etwa 2N), wird der Produktstrom zu einem solchen Ausmaß verdünnt, daß die Effizienz des Verfahrens nachteilig beeinflusst werden kann.
In einem bevorzugten Verfahren der Vorgehensweise dieses Quenchverfahrens wird kalte wässrige Alkali unter heftigem Rühren so schnell wie möglich in einer Menge zugefügt, die ausreichend ist, um den pH- Wert auf 8-10 anzuheben. Nachdem einige Minuten bei diesem leicht erhöhten pH-Wert gerührt worden ist, wird die gequenchte Lösung durch die Zugabe einer Säure, wie beispielsweise konzentrierter wässriger Salzsäure oder Eisessigsäure, auf einen pH-Wert von 5-7 neutralisiert. Die kurze Behandlung der gequenchten Chlorierungsreaktionsmischung bei einem pH-Wert von 8-10 hat den nützlichen Effekt einer Versicherung, daß alle der Hydroxyl-Gruppen des Sucrose-6-Esters, die nicht durch Chlorarome ersetzt worden sind, in ihre ursprüngliche Hydroxyl-Gruppenform umgekehrt worden sind.
Alternativerweise kann man ausreichendes wässriges Alkali zufügen, um einen pH-Wert von 11 (±) zu erreichen und für eine ausreichende Zeit zu halten, um die 6-Acyl-Funktion zu entfernen und Sucralose direkt zu erhalten, in der Gegenwart aller Salze, des restlichen tertiären Amids (DMF), etc. Dies wird durchgeführt mit einem Verlust von etwas DMF, das durch alkalische Hydrolyse zu Dimethylanin und Natriumformat verloren wird. Aus diesem Grunde, und wie im größeren Detail unten beschrieben werden wird, ist die Desacylierung vor dem Entfernen von DMF weniger bevorzugt, da es wünschenswert ist das gesamte DMF zum Recyclieren und zum Wiederverwenden zu gewinnen.
Das Chargenverfahren zum Quenchen der Rohchlorierungsproduktmischung leidet unter Maßstabsbegrenzungen, wegen Unzulänglichkeiten beim Wärme- und Massentransport. Ein verbessertes Verfahren, bekannt als das "Dualstrom-" oder "Gleichstromadditions-" verfahren, schließt das Zusammenmischen von Strömen aus wässrigem Alkali und gekühltem (auf etwa Raumtemperatur) Rohchlorierungsprodukt bei sorgsam dosierten Geschwindigkeiten unter heftiger Rührung unter Bedingungen einer pH-Wert- und Temperaturkontrolle ein. Die Hauptvorteile des Dualstromquenchverfahrens sind, daß es eine vollständige Kontrolle des pH-Werts, der Temperatur und der Geschwindigkeit der Mischung durch den Verlauf des; Quenchens bereitstellt. Somit werden Nebenreaktionen, die in Produktverlusten resultieren, minimiert. Ein weiterer Vorteil des Dualstromquenchverfahrens ist, daß es kontinuierlich durch Verwendung eines Quenchbehälters betrieben werden kann, der entweder mit einem Bodenabfluß oder einer Pumpe ausgestattet ist. Bei Betrieb des Dualstromquenchverfahrens auf eine kontinuierliche Art und Weise kann eine verhältnismäßig große Menge an Rohchlorierungsprodukt unter Verwendung eines Quenchbehälters von geringer Größe verarbeitet werden. Dieser kontinuierliche Betrieb ist eine ungefähre Annäherung eines in-line- Mischungsverfahrens, das zum Quenchen in einem kommerziellen Betrieb eingesetzt werden könnte.
Unter Verwendung eines 1500 mL ummantelten Quenchbehälters wurde bestimmt, daß rohe Sucralose-6-Esterproduktmischungen effizient gequericht werden können unter Verwendung einer konstanten Chlorierungsmischungzuführungsgeschwindigkeit von etwa 10 ml pro Minute, einer Quenchmichungstemperatur von etwa 15ºC (Kühlmitteltemperatur 5ºC), einem 4-flügeligen propellerartigen Rührer 24 mit einer Rührgeschwindigkeit, die ausreichend ist, um eine gute Durchmischung zu gewährleisten, und einer pH-Wert-Kontrolleinstellung von 8,5 an der pH-Wert-Kontrollpumpe. Diese Ergebnisse wurden erhalten mit 3N oder 4N NaOH als das alkalische Agens, und mit einer Startcharge von etwa 100 ml von zwischen 3 : 1 bis 1 : 3 DMF-H&sub2;O in dem Quenchbehälter (um ausreichend Lösungsvolumen für eine genaue pH- Bestimmung während der frühen Stufen des Quenchens zu haben).

DMF-Entfernung

Wenn Natriumhydroxid in dem Quenchschritt verwendet wird und das tertiäre Amid DMF ist, schließen die in dem Quenchschritt gebildeten Salze Natriumchlorid, Dimehtylaminhydrochlorid und kleine Mengen an Natriumformat ein. Wenn das Quenchen mit einer Desacylierung fortgeführt würde durch Steigerung dt s pH-Wertes, ausreichend, um die Desacylierung zu bewirken, wäre die Extraktion von Sucralose aus der gequenchten und somit desacylierten Produktmischung durch die Gegenwart von DMF (oder anderem tertiären Amid) verkompliziert, und durch seine Neigung, sich zwischen sowohl der organischen als auch der wässrigen Phase in dem Extraktionsschritt zu verteilen, welches der logische nächste Schritt in einer Verfahrenssequenz zur Herstellung von Sucralose wäre. Das tertiäre Amid würde Sucralose in beiden Phasen lösen und würde ebenfalls dazu tendieren, andere Materialien, die in beiden Phasen präsent sind, zu lösen, welches die Wiedergewinnung der Sucralose in guten Ausbeuten schwierig und/oder kostenintensiv machen würde. Ebenfalls stört die Gegenwart von DMF oder anderen tertiären Amiden die Effizienz der Reinigung von Sucralose durch Kristallisation aus dem Extraktionslösungsmittel. Eine wertere mögliche Komplikation wäre der basenkatalysierte Abbau des tertiären Amids. Aus allen diesen Gründen sollte das tertiäre Amid, wie DMF, vor der Gewinnung und Reinigung der Sucralose entfernt werden. Weiter ist es bevorzugt, das DMF vor dem Desacylierungsschritt zu entfernen.
Das Wasserdampfdestillieren wird so ausgeführt, um einen Hauptteil des DMF (oder anderen tertiären Amids) in der gequenchten Aufgabemischung (bevorzugte Art und Weise) oder in der gequenchten und desacylierten Reaktionsmischung zu entfernen. Es ist wünschenswert, wenigstens 95% zu entfernen, und bevorzugt von etwa 98% bis 99,9% des DMF, um die unerwünschten Konsequenzen, die in dem vorherigen Absatz umrissen worden sind, zu vermeiden.
Beim Entfernen des DMF (oder des anderen tertiären Amids) durch Wasserdampfdestillation wird das DMF effektiv durch Wasser in dem Verfahrensstrom ersetzt, und das DMF kann anschließend aus den wässrigen Kopfprodukten durch Destillation gewonnen und recycliert werden.
Ein Beispiel für eine labormaßstäbliche Wassedampfdestillationsvorrichtung mit einer gepackten Säule, entworfen zum Abstrippen des DMF von den gequenchten Sucralose-6-Esterchlorierungsprodukten, ist eine 90 cm Lange Vakuum-ummantelte Destillationskolonne mit einem Durchmesser von 5,0 cm, gepackt mit 5 mm Raschigringen oder einer anderen geeigneten Packung. Alternativerweise kann eine ummantelte Oldershaw-Kolonne mit 15 Böden verwendet werden. Das gequenchte Produkt, welches typischerweise vorerwärmt ist, wird in den Kopf der Kolonne mit einer Geschwindigkeit von etwa 5,0 bis 5,5 Gramm pro Minute eingeführt. Dampf wird durch einen Seitenarm, angeordnet an dem Boden der Kolonne, in die Kolonne eingeführt. Ein kondensatfreier Dampf wird benötigt, der Dampf wird durch ein "Vordestillationsgefäß" geleitet, um jegliches übertragenes Kondensat einzufangen. Im Labor ist dieses Vordestillationsgerät typischerweise ein kleiner Mehnalskolben, ausgestattet mit einem Heizmantel. Typische Dampfzuführgeschwindigkeiten sind in dem Bereich von 38-47 Gramm pro Minute (berechnet durch Addition der Gewichte von Überkopf- und Bodenprodukten, und dann durch Subtraktion des Gewichts der Chlorierungsaufgabe), was einem Dampf Aufgabeverhältnis in einem Bereich von 4 : 1 bis 12 : 1 entspricht, wobei Dampf Aufgabeverhältnisse zwischen 7,5 : 1 und 9 : 1 typisch für die gepackte Kolonnenanordnung sind. Die bevorzugte Ausführungsform würde mehrere Böden mit einem niedrigeren Dampf : Aufgabeverhältnis, z. B. 15 Böden mit einem Dampf Aufgabe- Verhältnis von etwa 4 : 1, verwenden.
Das Vorerwärmen der gequenchten Chlorierungsaufgabe bevor es an dem Kopf der Kolonne eingefühlt wird, wird durchgeführt, um die Effizienz des Strippens zu steigern. Das Vorerwärmen wird typischerweise durchgeführt im Labor durch Leiten der Aufgabe durch eine Vorrichtung mit eingeschlossener Glasspirale, erwärmt mit einer sekundären Dampfquelle. Die Aufgabe wird normalerweise auf etwa 90-95ºC erwärmt Die Effizienz der DMF-Entfernung kann ebenfalls vergrößert werden durch den Einsatz eines "Nachdestillationsgeräts" (d. h., durch Erwärmen des Bodenprodukts auf eine solche Art und Weise, daß es hinauf in die Stripkolonne unter Rückfluß erhitzt).
Temperaturen weiden vorteilhaft an zwei Stellen an der Apparatur unter Verwendung von Thermoelementvorrichtungen gemessen. Zusätzlich zu der oben beschriebenen Temperatur der gequenchten Chlorierungsaufgabe wird die Temperatur der Dämpfe, die durch den Destillationskolonnenkopf gelangen, ebenfalls gemessen. Kopfdampftemperaturen sind typischerweise in dem Bereich von etwa 99ºC bis etwa 104ºC.
Ein typisches gequenchtes Chlorierungsprodukt von Sucrose-6-Acetat enthält etwa 1,5-5 Gewichtsprozent Sucralose-6-Ester, etwa 35-45 Gewichtsprozent DMF, etwa 35-45 Gewichtsprozent Wasser und etwa 12-18 Gewichtsprozent Salze. Nach dem Leiten einer solchen Produktmischung durch die labormaßstäbliche Wasserdampfdestillationsanlage weiden die Bodenprodukte typischerweise aus etwa 1-3 Gewichtsprozent Sucralose-6-Ester, etwa 0,1 - 0,5 Gewichtsprozent DMF, etwa 80-90 Gewichtsprozent Wasser und etwa 8-12 Gewichtsprozent Salzen (ausgedrückt als NaCl, basierend auf Natrium- und Chloriduntersuchungen) bestehen.
Unuer typischen Laborbedingungen, welche eine Kolonnenverweilzeit von 7-10 Minuten einschließen, ist keine Spaltung von Sucralose-6-Acetal detektierbar, vorausgesetzt, daß der pH-Wert der gequenchten Chlorierungsaufgabe neutral bis leicht sauer ist (pH-Wert 5,0-7,0).
Ähnliche Bedingungen können verwendet weiden für die Wassardampfdestillation des DMF aus einer gequenchten und desacylierten Reaktionsmischung.

Sucralose-6-Ester Desacylierung

In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, folgend der Entfernung des tertiären der Sucralose-6-Ester desacyliert durch Steigerung des pH-Wertes der Reaktionsmischung auf etwa 11 (± 1) bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, ausreichend, um die Desacylierung zu bewirken. Dieser Schritt wird typischerweise ausgeführt durch ausreichende Zugabe von Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, unter Rühren, um den pH-Wert auf den gewünschten Wert zu heben. Reaktionszeiten und Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden bei 15-35ºC sind als geeignet gefunden worden. Beim Abschluß da: Desacylierung wird die vorhandene Base normalerweise neutralisiert weiden, wie durch Zusatz von Salzsäure, auf einen pH-Wert von etwa 5 bis 7. Nach der Neutralisation enthält die wässrige Reaktionsmischung Sucralose, Salze (wie oben, plus die Salze, die durch den Neutralisationsschritt, der unmittelbar oben beschrieben worden ist, hergestellt worden sind) und andere chlorierte Sucrosenebenprodukte.

Sucraloseextraktion

Folgend der Desacylierung kann die Sucralose durch Extraktion der wässrigen Salzlösung mit einer Vielzahl an organischen Lösungsmittel isoliert werden. Diese Lösungsmittel schließen Methylacetat, Ethylacetat, Methylethylketon, Methyl-iso-butylketon, Methyl-iso-amylketon, Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Methyl-tert-butylether und dergleichen ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel, aus Gründen der Extrakdonssdektivität, Leichtigkeit der Recyclierung und der toxikologischen Sicherheit ist Ethylacetat.
Die Sucralose-Isolierung wird typischerweise im Labor durchgeführt zunächst durch ein teilweises Verdampfen des rohen neutralisierten Desacylierungsreaktionsprodukts. Etwa die Hälfte des vorhandenen Wassers kann optional entfernt werden, erzeugend eine Lösung, die etwa 2-5 Gewichtsprozent Kohlenhydrate und etwa 15-25 Gewichtsprozent Salze enthält. Die Isolierung wird normalerweise durchgeführt durch Ausführen von drei sequenziellen Extraktionen mit Ethylacetat oder anderem geeigneten Lösungsmittel. Die Extrakte werden vereinigt und können optional mit Wasser gewaschen werden (um teilweise jegliche Reste DMF und Dichlordideoxysucrose-Derivate, welche zu einem gewissen Ausmaß in der organischen Phase partitioniert sind, zu entfernen).
Zusätzlich zu dem Chargenextraktionsverfahren, das oben umrissen worden ist, kann die Extraktion ebenfalls kontinuierlich ausgeführt werden an dem verdünnten (nicht durch Verdampfung konzentrierten) Strom in einen Gegenstrom-Mischer-Absetzer-Extraktionssystem. Der Vorteil besteht darin, daß kein vorheriger Verdampfungs-Konzentrationsschritt benötigt wird. Solche Gegenstromextraktionsmethoden sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Sobald die rohe Sucralose aus der wässrigen Salzlösung als eine Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gewonnen worden ist, wird sie konzentriert, und das Produkt kann durch Kristallisation und Rekristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel gereinigt werden, bis die gewünschte Reinheit erzielt ist Alternativerweise kann die Sucralose aus einer lösungsmittelmischung, wie Methanol- Ethylacetat, oder aus Wasser kristallisiert werden, um den gewünschten Reinheitsgrad zu erreichen. Sequenzielle Partitionierung der Sucralose zwischen Lösungsmittel-Wasser-Mischungen auf eine gegenstromartige Weise erlaubt ebenfalls eine zu erreichende Reinigung und eröffnet gleichermaßen die Möglichkeit eines direkten Flüssigkeitsfüllverfahrens (d. h. keine Materialisolierung ist notwendig; der letzte Verfahrensstrom hat die erforderlichen Spezifikationen, um direkt zur Verwendung verpackt zu werden).
Ein anderer erwähnenswerter Aspekt des Reinigungs/Gewinnungsverfahrens, das oben beschrieben worden ist, (d. h. Extraktion gefolgt von Kristallisation) besteht darin, daß das gleiche Lösungsmittel für den Extraktions- und den Reinigungsschritt verwendet werden kann. Typischerweise (d. h., mit anderen chemischen Materialien) ist es selten, daß das zu reinigende chemische Produkt aus dem gleichen Lösungsmittel kristallisiert wild, das 211 seiner Extraktion verwendet worden ist. In dem vorliegenden Fall ermöglicht jedoch eine Kombination aus Verdünnung und verhältnismäßig geringen Gehalten an Verunreinigungen, daß die Sucralose während der Extraktion in Lösung gehalten werden kann, und dann, nachdem die Lösung, die die extrahierte Sucralose enthält, konzentriert worden ist, das Sucraloseprodukt aus dem gleichem Lösungsmittel kristallisiert werden kann.

Experimentelles

Chlorierung von Sucrose-6-Acetat

Eine Lösung aus rohem Sucrose-6-Acetat in DMF (1,447 kg), enthaltend 4164 g (1,084 mol) Sucrose-6-Acetat, wurde mit 2,51 kg frischem DMF verdünnt. Die Lesung wurde auf -2ºC (Trockeneis/Aceton/Wasserbad) gekühlt und heftig gerührt, während Phosgen (1,125 kg, 99% 11,26 mol) mit einer Geschwindigkeit von 5,4 bis 6,7 g/min zugefügt wurde. Die Temperatur der Mischung wurde bei 5 - 12ºC während dem größten Teil der Zugabe gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt, dann auf 115ºC über eine Dauer von 2-3 Stunden erwärmt, dann bei 115ºC ± 1ºC für 1,75 Stunden gehalten, dann auf 35ºC über 30 Minuten gekühlt. Die Endmasse, 434 kg, wurde auf dem alkalischen Dualquenchstrom übertragen und weiter verarbeitet.

Dualstromquenchen

Die chlorierte Mischung (typischerweise etwa 3,5-4,5 kg) wurde mit einer FMI-Laborpumpe (Modell RP-G20) bei 10 ml/min in einen ummantelten, 2 Liter-Harzkessel (ohne das Oberteil) mit Absperrhahn an dem Baien, eingepumpt, enthaltend 200 ml einer 1 : 1-Mischung von DMF-Wasser. Wässriges NaOH (3N, 12%), 5 kg; wurde gleichzeitig durch eine pH-Wert kontrollierte Prominentpumpe geliefert, wobei der pH- Einstellpunkt auf 9,0 und der Pumpenhub auf 25% gesetzt wurde. Die proportionale Bandenbreite war bei der maximalen Einstellung (± 1 pH-Einheit), um jegliches Übersteigen des pH-Wertes zu minimieren. Die Manteltemperatur des Quenchkolbens wurde kontrolliert mit einem Forma Scientific-Zirkulationsbad. Die Manteltemperatur wurde bei 5ºC gehalten. Die Temperatur der Quenchmischung war anfänglich bei 6ºC, und stieg auf 20ºC in den ersten 10 Minuten. Danach stabilisierte sich die Temperatur bei etwa 17ºC über die gesamte Quenchdauer. Während des Quenchens schwankte der pH-Wert zwischen 8,0 bis 8,5 in dem Kolben. Die Mischung wurde heftig gerührt mit einem Hochleistungslaborrüher. Die gequenchte Mischung wurde in Teilen aus dem Behälter entfernt, als der Quenchbehälter zur Kapazität gefüllt worden war. Jede Charge wurde etwa 6 Stunden unter den obigen Bedingungen gequencht. Für die meisten Chargen wurden etwa 9 kg an gequenchter Mischung erhalten. 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridioxygalctosucrose-6-acetat ("TGS-6-Ac") war zu etwa 2 Gewichtsprozent in der Mischung vorhanden. Die Bedingungen und Parameter wurden optimiert, um weniger als 2 Molprozent an Desacylierung während des Quenchen zu erreichen.
Alle gequenchten Chargen wurden vakuumfiltriert, um unlösliche Teilchen zu entfernen, unter Verwendung entweder einer Vakumfiltration durch einen gesinterten Glas-Büchnertrichter, oder durch Zentrifugation. Den Filtraten wurden Proben für die Analyse entnommen und zur Wasserdampfdestillation überfuhrt.

Wasserdampfdestillation

1. Labormaßstab:
Die gequenchten Mischungen wurden in Chargen wasserdampfdestilliert. Zwei Dinge wurden über die Wasserdampfdestillation erreicht -1) Entfernung von DMF zur Erleichterung der Extraktion, 2) Entfernung von teerigen, polymeren löslichen Materialien, die in den gequenchten Mischungen gefunden wurden. Die Wasserdampfdestillation wurde durchgeführt in einer gut isolierten vier Fuß hohen Glaskolonne mit einem Innendurchmesser von 4 inch. Die Bedingungen wurden optimiert, um weniger als 1% DMF in den Bodenprodukten zu erhalten. Die Kolonne wurde gepackt mit Raschdgringen von ¹/&sub4;"-Größe. Das Dampf : Aufgabe-Verhältnis wurde in dem Bereich von 6 bis 8 gehalten. Nach jeweils drei wasserdampfdestillierten Chargen wurde die Kolonne mit IN alkalischer Lösung gereinigt, was die teerigen polymeren Materialien von der Packung und den Kolonnenoberflächen entfernt. Ein typischer Lauf der Wasserdampfdestillation war in 6 Stunden vervollständigt. Für jede 9 kg Charge an Aufgabe wurden etwa 13 Kg an Wasserdampfdestillierten Bodenprodukten mit einer TGS-6-Ac-Konzentration von etwa 1,5 Gewichtsprozent erzeugt.
Das gewöhnliche Betriebsverfahren bestand darin, die gequenchte gefilterte Mischung mit einer FMI- Laborpumpe (RP-G20) durch einen Vorerwärmer zu pumpen, bestehend aus einem Kondensator des 4"- Graham-Typs mit Wasserdampf im Mantel, und dann direkt in das Zentrum des Kopfs der Kolonne.
Wasserdampf wurde durch ein Nachdestillationsgerät geleitet (ein 500 ml Dreihalskolben mit einem magnehelischen Niederdruckmeßgerät, und einem Heizmantel), um Kondensat vor Eintritt in die Kolonne an dem Boden unterhalb der Packung zu entfernen. Der Kolonnendruck blieb bei 0-3 in, Wasser während des Betriebs. Die Aufgabegeschwindigkeit wurde anfänglich bestimmt durch Messen der Pumpgeschwindigkeit aus einem skalierten Reservoir. Die Bodenproduktsammelgeschwindigkeit wurde bestimmt durch Sammeln in einem skalierten Aufnehmer. Die Destillationsgeschwindigkeit wurde bestimmt durch Kondensation des Ausflusses aus dem Kopf der Kolonne, in ml/min. Die Wasserdampfgeschwindigkeit wurde bestimmt durch die Differenz (Dampf = Kopfprodukte + Bodenprodukte - Aufgabe).

2. Wasserdampfdestillation in größerem Maßstab:

Chlorierte und gequenchte Verfahrensströme, mit einer Zusammensetzung ähnlich denen der vorherigen Labormaßstabsversuche, wurden oberhalb des Kopfbodens einer Kolonne mit einem Durchmesser von 10 inch, enthaltend 20 Siebböden, zugeführt, während Wasserdampf in den Boden der Kolonne gerichtet wurde. Ein Wasserdampf Aufgabe-Verhältnis von etwa 3 wurde aufrecht erhalten, um die gewünschte Entfernung von DMF in dem Bodenproduktstrom zu erreichen (> 99,2% Entfernung, basierend auf einer untersuchten Menge an DMF, die der Kolonne in der Aufgabe zugeführt worden ist). Ein Vorerwärmen des Aufgabestroms auf 80-90ºC war vorteilhaft zum Verbessern der Stripeffizienz in der Kolonne. Der DMF/Wasser-Strom wird über Kopf durch den Gegenstromwasserdampffluß gestrippt. Die Kolonnenbodenprodukte, enthaltend das TGS-6-Ac, Salze und Wasser, wurden dem nächsten Verfahrensbereich zur Reinigung geliefert. Die Kopfprodukte werden zu einer anderen Kolonne zur DMF- Gewinnung geleitet (typische Zusammensetzung: 12% DMF, 88% Wasser). Auf diese Art und Weise wurde gequenchte Aufgabe, enthaltend 1,8% TGS-6-Ac, 84% Salze, 54,6 Wasser und 30,4% DMF, gestrippt, um Bodenprodukte zu erzeugen, enthaltend 1,6% TGS-6-Ac, 9,8% Salze, 84,9% Wasser und 0,1% DMF-Reste (99,6% Entfernung des DMF). Das Verhältnis von der Wasserdampfdestillationsaufgabemasse zu der Masse an Bodenprodukten war etwa 1,22.

Desacetylierung von Wasserdampfdestillationsbodenprodukten

Die rohe Salzlösung aus TGS-6-Ac (15,4 kg), erhalten nach der Entfernung von DMF durch Wasserdampfdestillation, ähnlich der oben beschriebenen Vorgehensweise, wurde einer Desacetylierung unterworfen durch Anheben des pH-Werts der Lösung auf 11,5. Dies wurde geschafft durch Zufügen von 50% w/w Natriumhydroxid zu der schnell gerührten Lösung unter Verwendung einer Dosierpumpe unter pH-Wert- Kontrolle. Ausreichend Alkali wurde zu der Lösung zugefügt, um den pH-Wert auf 11 anzuheben und ihn auf diesem Wert für etwa zwei Stunden bei Umgebungstemperatur zu halten. Wenn die Desacetylierung als vollständig 211 betrachten war, wurde die Lösung mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert.

Isolierung von Sucralose aus der desacetylierten Mischung

Die rohe desacetylierte Mischung wurde kontinuierlich extrahiert mit Ethylacetat unter Verwendung eines ROBATEL Gegeustiomextraktionsapparats. Die wässrige Phase (Aufgabe) und Ethylacetat (Extraktionsmittel) wurden dem ROBATEL durch zwei peristartische Masterflex-Digistat-Pumpen im Verhältnis von 4: l (Extraktionsmittel : Aufgabe)zugeführt.
Die Ethylacetatlösung enthaltend das gewünschte Produkt, wurde zu einem dicken Sirup verdampft, welcher in Wasser gelöst wurde. Diese wässrige Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, dann wieder zu einem dicken Sirup verdampft. Der Sirup wurde mit frischem Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Sucralosekristallen beimpft, und sie konnte bei Umgebungstemperatur über einige Tage stehen und kristallisieren. Sucralose wurde erhalten als ein weißer kristalliner Feststoff (24 g; 92,7% w/w). Zusätzliches Kristallisat wurde erhalten durch wiederholtes Verdampfen des Lösungsmittels und Auflösen des Sirups in frischem Ethylacetat. Insgesamt wurden 33,5 g (40,6%) der Sucralose als Feststoffprodukt gewonnen, mit einer ähnlichen Feinheit wie zuvor. Der Rest in der Mutterlauge kristallisierte langsamer über einige Tage aus. Zusätzliches Material kann erhalten werden in folgendem Kristallisat oder durch Recyclieren der Mutterlauge in folgenden Kristallisationen.

Isolierung von kristalliner Sucralose aus Wasser

Eine Ethylacetatlösung, erhalten wie zuvor beschrieben, wurde zu einem dicken, dunklen Sirup aufkonzentriert (62 g 95-97% Sucralose). Da Sirup wurde mit ausreichend Wasser verdünnt, um eine 20%ige Sucraloselösung herzustellen, die Lösung wurde mit 5 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert, um eine Lösung mit leichter Strohfärbe zu geben. Die Lösung wurde konzentriert auf etwa 65% Sucralose, gekühlt auf Umgebungstemperatur, mit Sucralosekristallen beimpft und konnte unter Rühren über 5 Tagen kristallisieren. Die kristalline Aufschlämmung wurde leicht durch Vakuumdestillation des Wassers auf etwa 70-75% Sucralose aufkonzentriert, und die Kristallisation wurde für weitere 24 Stunden fortgeführt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gewonnen und luftgetrocknet, um 20 g des Produkts zu ergeben.

Chlorierung mit Arnold's-Reagenz/Herstellung von Sucralose

Sucrose-6-Acetat (18,93 g) und DMF (172 g) wurden in einen 500 ml Vierhalsrundkolben eingefüllt, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, Thermometer und Vakuumdestillationsansatz. Die Mischung wurde im Vakuum destilliert, bis etwa 50 ml Destillat gesammelt waren (54,8 g Verlust) [dies ist ein Trocknungsschritt, um restliche Feuchtigkeit zu entfernen].
Der Rückstand wurde auf 0-5ºC gekühlt, die Destillationsapparatur wurde durch einem Wasserkondensator und einem Trockenrohr ersetzt, und Chlormethylendimethylammoniumchlorid (Arnold's-Reagenz; 46,8 g, 34734 mmol) wurde in großen Portionen zugefügt, wahrend die innere Reaktionstemperatur unterhalb von 30ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde dann auf 65ºC über 20 Minuten erwärmt, für 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, über 25 Minuten auf 110-115ºC erwärmt und innerhalb dieses Bereichs für 3,75 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0-5ºC gekühlt und basisch gemacht durch Zusatz von 189 g einer 3 molalen wässrigen Natriumhydroxidlösung, welche auf 0ºC vorgekühlt worden war. Nach 45 Minuten war die Desacylierung zu Rohsucralose vollständig (überwacht durch TLC), und die Mischung wurde neutralisiert durch den Zusatz von 17,8 g Eisessigsäure. Eine HPLC- Untersuchung der Rohmischung zeigte an, daß die Mischung 11,35 g (65% Ausbeute) Sucralose enthielt.
Eine Wasserdampfdestillation wurde durchgeführt, um das DMF gemäß der zuvor beschriebenen Vorgehensweise zu entfernen. Die Ergebnisse aus der Arnold's-Chlorierung und aus Chlorierungen, durchgeführt durch die direkte Einführung von Phosgen zu DMF-Lösungen von Sucrose-6-Acetat, zeigen an, daß zwischen 80-90% der theoretischen Menge an DMF gewonnen werden können.
Das rohe Sucraloseprodukt wird gewonnen aus den DMF-erschöpften Stripperboderpodukten durch Extraktion mit einem geeigneten wässrigen, salzunlöslichen organischen Lösungsmittel [Beispiele schließen Dichlormethan, Chloroform, 2-Butanon, Cyclohexanon, Etyhlacetat ein; wobei die beiden letzten besonders effektiv und wünschenswert aufgrund von verfahrenstechnischen und toxikologischen Gründen sind]. Die wässrigen organischen Extrakte wurden rückextrahiert mit Wasser, um die Sucralose in die wässrige Phase zu übertragen. Die Wasserlösung wurde mit Kohle entfernt, konzentriert, und die Sucralose kristallisierte in > 91 w/w Reinheit auf einer Kohlenhydratbasis. Die Mutterlaugen können zum Recyclieren verwendet werden, um zusätzliches Material zu erhalten. Alternativerweise kann die Sucralose durch eine vorherige Kristallisation aus dem organischen Extraktionsmedium (insbesondere Ethylacetat) gereinigt werden, welches die Trennung des gewünschten Produkts aus weniger polaren Materialien und Farbkörpern erleichtert Das folgende Beispiel demonstriert die Verwendung des Sucrose-6-Benzoatanalogen, um die gleiche Transformation durchzuführen, d. h. Dibenzoylierung unmittelbar anschließend an den Chlorierungsschritt, um Rohsucralose zu erzeugen 1 h diesem Fall wurde das DMF nicht durch Wasserdampfdestillation entfernt, und der extraktive Reinigungsversuch wurde eingesetzt. Der extraktive Reinigungsversuch wird, obwohl möglich, in der vorliegenden Erfindung nicht verwendet, da das DMF die Ausbeute durch Wechselwirkung mit der Gewinnung der rohen Sucralose reduziert, z. B., restliches DMF, welches durch die Extraktionen getragen wird, wechselwirkt mit der Kristallisation der Sucralose. Das folgende Beispiel ist daher zu Vergleichszwecken eingeschlossen.

Chlorierung von Sucrose-6-Benzoat

Direkte Umwandlung zu roher Sucralose

Zu einem 100 ml Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Thermometer, Additionstrichter, luftgekühltem Kondensator und Argoneinlaß, wurden 18 ml DMF zugegeben. Dieses wurde auf -5ºC gekühlt, und zu ihm wurden 6,8 ml (99% rein; 71,7 mmol) Phosphoroxychlorid tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, um die Innentemperatur bei oder unterhalb von 10ºC zu halten. Nach Vervollständigung dieser Zugabe wurde die Mischung auf -10ºC gekühlt, und zu ihr wurde tropfenweise eine Lösung zugefügt, bestehend aus 5,0 g (912% rein; 10,21 mmol), gelöst in 9 ml trockenem DMF, mit einer solchen Geschwindigkeit, um sicherzustellen, daß die Innentemperatur nicht 6ºC überstieg. Nach Vervollständigung dieser Zugabe wurde die klare Reaktionsmischung auf 60ºC über 20 Minuten erwärmt. Das Erwärmen wurde dann über eine Dauer von 15 Minuten gesteigert, um eine Innentemperatur von 85ºC zu erreichen, bei welcher Temperatur die Mischung für eine Stunde gehalten wurde. Die resultierende goldgelbe Lösung wurde dann auf 115ºC erwärmt und dort für drei Stunden gehalten. Die resultierende rotbraune Mischung wurde dann auf ca. 50ºC gekühlt, und zu ihr wurden in einer Einzelportion 145 ml einer 4N wässrigen Natriumhydroxidlösung (580 mmol), die vorgekühlt worden war, zusammen mit 35 g Eis, zugefügt. Die alkalische Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 45 Minuten gerührt, wonach eine TLC-Analyse anzeigte, daß der Umsatz von Sucralose-6-Benzoat zu Sucralose vollständig war. Die Mischung wurde zweimal mit jeweils 150 ml Toluol extrahiert, um nicht polare Verunreinigungen zu entfernen, und wurde danach wiederholt mit 100 ml Aliquoten 2-Butanon extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 3,42 g eines rötlichen Sirups zu liefern, welcher 36,9% w/w % Sucralose (31,1% Ausbeute über zwei Stufen) enthielt. Die wässrige Phase enthielt zusätzliche Sucralose, welche durch wiederholte Extration mit 2-Butanon gewonnen weiden kann.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von Sucralose aus einer Aufgabemischung aus (a) 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor- 4,1',6'-trideoxygalactosucrose, (b) Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid, (c) Wasser, und (d) anderen chlorierten Sucrosenebenprodukten, in einem Reaktionsmedium, umfassend ein tertiäres Amid, wobei das Verfehlen umfaßt:

(i) Desacylieren der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose durch Anheben des pH-Wertes der wässrigen Lösung aus (a), (b), (c) und (d) auf etwa 11 (± 1) bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, ausreichend, um die Desacylierung zu bewirken, um eine wässrige Lösung herzustellen, umfassend Sucralose, Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid, und andere chlorierte Sucrosenebenprodukte, in einem Reaktionsmedium umfassendem tertiäres Amid;

(ii) Entfernen des tertiären Amids; und

(iii) Gewinnen von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii).

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (ii) durch Wasserdampfdestillation durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amid N,N-Dimethylformamid ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose 6-O-Acetyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'- trideoxygalactosucrose oder 6-O-Benzoyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6-trideoxygalactosucrose ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt eines Extrahierens von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (iii) ausgefüllt wird durch eine Chargen-, kontinuierliche, oder kontinuierliche Gegenstrom-Extraktion.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Sucralose weiter durch Kristallisation gereinigt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation aus Wasser oder Ethylacetat durchgeführt wird.

8. Verfahren zum Herstellen von Sucralose aus einer Aufgabemischung aus (a) 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor- 4,1',6'-trideoxygalactosucrose, (b) Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid, (c) Wasser, und (d) anderen chlorierten Sucrosenebenprodukten, in einem Reaktionsmedium, umfassend ein tertiäres Amid, wobei das Verfahren umfaßt:

(i) Entfernen des tertiären Amids, um eine wässrige Lösung aus (a), (b) und (d) herzustellen, aus der ein Hauptteil des tertiären Amids in der Aufgabemischung entfernt worden ist;

(ii) Desacylieren der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose durch Anheben des pH-Wertes des wässrigen Losungsprodukts aus Schritt (i) auf einen pH- Wert von wenigstens etwa 11 (±) bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, ausreichend, um die Desacylierung zu bewirken, um eine wässrige Lösung herzustellen, umfassend Sucralose, Salz, einschließend Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid, und andere chlorierte Sucrosenebenprodukte; und

(iii) Gewinnen von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii).

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet daß die 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose 6-O-Acetyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'- trideoxygalactosucrose oder 6-O-Benzoyl-4,1'6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalactosucrose ist.

10. Schritt (iii) ausgeführt wird durch Extrahieren von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii) durch ein organisches Lösungsmittel, gefolgt von Kristallisation von Sucralose aus dem organischen Lösungsmittel.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (iii) ausgeführt wird durch Extrahieren von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii) durch ein organisches Lösungsmittel, gefolgt von Kristallisation von Sucralose aus Wasser.

13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amid N,N-Dimethylformamid ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung des tertiären Amids in Schritt (i) durch Wasserdamfdestillation bewirkt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt eines Extrahierens von Sucralose aus dem Produkt aus Schritt (ii) ausgeführt wird durch eine Chargen-, kontinuierliche, oder kontinuierliche Gegenstrom-Extraktion.