KR100390629B1

KR100390629B1 - 결정형수크랄로즈-6-에스테르의중간분리없는수크랄로즈의제조방법

Info

Publication number: KR100390629B1
Application number: KR1019950035395A
Authority: KR
Inventors: 주안엘.나비아; 로버트이.워크업; 데이빗에스.네이디치; 니콜라스엠.버논
Original assignee: 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 1994-10-17
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 2003-12-06
Also published as: NO954111L; ES2157304T3; EP0708110A3; EP0708110A2; TR199501279A2; MY113405A; US5498709A; EP0708110B1; PT708110E; NZ280208A; NO304950B1; IL115562A; CA2160641C; KR960014150A; IL115562A0; NO954111D0; AU3420195A; GR3035878T3; JP4450436B2; CA2160641A1

Abstract

본 발명은 수크랄로즈-6-에스테르를 중화된 염소화 반응 혼합물로부터 3 급 아미드 반응 담체를 제거하기 전 또는 후에 직접 탈아실화함으로써 수크랄로즈 및 염과 불순물의 수용액을 제조하고, 이로부터 수크랄로즈를 추출에 의해 회수하고, 바람직하게는 결정화에 의해 정제하는, 수크랄로즈-6-에스테르로부터 수크랄로즈를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

결정형 수크랄로즈-6-에스테르의 중간 분리 없는 수크랄로즈의 제조방법

본 출원은 미합중국에 1994. 10. 17. 자 제출된 특허출원 제 08/323,954호의 CIP 출원이다.

본 발명은 수크랄로즈-6-에스테르의 중간 분리공정 없는 수크랄로즈의 제조방법에 관한 것이다.

인공 감미료 4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시-갈락토수크로오즈 ("수크랄로즈")는 4, 1', 6' 위치의 수산기를 염소로 치환함으로써 수크로오즈로부터 유래된다. 이 화합물의 제조방법에서, 4 번 위치의 스테레오 구조식은 반전된다. 그러므로 수크랄로즈는 하기의 분자 구조식을 가지는 갈락토-수크로오즈이다:

치환된 수산기의 반응성이 상이하므로, 즉 두 개는 1 차이고, 하나는 2 차이므로, 염소 원자가 원하는 위치로만 향하게 하는 것이 주요 합성상의 문제이나, 이러한 합성은 6 번 위치의 1 차 수산기가 최종 산물에서 치환되지 않는다는 사실로 인해 더욱 어렵다.

4, 1' 및 6' 번 위치에서 수산기가 염소화되기 이전에 6 번 위치의 반응성 수산기가 먼저 에스테르기에 의해 차단되고, 가수분해에 의해 에스테르 치환기를 제거함으로써 수크랄로즈를 제조하는, 수크랄로즈를 제조하기 위한 서로 다른 많은 합성 경로가 개발되어있다. 이와 같은 합성 경로중 일부는 수크로오즈-6-에스테르의 주석-매개 합성을 포함한다. 예를들면, Navia (미합중국 특허 제 4,950,746 호), Neiditch 등 (미합중국 특허 제 5,023,329 호), Walkup 등(미합중국 특허 제 5,089,608 호 - "Walkup 등-I"), Vernon 등 (미합중국 특허 제 5,034,551 호), 및 Sankey 등의 1994. 5. 2. 자로 출원된 미합중국 특허출원 제 08/237,947 호에 의해 개시되고, 본 출원의 양수인에게 양도된 주석-매개 경로가 있다.

상기 인용된 합성 경로에 의해 제조된 수크로오즈-6-에스테르는 일반적으로 Walkup 등 (미합중국 특허 제 4,980,463 호 - "Walkup 등-Ⅱ")의 방법에 의해 염소화된다. 염소화 방법은 통상 N,N-디메틸포름아미드 ("DMF") 와 같은 3 급 아미드와 염 (염소화 반응 완결후 염소화제를 중화시킨 결과로서 생성된 것), 및 불순물의 용액중에서 생성물로서 4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오즈-6-아세테이트 ("TGS-6-Ac", 수크랄로즈-6-에스테르가 아세테이트 에스테르일 때, 또는 일반적으로 "TGS-6-에스테르") 와 같은 수크랄로즈-6-에스테르를 제조한다.일 측면에서 본 발명은 Walkup 등-Ⅱ 의 염소화 방법의 생성물인 3 급 아미드의 용액으로부터 TGS-6-에스테르의 회수 방법을 제공하는 것이다.

Walkup 등-Ⅱ 에 개시된 방법 및 1994. 2. 18. 자 출원되고(또한 1995. 1. 1. 자 미합중국 특허출원 제 08/368,466 호로서 재출원된) 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된 Navia 등의 미합중국 특허출원 제 08/198,744 호, "수크랄로즈 중간체의 회수방법" 에 개시된 방법과 같은, 이미 개시된 선행 방법들에서, 하기 공정들, 즉,

a. 중화 단계후 염소화 반응을 위한 3 급 아미드 반응 담체(vehicle)를 증기 증류에 의해 제거(Navia 등에 개시되어 있음)하여 염, TGS-6-에스테르 및 불순물을 포함하는 수성 혼합물을 형성하고;

b. 그후 에틸아세테이트와 같은 적절한 유기 용매를 사용하는 추출법에 의해 수성 혼합물로부터 TGS-6-에스테르를 회수하며;

c. 그후 조 TGS-6-에스테르를 탈아실화하여 수크랄로즈를 생성하고;

d. 수크랄로즈를 역류(counter-current) 추출법으로 회수하고, 결정화에 의해 정제하는 공정에 의해 Walkup 등-Ⅱ 의 염소화 반응 혼합물로부터 수크랄로즈를 제조한다.

본 발명은 TGS-6-에스테르를 직접 탈아실화하여 수크랄로즈 및 염과 불순물의 수용액을 제조하고, 이로부터 유기 용매를 사용한 추출법에 의해 수크랄로즈를 회수한후, 바람직하게는 역류 추출법, 결정화 또는 양 기술의 결합에 의해 수크랄로즈를 정제한다.

본 발명의 방법은 상기 수트랄로즈 제조방법, 예를들어 제 08/368,466 호에서 Navia 등에 의해 개시된 방법보다 몇 가지 잠재적인 경제적 장점을 가지고 있다. 이들은 하기를 포함한다 :

1. 전체 공정에서 고체 취급 단계의 감축, 즉 TGS-6-Ac 를 별도로 분리하지 않는다. 이는 필요한 장치를 효과적으로 감축한다 (즉 액체에서 고체를 분리하는데 사용되는 원심분리기에 대한 필요성이 덜함);

2. 모액을 재-수확하는데 필요한 단계 감축 (즉, 보다 적은 재결정화 단계). 이는 수크랄로즈의 결정화가 수크랄로즈-6-아세테이트의 결정화보다 용이한 것으로 보이기 때문이다.

3. 전체 수율이 약간증가된 것으로 보인다. 이는 수크랄로즈로 정확히 염소화 치환되는 디아세테이트의 전환 때문일 수 있다. Navia 등의 방법에서 TGS-6-Ac 의 엄격한 정제 공정때문에 이들 디아세테이트는 유실될 수 있다.

본 발명은 3 급 아미드를 함유하는 반응 매질에서 (a) 6-O-아실-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈 ["TGS-6-에스테르"], (b) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, (c) 물, 및 (d) 기타 염소화 수크로오즈 부산물의 공급 혼합물로부터 수크랄로즈를 제조하는 방법을 제공하는데, 이때 이 방법은 하기 공정을 포함하고 있다 :

(ⅰ) 6-O-아실-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈를 탈아실화하여 수크랄로즈, (b) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, 및 (d) 기타 염소화 수크로오즈 부산물을 함유하는 수용액을 제조하고;

(ⅱ) 추출후 결정화 또는 추출 기술만에 의해 상기 단계 (ⅰ) 의 생성물로부터 수크랄로즈를 회수한다.

일 측면에서, 본 발명은 3 급 아미드를 함유하는 반응 매질에서 (a) 6-O-아실-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈, (b) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, (c) 물, 및 (d) 기타 염소화 수크로오즈 부산물의 공급 혼합물로부터 수크랄로즈를 제조하는 방법을 제공하는데, 이때 이 방법은 하기 공정, 즉

(ⅰ) 3 급 아미드를 함유하는 반응 매질에서, 6-O-아실-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈를 탈아실화하기에 충분한 시간 및 온도에서 상기 (a), (b), (c) 및 (d) 의 수용액의 pH 를 약 11 (± 1) 로 상승시킴으로써 탈아실화하여 수크랄로즈, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, 및 기타 염소화 수크로오즈 부산물을 함유하는 수용액을 제조하고;

(ⅱ) 상기 3 급 아미드를 증기 증류법 또는 추출법에 의해 제거하며;

(ⅲ) 상기 (ⅱ) 단계의 생성물로부터 추출후 결정화, 또는 추출 기술만을 이용하여 수크랄로즈를 회수하는 것을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명의 방법은 예를들어 하기 단계들, 즉,

(ⅰ) 상기 3 급 아미드를 증기 증류법에 의해 제거하여 상기 공급 혼합물중 대부분의 3 급 아미드가 제거된 (a), (b) 및 (d) 의 수용액을 제조하고;

(ⅱ) 6-O-아실-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈를 탈아실화하기에 충분한 온도 및 시간동안 상기 (ⅰ) 단계의 수용액 생성물의 pH를약 11 (± 1) 로 상승시킴으로써 탈아실화하여 수크랄로즈, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, 및 기타 염소화 수크로오즈 부산물을 함유하는 수용액을 제조하며;

(ⅲ) 상기 (ⅱ) 단계의 생성물로부터 추출후 결정화, 또는 추출 기술만을 사용하여 수크랄로즈를 회수함에 의해, 탈아세틸화를 수행하기 전에 3 급 아미드를 제거함으로써 수행된다.

본 발명의 방법은 상기에 인용된 Walkup 등-Ⅱ 에 기재된 염소화 반응의 중화(치(quench)) 생성물과 같이, 3 급 아미드 (바람직하게는 DMF) 반응 매질에서의 6-O-아실-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈를 함유하는 조성물을 그의 공급 혼합물로서 사용한다. 바람직한 6-O-아실-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈 에스테르들은 6-O-아세틸-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈 및 6-O-벤조일-4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈이다.

실험실 규모에서, 조 염소화 반응 생성물은 Walkup 등-Ⅱ 의 방법에 따라 알칼리나 알칼리 토금속 수산화물의 빙냉 수용액 또는 슬러리 1 몰 당량 (기제 포스겐)을 첨가함으로써(한 번에) 회분 조작에서치할 수 있다. 바람직한 알칼리제는 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 수산화물을 포함한다. 더 묽은 알칼리 수용액, 예를들어 3 내지 4 N 수산화나트륨이 바람직하다. 보다 넓은 범위의 농도를 사용할 수 있다 (예를들어, 2 내지 8 N 수산화나트륨). 더 낮은 농도에서는 염의 침전이 감소되거나기피될 수 있으며, 이는 공정 흐름이 수용해야 하는 고체의 양을 상당히 감소시킨다. 그러나 농도가 너무 낮을때(예를들어 약 2 N 미만), 생성물 흐름은 공정의 효율에 부작용을 일으킬 수 있는 정도까지 희석된다.

상기치법의 바람직한 실시 방법에서, 냉 수성 알칼리를 pH 를 11 내지 10 으로 상승시키기에 충분한 양으로 가능한 한 빨리 격렬한 교반하에 첨가한다. 이 온화하게 상승된 pH 에서 수 분간 교반한 후,치 용액을 예를들어 농축 수성 염산 또는 빙초산을 첨가함로써 pH 5-7 로 중화시킨다. pH 8-10 에서치된 염소화 반응 혼합물을 간단히 처리하여 염소 원자에 의해 치환되지 않은 수크로오즈-6-에스테르의 수산기 모두를 원래 수산기 형태로 확실하게 되돌리는 유익한 효과를 가진다.

또한 모든 염들, 잔류 3 급 아미드 (DMF) 등의 존재하에 pH 11 (± 1) 을 얻기에 충분한 수성 알칼리를 가할 수 있고, 6-아실 기능기를 제거하여 직접 수크랄로즈를 얻기에 충분한 시간동안 유지할 수 있다. 이는 디메틸아민과 포름산 나트륨으로 가성 알칼리 가수분해에 의해 유실된 DMF 일부를 소모하면서 수행된다. 이러한 이유 때문에, 또한 하기하는 보다 구체적인 설명에서와 같이, DMF 를 제거하기 이전의 탈아실화는 덜 바람직한데, 이는 재순환 및 재활용을 위해 모든 DMF 를 회수하는 것이 바람직하기 때문이다.

조 염소화 반응 생성물의 혼합물을치시키기 위한 회분 방법은 열 및 질량 전달에서의 비효율성 때문에 규모 제한이 있다. "이중-흐름(dual-stream)" 또는 "동시 첨가(concurrent addition)" 법으로서 알려진 개선된 방법은 pH 와 온도 조절 조건하에 격렬히 교반하면서 주의 깊게 계량된 비율로 수성 알칼리 및 (약 실온으로) 냉각된 조 염소화 생성물의 흐름을 혼합하는 것을 포함한다. 이중-흐름치 방법의 첫 번째 장점은치 과정에 걸쳐 pH, 온도 및 혼합 비율을 완전하게 조절한다는 점이다. 따라서 생성물 손실을 초래하는 부반응은 최소화된다. 이중-흐름치 방법의 또 다른 장점은 하부 배수관 또는 펌프에 잘 맞는치 용기를 사용함으로서 연속적으로 조작할 수 있다는 점이다. 연속적인 형태에서 이중-흐름치 방법을 조작함으로써, 비교적 다량의 조 염소화 생성물을 적절한 크기를 가진치 용기를 사용하여 가공할 수 있다. 이러한 연속 조작은 상업적 조작에서치시키는데 사용될 수 있는 인-라인 (in-line) 혼합 공정과 대략 근접해 있다.

1500-mℓ 자켓치 용기를 사용함으로써, 조 수크랄로즈-6-에스테르 생성물 혼합물은 분당 약 10 mℓ 의 염소화 혼합물의 일정한 공급 속도, 약 15 ℃(냉각제 온도 5 ℃)의치 혼합 온도, 양호한 혼합을 보장하기에 충분한 교반속도를 가진 4-날개 프로펠라형 교반기 24, 및 pH 조절 펌프상에서 pH 8.5 의 pH 조절 설정을 통해 효율적으로치시킬 수 있는 것으로 결정되었다. 이 결과는 (치 초기단계 동안 정확한 pH 측정을 위해 충분한 용액량을 가지기 위해서는) 알칼리제로서 3 N 또는 4 N NaOH, 및치 용기내 3 : 1 내지 1 : 3 DMF-H₂O 약 100 mℓ 의 출발 충진물을 사용하여 수득된다.

DMF 제거

수산화나트륨을치 단계에서 사용하고 3 급 아미드가 DMF 일때,치 단계에서 형성된 염은 염화나트륨, 디메틸아민 염산염 및 소량의 포름산 나트륨을 포함한다. 만일 탈아실화 반응을 수행하기에 충분하도록 pH 를 상승시킴으로써치를 탈아실화 반응과 함께 연속적으로 진행한다면,치되어 탈아실화된 생성물 혼합물로부터의 수크랄로즈의 추출은 DMF (또는 다른 제 3 급 아미드) 존재 및 추출 단계에서 유기상 및 수상 사이에 분포하려는 그의 경향에 의해 어려워질 것이고, 이것은 수크랄로즈를 제조하기 위한 공정 순서에서 필연적인 다음 단계가 될 것이다. 3 급 아미드는 두 상에서 모두 수크랄로즈를 용해시킬 것이고, 또한 두 상에 존재하는 다른 물질들도 용해시킬 것이며, 이는 좋은 수율의 수크랄로즈 회수를 어렵게 하고/거나 비경제적이게 할 것이다. 또한 DMF 또는 다른 3 급 아미드의 존재는 추출 용매로부터의 결정화에 의한 수크랄로즈의 정제의 효율을 저해한다. 또 다른 가능한 어려움은 3 급 아미드의 염기-촉매 분해일 것이다. 이러한 모든 이유들 때문에, DMF 와 같은 3 급 아미드는 수크랄로즈의 회수 및 정제 이전에 제거되어야 한다. 또한 탈아실화 단계 이전에 DMF 를 제거하는 것이 바람직하다.

치 공급 혼합물 (바람직한 형태) 또는치 및 탈아실화 반응 혼합물에서 DMF (또는 다른 3 급 아미드)의 대부분을 제거하기 위하여 증기 스트립핑(stripping) 조작을 수행한다. 앞의 구문에서 개설한 바람직하지 못한 결과를 피하려면 적어도 95 %, 바람직하게는 약 98 내지 99.9 % 의 DMF 를 제거하는것이 바람직하다.

증기 스트립핑에 의한 DMF (또는 다른 3 급 아미드) 제거시, DMF 는 공정 흐름에서 효과적으로 물로 대체되며, DMF 는 그후 증류에 의해 수성 오버헤드(overheads)로부터 회수되어 재순환될 수 있다.

치된 수크랄로즈-6-에스테르 염소화 생성물로부터 DMF 를 스트립핑 하기 위해 디자인된 실험실-규모 폴링(falling)-필름 충진-컬럼 증기 증류 장치의 예는 5.0-cm 의 직경, 5-mm 라쉬그(Raschig) 고리 또는 적절한 충진물로 충진된 90-cm 의 긴 진공-쟈켓 증류 컬럼이다. 또한 15-플레이트, 쟈켓, 올더쇼(Oldershaw) 컬럼을 사용할 수도 있다. 전형적으로 예열된치 생성물은 컬럼의 최상부에 분당 약 5.0 - 5.5 g 의 속도로 도입된다. 증기는 컬럼의 하부에 위치한 사이드암(sidearm)을 통해 컬럼에 도입된다. 무응축물 증기가 요구되므로, 증기는 "예비가열기"를 통과하여 운반된 어떠한 응축물도 트랩한다. 실험실에서, 이 예비가열기는 일반적으로 가열 덮개에 잘 맞는 소형 다목 플라스크이다. 전형적인 증기 공급 속도는 분당 38-47 g 의 범위 (상부 및 하부 생성물의 중량을 더한후 염소화 공급물 중량을 빼서 계산함)로, 이는 4 : 1 내지 12 : 1 범위의 증기-대-공급물 비율에 상응하며, 전형적으로는 충진된 컬럼 조립물에서 증기 대 공급물의 비율은 7.5 : 1 내지 9 : 1 이다. 바람직한 예는 증기 : 공급물의 비율이 낮고 플레이트가 보다 많은 것, 즉 증기/공급물 비율이 약 4 : 1 인 15 개의 플레이트를 사용하는 것이다.

컬럼의 최상부에 도입하기 이전에치된 염소화 공급물의 예열을 스트립핑조작의 효율성을 증대시키기 위해 수행한다. 예열은 통상 공급물을 증기의 이차적 소스를 사용하여 가열된 밀폐 유리 코일 장치를 통해 통과시킴으로써 실험실에서 진행된다. 공급물은 정상적으로는 약 90 - 95 ℃ 로 가열된다.

DMF 제거의 효율성은 또한 "재가열기" 를 사용함으로써 (즉 스트립핑 컬럼에 환류시키는 것과 같은 방법으로 하부 생성물을 가열함으로써) 촉진될 수 있다.

온도는 열전쌍(thermocouple) 장치를 사용하여 장치상의 두 위치에서 유리하게 측정된다. 상기치된 염소화 공급물 온도 이외에, 증류 컬럼 상부를 통과하는 증기의 온도도 측정한다. 상부 증기 온도는 통상 약 99 내지 104 ℃이다.

수크로오즈-6-아세테이트의 전형적인치 염소화 생성물은 약 1.5-5 중량 %의 수크랄로즈-6-에스테르, 약 35-45 중량 %의 DMF, 약 35-45 중량 %의 물, 및 약 12-18 중량 %의 염을 함유한다. 이와 같은 생성물 혼합물이 실험실-규모 증기-스트립핑 장치를 통과한후, 하부 생성물들은 통상 약 1-3 중량%의 수크랄로즈-6-에스테르, 약 0.1-0.5 중량 %의 DMF, 약 80-90 중량 %의 물, 및 약 8-12 중량 %의 염 (나트륨과 염화물 분석시, NaCl 로 표시됨) 으로 구성된다.

컬럼 체류시간이 7-10 분인 전형적인 실험실 조건하에서,치된 염소화 공급물의 pH 가 중성 내지 약산성 (pH 5.0-7.0) 인 경우에는 수크랄로즈-6-아세테이트의 분해를 전혀 검출할 수 없다.

유사한 조건을치 및 탈아실화 반응 혼합물로부터 DMF 를 증기-스트립핑하는데 사용할 수 있다.

수크랄로즈-6-에스테르의 탈아실화

본 발명의 바람직한 형태에서, 3 급 아미드를 제거한후 수크랄로즈-6-에스테르는 탈아실화를 수행하기에 충분한 온도 및 시간동안 반응 혼합물의 pH를 약 11 (± 1) 로 상승시킴으로써 탈아실화된다. 이 단계는 통상 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 교반하에 충분히 첨가함으로써 pH 를 목적하는 수준으로 상승시킴으로써 수행된다. 약 15 - 35 ℃ 에서 약 30 분 내지 2 시간 범위내의 반응 시간 및 온도가 유용한 것으로 밝혀졌다. 탈아실화의 마지막 즈음에, 존재하는 염기는 염산을 첨가함으로써 정상적으로는 pH 약 5 내지 7 로 중화될 것이다. 중화후 수성 반응 혼합물은 수크랄로즈, 염 (상기한 바와 같이, 바로 위에서 언급한 중화 단계에 의해 제조된 염을 합함), 및 기타 염소화 수크로오즈 부산물을 포함한다.

수크랄로즈의 추출

탈아실화 이후에 수크랄로즈는 다양한 유기 용매를 사용하여 수성 염수 용액의 추출에 의해 분리된다. 이들 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소-부틸 케톤, 메틸 이소-아밀 케톤, 메틸렌 염화물, 클로로포름, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 등을 포함한다. 추출 선택성, 재순환 용이성, 및 독성에 대한 안전성을 고려할 때 에틸아세테이트가 바람직하다.

수크랄로즈 분리는 전형적으로 실험실에서 먼저 조 중화 탈아실화 반응 생성물을 부분적으로 증발시킴으로써 수행된다. 존재하는 물의 약 절반을 선택적으로 제거하여 약 2-5 중량 % 탄화수소류 및 약 15-25 중량 % 염을 함유하는 용액을 제조한다. 분리 공정은 정상적으로는 에틸아세테이트 또는 기타 적절한 용매를 사용하여 3 회의 연속 추출을 행함으로써 수행된다. 추출물을 배합하고, 임의로 수세할 수 있다 (잔류 DMF 와 디클로로디데옥시수크로오즈 유도체가 유기 상으로 배분될 정도로 이들을 부분적으로 제거할 때까지).

상술한 회분 추출 기술 이외에도, 추출은 또한 역류 혼합기-설정기 추출계에서 희석(증발에 의해 농축되지 않은 것) 흐름상에서 연속적으로 수행될 수 있다. 장점은 어떠한 선행 증발-농축 단계도 필요로 하지 않는다는 점이다. 이와 같은 역류 추출 기술은 당업계에 공시되어 있다.

일단 적절한 유기 용매의 용액으로서 수성 염수로부터 조 수크랄로즈를 회수하였을 때, 이를 농축하여 요구하는 순도를 얻을 때까지 동일한 용매로부터 결정화 및 재결정화하여 생성물을 정제할 수 있다. 또한 수크랄로즈를 메탄올-에틸아세테이트와 같은 용매 혼합물 또는 물로부터 결정화하여 원하는 수준의 순도를 얻을 수 있다. 역류 방식에서 용매-물 혼합물들간에 수크랄로즈의 연속적인 배분은 정제가 일어나게 하고, 마찬가지로 직접적인 액체 충진 공정의 가능성을 열어준다 (즉 어떠한 물질 분리 공정도 필요하지 않고; 최종 공정 흐름은 사용을 위해 바로 포장될 수 있는 필수 내역을 가진다).

상술한 정제/회수 공정의 다른 주목할 만한 측면 (즉 추출후 결정화)은 추출 및 정제 단계에서 동일한 용매를 사용할 수 있다는 점이다. 전형적으로(즉 다른 화학물질을 사용하는 경우) 정제될 화학 생성물을 그것을 추출하기 위해 사용되는 것과 동일한 용매로부터 결정화하는 것은 드물다. 그러나, 이 경우에, 희석 및 비교적 저 수준의 불순물의 배합은 수크랄로즈를 추출 동안 용액에 잔류시키며, 추출된수크랄로즈를 함유하는 용액을 농축시킨후 수크랄로즈 생성물을 동일한 용매로부터 결정화할 수 있게 한다.

실험예

수크로오즈-6-안세테이트의 염소화

수크로오즈-6-아세테이트 416.94 g (1.084 몰) 을 함유하는 DMF (1.447 kg) 중 조 수크로오즈-6-아세테이트 용액을 2.51 kg 의 신선한 DMF 에 희석시킨다. 이 용액을 -2 ℃ 로 냉각시키고 (드라이아이스/아세톤/수조), 포스겐(1.125 kg, 99 %, 11.26 몰) 을 5.4 내지 6.7 g/분의 속도로 첨가하면서 격렬하게 교반한다. 대부분의 첨가 동안 혼합물의 온도를 5-12 ℃ 로 유지한다.

반응 혼합물을 상온에서 30 분간 교반하고, 2-3 시간에 걸쳐 115 ℃ 로 가열한후, 1.75 시간 동안 115 ± 1℃ 로 유지하고, 30 분에 걸쳐 35 ℃ 로 냉각한다. 최종 질량 4.34 kg 으로 이중 흐름 가성치 및 추후 공정을 실시한다.

이중 흐름치

염소화 혼합물 (전형적으로 약 3.5 - 4.5 kg)을 하부에 꼭지가 달리고, DMF-물의 1 : 1 혼합물 200 mℓ 를 함유하는 쟈켓을 입힌 2-L 수지 반응용기(뚜껑이 없음)에 10 mℓ/분의 속도로 FMI 랩 펌프 (모델명 RP-G 20)를 사용하여 펌프질한다. pH 설정점이 9.0 이고 펌프 스트로크가 25 % 로 설정된 pH-조절된 돌출 펌프를 사용하여 수성 NaOH (3N, 12 %) 5 kg을 동시에 전달한다. 비례 밴드폭(band-width)을 pH 의 어떠한 오버슛(overshoot)도 최소화하기 위하여 최대 설정 (± 1 pH 단위)으로 한다.치 플라스크의 쟈켓 온도를 포르마 사이언티픽(Forma Scientific) 순환조로 조절한다. 쟈켓 온도는 5 ℃로 유지한다.치 혼합물의 온도를 초기에 6 ℃ 로 하였다가 초기 10 분내에 20 ℃ 로 상승시킨다. 그후 전체치 시간동안 온도를 약 17 ℃ 로 안정화시킨다.치하는 동안 pH 를 플라스크에서 8.0 내지 8.5 사이에서 변화시킨다. 이 혼합물을 강력한 실험 교반기를 사용하여 격렬하게 교반한다.치 용기가 최대로 충진될 때치 혼합물을 용기로부터 조금씩 제거한다. 각 회분을 상기 조건에서 약 6 시간내치한다. 대부분의 회분에서, 약 9 kg 의치 혼합물을 수득한다. 4,1',6'-트리클로로-4,1',6',-트리데옥시갈락토수크로오즈-6-아세테이트 ("TGS-6-Ac") 는 혼합물중에 2 중량 %로 존재한다.치하는 동안 2 몰-% 미만의 탈아세틸화를 달성하기 위해서 조건 및 매개변수들을 최적화한다.

소결 유리 부흐너 깔대기를 통한 진공 여과 또는 원심분리를 이용하여 불용성 입자들을 제거하기 위하여 모든치 회분을 진공 여과한다. 여액을 분석을 위해 샘플링하고 계속 증기 스트립핑을 실시한다.

증기 스트리핑

1. 실험 규모 :

치 혼합물을 회분에서 증기 스트립핑한다. 증기 스트립핑을 통해 다음 두 가지를 수행한다: 1) 추출을 용이하게 하기 위한 DMF의 제거, 2)치 혼합물에서 발견된 타르, 중합성 가용성 물질의 제거. 증기 스트립핑은 I. D.가 4 인치인, 절연이 잘 된 4 피트 긴 유리 컬럼에서 수행된다. 하부에서 1% 미만의 DMF 를 수득하기 위하여 조건들을 최적화한다. 컬럼에 1/4 " 크기의 라쉬그 고리를 채운다. 증기 대 공급물 비율은 6 내지 8 의 범위이다.

3 개의 모든 회분 증기를 스트립핑한후, 컬럼을 1 N 가성 용액으로 세정하여 패킹된 컬럼 표면으로부터 타르, 중합성 물질을 제거한다. 증기 스트립핑 조작은 전형적으로 6 시간내에 완결된다. 공급중 매 9 kg 회분마다, 약 1.5 중량% 의 TGS-6-Ac 를 사용하여 증기-스트립핑된 하부 약 13 kg 을 제조한다.

통상적인 조작 방법은 FMI 랩 펌프 (RP-G 20)로치된 여과 혼합물을 스팀을 갖는 쟈켓에 4" 그라함-형 응축기로 구성되어 있는 예비 가열기를 통하여 컬럼의 최상부 중앙으로 직접 펌프질하는 것이다. 증기를 재가열기 (마그네헬릭(magnehelic) 저압 게이지를 가진 3-목, 500 mℓ 플라스크, 및 가열 맨틀)를 통과시켜 패킹 아래의 하부에 있는 컬럼으로 들어가기 전에 응축물을 제거한다.

컬럼 압력을 조작을 통해 물의 0-3 in. 으로 유지한다. 공급 속도는 계량 저장지로부터 펌프 속도를 조절함으로써 초기에 결정한다. 하부 수집속도는 계량 리시버(receiver) 에 수집함으로써 측정한다. 증류 속도는 컬럼의 최상부에서 유출액을 응축함으로써 측정한다 (mℓ/분). 증기 속도는 차이 (증기 = 최상부 + 하부 - 공급)에 의해 결정한다.

2. 대규모 증기 스트립핑 :

상술한 실험실 규모 실시예와 유사한 조성의 염소화 및치 공정 흐름을 컬럼의 하부로 증기를 직접 보내면서 20 체 트레이를 가지는 10 인치 직경의 컬럼의 최상부 트레이 상에 공급한다. 하부 흐름에서 목적하는 DMF 제거를 달성하기 위하여 증기/공급물 비율을 약 3 으로 유지한다 (공급에서 컬럼에 충진된 DMF 의 분석량을 기준으로 한 제거량 > 99.2 %). 공급 흐름을 80 - 90 ℃ 로 예비가열하는 것은 컬럼에서 스트립핑 효율을 개선하는데 유익하다.

DMF/물 흐름은 역류 증기 흐름에 의해 스트립핑된 오버헤드이다. TGS-6-Ac, 염 및 물을 함유하는 컬럼 하부는 정제를 위해 다음 공정 부위로 전달된다. 오버헤드는 DMF 회수를 목적으로 다른 컬럼으로 전달된다 (전형적인 조성물은 12 % DMF, 88 % 물). 이 방법에서 1.8 % TGS-6-Ac, 8.5 % 염, 54.6 % 물 및 30.4 % DMF 를 함유하는치 공급물을 스트립핑하여 1.6% TGS-6-Ac, 9.8 % 염, 84.9 % 물 및 0.1 % DMF 잔류물 (99.6 % DMF 제거)을 함유하는 하부를 제조한다. 하부 질량에 대한 증기 스트립핑 공급 질량의 비율은 약 1.22 이다.

증기-스트림 하부의 탈아세틸화

상술한 공정과 유사하게, 증기 증류에 의해 DMF 제거한후 수득한 TGS-6-Ac (15.4 kg)의 조 염수 용액을 용액의 pH 를 11.5 로 상승시킴으로써 탈아세틸화한다. 이는 pH 조절하에 계량 펌프를 사용하여 50 % w/w 수산화나트륨을 빠른 속도로 교반한 용액에 가함으로써 수행된다. pH 를 11.5 로 상승시키기 위해 용액에 충분한 양의 가성 알칼리를 가하고, 상온에서 약 2 시간동안 이 수준으로 유지한다. 탈아세틸화를 완결하였을 때, 용액을 농축 염산으로 중화시킨다.

탈아세틸화 혼합물로부터 수크랄로즈의 분리

조 탈아세틸화 혼합물을 로바텔(ROBATEL) 역류 추출기를 사용하여 에틸 아세테이트로 연속적으로 추출한다. 수상 (공급물) 및 에틸아세테이트 (추출물)을 4 : 1 (추출물 : 공급물)의 비율로 두 개의 마스터플렉스 디지스타트 페리스탈틱(Masterflex Digistat peristaltic) 펌프에 의해 로바텔로 전달한다.

목적하는 생성물을 함유하는 에틸아세테이트 용액을 물에 용해되어 있는 농축 시럽으로 증발시킨다. 이 수용액을 탈색 탄소로 처리한후 다시 농축 시럽으로 증발시킨다. 이 시럽을 신선한 에틸아세테이트로 희석한다. 이 용액에 수크랄로즈 결정을 씨딩(seeding)하고, 상온에서 수 일간 방치 및 결정화시킨다. 수크랄로즈를 백색 결정형 고체로서 수득한다 (24 g ; 92.7 % w/w).

용매를 증발시키고 신선한 에틸아세테이트에 시럽을 반복적으로 재용해시킴으로써 부가 수확물을 수득한다. 대체적으로 수크랄로즈 33.5 g (40.6 %) 을 상기와 유사한 순도를 가진 고형 생성물로서 회수한다. 모액중 잔사를 수 일간에 걸쳐 보다 천천히 계속 결정화한다. 부가 물질을 잇따른 수확물에서 또는 모액을 잇따른 결정화로 재순환시킴으로써 수득할 수 있다.

물로부터 결정형 수크랄로즈의 분리

상술한 바와 같이 수득한 에틸아세테이트 용액을 농축된 진한색의 시럽(62 g, 95-97 % 수크랄로즈)으로 농축한다. 시럽을 충분한 양의 물로 희석하여 20 % 수크랄로즈 용액을 만들고, 이 용액을 탈색 탄소 5 g 으로 처리한후 여과하여 밝은 담황색 용액을 얻는다. 이 용액을 약 65 % 수크랄로즈로 농축하고, 상온으로 냉각한후, 수크랄로즈 결정을 씨딩하고, 5 일간에 걸쳐 교반하면서 결정화한다. 결정형슬러리를 물의 진공 증류에 의해 약 70-75 % 수크랄로즈로 약간 농축하고, 추가로 24 시간동안 계속 결정화한다. 이 결정 생성물을 여과에 의해 회수하고 공기 건조하여 생성물 20.2 g 을 수득한다.

수크랄로즈의 아놀드(Arnold's) 시약/제제를 이용한 염소화

수크로오즈-6-아세테이트 (18.93 g)와 DMF (172 g)를 오버헤드 교반기, 온도계 및 진공 증류 설정기가 장착된 500 mL, 4-목 둥근 바닥 플라스크에 충진시킨다. 이 혼합물을 증류액이 약 50 mL 수집 (54.8 g 상실)될 때까지 진공 증류시킨다 [이는 잔류 습기를 제거하기 위한 건조 단계이다].

잔류물을 0-5 ℃ 로 냉각하고, 증류 장치를 물 응축기 및 건조관으로 대체시킨후, 30 ℃ 미만으로 내부 반응 온도를 유지하면서 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드 (아놀드 시약 ; 46.8 g, 347.34 mmol) 를 많은 부분씩 가한다.

이 혼합물을 20분 동안 65 ℃ 로 가열하고, 이 온도로 5 분간 유지한후, 25분 동안 110-115 ℃ 로 가열하고, 이 온도에서 3.75 시간동안 유지한다. 그후 반응 혼합물을 0-5 ℃ 로 냉각하고, 0 ℃ 로 예비-냉각된 3 몰랄 수산화나트륨 수용액 189 g 을 첨가함으로써 염기성으로 만든다. 45 분후 조 수크랄로즈로 탈아실화를 완결하고(TLC 에 의해 모니터), 이 혼합물에 빙초산 17.8 g 을 가함으로써 중화한다. 조 혼합물을 HPLC 분석하여 이 혼합물이 수크랄로즈 11.35 g (65 % 수율)을 함유하고 있음을 나타내었다.

증기 스트립핑을 상술한 공정에 따라 DMF 를 제거하기 위하여 수행한다. 수크로오즈-6-아세테이트의 DMF 용액에 포스겐을 직접 도입함으로써 수행된 염소화및 아놀드 염소화의 결과 DMF 의 이론적 양의 80-90 % 가 회수될 수 있는 것으로 나타났다.

조 수크랄로즈 생성물은 적절한 수성 염수-불혼화성 유기 용매 [예를들어 디클로로메탄, 클로로포름, 2-부타논, 시클로헥사논, 에틸아세테이트를 포함하며; 마지막 두 개가 공정 및 독성학적 이유때문에 특히 효과적이며 바람직하다]를 사용하여 추출함으로써 DMF 제거된 스트리퍼(stripper) 하부로부터 회수된다. 수성 유기 추출물을 물로 백(back)-추출하여 수크랄로즈를 수상으로 전달한다. 수용액을 탄소로 탈색 및 농축시키고, 수크랄로즈를 탄화수소 기제로 > 91 % w/w 순도로 결정화한다. 부가 물질을 수득하기 위해 모액을 재순활용으로 사용할 수 있다. 또한 수크랄로즈를 유기 추출 매질(특히 에틸아세테이트)로부터 미리 결정화함으로써 정제할 수 있으며, 이는 극성이 덜한 물질 및 발색체(color-bodies)로부터 목적하는 생성물의 분리를 촉진시킬 것이다.

하기 실시예는 동일한 전환, 즉 염소화 단계에 바로 이어서 탈벤조일화를 수행하여 조 수크랄로즈를 생성하는 것과 유사한 수크로오즈-6-벤조에이트의 용도를 입증한다. 이때 DMF 는 증기 스트립핑에 의해서 제거되지 않고, 추출 정제 접근법을 사용한다. 본 발명의 이러한 측면 (즉, 추출 정제 접근법 대 DMF 의 증기 증류)은 실시되기는 하지만, DMF 가 조 수크랄로즈의 회수를 방해하여 수율을 감소시키고, 예를들어 추출을 통해 운반된 잔류 DMF 가 수크랄로즈의 결정화를 방해하므로, 바람직하지 않다.

수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화

조 수크랄로즈로의 직접 전환

마그네틱 교반기, 온도계, 추가 깔때기, 공기 냉각 응축기, 및 아르곤 입구가 장착된 100 mL, 3-목 둥근바닥 플라스크에 DMF 18 mℓ를 충진시킨다. 이를 -5 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 내부 온도가 10 ℃ 또는 그 미만으로 유지될 정도의 속도로 옥시염화인 6.8 mL (99 % 순도 , 71.7 mmol) 을 적가한다. 이 첨가를 완결한후 이 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 내부 온도가 확실히 6 ℃ 를 초과하지 않을 정도의 속도로 건조 DMF 9 mL 에 용해된 5.0 g(91.2 % 순도; 10.21 mmol)으로 구성된 용액을 적가한다. 이 첨가를 완결한 후 투명한 반응 혼합물을 20 분간 60 ℃ 로 가온한다. 그후 15 분간 계속 가열하여 내부 온도 85 ℃ 에 이르게 하며, 이 온도에서 혼합물을 1 시간 유지한다. 생성된 황금색 용액을 115 ℃로 가열하고, 3시간 유지한다. 생성된 적갈색 혼합물을 ca. 50 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 예비냉각시킨 4 N 수산화나트륨 수용액 (580 mmol) 145 mL 을 아이스 35 g 과 함께 한 번에 가한다. 알칼리 혼합물을 상온에서 45 분간 교반한후, TLC 분석을 통해 수크랄로즈-6-벤조에이트의 수크랄로즈로의 전환이 완결되었음을 확인한다. 이 혼합물을 각각 150 mL 톨루엔으로 2 회 추출하여 비극성 불순물을 제거하고, 2-부타논 100 mL 분획으로 반복하여 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하여 36.9 % w/w % 수크랄로즈를 포함하는 불그스레한 시럽 3.42 g (두 단계에 걸쳐 수율 31.1 %) 을 수득한다. 수상은 반복된 2-부타논에 의해 수득될 수 있는 부가 수크랄로즈를 함유한다.

Claims

(ⅰ) 3 급 아미드를 함유하는 반응 매질에서, 탈아실화를 수행하기에 충분한 온도 및 시간동안 (a) 6-O-아실-4, 1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오즈, (b) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, (c) 물, 및 (d) 기타 염소화 수크로오즈 부산물의 수용액 및 pH를 약 11 (± 1)로 상승시킴으로써 6-O-아실-4, 1',6'-트리클로로-4, 1',6'-트리데옥시갈락토수크로오즈를 탈아실화하여 수크랄로즈, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, 및 기타 염소화 수크로오즈 부산물을 함유하는 수용액을 제조하고;

(ⅱ) 3 급 아미드를 제거하며;

(ⅲ) 상기 단계 (ⅱ)의 생성물로부터 수크랄로즈를 회수하여,

3 급 아미드를 함유하는 반응 매질에서, 상기 (a), (b), (c) 및 (d) 의 공급 혼합물로부터 수크랄로즈를 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (ⅱ) 를 증기 스트립핑(stripping)에 의해 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 3 급 아미드가 N,N-디메틸포름아미드임을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 6-O-아실-4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시갈락토수크로오즈가 6-O-아세틸-4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오즈 또는 6-O-벤조일-4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시갈락토수크로오즈임을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 단계 (ⅲ) 의 생성물로부터 수크랄로즈를 추출하는 단계를 회분, 연속, 또는 연속 역류 추출에 의해 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 5항에 있어서, 수크랄로즈를 추가로 결정화에 의해 정제함을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 결정화를 물 또는 에틸아세테이트로부터 수행함을 특징으로 하는 방법.
(ⅰ) 3 급 아미드를 제거하여 (a) 6-O-아실-4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시갈락토수크로오즈, (b) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, (c) 물 (d) 기타 염소화 수크로오즈 부산물의 공급 혼합물중 대부분의 3 급 아미드가 제거된 (a), (b) 및 (d)의 수용액을 제조하고;

(ⅱ) 탈아실화를 수행하기에 충분한 온도 및 시간동안 상기 단계 (ⅰ)의 수용액 생성물의 pH 를 적어도 약 11 (± 1) 로 상승시킴으로써 6-O-아실-4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시갈락토수크로오즈를 탈아실화하여 수크랄로즈, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염화물을 함유하는 염, 및 기타 염소화 수크로오즈 부산물을 함유하는 수용액을 제조하며;

(ⅲ) 상기 단계 (ⅱ)의 생성물로부터 수크랄로즈를 회수하여, 3 급 아미드를 함유하는 반응 매질에서, 상기 (a), (b), (c) 및 (d) 의 공급 혼합물로부터 수크랄로즈를 제조하는 방법.
제 8 항에 있어서, 6-O-아실-4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시갈락토수크로오즈가 6-O-아세틸-4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시갈락토수크로오즈 또는 6-O-벤조일-4, 1', 6'-트리클로로-4, 1', 6'-트리데옥시갈락토수크로오즈임을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 단계 (ⅲ) 은 유기 용매에 의해 단계 (ⅱ) 의 생성물로부터 수크랄로즈를 추출한후, 이 유기 용매로부터 수크랄로즈를 결정화시킴으로써 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 유기 용매가 에틸아세테이트임을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 단계 (ⅲ) 은 유기 용매에 의해 단계 (ⅱ) 의 생성물로부터 수크랄로즈를 추출한후, 물로부터 수크랄로즈를 결정화시킴으로써 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 3 급 아미드가 N,N-디메틸포름아미드임을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, 단계 (ⅰ) 에서 3 급 아미드의 제거를 증기 증류에 의해 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 단계 (ⅱ) 의 생성물로부터 수크랄로즈를 추출하는 단계를 회분, 연속, 또는 연속 역류 추출에 의해 수행함을 특징으로 하는 방법.