CN102124017A

CN102124017A - 利用溶剂萃取法纯化氯化蔗糖衍生物的方法

Info

Publication number: CN102124017A
Application number: CN2006800193309A
Authority: CN
Inventors: 拉克什·拉南; S·P·拉韦拉贾; 森迪普·奥萝拉
Original assignee: Pharmed Medicare Pvt Ltd
Current assignee: Pharmed Medicare Pvt Ltd
Priority date: 2005-06-01
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2011-07-13
Also published as: GB2441917A; GB0723658D0; WO2007017899A3; KR20080016826A; WO2007017899A2; US20100190975A1

Abstract

本发明描述了从基本上不含N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合物中萃取分离和纯化三氯半乳蔗糖不含杂质的方法，包括通过调节组合物中水和有机溶剂混合物到某一水相与有机相的比率来进行第一次萃取分离，利用单独一种有机溶剂萃取该步骤的水层，然后用盐饱和水层和最后萃取TGS于有机层中。

Description

利用溶剂萃取法纯化氯化蔗糖衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种利用溶剂萃取法从反应混合物中分离和纯化1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)和其它氯化蔗糖衍生物的方法和新策略。

背景技术

由于需要与高选择性反应位点竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的过程。通常，该目的是通过一个过程实现的，该过程包括通过使用烷基/芳基酸酐、酸的氯化物、原酸酯等各种保护试剂来本质上保护糖分子的吡喃糖环中的羟基基团，然后在所需位置(1’-6’和4)氯化该已被保护的蔗糖得到产物的乙酰基衍生物，然后将其脱去乙酰基得到目标产物1’-6’-二氯-1-6-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。

现有技术生产TGS的方法的策略基于以下：通过Vilsmeier-Haack试剂氯化蔗糖-6-乙酸酯，以形成TGS-6-乙酸酯。氯化反应后，在反应混合物本身中进行TGS-6-乙酸酯的脱乙酰形成TGS。许多专利和专利申请都对所述方法进行了更详细的描述，其包括Ratnam等(2005)的申请WO2005090374和Ratnam等(2005)的申请WO2005090376。作为上述合成策略中不可避免的部分，也会产生不同量的各种其它氯代产物。由于这些产物与亲水溶剂以及疏水溶剂的亲和作用，使得通过液-液萃取法从其它取代杂质中分离TGS通常是令人生畏的工作。

然而，上述现有技术都没有覆盖本发明的方法，本发明中的溶剂萃取的策略是通过在第一步骤中控制水相和有机相的比率(在此，该有机相是由有机溶剂的混合物所提供)以导致一组杂质移至该有机层中，随后利用单独一种有机溶剂萃取水层以将下一组杂质萃取到有机层中，随后用盐使水层饱和并利用有机溶剂萃取其中所含的TGS，所述有机溶剂选择性地萃取水层中的TGS，而将余量的杂质留在水层中。

现有技术

Catani等(2003)在US 20030171574/WO 0376453中广泛地覆盖了利用溶剂的萃取纯化法。其包括6项独立权利要求，该权利要求描述了溶剂萃取步骤的不同组合，每种组合包括至少两种额外的溶剂萃取含有TGS和杂质的原始组合物。

Mufti等(1983)在US 4380476中报道了使用二氯甲烷(以除去四氯衍生物)然后使用乙酸乙酯来萃取水溶液。

发明概述

本发明包含了一种从溶液中分离氯化蔗糖衍生物的方法，该方法是通过控制水相和有机溶剂的比率(v/v)的溶剂萃取法。在一个优选的实施方式中，所述溶液获得自对固体物料混合物进行的水相萃取，该固体物料混合物是来源于通过Vilsmeier试剂对蔗糖-6-乙酸酯进行氯化反应后所得到的干燥的工艺液流反应混合物。在本发明的另一个实施方式中，该改良的溶剂萃取工艺也可以用于任何其它TGS溶液，所述的其它TGS溶液是来自任何其它生产方法的水相溶液或是有机溶液，该方法中需要从其它无机和/或有机杂质中分离并萃取出TGS。在此所描述的溶剂萃取策略方案的所有修改和权利要求所覆盖的内容全部作为本发明的具体实施方式。

本方法的溶剂萃取策略的一个实施方式包括利用各种密切相关的组合物在不同比率的水相和有机相中的溶解性差异，以相对纯的形式优选萃取氯化蔗糖衍生物，其中有机相由一种有机溶剂或有机溶剂的混合物提供。出人意料地，所述方法实现了利用溶剂萃取策略从氯化混合物去乙酰基所得到的反应混合物里的密切相关的杂质中更加轻松地分离出高纯度水平的TGS，所述氯化混合物可以含有一种或多种，通常是多种：(a)4，6，1’，6’-四氯半乳蔗糖，(b)4，1’，4’，6’-四氯半乳蔗糖，(c)6-乙酰基，4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，(d)4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，(e)1’，6’-二氯半乳蔗糖和(f)4，1’-二氯半乳蔗糖，所述溶剂萃取策略包括下述连续步骤：

a、将含有TGS和杂质、基本上不含N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液的水相：有机相的体积/体积比率调节至1∶0.25～1∶0.3，其中有机层选择性地萃取化合物“a”和“b”。或者通过将待分离的化学品的固体混合物溶解到水里，或者通过在升膜蒸发器或降膜蒸发器中共沸蒸馏，或者通过含有TGS的液体反应混合物在相对水不溶性溶剂中得到一有机溶剂萃取液，获得的所述含有TGS的溶液基本上不含DMF的状态，所述水不溶性溶剂包括但不限于乙酸乙酯，其用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层可以是单独一种有机溶剂或者两种或多种溶剂的混合物。

b、进一步用单独一种不溶或微溶于水的溶剂萃取水层，所述溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲乙酮等，其中将水相：有机相的体积/体积比调节至1∶0.3～1∶0.35，其中有机层选择性地萃取化合物“c”。如果没有检测到并因此没有被我们分离和表征的四氯蔗糖和二氯蔗糖的酯也形成并成为反应混合物的一部分，也将在此步骤中同“c”一起被选择性地除去。

c、进一步，用盐饱和水层，所述盐包括但不限于氯化钠，优选将pH调节至中性和用1∶1.2～1.5倍v/v的微溶或者不溶于水的有机溶剂萃取水层，所述溶剂例如乙酸乙酯，甲乙酮，乙酸丁酯等，其中“d”即TGS被选择性地萃取到有机溶剂中和留在水层中的化合物是“e”和“f”。

也会有其它未被我们检测到的杂质，但是在本文所描述的溶剂萃取的方案里随着被我们丢弃的一层或者另一层而除去这些杂质。在上述萃取方案的一个改变中，如果待萃取的溶剂中不存在与工艺步骤相关的组分，则该步骡可以被省略。

发明详述

在整个说明书和权利要求中，所提及的单数也包括复数和等效物或类似物。例如，提及“一种有机溶剂”应该包括所有已知的有机溶剂中的一种或多种；或者提及“一种生产TGS的方法”包括所有可以被描述作为生产TGS的方法中的一种或多种。

溶剂萃取的新策略来自于出人意料的发现，按体积计，在溶剂萃取体系中的水相和有机相的比例对于允许选择性地萃取/分离密切相关的化学组合物起到非常重要的作用。研究这一发现用以由这一革命性的概念发展了一种溶剂萃取的方法，该方法使用水相和有机相和其不同组合的比例变化的原理，对尤其是氯化蔗糖衍生物以及除了氯化蔗糖和其衍生物而通常用于工业用途的组合物进行溶剂萃取。用于本发明方法的所述TGS溶液也可以是生产TGS的方法的衍生，所述生产TGS的方法不包括氯化反应并且除了TGS之外公仅包括一种氯化蔗糖或没有氯化蔗糖。以此方法从任何TGS溶液中分离出的TGS可以被进一步进行结晶以最终转变成固体形式。

在一个优选的显示本发明工作的实施方式中，中和通过Vilsmeier-Haack反应对蔗糖-6-乙酸酯进行氯化反应后所得到的反应混合物并用搅拌式薄膜干燥器(ATFD)干燥，如Ratnam等(2005a)在WO2005090374和Ratnam等(2005b)在WO2005090376所述。对反应混合物进行干燥可以在脱乙酰基之前，在脱乙酰基之后，在利用一种或多种分离方法除去一种或多种混合物的组分，例如包括二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂。

在另一个实施方式中，可以将反应混合物直接萃取到不溶或者微溶于水的溶剂中，所述溶剂例如乙酸乙酯等，然后浓缩该溶剂提取液并用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机提取液而最大限度地除去DMF。进一步地，除去DMF以后，进行氯化蔗糖衍生物的分离。

在其它实施方式中以及并非来自反应混合物的情况下，也可以包括需要分离一种或多种氯化蔗糖衍生物的溶液，所述溶液获得自除氯化反应以外的其它方法和可以包括开始是以无定形的或者结晶的或者液体的或浆液形式的氯化蔗糖。

在现有技术生产氯化蔗糖的反应混合物中，经ATFD干燥后所获得的固体中存在的氯化蔗糖衍生物被分离并表征。发现其如下：

a)4，6，1’，6’-四氯半乳蔗糖，分子式＝C₁₂H₁₈Cl₄O₇，分子量＝416.05

b)4，1’，4’，6’-四氯半乳蔗糖，分子式＝C₁₂H₁₈Cl₄O₇，分子量＝416.05.

c)6-乙酰基，4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，分子式＝C₁₂H₂₁Cl₃O₉，分子量＝439.6

d)4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，分子式＝C₁₂H₁₉Cl₃O₈，分子量＝397.64.

e)1’，6’-二氯半乳蔗糖，分子式＝C₁₂H₂₀Cl₂O₉，分子量＝379.19；

f)4，1’-二氯半乳蔗糖，分子式＝C₁₂H₂₀Cl₂O，分子量＝379.19

尽管我们没有检测到其它杂质，然而并没有排除其存在的可能，在本文所述的溶剂萃取方案中，分离出的TGS总是纯的，杂质存在于被丢弃的一层或另一层里而被丢弃。

在将反应混合物进行ATFD干燥或其它方法干燥之前，可以通过采用各种现有技术中没有使用的新策略减少带有的DMF，所述其它干燥方法包括喷雾干燥、冷冻干燥、超临界萃取干燥、蒸发干燥等，其中一些所述策略如下：

可以通过将中和物料在专门的液-液萃取装置中进行浓缩来减少用于喷雾干燥和ATFD的中和物料中带有的例如DMF的三级酰胺，所述液-液萃取装置例如升膜蒸发器(RFE)，降膜蒸发器(FFE)等。

当将中和反应物进行RFE时，部分三级酰胺(DMF)和水作为共沸物被蒸馏掉。被蒸馏掉的体积用返回到中和物料中的水重新补足。这一方法可以被重复许多次以在每次循环中除去三级酰胺(DMF)。和在每次循环的最后，由水重新补足体积损失。

然后，将主要由水组成并带有缩减量的三级酰胺的中和物料进行干燥处理。利用这一方法，减少了反应物中带有的例如DMF的三级酰胺。

反应物也可以被直接萃取到例如乙酸乙酯的水不溶性溶剂中，浓缩，然后用饱和氯化钠(盐水)溶液洗涤以除去DMF，然后直接用于分离氯化蔗糖衍生物。

由搅拌式薄膜干燥法(ATFD)获得的固体或液体反应液流组合物获得的固体，其含有TGS和杂质，经盐水洗涤后，该固体含有无机盐和包括氯化蔗糖衍生物的有机化合物。取决于反应物或处理步骤的任何改变，所述固体可以含有化学品的不同组合物，其包括只有无机化合物或者只有有机化合物的存在。将固体溶解到按重量计1.5倍～5倍的水中，优选1.8～2.5倍。使用适宜的助滤器滤除悬浮固体。将所获得的澄清滤液的pH调节到中性并用适量的溶剂混合物萃取，所述溶剂混合物包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、环己烷等的组合。分别将水相和有机溶剂混合物的比率调节到1∶0.25～1∶0.55v/v，优选1∶0.4～1∶0.45v/v。重复萃取2～4次，优选2次。分析萃取的有机层并发现其含有化合物“a”和“b”。

进一步用适量的单独一种不溶或微溶于水的溶剂萃取水层，所述溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲乙酮等。分别将水相和有机溶剂的比率调节到1∶0.3～1∶0.35v/v。重复萃取2～4次，优选2次。分析萃取的有机层并发现其含有化合物“c”。

然后用氯化钠饱和水层并再次调节pH至中性。然后用1∶1.2至1.5倍v/v的有机溶剂萃取水层两次，所述有机溶剂例如乙酸乙酯，甲乙酮，乙酸丁酯等。发现在有机溶剂中萃取的化合物是“d”。发现水层中残留的化合物是“e”和“f”。

如果水层中残留了一定量的化合物“d”，重新将水层的pH调节至中性，确保用氯化钠进行进一步饱和。进一步用0.6～0.8倍v/v的例如乙酸乙酯，乙酸丁酯等的有机溶剂萃取水层。

将含有化合物“d”(即TGS)的有机层合并，用活性炭处理和在30～50℃优选40～45℃下真空浓缩。在浓缩时，使用碳酸钠保持溶液的pH为中性。有机溶剂被彻底蒸发掉留下含有一定量水的浆液。通过添加适宜的共沸物彻底将水除去，所述共沸物例如环己烷、甲苯、庚烷等。

获得一浓稠浆料，向其中加入1∶0.5～0.8倍v/v的乙酸乙酯和加入2％的TGS晶种，保持室温24～50小时进行结晶。然后滤出晶体，用二氯甲烷洗涤和用HPLC分析。

在所述不同阶段获得的其它有机层也被浓缩并分析。利用结晶可以将TGS以固体形式从上述溶剂萃取方案最后得到的纯化溶液中分离出来。然而，也可以对该纯TGS的溶液进行其它处理，其包括但不限于吸附到适宜的吸附剂上，通过洗涤使其不含经吸附剂吸附的溶液的其它组分，将TGS洗脱到其它水相或有机溶剂中，并利用适宜的方法以固体形式分离出来，所述方法包括通过含有ATFD干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等的各种方法的干燥。

诸如仅仅部分按照萃取纯化方案进行到某一步然后转变到其它纯化方法之类的修改或改变也包括在本发明的范围内。因此，在溶剂萃取法除去四氯杂质后，或者在溶剂萃取法除去TGS-乙酸酯以后，可以利用一种或多种柱色谱层析分离方法从水层分离TGS，所述方法包括但不限于在硅烷化硅胶上进行的柱色谱层析等。

同时也可以对溶剂萃取纯化方案进行改变或修改，取决于纯化的目的，从在前面的步骤中省略较早的步骤和直到该纯化目的被实现；并且所述修改和改变也包括在本发明的范围内。例如，如果只针对于从基本上不含DMF的、中和的氯化反应混合物中分离出TGS，则可以通过使用单独一种不溶于水或微溶于水的溶剂对该水层进行萃取来实现，所述溶剂例如二氯甲烷，乙酸乙酯，二氯乙烷，甲乙酮等，其中分别将水相和有机溶剂的比率调节到1∶0.3～1∶0.35v/v，然后使用氯化钠饱和水相，和使用诸如二氯甲烷，乙酸乙酯，二氯乙烷，甲乙酮之类的不溶于水或微溶于水的溶剂萃取，从饱和氯化钠溶液中通过有机溶剂的组合进行萃取TGS即是一种可能的改变。因此，本说明书中主张的本发明的更多改变和修改是可能的和其全部包括在本发明权利要求的范围内。

下面描述了实施例，其为了实例性说明本发明是如何工作的，即在生产氯化蔗糖(包括TGS)的反应混合物/反应液流中，从其它组分中分离出TGS或其它氯化蔗糖衍生物，而不限制于所给出的反应混合物/反应液流的组合物，或者不限制于所给出的用于离析和分离的反应混合物/反应液流的来源。与本发明权利要求类似和对本领域技术人员显而易见的任何应用都包括在本发明的范围内。

实施例

实施例1

将50kg ATFD固体物料溶于75L软化水中，然后离心以除去不溶固体。所用的助滤器是Hyflo super cell。与洗涤液一起获得的澄清滤液为80L，将其与36L含有80％乙酸乙酯和20％环己烷的有机溶剂混合物接触。分层和再次将水层用36L新鲜的相同有机溶剂混合物接触。再次分层。

利用薄层色谱层析法分析所分离的层和记录某些化合物从水层到有机层的移动。所使用的TLC体系的流动相是8∶6∶1(乙酸乙酯∶丙酮∶水)。然后将水层与24L乙酸乙酯接触两次和分层。再次用TLC记录所分离的层。

然后使用氯化钠饱和水层(17.6kg)。使用20％的碳酸钠溶液将水层的pH调节到中性。然后用95L乙酸乙酯萃取水层两次和利用TLC检测TGS向有机层的迁移。进一步用8.0kg的氯化钠饱和水层和用40L乙酸乙酯萃取。分层和在55℃下于真空中浓缩水层并滤除氯化钠晶体。分析不含无机盐的最终浆液。

将有机层合并在一起，和加入11.5kg的活性炭并在室温搅拌45min。然后过滤该溶液以除去活性炭，然后在45℃下于真空中浓缩至15L的程度，其中乙酸乙酯被彻底除去。加入25L环己烷并回流以从物料中除去水。获得大约4.0kg的浓稠浆料，向其中加入大约2.5L乙酸乙酯。

利用HPLC分析浆料中的产物含量并发现其为62％。将50g的TGS作为晶种加入并保持该含量结晶48小时。然后滤出晶体(1.2kg)和用2.0L二氯甲烷洗涤并干燥。浓缩母液并再次加入晶种和维持结晶。从母液中获得第二批800g的晶体。混和这些产物并用HPLC分析，发现纯度是99％。

实施例2

在液-液萃取柱中将2000L中和物料进行乙酸乙酯萃取。用于萃取的乙酸乙酯和中和物料的体积/体积(v/v)比是3.5∶1。对因此分离的乙酸乙酯萃取液进行TGS含量和DMF含量分析。发现中和物料中DMF总量的大约10％被分离到乙酸乙酯萃取液中。中和物料中的TGS被彻底萃取到乙酸乙酯中并且在真空中蒸馏萃取液。当萃取液的体积达到750L时，停止浓缩和水从萃取液中分离出来。除去这些水。向有机浓缩物中加入0.25％v/v的饱和氯化钠溶液并彻底混合15分钟和静置。分层。将该添加饱和氯化钠溶液、混合并分离的步骤重复8～10次直到有机萃取液中的DMF含量达到小于1％。发现萃取到盐水洗涤液中的TGS不多于3％。

利用盐水洗涤液除去DMF以后，进一步最大限度浓缩有机萃取液，溶入水中并使用氢氧化钠去乙酰基。去乙酰基物料大约80L，被用于TGS的分离。

将这一溶液与36L含有80％乙酸乙酯和20％环己烷的有机溶剂混合物接触。分层和再次将水层与36L新鲜的相同有机溶剂混合物接触。再次分层。

利用薄层色谱层析法分析所分离的层和记录某些化合物从水层到有机层的移动。所使用的TLC体系流动相是8∶6∶1(乙酸乙酯∶丙酮∶水)。然后将水层与24L乙酸乙酯接触两次和分层。再次用TLC记录所分离的层。

然后使用氯化钠(17.6kg)饱和水层。使用20％的碳酸钠溶液将水层的pH调节到中性。然后用95L乙酸乙酯萃取水层两次和利用TLC检测4，1’，6’-三氯半乳蔗糖向有机层的迁移。用8.0kg氯化钠进一步饱和水层和用40L乙酸乙酯萃取。分层和在55℃下于真空中浓缩水层并滤除氯化钠晶体。分析不含无机盐的最终浆料。

将有机层合并到一起和加入11.5kg活性炭并在室温搅拌45min。然后过滤溶液以除去活性炭，然后在45℃下于真空中浓缩该溶液至15L的程度，其中乙酸乙酯被彻底除去。加入25L环己烷并回流以从物料中除去水。获得大约4.0kg浓稠浆料，向其中加入大约2.5L乙酸乙酯。

利用HPLC分析浆料中的产物含量并发现其为62％。将50g的4，1’，6’-三氯半乳蔗糖作为晶种加入并保持该含量结晶48小时。然后滤出晶体(1.2kg)和用2.0L二氯甲烷洗涤并干燥。浓缩母液并再次加入晶种并维持结晶。从母液中获得第二批800g的晶体。混和这些产物并用HPLC分析，发现纯度是99％。

按照该工作方案的范围进行进一步工作和将其记录。

Claims

1. 一种从组合物中分离和纯化1’-6’-二氯-1’-6’二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的方法，所述组合物至少大约96％不含N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和含有TGS和一种或多种包括盐的杂质和一种或多种氯化蔗糖衍生物，所述方法包括下述步骤：

i、向上述组合物中加入一种有机溶剂的混合物，和如果需要加入水，以实现水相与有机相的比例以便基本上选择性萃取4，6，1’，6’-四氯半乳蔗糖，4，1’，4’，6’-四氯半乳蔗糖和其同样疏水或者更疏水的杂质子有机层中；包括水相和有机相的比率为1∶0.25～1∶0.55v/v，优选1∶0.4～1∶0.45v/v，其中所述有机溶剂的混合物优选乙酸乙酯和环己烷，更优选分别在80％：20％的比例，

ii、使用单独一种不溶于水或者微溶于水的溶剂对步骤i)中的水层进行萃取，所述溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，二氯乙烷，甲乙酮等中的一种或多种，其中调节水和有机溶剂的比率以便基本上选择性萃取四氯半乳蔗糖、三氯半乳蔗糖和二氯蔗糖的酯衍生物和其同样疏水或者更疏水的杂质于有机层中，包括分别为1∶0.3～1∶0.35v/v有机溶剂的比率，

iii、使用盐饱和步骤ii)的水层，所述盐包括但不限于氯化钠，优选将pH调节到中性和用1∶1.2～1.5倍v/v的微溶于水或不溶于水的有机溶剂萃取水层以实现萃取TGS于有机层中，所述溶剂例如乙酸乙酯，甲乙酮，乙酸丁酯等，和

iv、利用一种或多种从液体中分离固体的方法，从步骤iii)的有机相中回收TGS，所述方法包括结晶、柱色谱层析等。

2. 根据权利要求1所述的方法，其中：

i、所述组合物包括生产TGS的方法中的反应液流，或

ii、所述组合物是含有TGS的溶液，其获得自在水中溶解TGS和杂质的固体混合物，然后可选择地通过过滤除去不溶固体，其中所述固体混合物可以是对生产TGS的方法中的反应液流进行干燥的结果。

3. 根据权利要求1所述的方法，其中：

i、所述盐包括一种或多种盐，该盐是一种或多种碱金属盐、碱土金属盐等，和

ii、另外，所述氯化蔗糖的衍生物是一种或多种选自(a)4，6，1’，6’-四氯半乳蔗糖，(b)4，1’，4’，6’-四氯半乳蔗糖，(c)四氯半乳蔗糖、三氯半乳蔗糖和二氯半乳蔗糖的酯衍生物，(d)4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，(e)1’，6’-二氯半乳蔗糖和(f)4，1’-二氯半乳蔗糖。

4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物是基本上不含DMF，其通过一种或多种除去DMF的方法得到，该方法除了气提法以外包括：

i、在升膜蒸发器或降膜蒸发器中的共沸蒸馏，或

ii、萃取所述组合物于一相对不溶于水的溶剂中并用氯化钠饱和水溶液洗涤，所述相对不溶于水的溶剂是单独一种有机溶剂或者是两种或多种溶剂的混合物，所述溶剂包括乙酸乙酯，甲乙酮，乙酸丁酯等。

5. 根据权利要求1所述的方法，其中在不含包括四氯蔗糖或蔗糖-6-乙酸酯或两者等的杂质时，省略权利要求1的步骤i)或步骤ii)或两个步骤。

6. 根据权利要求1所述的方法，其中省略权利要求1的步骤i)和只进行步骤ii)和iii)。

7. 根据权利要求1所述的方法，其中省略步骤ii)，因为在组合物中不含蔗糖-6-乙酰化产物。