CN1287121A - 由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯a、b的方法 - Google Patents

由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯a、b的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公布了一种由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法。该方法是向银杏叶或其浸膏加入乙醇等浸取剂,得到的浸取液经过滤、分层,取出有机相去杂,然后经浓缩、干燥获得富集银杏内酯A和B,采用制备型液相色谱再分离A与B。本发明的特征在于加入浸取液的同时加入氯化物盐析剂,及去杂过程加入钾盐或钠盐:液相色谱的分离柱流动相为乙酸乙酯和石油醚混合液,固定相为硅胶。本发明制备过程简单,成本低。

Description

由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法
本发明涉及一种由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法。是属于天然银杏内酯单一成分的制备技术。
银杏内酯是银杏叶中独有的物质，它包括银杏内酯A、B、C、M和J，而且它们均为血小板活化因子拮抗剂，其中以银杏内酯B的生理活性最强。银杏内酯类物质是目前天然血小板活化因子拮抗剂中最有应用前景的药物。注射用的纯品银杏内酯B已在临床试验中用于移植排斥、中风、血液透析和休克等病症的治疗，还可能为预防和治疗过敏性哮喘提供一类新的药物。银杏内酯A具有协同作用。
银杏内酯类物质在银杏叶中的含量很低，而且随着季节的变化而改变，据统计最多含量时仅为0.5％。对于银杏内酯B，则更少。银杏内酯的来源主要有三种：(1)化学合成；(2)植物细胞培养；(3)天然植物提取。其中化学合成和植物细胞培养的研究均处于初期阶段，生产技术难度大，生产成本高，无法与从人工栽培经济林天然提取的途径相竞争。
现有银杏类药物主要为银杏制剂(含多种成份的混合物)，银杏制剂所用原料为银杏叶浸膏Egb761，其质量标准为：黄酮甙24％以上，萜内酯(银杏内酯和白果内酯的总和)6％以上，白果酸0.0005％以下。主要用于治疗冠心病、心绞痛、老年痴呆症及增强记忆功能等。上市的银杏制剂药品主要有：德国Schwabe制药公司的TEBONIN(金纳多)，法国博福-益普生(Beaufour-Ipsen)制药公司的TANAKAN(达那康)，天保宁(浙江康恩贝)、银可络(深圳海王药业)、999银杏叶片(三九集团立华制药)、银杏口服液(河北遵化制药厂)、银杏胶囊(山西心研所)等。
现已报道的有关银杏药用成分的制备方法仅限于银杏叶浸膏Egb761和银杏内酯混合物的制备方法两类，如专利“DE3，940，092”报道中指出，采用有机溶剂萃取和离子交换法制得含有银杏黄酮与银杏内酯的银杏叶浸膏Egb761；专利“US Patent5，089，636”报道中指出，用有机溶剂多次萃取并结晶得到银杏内酯A、B、C、J和M的混合物专利“CN1195665A”报道中指出，由银杏叶或银杏根皮，经水煮，吸附剂吸附与脱附，结晶和重结晶过程制得富含银杏内酯的混合物。目前，尚无关于银杏内酯单一成分制备方法的报道。
本发明的目的，在于提供一种由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法。该方法具有工艺过程简单、成本低、耗能少、制品纯度高的特点。
为达到上述目的，本发明是通过下述具体方案加以实现的。以银杏叶或银杏叶浸膏为原料，加入乙醇、或甲醇、或丙酮、或丁酮、或乙酸乙酯有机溶剂浸取，浸取液经过滤、静置分层，得到的有机层液进行去杂质处理，然后再静置分层得到的有机层液经浓缩、干燥得到富集银杏内酯A和B的浓缩物，采用制备型液相色谱对含有银杏内酯A和B的浓缩物进行分离，后处理，得到银杏内酯A和银杏内酯B，其特征在于：在加入浸取剂的同时加入氯化物盐析剂；去杂过程是向浸取液的有机层液加入钾盐或钠盐；制备型液相色谱的分离柱的流动相是采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，固定相采用硅胶。
上述的氯化物盐析剂是氯化钾、或氯化钙、或氯化钡、或氯化钠的水溶液，其加入量为原料重量的0.5～3倍。
上述的钾盐或钠盐是醋酸钠、或醋酸钾、或碳酸钠、或碳酸氢钠、或碳酸钾、或碳酸氢钾的水溶液，当溶液浓度为1mol/l时，其加入量为有机液体积的0.1～0.7倍。
上述的乙酸乙酯和石油醚的最佳混合比为7∶1～9∶1。
下面对本发明加以详细说明。
将银杏叶或银杏叶浸膏浸于甲醇、或乙醇、或丙酮、或丁酮、或乙酸乙酯有机溶剂中，同时还要加入氯化物水溶液做盐析剂，盐析剂的加入量要掌握适当，过多不利于下步的分离，过少又不利于银杏内酯的析出。浸泡一定时间后，过滤出浸泡液，加热搅拌，再过滤，静置分层，取出有机层液，再向溶液中加入钾盐或钠盐，钾盐或钠盐选自碳酸盐和醋酸盐，它们是醋酸钠、或者是醋酸钾、或者是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，以它们的水溶液加入有机层液中，加入量，当浓度为1mol/l时，为有机层液体积的0.1～0.7倍。这个过程选择钾盐或钠盐的品种及加入量是十分重要的，它们确定的好、坏直接关系着制品的收率高低。加入钾盐或钠盐水溶液后，经搅拌、静置分层，得到颜色较浅的有机液层，该液层是富集银杏内酯A和B的浓缩液，该浓缩液送去制备型液相色谱进行分离，色谱柱的固定相采用硅胶，流动相采用乙酸乙酯与石油醚的混合液，从柱口收集流出物，便可得到银杏内酯A和银杏内酯B的浓缩液。把得到的浓缩液进行减压浓缩，结晶，获得银杏内酯A和银杏内酯B的制品。
下面再以实施例对本发明加以进一步说明。
实施例一
取2kg的磨碎的银杏叶，分别用5L无水甲醇浸取两次，然后用布氏漏斗过滤，去除残渣，收集滤液，将滤液合并用薄膜旋转蒸发仪蒸干并收集残余物46g。将残余物溶于500ml无水乙醇，40℃下搅拌1h，同时加入氯化钾的水溶液，用量为60g氯化钾/l00ml水，滤去不溶物，滤液静置分层，取出有机层，加入碳酸钠水溶液(浓度为1mol/1)100ml，搅拌10min后静置分层，取出有机层，回收乙醇后，干燥得到0.96g浓缩物。取200mg此浓缩物用5ml流动相(乙酸乙酯与石油醚比为7∶3)溶解，制备色谱流动相的流速为25ml/min，进样量为5ml，采用蒸发光散射检测器进行在线检测，根据检测的色谱图收集先后流出的银杏内酯A、银杏内酯B，减压浓缩、干燥得到浓缩物87.39mg银杏内酯A和56.61mg银杏内酯B。在甲醇与水比为3∶7的体系中分别对银杏内酯A、银杏内酯B进行重结晶，最后得纯品银杏内酯A为70.38mg，纯度达95.7％，银杏内酯B为43.24mg，纯度达96.3％。
实施例二
取40g的银杏叶浸膏，加入700ml丙酮，60℃下搅拌1h，同时加入氯化钠的水溶液，用量为50g氯化钠/100ml水，滤去不溶物，滤液静置分层，取出有机层，加入醋酸钠水溶液(浓度为1mol／l)80ml，搅拌10min后静置分层，取出有机层，回收丙酮后，干燥得到1.0247g浓缩物。取100mg此浓缩物用5ml流动相(乙酸乙酯与石油醚比为8∶2)溶解，制备色谱流动相的流速为25ml/min，进样量为5ml，采用蒸发光散射检测器进行在线检测，根据检测的色谱图收集先后流出的银杏内酯A、银杏内酯B，减压浓缩、干燥得到浓缩物50.13mg银杏内酯A和29.43mg银杏内酯B。在甲醇与水比为35∶65的体系中分别对银杏内酯A、银杏内酯B进行重结晶，最后得纯品银杏内酯A为38.25mg，纯度达96.1％，银杏内酯B为20.18mg，纯度达96.2％。
实施例三
取40g的银杏叶浸膏，加入600ml乙酸乙酯，50℃下搅拌1h，同时加入氯化钙的水溶液，用量为70g氯化钙/100ml水，滤去不溶物，滤液静置分层，取出有机层，加入碳酸氢钠水溶液(浓度为1mol/l)60ml，搅拌10min后静置分层，取出有机层，回收乙酸乙酯后，干燥得到1.4274g浓缩物。取200mg此浓缩物用5ml流动相(乙酸乙酯与石油醚比为8∶2)溶解，制备色谱流动相的流速为25ml/min，进样量为5ml，采用蒸发光散射检测器进行在线检测，根据检测的色谱图收集先后流出的银杏内酯A、银杏内酯B，减压浓缩、干燥得到浓缩物101.7mg银杏内酯A和67.82mg银杏内酯B。在甲醇与水比为40∶60的体系中分别对银杏内酯A和银杏内酯B进行重结晶，最后得纯品银杏内酯A为87.16mg，纯度达96.4％，银杏内酯B为56.93mg，纯度达96.2％。
本发明具有工艺过程简单，制备成本低，主制品纯度高的特点。

Claims (4)

1、一种由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法，它是以银杏叶或银杏叶浸膏为原料，经加入乙醇、或甲醇、或丙酮、或丁酮、或乙酸乙酯有机溶剂浸取，浸取液经过滤、静置分层，得到的有机相进行去杂质处理，再静置分层得到的有机相经浓缩、干燥得到富集银杏内酯A和B的浓缩物，采用制备液相色谱对含有银杏内酯A和B的浓缩物进行分离，后处理，得到银杏内酯A和银杏内酯B，其特征在于：在加入浸取剂的同时加入氯化物盐析剂；去杂质过程是向浸取液的有机层液加入钾盐或钠盐；制备型液相色谱的分离柱的流动相是采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，固定相采用硅胶。
2、按权利要求1所说的由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法，其特征在于：氯化物盐析剂是氯化钾、或氯化钙、或氯化钡、或氯化钠的水溶液，其加入量为原料重量的0.5～3倍。
3、按权利要求1所说的由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法，其特征在于：钾盐或钠盐是醋酸钠、或醋酸钾、或碳酸钠、或碳酸氢钠、或碳酸钾、或碳酸氢钾的水溶液，当溶液浓度为1mol/l时，加入量为有机液体积的0.1～7倍。
4、按权利要求1所说的由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法，其特征在于：乙酸乙酯和石油醚的最佳混合比为7∶3～9∶1。
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