CN101098972A - 硅烷化硅胶色谱纯化6-乙酰基-4,1',6'三氯半乳蔗糖和4,1',6'三氯半乳蔗糖的改良方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纯化6-乙酰基-4，1’，6’三氯半乳蔗糖和4，1’，6’三氯半乳蔗糖的反相柱色谱方法，其使用硅烷化硅胶作为固定相，使用水或主要含水的混合物作为流动相，所述主要含水的混合物是由水和小比例有机溶剂得到。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成氯化蔗糖，1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷的方法和新型策略。
背景技术
由于需要与高反应位点竞争，在蔗糖分子的选择性低反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的过程。该目的通常是通过以下过程实现，该过程基本上包括：通过使用例如烷基酐/芳基酐，酸性氯化物，原酸酯等的各种保护剂保护糖分子的吡喃糖环中的羟基基团，然后在所需位置(1’-6’和4)氯化该已被保护的蔗糖而得到产物的酰基酯或芳基酯衍生物，然后将其脱去酯基得到目标产物1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即，4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。
现有技术中生产TGS的方法的策略基于以下：通过Vilsmeier-Haack试剂使蔗糖-6-乙酸酯氯化，以形成6-乙酰基-TGS。氯化反应后，在反应混合物本身中进行6-乙酰基-TGS的脱乙酰化形成TGS。然后用各种基于选择性提取入不与水混溶的溶剂或多种溶剂中的方法，从反应混合物中纯化TGS。最后，用包括硅胶柱色谱在内的多种方法纯化所获得的产物。
现有技术中熟知，使用吸附剂是极性而解吸剂是非极性的“正相”柱色谱，进行含有TGS、6-乙酰基-TGS和工业生产液流(process stream)的反应混合物的液相分离，所述工业生产液流包括从通过氯化路线生产TGS的方法中得到的反应混合物。
Mufti等(1983)在美国专利No.4380476中描述了通过硅胶柱色谱以及包括聚苯乙烯树脂在内的离子交换树脂色谱从反应混合物中分离蔗糖-6-酰化产物(acylate)的方法，其公开了“如上面在本发明方法中通常的定义所述，可以在氯化前或氯化后完成从其它酰化产物中分离所需6-酰化产物。最优选地，在步骤(b)中分离从步骤(a)获得的酰化产物初始混合物，以得到由所需的6-酰化产物组成的或者富含所需6-酰化产物的馏分。该分离可以通过例如硅胶色谱的色谱完成。然而，本发明的一个优选特征是通过离子交换树脂色谱完成步骤(b)中的分离。可以使用任何适宜的离子交换树脂，并且有许多文献记载在这些树脂上分离糖的技术。聚苯乙烯磺酸阳离子交换树脂尤其适合，......Dow化学公司”。
在同一专利中，Mufti等(1983)进一步说明“或者，根据本发明的全部过程的成功完成部分依赖于TGS自身可以从所获得的氯化蔗糖衍生物的脱酰基混合物中不是特别困难地被分离这一事实。我们已经发现例如硅胶色谱的色谱可以相对简单地分离TGS。例如，使用一系列极性增强的洗脱剂对脱去酰基的混合物洗脱，首先移除弱极性的副产物，然后移除TGS，而极性更强的化合物仍旧结合。氯仿和丙酮的混合物是尤其适宜的：2∶1的混合物，然后是1∶1的混合物，在分离1∶1洗脱液中的TGS时是有效的。我们优选在脱酰基后进行色谱，但是TGS的6-酰化产物也可以用色谱分离。”在该现有技术中所描述的洗脱图与本发明中所述的洗脱图正好相反，本发明涉及硅烷化硅胶反相色谱，其中，首先洗脱极性最强的杂质，然后是TGS，极性较弱的杂质仍旧结合。
Mufti等(1983)在实施例1中进一步描述“将混合物浓缩并从硅胶柱(Merk Kieselgel 60 70-230 mesh ASTM，大约75g)上洗脱，开始时使用(氯仿∶丙酮；2∶1)，然后使用(氯仿∶丙酮；1∶1)作为洗脱剂，从起始蔗糖中得到总收率约为15％的TGS。”，在实施例3中描述“在混合物脱酯化后，通过硅胶色谱(如前)分离TGS。”
Rathbone等(1989)在专利No.4,826,962中也已提及色谱方法在直接分离三氯蔗糖上的应用，在说明书中指出“可以通过任何简便的步骤分离三氯蔗糖产物，例如通过蒸发并提取入有机溶剂中，通过色谱技术，或者通过从含水或不含水系统中选择性结晶。”，在实施例4中指出“通过色谱分离该产物，并且除了三氯蔗糖，还检测到6-氯化半乳糖和TCR的存在。”
Catani等(1999)在美国专利No.5,977,349中已主张氯化蔗糖的色谱纯化。其给出了使用磺酸钠和硅胶对从生产氯化蔗糖的工业生产液流中得到的液相反应混和物进行柱色谱分离的实施例，所述氯化蔗糖的生产方法为如Walkup等(1990)在美国专利No.4,980,463，Navia等(1996)在美国专利No.5,530,106中所描述，美国专利No.4,980,463中的生产方法可以经过汽提。然而，上述专利的措辞并不足够清楚，并没有弄清哪个是主张的新颖性和什么是创造性的步骤。如上所讨论，使用具有硅胶和/或离子交换树脂的柱色谱分离和纯化含有氯化蔗糖的液体反应混合物流的组分不是新颖的，这是因为其为现有技术，已由Mufti et al.(1983)和Rathbone et al.(1989)进行了非常详细地阐述。Catani et al.(1999)的确主张关于“第一氯化蔗糖”，但却没有说明其是指特定的氯化蔗糖或者仅仅是指“任何”氯化蔗糖。因为其实际上指出对于“任何”可以首先进入到色谱柱并首先从柱中洗脱出的氯化蔗糖，其实际上提供了通常由吸附柱色谱完成分离的科学原理的一般性说明，而没有主张或说明任何可专利的新颖性或任何创造性的步骤。
因此，在所有涉及“正相”色谱的现有技术方法中，在各种变化的组合物中，使用常规的硅胶、磺酸钠或聚苯乙烯树脂作为吸附剂，洗脱剂是包括乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮等在内的一种有机溶剂或多种有机溶剂的混合物。
然而，由于需要使用大量的昂贵溶剂用作流动相，并需要通过同样昂贵的蒸馏法从柱馏分中回收该流动相，因此该柱色谱方法非常昂贵。
需要较为便宜的柱色谱纯化方法。
发明内容
在对常规“正相”方法的改良中，在本发明的方法中使用“反相”色谱，其中用市售可得的硅烷涂渍/硅烷化硅胶，所述硅烷为例如三氯甲基硅烷，二甲基二氯硅烷，三甲基氯化硅烷，三乙基氯化硅烷等。所述硅烷可以单独使用或组合使用，以得到不同级别的疏水二氧化硅。
然后将硅烷化二氧化硅作为固定相用于柱纯化，在该柱纯化中，将水或者缓冲水溶液或水混溶性溶剂的组合与水用作流动相，所述水混溶性溶剂为例如甲醇、丙酮、乙腈等。
本发明的范围还包括上述方法的变型和修改，在该范围内，反相色谱还包括使用除硅烷化二氧化硅以外的非极性吸附剂。
附图说明
图1为说明在硅烷化硅胶上进行6-乙酰基-4，1’，6’-三氯半乳蔗糖的纯化的流程图。
图2为表示用含水洗脱剂洗脱硅烷化硅胶柱后获得的各种馏分。
具体实施方式
美国Pharmacopoea和(X.S.Zhao and G.Q.Lu，1998，J.Phys.Chem B.1998，102，1556-1561)报道了使硅胶硅烷化的许多方法。其包括下述：
通过在密闭环境下，使硅烷化剂的蒸汽涂渍到硅胶上进行硅胶的硅烷化，所述硅烷化剂为例如三甲基氯化硅烷、二甲基二氯硅烷。这一过程需要很长时间，通常为6～48小时。硅烷化以后，二氧化硅在水中分散，并且硅烷化的硅胶浮到溶液顶部。撇取该二氧化硅并在用于色谱前干燥。
报道的其它可以选择的硅烷化方法在例如甲苯、二甲苯、二氯乙烯等存在下进行。将硅胶悬浮在甲苯中，添加适量的硅烷化剂，其通常是硅胶的1∶0.2～1∶3倍(W/W)，并加热到40～45℃，然后过滤并用甲醇和水洗涤。硅烷化硅胶柱色谱分离可以用于从反应混合物中或者从为了任何目的制得的溶液中纯化许多化合物，包括6-乙酰基-TGS以及TGS。
作为流动相，将水或缓冲水溶液用于洗脱所需的产物。也使用在水中占2～8％，最优选3～5％的例如甲醇、丙酮、乙腈等与水混溶的溶剂的组合。与在“正相”型常规方法中使用亲水二氧化硅作为固定相相比，杂质和产物的洗脱图相反。所述柱色谱方法具有下述优点：
a)更快并且更好地洗脱产物；
b)固定相具更好的重复使用性；
c)产物馏分洗脱(溶剂)成本显著降低。
硅烷化硅胶也具有比正相硅胶再生能力更好的优点，因此很容易分摊硅烷化的成本。
对于工业规模，以下述各种不同方法进行柱色谱来提高效率。使本发明的方法适应大规模柱色谱的所有已知的不同方式也包括在本说明书的范围内。
上述各种技术包括下述一个或多个：
a)在柱中含有固定床吸附剂，其中在一端注入进料和流动相，其进行轴向往复分离(axial traverse separation)，并在另一端收集馏分。
b)在柱中含有固定床吸附剂，其中从外周注入进料和流动相，其进行径向往复分离(radial traverse separation)，并在中心的内部通道收集。
c)在柱中含有固定床吸附剂，其中通过中心的内部通道注入进料和流动相，其随后进行径向旋转分离，并在外周收集柱馏分。
d)固体吸附剂的固定床在垂直设置的转轮中，从顶部注入进料和流动相，并在底部收集分离的柱馏分。
e)固体吸附剂的固定床包含在几个闭合回路的连续部分/柱中，每个所述部分/柱可以单独用进料口、解吸口和出料口的固定设置接收或释放液体，其以固定间隔朝着与液流一致的方向渐进，促进固定床吸附剂逆流运动。
上述改良方法可以有一些变化，并且新方法也可以在将来出现。只要大体上使用反相色谱并使用硅烷化硅胶作为吸附剂，尤其是当进行色谱分析的溶液中含有包括6-乙酰基-TGS或TGS的氯化蔗糖或其前体或衍生物时，所有意欲提高柱色谱效率的类似技术也包括在本发明的范围内。
本发明进行色谱分析的物质的组合物可以作为在水中或适宜的溶剂中制得的6-乙酰基-TGS或TGS溶液，或者作为来自生产6-乙酰基-TGS或TGS的过程中的工业生产液流。所述6-乙酰基-TGS或TGS的生产方法包括Mufti et al.(1983)的美国专利No.4,380,476，Walkup et al.(1990)的专利No.4,980,463，Jenner et al(1982)的美国专利No.4,362,869，Tulley et al.(1989)的美国专利No.4,801,700，Rathbone et al.(1989)的美国专利No.4,826,962，Bornemannet al.(1992)的美国专利No.5,141,860，Navia et al.(1996)的美国专利No.5,498,709，Simpson(1989)的美国专利No.4,889,928，Navia(1990)的美国专利No.4,950,746，Neiditch et al.(1991)的美国专利No.5,023,329，Walkupet al.(1992)的专利5,089,608，Dordick et al.(1992)的美国专利No.5,128,248，Khan et al.(1995)的美国专利No.5,440,026，Palmer et al.(1995)的美国专利No.5,445,951，Sankey et al.(1995)的美国专利No.5,449,772，Sankey et al.(1995)的美国专利No.5,470,969，Navia et al.(1996)的美国专利No.5,489,709，Navia et al.(1996)的美国专利No.5,530,106和含有类似的可专利内容的专利申请，包括共同待决申请Nos.WO 2005/090374 A1和WO2005/090376A1。
下述说明中给出一些实施例以阐明本发明的基本工作方式。实施例中给出的所用反应物，所用反应物的比例和色谱条件只是示例性的而不可理解为以任何方式限制本发明的范围。所述方法的任何对于本领域技术人员显而易见的合理性改变本质上具有类似性或类属性，应当理解为在本发明的范围内。
除非与文中内容相反，任何以单数形式说明的内容也包括其复数，也就是说：当提及“一种纯化方法......”时，在其范围内包括和涉及明确提及的方法，若有的话，也包括和涉及任何或一些其它已知的纯化方法；当提及“一种包括柱色谱的纯化方法”时，在其范围内包括和涉及一些其它已知的纯化方法，其中之一是柱色谱。
将色谱后获得的产物馏分收集在一起并浓缩。在浓缩时，pH不能低于5.5和也不能高于8.0。可以将浓缩的浆液结晶。将结晶后的产物离心或过滤。对于6-乙酰基-TGS，可以将所收集的馏分在浓缩前或浓缩后脱乙酰基或者如上所述进行结晶，并储存以备以后使用。对产物TGS进行所需标准的检测、打磨和封装。
实施例1：
硅烷化硅胶的制备
在具玻璃衬里的反应器中将200kg硅胶(粒径230～400)在400L甲苯中调成浆状。在反应器中恒定混合30分钟制备均匀浆液，然后加入100L三甲基氯化硅烷。当缓慢升温至45℃时，将混合物混合完全。搅拌2小时后，将硅胶滤过吸滤器，并单独收集母液。将所获得的硅胶块用200L甲醇彻底清洗以去除痕量甲苯并用水冲洗。
将15kg蔗糖-6-乙酸酯用于氯化。通过将63kg PCl5和255L DMF装在具有玻璃衬里的的反应器中，制备Vilsmeier-Haack试剂。然后将所形成的Vilsmeier-Haack试剂冷却到0℃，然后在持续搅拌下加入蔗糖-6-乙酸酯。然后将反应混合物调到室温，然后加热到80℃，保持3小时，进一步加热到100℃并保持6小时。然后将反应混合物加热到115℃并保持90分钟，然后用水和氢氧化钙中和至pH 7.5。然后在ATFD(搅动薄膜干燥器)中，于控制的温度下，将该含有6-乙酰基TGS的中和物料进行快速干燥(如共同待决专利申请Nos.WO 2005/090374 A1和WO2005/090376 A1所详述)。
然后，将由此获得的ATFD粉末溶解在1∶3倍体积的水中，调节pH至中性，并提取入1∶3倍体积的乙酸乙酯中。然后在真空下蒸馏去除乙酸乙酯，然后将获得的浆液与1∶3倍v/v的甲醇混合，并使用pH 9.5的氢氧化钙脱乙酰基。脱酰基化后，用4％的硫酸中和该物料，并蒸发去除甲醇。将由此获得的浆液用于柱色谱纯化。
将100kg硅烷化二氧化硅在甲醇中调成浆液并填充到SS柱中(300mm×3150mm)。使该二氧化硅在柱中保持16小时以进行沉淀，并通过重力浸出甲醇，当甲醇从柱底端流出时，使pH 9.0的0.05摩尔醋酸钠缓冲液流经该柱并浸出，直至完全去除甲醇。用GC检测来自柱中的洗脱液的甲醇含量，确定其低于1％。
将12kg粗产物浆液(含有19％的TGS)上样到柱顶端，通过使用计量泵或氮气压，施加轻微压力使其通过硅胶。从柱顶端注入产物浆液，随后以相同方式注入pH 9.0的缓冲液(0.05摩尔醋酸钠)。周期性地检测从柱底部收集的馏分的杂质和TGS含量。调节流速到120ml/min。洗脱液pH为6.3～6.5。TGS上样到柱以后收集馏分。馏分的典型TLC图如图2所示。
下述表1显示收集到的不同馏分的概况：
表1：
| 馏分和体积 | 洗脱液中的TGS(gms) |
| 0L～100L | 0g |
| 100L～135L | 22g |
| 135L～160L | 55g |
| 160L～280L | 1860g |
| 280L～295L | 280g |
| 295L～335L | 26g |
| 335L～400L | 3.5g |
使用反渗透膜系统收集并浓缩由TLC和HPLC确定的纯化馏分。将含有1.86kg TGS的浓缩馏分提取入1∶3倍体积的乙酸乙酯中，并进一步浓缩和结晶。
实施例2：
将12kg蔗糖-6-乙酸酯用于氯化。将63kg PCl5和255L DMF装在具有玻璃衬里的反应器中，制备Vilsmeier-Haack试剂。然后将所形成的Vilsmeier-Haack试剂冷却到0℃，然后在持续搅拌下加入蔗糖-6-乙酸酯。然后将反应混合物调到室温并加热到80℃，保持3小时，进一步加热到100℃并保持6小时。然后将反应混合物加热到115℃并保持90分钟，然后用水和氢氧化钙中和至pH 7.5。然后将含有6-乙基TGS的中和物料进行ATFD以去除DMF。
将由此获得的ATFD粉末溶解在1∶3倍体积的水中，调节pH至中性并提取入1∶3倍体积的乙酸乙酯中。然后在真空下蒸馏去除乙酸乙酯，将由此获得的浆液用于柱色谱纯化。
将100kg硅烷化二氧化硅在甲醇中调成浆液，并填充到SS柱中(300mm×3150mm)。使硅烷化二氧化硅在该柱中保持16小时以进行沉淀，并通过重力浸出甲醇，当甲醇从柱底部流出时，使pH 9.0的0.05摩尔醋酸钠缓冲液流经柱并浸出，直至完全去除甲醇。用GC检测柱中洗脱剂的甲醇含量，确定其低于1％。
将18kg粗产物浆液(含有15％的6-乙酰基-TGS)上样到柱顶端，并通过使用计量泵或氮气压，施加轻微压力使其通过硅胶。从柱顶端注入产物浆液，随后注入pH 9.0的缓冲液(0.05摩尔醋酸钠)。周期性地检测从柱底部收集的馏分的杂质和TGS含量。调节流速到120ml/min。洗脱液pH为6.3～6.5。下述表2显示收集到的不同馏分的概况。TGS上样到柱以后收集馏分。
表2：
| 馏分和体积 | 洗脱液中的6-乙酰基TGS(gms) |
| 0L～100L | 0g |
| 100L～140L | 28g |
| 140L～175L | 70g |
| 175L～310L | 2360g |
| 310L～345L | 180g |
| 345L～390L | 29g |
| 390L～450L | 12g |
将由TLC和HPLC确定的纯化馏分收集在一起，并调节pH到9.5，然后在SS反应器中搅拌并通过TLC监测脱乙酰基化。脱乙酰基后，通过加入稀释的HCl将溶液的pH调节至中性并使用反渗透膜系统浓缩。
将含有2.3kg TGS的浓缩馏分提取入1∶3倍体积的乙酸乙酯中，并进一步浓缩和结晶。
实施例3：
进行实验来比较普通硅胶和硅烷化硅胶在TGS的柱色谱纯化中的应用。用于色谱的反应剂混合物的粗略质量为100kg(15kg TGS)。用两个柱(750mm×3150mm)进行实验，其一使用普通硅胶填充，而另一个使用硅烷化硅胶填充。每个柱都填充有800kg各自的硅胶。用比例变化的乙酸乙酯和二氯甲烷作为流动相洗脱普通硅胶，用pH 9.0的醋酸钠缓冲液洗脱硅烷化硅胶。下述表3显示了所获得的不同馏分及其概况：
表3：
| 普通硅胶的馏分体积 | 洗脱液中的TGS(kg) | 硅烷化硅胶的馏分体积 | 洗脱液中的TGS(kg) |
| 0L～550L | 0kg | 550L | 0g |
| 550L～1250L | 0.23kg | 550L～700L | 0.12kg |
| 1250L～1750L | 0.63kg | 700L～850L | 4.4kg |
| 1750L～2250L | 2.36kg | 850L～1100L | 4.97kg |
| 2250L～2750L | 3.69kg | 1100L～1350L | 3.65kg |
| 2750L～3250L | 3.76kg | 1350L～1650L | 1.56kg |
| 3250L～3750L | 3.36kg | 1650L～1850L | 0.083kg |
| 3750L～4250L | 0.68kg | ||
| 4250L～4750L | 0.08kg |
洗脱馏分后，使用100L甲醇冲洗柱，接着用pH 9.0的200L醋酸钠缓冲液冲洗，并再次重复。在每批柱上样后冲洗该硅胶是必要的，以便使硅胶再活化。硅烷化硅胶可以使用10～15个上述批次而不需要再生。普通硅胶不存在此种情形，如果对柱本身进行冲洗，将耗费大量有机溶剂。因此，每批后将硅胶在从柱中卸下并再生，然后重新填充。与使用硅烷化硅胶相比，整个过程是耗时的并且非常麻烦。
下述表4显示了使用正相硅胶柱色谱和反相硅胶柱色谱的典型对比。其基准是固定相的质量是500kg且待分离的TGS等于13～15kg。
表4：
| 正相色谱中用作流动相的溶剂 | 硅烷化硅胶色谱中使用的含水缓冲液 | 用正相色谱纯化的TGS的每千克溶剂成本 | 由硅烷化硅胶色谱纯化的TGS的每千克缓冲液的成本 |
| 5000L | 1800L | 消耗10％的溶剂37美元 | 0.4美元 |
上面给出的价格数字将会根据用于成本计算的标准而变化。然而，在大多数成本计算的观点中，它们的确给出预期会产生某种不同的一般启示。很明显，使用硅烷化硅胶柱色谱将极大地节约成本。
Claims (3)
1、一种从包含氯化蔗糖、其前体和衍生物的含水组合物中纯化该氯化蔗糖、其前体和衍生物的方法，包括柱色谱的方法，其中：
a、吸附剂为非极性，包括通过以下方法硅烷化的硅胶，所述方法包括硅烷蒸汽压涂渍在硅胶上或者在溶剂中使硅胶硅烷化，所述溶剂包括甲苯、二甲苯、苯、二氯乙烷、二氯甲烷等；
b、所用解吸剂为极性，包括以下组中的一种或多种：(a)水，或(b)主要含水的溶液，包括各种pH值的，优选7～10的缓冲溶液，或(c)乙腈或丙酮的水溶液，优选浓度为5％v/v，或(d)甲醇的水溶液，优选浓度为2％v/v，或(e)以任意比例与水混溶的有机溶剂。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化蔗糖包括4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)，所述氯化蔗糖的前体或衍生物包括6-乙酰基-4，1’，6’三氯半乳蔗糖(6-乙酰基-TGS)。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于，进行色谱分离的所述含水组合物是从一个或多个下述方法得到：
a.在含水介质中，溶解TGS或6-乙酰基-TGS；
b.由生产TGS或6-乙酰基-TGS的方法得到作为工业生产液流的含水反应混合物。
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