CN106573949B - 蔗糖-6-酯的氯化 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于氯化蔗糖‑6‑酰化物以产生4，1′，6′‑三氯‑4，1′，6′‑三脱氧‑半乳蔗糖‑6‑酰化物的方法，其中所述方法包括下述步骤(i)到(v)：(i)提供包含蔗糖‑6‑酰化物的第一组分；(ii)提供包含氯化剂的第二组分；(iii)使所述第一组分与所述第二组分合并以提供混合物；(iv)加热所述混合物持续加热时段以便提供蔗糖‑6‑酰化物在其4位、1′位以及6′位的氯化；(v)猝灭所述混合物以产生4，1′，6′‑三氯‑4，1′，6′‑三脱氧‑半乳蔗糖‑6‑酰化物；其中所述第一组分和所述第二组分中的至少一种包括反应媒介物，且所述反应媒介物包括叔酰胺；且其中所述混合物在步骤(iv)的加热时段的至少一部分期间包括助溶剂，其中所述助溶剂包括二甲基乙酰胺(DMAc)。

Description

蔗糖-6-酯的氯化
技术领域
本发明涉及一种用于生产三氯蔗糖的改进方法。具体地，本发明涉及一种用于氯化蔗糖-6-酰化物以提供三氯蔗糖-6-酰化物的方法。蔗糖-6-酰化物和三氯蔗糖-6-酰化物是生产三氯蔗糖过程中的重要的中间体。
背景
由包含蔗糖-6-酰化物的原料流来在反应媒介物中生产三氯蔗糖中间体和三氯蔗糖的方法是已知。例如，EP 0409549公开了一种用于在叔酰胺反应媒介物中氯化蔗糖-6-酰化物来产生诸如三氯蔗糖-6-乙酸酯的三氯蔗糖-6-酰化物的方法。大量过量的酰基氯诸如光气被用作此工艺中的氯化剂。氯化反应之后，使用合适的碱猝灭过量的氯化剂，由此形成碱的氯化物盐。因而，所得到的产物流包括三氯蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水以及盐。
EP 0708110公开了一种无需分离三氯蔗糖-6-酰化物中间体的从包括三氯蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水以及盐的产物流获得三氯蔗糖的方法。该工艺包括在去除叔酰胺反应媒介物之前或之后的三氯蔗糖-6-酰化物的脱酰，然后分离三氯蔗糖。通过蒸汽汽提进行叔酰胺(其通常是二甲基甲酰胺[DMF])的去除。三氯蔗糖的其他提取方法是已知的，例如在US 8,212,022中所述。
已知用于制备用于氯化成三氯蔗糖-6-酰化物的蔗糖-6-酰化物原料的方法，例如在US 4,950,746；US 4,889,928；US 5,023,329；US 5,089,608；US 5,034,551；US5,470,969；US5,440,026；US6,939,962；以及US 2007-0227897中所述。
已知氯化蔗糖-6-酰化物以得到三氯蔗糖-6-酰化物的其他方法，例如在US 4,80,476；US 2006-0205936；US 7,932,380；以及US 2007-0100139中所述。
当叔酰胺诸如DMF被用作氯化用的反应溶剂时，已知在反应媒介物中要包括助溶剂，例如在US 2011-087018；WO 2011-045565；US 2012-0077972；以及US 2012-0095199中；以及在EP 0409549中所述。
氯化碳水化合物诸如蔗糖-6-酰化物的另外的方法已知在WO 2012/071385和WO2013/056128中所述。这两篇文献公开了用于氯化碳水化合物的多种溶剂和助溶剂。
虽然已知制备三氯蔗糖和氯化蔗糖-6-酰化物以得到三氯蔗糖-6-酰化物的方法，但是仍存在改善氯化反应的空间。
概述
根据本发明的第一方面，提供了：
1)一种用于氯化蔗糖-6-酰化物以产生4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的方法，其中所述方法包括下述步骤(i)到(v)：
(i)提供包含蔗糖-6-酰化物的第一组分；
(ii)提供包含氯化剂的第二组分；
(iii)使所述第一组分与所述第二组分合并以提供混合物；
(iv)加热所述混合物持续加热时段以便提供蔗糖-6-酰化物在其4位、1′位以及6′位的氯化；
(v)猝灭所述混合物以产生4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物；
其中所述第一组分和所述第二组分中的至少一种包括反应媒介物，且所述反应媒介物包括叔酰胺；以及
其中所述混合物在步骤(iv)的所述加热时段的至少一部分期间包括助溶剂，其中所述助溶剂包括二甲基乙酰胺(DMAc)。
还提供了：
2)根据权利要求1所述的方法，其中所述第一组分和所述第二组分都包括所述反应媒介物；
3)根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述助溶剂另外包括环丁砜和/或全氟辛烷。
4)根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)之后且在步骤(iv)之前向所述混合物中添加所述助溶剂。
5)根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)期间向所述混合物中添加所述助溶剂。
6)根据权利要求5所述的方法，其中一旦所述混合物的温度大于或等于约55℃，就添加所述助溶剂。
7)根据权利要求3所述的方法，其中：
在步骤(iii)之后且在步骤(iv)之前和/或在步骤(iv)期间，向所述混合物添加DMAc；且
全氟辛烷和/或环丁砜存在于所述第一组分和/或第二组分中，和/或在步骤(iii)期间被添加。
8)根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(iv)期间，一旦混合物的温度大于或等于约55℃，向所述混合物添加DMAc。
9)根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述助溶剂由DMAc、DMAc和全氟辛烷、DMAc和环丁砜或DMAc、全氟辛烷以及环丁砜组成。
10)根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述反应媒介物包括二甲基甲酰胺(DMF)。
11)根据权利要求10所述的方法，其中所述反应媒介物由二甲基甲酰胺(DMF)组成。
还提供了方法，该方法还包括将所述4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的至少一部分转化成三氯蔗糖的步骤以及分离并纯化三氯蔗糖的步骤。
从下面仅通过参考附图的实施例给出的本发明的优选实施方案的描述，本发明的另外的特征和优势将变得明显。
附图简述
图1显示了DMAc与二甲基甲酰胺(DMF)的重量比对三氯蔗糖的产率的影响。
图2显示了DMAc与DMF的重量比对二甲胺(DMA)形成的影响。
详述
4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物也可以被称为三氯蔗糖-6-酰化物，使得4，1′，6′-三氯-4，1′，6′三脱氧-半乳蔗糖-6-乙酸酯也可以被称为三氯蔗糖-6-乙酸酯。两个术语都被使用在本文中。
蔗糖-6-酰化物可以是在氯化反应期间起到保护6-羟基作用的任何酰化物。优选地，脂肪族或碳环芳香族酰化物，更优选苯甲酸酯或乙酸酯，且最优选乙酸酯。
正如本文中使用的，术语“反应媒介物”意指氯化反应在其内进行的稀释剂或溶剂。该术语意指表示媒介物可以不完全所有溶解反应和产物混合物的组分。根据采用的氯化剂，可以使用许多种类的反应媒介物，且可以被使用的任何反应媒介物在氯化条件下是稳定的且将原料、试剂以及产物至少溶解到一定程度。根据本发明的反应媒介物包括叔酰胺。叔酰胺反应媒介物优选是DMF。氯化反应期间，叔酰胺反应媒介物例如DMF与总的碳水化合物的重量比可以是约1.8∶1到约13∶1或约2.5∶1到约8∶1。
为免存疑，在上文中，“反应媒介物”不包括与氯化剂反应的任何部分。例如，如果氯化剂是Arnold剂且反应媒介物是DMF，甚至如果氯化剂作为现场反应形成Arnold剂的光气被添加，那么DMF的那些等同物不被包括在反应媒介物的重量中来计算与碳水化合物的比。
第一组分和/或第二组分可以被提供在反应媒介物中。
许多氯化剂可以被使用在本发明中，以便氯化蔗糖-6-酰化物的4位、1′位以及6′位。合适的示例包括选自由光气、Arnold剂(也称为(氯亚甲基)二甲基氯化铵正离子或(氯亚甲基)二甲基氯化铵)、氧氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、草酰氯、甲基磺酰氯、磺酰氯、二光气(氯甲酸三氯甲酯)以及三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)组成的组。还可以使用本领域技术人员已知的其他合适的氯化剂。优选地，氯化剂是光气或Arnold剂。
氯化剂优选地相对于蔗糖-6-酰化物是过量的，且优选是大量过量的。为了氯化4位、1′位以及6′位，每摩尔蔗糖-6-酰化物需要至少3摩尔当量的氯化剂；因而，过量的氯化剂是高于每摩尔3摩尔当量的任何量。在优选的实施方案中，氯化剂以每摩尔蔗糖-6-酰化物至少7摩尔当量的量被提供。典型地，氯化剂与蔗糖-6-酰化物的摩尔比是约7∶1到约11∶1。
第一组分和第二组分在步骤(iii)中被合并。这通常在-15℃到55℃的温度，优选0到20℃的温度下进行。典型的温度5℃。
当第一组分和第二组分被合并时，氯化剂与蔗糖-6-酰化物上的未保护的羟基反应。这方便地称为“第一阶段氯化”。例如，当氯化剂是Arnold剂时，形成加合物。加合物示意性地显示为US4,980,463的图2中的式3，其被称为“氧-烷基甲鑰氯化物中间体”(O-alkylformiminium chloride intermediate)。此反应在约5℃下是快速的。因此，保持所得到的混合物的时间不是特别限制的。可以是数分钟，例如5到30分钟，或长达数小时，例如5分钟到24小时。
随后在步骤(iv)中，混合物被加热以实现蔗糖-6-酰化物在其4位、1′位以及6′位处的氯化。这方便地称为“第二阶段氯化”。在此工艺中，加合物被转化成相应的氯化物。在蔗糖加合物的4位处，发生立体化学的主要转变。
许多反应条件可以用于实现氯化。Walkup的美国专利第4,980,463号(其公开内容在此通过引用并入)例如公开了一种两阶段工艺，其中氯化在两个不同的温度下进行，不高于约85℃的温度和至少约100℃但不高于约130℃的温度以实现氯化。Fry的U.S.2007/0100139(其公开内容在此通过引用并入)公开了一种反应混合物被加热到75℃到100℃之间以实现氯化的工艺。
通常，氯化反应的反应温度通常是85℃到130℃。典型的温度是95℃到100℃。
氯化的反应时间取决于所采用的温度，且较低的温度需要更长的反应时间。本领域技术人员可以通过监测反应而容易确定给定反应温度的最佳的反应时间。如果反应时间过短，那么会发生4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的不充分转化。如果反应时间太长，将会发生过度氯化，产生增加水平的四氯化副产物。典型的反应时间是1小时到24小时。
在氯化反应中，存在助溶剂，且助溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。正如在WO2010/151489中公开的，DMAc与氯化剂反应或以其他方式干扰第一阶段氯化，因此基于本发明的目的，不可能使DMAc存在于第一组分和/或第二组分中，或在第一组合和第二组分合并期间添加DMAc。然而，一旦进行第一阶段氯化，现在发现DMAc的存在并不是不利的，且实际上对氯化反应具有有益效果。因此，DMAc在两种组合合并之后被添加。如果助溶剂DMAc在第一阶段氯化反应期间存在，那么其将被氯化剂诸如光气或Arnold剂消耗。在步骤(iv)的加热时段的至少一部分期间内存在助溶剂。可以在步骤(iv)的加热时段的整个期间内存在助溶剂。
虽然不希望受理论束缚，但认为一旦存在非常少的或不存在氯化剂，那么理想地是添加助溶剂DMAc，从而DMAc(a)不会干扰第一阶段氯化和(b)不会被氯化剂消耗，确保了可以被利用作为助溶剂。通常，一旦存在非常少的或不存在氯化剂，即一旦氯化剂已经被基本上消耗/破坏，那么添加助溶剂DMAc；这可以是例如(a)在氯化剂在第一阶段氯化中已经被充分消耗之后或(b)在加热步骤期间，且在氯化剂分解的温度下或在高于氯化剂分解的温度下。
在步骤(iv)的加热时段的至少一部分期间内存在助溶剂DMAc。可以在步骤(iv)的整个加热时段期间内存在助溶剂DMAc。一旦混合物温度超过可能对应于氯化剂分解的温度的阈值时，可以添加DMAc。换句话说，一旦混合物的温度大于或等于氯化剂分解的温度，则可以在步骤(iv)期间添加DMAc。一旦混合物的温度超过约55℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，则可以添加DMAc。在第二组分包括Arnold剂作为氯化剂的实施方案中，一旦混合物的温度超过约55℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，则可以添加DMAc。如上所述，一旦第一阶段氯化完成，则优选地添加DMAc，且Arnold剂被认为在约55℃下分解(在叔酰胺溶剂中)，终止第一阶段氯化。具体地，如果助溶剂包括DMAc和一种或多种全氟辛烷和环丁砜，则一旦混合物的温度超过约80℃、90℃或100℃，可以添加DMAc；不希望受理论束缚，认为当在第一阶段氯化期间存在一种或多种助溶剂组分诸如全氟辛烷和/或环丁砜时，氯化剂的分解温度可以是较高的。
在一些实施方案中，一旦混合物的温度达到加热步骤(iv)的最终温度，则可以添加DMAc。换句话说，一旦混合物温度达到基本上实施第二阶段氯化的温度时，则可以添加DMAc。
除了反应媒介物外，“助溶剂”并不意指任何特定的限制，非稀释剂或溶剂，其中发生第二阶段氯化反应。应该至少与第二阶段氯化期间存在的物质相容，且不应该干扰第二阶段氯化反应。
助溶剂可以提高反应的效率和/或产率。
添加助溶剂DMAc尤其可以减轻DMF到二甲胺的整体降解，这发生在第二阶段氯化反应中(参见，例如WO 2010/112813)。已知DMAc在至少一些条件下与氯化氢形成1∶1和1∶2的络合物(参见，Zofia Mielke和Austin J.Barnes，J.Chem.Soc，Faraday Trans.2，1986，82，437-446(DOI：10.1039/F29868200437))。不希望受理论束缚，可能的是，发现当实施本发明时，减轻DMA形成的效果可能同与氯化氢形成络合物有关。不论什么机理，正如稍后在实施例中显示的，发现在助溶剂DMAc存在下的氯化之后的猝灭的氯化产物呈现出比不含DMAc的对照实验少的DMA。猝灭的氯化产物中的DMA通常与DMAc对DMF的比成反比。
助溶剂包括DMAc。助溶剂可以基本上由DMAc组成，或可以仅由DMAc组成。可选择地，助溶剂可以另外包括一种或多种具有助溶剂效果(诸如改进反应的效率和/或产率)的另外的化合物。例如，助溶剂可以另外包括环丁砜和/或全氟辛烷。助溶剂可以基本上由DMAc和全氟辛烷、DMAc和环丁砜或DMAC、全氟辛烷和环丁砜组成或仅由其组成。
如果助溶剂包括超过一种组分，那么这些可以在不同的时间被添加。例如，环丁砜和/或全氟辛烷组分可以被提供在第一组分或第二组分中，或可以在步骤(iii)期间被添加到混合物中。
另外的助溶剂组分将典型地是非质子溶剂，且可以是极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂。另外的助溶剂组分可以具有高于50℃的沸点，且可以与反应媒介物和/或与氯化混合物是可混溶的。
助溶剂(例如DMAc)与反应媒介物(例如DMF)的重量比可以是0.1∶1到3∶1、或0.2∶1到2∶1、或0.3∶1到1∶1。典型的比是约0.5∶1。
(反应媒介物+助溶剂)与碳水化合物的比应该优选地小于15∶1。如果反应在比这还稀释的条件下进行，那么产率可能会受到不利的影响。
选择和提供反应媒介物和DMAc的一定量以使氯化混合物在步骤(iv)的加热时段期间是均质的或基本上是均质。然而，在一些条件下，尤其是DMF与DMAc的比低于阈值的条件下，氯化混合物可能变成如浆料的非均质的，即具有一种液相和一种固相的混合物。然而，通常来说，当内部温度升高时，例如高于约60℃时，氯化混合物将变得均匀。反应媒介物可以与助溶剂是可混溶的。在其他实施方案中，反应媒介物可以与助溶剂是不可混溶的，如果助溶剂包括全氟辛烷时尤其如此。
一旦氯化反应进行到期望的完成阶段，则存在可以被采用的许多过程以便猝灭反应，去除反应媒介物和/或助溶剂，以及使材料继续向前反应以产生三氯蔗糖。
如果期望的话，一部分反应媒介物和/或助溶剂可以在猝灭之前通过蒸馏从混合物被直接去除。所得到的馏出物典型地主要由包括叔酰胺和助溶剂以及一些酸(典型的是HCl，尤其是当光气或Arnold剂被用作氯化剂)的反应媒介物构成。去除可以根据描述在WO2010/109189(其公开内容在此通过引用全文并入)中的过程来进行。
反应媒介物和/或助溶剂可以通过蒸馏被去除。此蒸馏可以在减压下进行，典型地从1托到200托(0.13到26.7kPa)、或10托到100托(1.3到13.3kPa)、或35托到65托(4.7到8.7kPa)。
可以在40℃到150℃、或50℃到90℃的内部温度下进行反应媒介物和/或助溶剂的去除。可以以分批或连续方式进行叔酰胺的去除。在分批方式中，可以在1小时到24小时的时间段内进行叔酰胺的去除。所需的温度、压力以及时间是相关的，且本领域技术人员可以根据所采用的工艺和设备的操作要求来确定最佳条件。通常，尽可能快地进行去除。如果去除使用较长的时间段，那么将通常采用较低的温度，以便使碳水化合物降解程度最低。
在氯化之后，无论反应媒介物和/或助溶剂的任一部分被去除，混合物可以被猝灭，例如用碱，以得到三氯蔗糖-6-酰化物和碱的酸式盐。
许多不同的碱可以被用在猝灭中。可以被用于猝灭的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物或氢氧化铵。作为碱金属氢氧化物，氢氧化钠和氢氧化钾是特别合适的。作为碱土金属氢氧化物，氢氧化钙是特别合适的。用于猝灭的最常见的碱是氢氧化钠，原因是其容易获得且成本低。本领域技术人员已知的其他碱也可以用于猝灭。猝灭可以用碱的水溶液进行。水溶液可以包含约5wt％到约50wt％，通常约8wt％到约40wt％的碱。在这些范围内，碱溶液可以是“浓的”或“稀的”。如果碱溶液是浓的，则设想盐的沉淀物，且在此情形中合适的浓度是13wt％到50wt％、或25wt％到45wt％或约35wt％。如果碱溶液是稀的，则不设想盐的沉淀物，且在此情形中合适的浓度是5wt％到15wt％，或8wt％到13wt％、或10wt％到11wt％。
在猝灭期间，可以控制混合物的pH，原因是这可以期望发生猝灭时脱酰应该被最小化。此pH控制通过控制碱水溶液的添加速率同时监测混合物内的pH而是可易于实现的。可以采用本领域技术人员已知的pH控制的添加的任何方法。
合适地，混合物的pH在猝灭期间被维持在约7.5到约10.5的范围内、或约8.5到约10.5、或约9.5到约10、或约9.5到约9.75。pH也可以在添加期间被维持在低水平，例如约4.5，然后当添加了所有碱后被升高至期望的pH。如果脱酰作为独立的步骤进行，然而，高于约10的pH在猝灭期间通常应该被避免，原因是可能发生脱酰。为了避免pH的局部极值，混合物应该在整个猝灭过程中被充分混合。
猝灭期间的混合物的温度可以合适地被维持在0℃到约80℃，例如，在10℃到60℃的范围内，且约12℃到约35℃的范围内是典型的。
猝灭可以通过“双流猝灭”方法进行，该方法被描述在US 5,530,106和5,498,709中。
在双流工艺中，猝灭条件可以通过向反应容器缓慢添加含水碱且同时缓慢添加原料来达到。反应容器可以包含叔酰胺诸如DMF的水溶液的初始加料。缓慢添加含水碱和原料允许pH和温度在添加期间被控制。原料和含水碱同时被缓慢添加直至添加了期望量的原料。另外的含水碱被添加直至期望的pH被达到。然后，在反应的其余时段，温度和pH被维持在期望的水平。通常，在猝灭反应过程期间，pH不应该被允许升高到约10.5之上。
猝灭可以可选择地通过循环工艺来进行。在循环工艺中，猝灭条件通过使原料混合物从容器循环通过循环环路被达到。原料混合物和含水碱被缓慢添加到此循环环路中。缓慢添加含水碱和原料允许pH和温度在添加期间被控制。足够的含水碱被添加直至达到期望的pH。然后，在反应的其余时段，温度和pH被维持在期望的水平。此工艺可以以分批或连续模式来运行。通常，在猝灭反应过程期间，pH不应该被允许升高到约10.5之上。
在猝灭之后，混合物可以通过添加含水酸例如含水盐酸被中和。三氯蔗糖-6-酰化物随后可以通过常规方式被分离，如果期望的话，或脱酰可以被进行而无需分离三氯蔗糖-6-酰化物。
猝灭之后，或在具有猝灭的合并工艺中，至少一部分4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物可以被脱酰化以提供三氯蔗糖。脱酰可以在去除剩余的反应媒介物和/或助溶剂之前或之后进行。
脱酰可以通过例如US 6890581(通过引用在此全文并入)中公开的方法进行。用于使三氯蔗糖-6-酰化物脱酰和用于分离和/或纯化三氯蔗糖的其他方法被公开在US5977349、US6943248、US 6998480、US 7049435、US 6809198、US 6646121、US 5298611、US5498709、US2006/0188629、US2006/0276639、US2007/0015916、US2007/0160732以及US2007/0270583中，它们的公开内容全都在此通过引用并入本文。
脱酰可以通过用碱处理来进行。可以使用任何合适的碱，且合适的碱是关于猝灭的碱已经提到的那些。为了简便，相同的碱可以用于脱酰和猝灭。氢氧化钠可以被用作两种情况中的碱。
为了实现脱酰，需要升高混合物的pH，通常升高到进行猝灭的水平之上。为了使叔酰胺反应媒介物和/或助溶剂(如果脱酰在去除剩余的反应媒介物和/或助溶剂之前来进行)的分解程度最低，脱酰可以在仔细控制的条件下进行。因此，脱酰优选地在10到13.5、或10到12、或10.5到11.2的pH下，60到0℃、或40到0℃、或35℃到25℃的温度下进行，对于较低的温度使用较高的pH且反之亦然。
如果脱酰在去除剩余的反应媒介物和助溶剂之后进行，那么脱酰条件就没那么关键了，尽管上述条件仍可以被采用。通常，脱酰可以在8到14的pH下和0到60℃的温度下进行，或10到12的pH和0℃到40℃的温度下进行。
脱酰反应可以通过HPLC被方便地监测。为了最佳产率，重要的是监测脱酰反应的进程，且当反应完成时中和混合物。混合物的pH应该被从6调节到8.5或约7.5。混合物可以使用含水盐酸或使用柠檬酸或乙酸被方便地中和。可选择地，混合物可以用气态二氧化碳被中和。
上述关于脱酰和随后的中和讨论的pH控制在工厂规模是更关键的；在较小的规模，可以采用所示pH的较宽的范围。
猝灭和脱酰可以以分批或连续方式进行且可以在单个容器或多个容器中进行。同样地，可以采用从一个或多个容器到一个或多个容器的连续和分批之间的组合转换。所选择的安排将由实际的考虑因素来支配。
虽然猝灭和脱酰在上述实施方案中被顺序进行，但是猝灭和脱酰一起进行也是可行的。在此实施方案中，完全按照上文关于猝灭的描述，碱的水溶液被添加到氯化产物流中，除了流的pH被允许立即升高到可以发生脱酰的水平，而不是被控制以使脱酰程度最低。用于实现脱酰的合适的pH条件在上面被讨论且同样适用于此处。
去除剩余的反应媒介物和/或助溶剂可以通过本领域已知的方式来进行，诸如蒸馏、减压蒸馏、蒸汽蒸馏、蒸汽汽提或通过使用搅动的薄膜干燥器或喷雾干燥器。
如果反应媒介物和/或助溶剂的去除通过蒸汽汽提来进行，那么这样的汽提可以按照EP 0708110中描述的来进行。典型地，脱酰结束时(如果反应媒介物的去除在脱酰之后进行)或氯化反应猝灭之后(如果反应媒介物的去除在脱酰之前进行)混合物中存在的至少90％的反应媒介物在此步骤期间被去除。更典型地，至少99％被去除。
如果混合物通过蒸馏被浓缩，那么这样的蒸馏将通常去除水和反应媒介物，且还可以去除助溶剂。固体可以因蒸馏而沉淀。固体可以包括盐，例如氯化钠，且还可以包括一些产物(三氯蔗糖和/或三氯蔗糖-6-酰化物)。固体可以被过滤且用合适的溶剂例如甲醇或乙醇洗涤。诸如甲醇或乙醇的溶剂可以例如通过闪蒸被去除。此过程通常将提供期望的在主要的含水介质中的三氯蔗糖或三氯蔗糖-6-酰化物。期望的产物可以通过沉淀或通过萃取被分离。萃取可以例如通过使用乙酸乙酯或甲基叔丁醚来进行。
可选择地或另外，在猝灭和/或脱酰之前或之后，分区溶剂可以用于实现混合物的各组分的分离。例如，添加合适的溶剂可以用于使各组分分区。分区溶剂可以是例如乙酸乙酯。分区溶剂可以以0.5∶1到1∶3、或1∶1到1∶2的原料：溶剂比被采用。
可选择地或另外，猝灭和/或脱酰之后，三氯蔗糖可以使用合适的溶剂诸如乙酸乙酯或甲基叔丁醚从含水流被萃取。
诸如DMF的反应媒介物和包括DMAc的助溶剂通常将一起从反应产物混合物被去除。因而，通常，将获得DMF的DMAc的混合物。正如WO 2010/151489中公开的，通常在回收DMF供重新使用之前将需要分离DMAc与DMF，原因是DMAc干扰第一阶段氯化反应。这可以例如通过如在WO 2010/151489中公开的分馏来实现。
全氟辛烷
涉及使用全氟辛烷用作助溶剂的方法被描述在共同在审的申请PCT/GB2014/053698中，该申请在此通过引用全文并入。
在助溶剂另外包括全氟辛烷的情形中，氯化混合物在步骤(iv)的加热时段期间可以是非均质的；即其包括两种液相。一种相(如果反应媒介物是DMF的相将通常是下部相)将主要包括全氟辛烷，且在本文中被称为富含全氟辛烷的相。另一相被定义为全氟辛烷贫瘠的相。全氟辛烷贫瘠的相主要包括反应媒介物、氯化碳水化合物产物以及任何其他助溶剂。反应媒介物可以与全氟辛烷助溶剂是不可混溶的。
在本发明的一些实施方案中，富含全氟辛烷的相可以在氯化猝灭之前，即在步骤(iv)之后且在步骤(v)之前与反应混合物的其余部分分离。这是全氟辛烷可以被分离和隔离以便回收和重新使用的特别有用的方式。
如果期望的话，相转移催化剂可以被包括在混合物中。相转移催化剂可以与全氟辛烷被包括。可选择地，相转移催化剂可以与全氟辛烷独立地添加，其中在相转移催化剂可以被添加到第一组分中、第二组分中，或在步骤(iii)期间，或在步骤(iii)之后且在步骤(iv)之后。相转移催化剂在本领域是已知的。相催化剂可以是季铵盐或磷鎓盐，例如其卤化物盐诸如氯化物盐。合适的催化剂是Starks的催化剂(Aliquat 336)，其是包含C8(辛基)和C10(癸基)链且C8是主要的混合物的季铵盐。Starks的催化剂已知用于其将环己烯催化氧化成1，6-己二酸，作为硝酸或高锰酸钾的常规氧化方法的替代方法。其他合适的相转移催化剂包括例如季烷基、芳基或混合的烷基-芳基卤化铵，诸如苄基三乙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、三丁基甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基氯化铵、甲基三辛基氯化铵；冠醚诸如18-冠-6和二苯并-18-冠-6；季烷基、芳基或混合的烷基-芳基卤化磷鎓诸如三己基四癸基氯化磷鎓、四苯基氯化磷鎓以及六癸基三丁基氯化磷鎓；卤化咪唑鎓盐诸如1-丁基-2，3-二甲基氯化咪唑鎓、1-丁基-3-甲基氯化咪唑鎓、1，2-二甲基氯化咪唑鎓以及2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑鎓；以及卤化吡啶鎓盐诸如1-己基氯化吡啶鎓。在相转移催化剂中，烷基通常是具有1到10个碳原子的烷基；芳基通常是具有6到10个碳原子的芳基，且优选是苯基；卤化咪唑鎓盐通常在咪唑部分上被1到3个选自刚才定义的烷基、刚才定义的芳基以及卤素(优选氟、氯或溴)的取代基取代且卤化物优选是氯化物；以及卤化吡啶鎓盐通常在吡啶部分上被1到2个选自刚才定义的烷基、刚才定义的芳基以及卤素(优选氟、氯或溴)的取代基取代，包括吡啶的1位上的1个取代基且卤化物优选是氯化物。
当使用相转移催化剂时，那么混合物可以是三相，例如在步骤(iii)中、在步骤(iv)中的加热期间或两者中，在合并氯化剂与蔗糖-6-酰化物之后。混合物可以变成双相的，例如在步骤(iv)中的加热期间，或在步骤(iv)的加热之后但在步骤(v)中的猝灭之前，或两者中。
环丁砜
在助溶剂另外包括环丁砜的情形中，反应媒介物可以与环丁砜是可混溶的。
在助溶剂另外包括环丁砜的情形中，助溶剂可以通过任何合适的方法被去除，方法包括蒸馏、色谱法(合适地是HPLC)、蒸汽汽提或在薄膜干燥器中。在助溶剂包括环丁砜和DMAc的方便的实施方案中，抗溶剂可以在步骤(iv)之后且在步骤(v)之前被添加到混合物中。在此方法中，期望的碳水化合物产物沉淀在固相中，而大多数反应媒介物和助溶剂保留在液相中。
在本发明的助溶剂包括全氟辛烷、环丁砜和DMAc的一个实施方案中，富含全氟辛烷的相首先与全氟辛烷贫瘠的相分离，由此去除全氟辛烷助溶剂。第二，在猝灭之前通过添加使氯化的块沉淀的抗溶剂处理全氟辛烷贫瘠的相。在此实施方案中，在整个反应方案的步骤(iv)之后且在步骤(v)之前，发生富含全氟辛烷的相与随后添加的抗溶剂的分离。在可选择的实施方案中，富含全氟辛烷的相可以与全氟辛烷贫瘠的相在步骤(iv)之后且在步骤(v)之前被分离。随后，且在步骤(v)之后，剩余的助溶剂组分可以通过包括蒸馏、色谱法(合适地是HPLC)、蒸汽汽提或在薄膜干燥器中的任何合适的方法被去除。
当使用抗溶剂时，优选地，大于80％的氯化碳水化合物产物存在于固相中。在一些实施方案中，大于90％或大于95％的氯化碳水化合物产物存在于固相中。
优选地，大于80％的反应媒介物存在于液相中。在一些实施方案中，大于90％或大于95％的反应媒介物存在于液相中。
优选地，大于80％的环丁砜助溶剂存在于液相中。在一些实施方案中，大于90％或大于95％的环丁砜助溶剂存在于液相中。
剩余的环丁砜助溶剂和/或反应媒介物在添加抗溶剂之后在固相中。
抗溶剂是可以优先沉淀氯化碳水化合物产物的任何溶剂。抗溶剂可以是例如乙酸乙酯或丙酮或其混合物。
添加抗溶剂后，固相可以例如通过过滤或通过倾析与液相分离。固相中剩余的反应媒介物和/或环丁砜助溶剂可以通过用抗溶剂洗涤固相和/或通过在合适的干燥溶剂诸如反应媒介物中再溶解固相，然后添加抗溶剂以第二次沉淀氯化碳水化合物产物来被去除。此多次洗涤和/或再溶解步骤与随后的固相的沉淀工艺提高了环丁砜助溶剂的去除效率。
液相将包括反应媒介物、环丁砜助溶剂以及抗溶剂(如本文中界定的)，它们可以被收集、分离以及回收供进一步的使用。用于分离反应媒介物、环丁砜助溶剂以及抗溶剂的合适的方法包括蒸馏。
固相将包括含有期望的氯化碳水化合物、可能的残余反应媒介物、环丁砜助溶剂和/或抗溶剂(如本文中界定的)的氯化的块。这可以按照本文的描述被猝灭。此步骤是根据所要求保护的反应顺序的步骤(v)。猝灭之后，产物可以被脱酰以得到三氯蔗糖，如果期望的话。
发明人发现基本上由环丁砜组成或完全由环丁砜组成的助溶剂可以增大反应的产率和/或效率。添加助溶剂环丁砜(单独地或除了DMAc之外)可以减轻DMF到二甲胺(DMA)的总体降解，降解发生在氯化反应的第二阶段期间(参见，例如WO 2010/112813)。发现在助溶剂环丁砜存在下氯化后的猝灭的氯化产物呈现出比不含环丁砜的对照实验少的DMA。猝灭的氯化产物中的DMA通常与环丁砜对DMF的比成反比。
实施例
Arnold剂、氯二甲基甲鑰氯化物(chlorodimethylformiminium chloride)、CAS3724-43-4被购自Sigma Aldrich。DMAc被购自Merck。所有溶剂和化学品被原样使用。
蔗糖-6-乙酸酯的贮备溶液具有下述组成。
DMF的典型组成下：
<u>描述</u> <u>％总计，w/w</u>
DMAc(二甲基乙酰胺) 0.23
水 0.025
DMF(二甲基甲酰胺) 剩余
不含助溶剂的对照实验
DMF∶碳水化合物的比＝7.3∶1
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装25.35g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)和45.01g的DMF。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将24.82g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(29.80％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h，得到均质的橙色到浅棕色的反应混合物。接着，在45min时段内将混合物加热至100℃的内部温度并保持在此温度持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH进行双流猝灭，而同时在pH 12.1和30℃下使用32％NaOH(含水)进行脱酰步骤。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.0。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯、三氯蔗糖以及3′，6′-脱水-4，1′-二氯-4，1′-二脱氧-半乳-三氯蔗糖中得到68.0％摩尔的三氯蔗糖产率(如图1所示)，且通过离子色谱法得到30169ppm的DMA(如图2所示)。
实施例1-具有DMAc助溶剂的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝5.5∶1且DMF∶DMAc的比＝1∶0.33
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装23.31g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)和27.35g的DMF。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将22.83g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(29.80％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，所得到的均质的橙色到浅棕色的反应混合物在45min时段内被加热至100℃；当混合物的温度在60-65℃的范围内时，添加14.08g DMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。DMF与助溶剂的比是约-1∶0.33。保持内部温度在此温度下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH进行双流猝灭，而同时在pH 12.1和30℃下使用32％NaOH(含水)进行脱酰步骤。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.0。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯、三氯蔗糖以及3′，6′-脱水-4，1′-二氯-4，1′-二脱氧-半乳-三氯蔗糖中得到69.1％摩尔的三氯蔗糖产率(如图1所示)，且通过离子色谱法得到18545ppm的DMA(如图2所示)。
在此实验中，添加DMAc使得三氯蔗糖的产率比对照实验增加超过1％。
实施例2-具有DMAc助溶剂的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝4.6∶1且DMF∶DMAc的比＝1∶0.58
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装23.36g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)和20.27g的DMF。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将22.78g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(29.80％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，所得到的均质的橙色到浅棕色的反应混合物在45min时段内被加热至100℃；当混合物的温度在60-65℃的范围内时，添加21.07g DMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。DMF与助溶剂的比是约-1∶0.58。保持内部温度在此温度下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH进行双流猝灭，而同时在pH 12.1和30℃下使用32％NaOH(含水)进行脱酰步骤。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.0。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯、三氯蔗糖以及3′，6′-脱水-4，1′-二氯-4，1′-二脱氧-半乳-三氯蔗糖中得到68.3％摩尔的三氯蔗糖产率(如图1所示)，且通过离子色谱法得到14855ppm的DMA(如图2所示)。
在此实验中，添加DMAc使三氯蔗糖的产率比对照实验仅稍微增加。
实施例3-具有DMAc助溶剂的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝3.7∶1且DMF∶DMAc的比＝1∶0.96
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装25.13g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)和14.33g的DMF。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将24.60g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(29.80％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，所得到的均质的橙色到浅棕色的反应混合物在45min时段内被加热至100℃；当混合物的温度在60-65℃的范围内时，添加30.32g DMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。由于添加DMAc使混合物温度略微降低，当温度升高至高于60℃时，所形成的白色细晶体溶解。DMF与助溶剂的比是约-1∶0.96。保持内部温度在此温度下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH进行双流猝灭，而同时在pH 12.1和30℃下使用32％NaOH(含水)进行脱酰步骤。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.0。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯、三氯蔗糖以及3′，6′-脱水-4，1′-二氯-4，1′-二脱氧-半乳-三氯蔗糖中得到70.2％摩尔的三氯蔗糖产率(如图1所示)，且通过离子色谱法得到11888ppm的DMA(如图2所示)。
在此实验中，添加DMAc使得三氯蔗糖的产率比对照实验增加超过2％。
在第二对照实施例、实施例4-6和比较实施例(都在下文)中，所使用的试剂如下：均被购自Sigma Aldrich的Arnold剂、氯二甲基甲鑰氯化物(chlorodjmethylformiminiumchloride)、CAS 3724-43-4、全氟辛烷以及环丁砜。DMAc被购自Merck。所有溶剂和化学品被原样使用。
另一种蔗糖-6-乙酸酯的贮备溶液具有下述组成且被使用在第二对照实施例、实施例4-6和比较实施例(都在下文)中。
DMF的典型组成如下：
<u>描述</u> <u>％总计，w/w</u>
水 0.16
DMF(二甲基甲酰胺) 剩余
不含助溶剂的对照实验2
DMF∶碳水化合物的比＝12∶1
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装25.40g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)和91.80g的DMF。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将19.85g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(36.93％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h，得到均质的橙色到浅棕色的反应混合物。接着，在45min时段内将混合物加热至100℃的内部温度并保持在此温度持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，在pH 9.9下使用11％NaOH进行双流猝灭。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.5。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯以及三氯蔗糖得到62.0％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过离子色谱法(IC)得到16252ppm的DMA。
实施例4-具有环丁砜和DMAc助溶剂组合的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝4∶1、DMF∶环丁砜的比＝1∶1以及DMF∶DMAc的比＝1∶1
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装25.40g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)以及22.28g的DMF和34.64g的环丁砜。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将20.39g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(36.93％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，所得到的均质的橙色到浅棕色的反应混合物在45min时段内被加热至100℃。向所得到的黑色的反应混合物中添加34.64g DMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。DMF与环丁砜的比是约-1∶1且DMF与DMAc的比是约-1∶1。保持内部温度在此温度(100℃)下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH进行双流猝灭。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.5。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到63.3％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过IC得到2891ppm的DMA。
在此实验中，添加DMAc和环丁砜使得三氯蔗糖的产率比对照实验增加超过1％。
实施例5-具有全氟辛烷和DMAc助溶剂组合的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝4∶1、DMF∶全氟辛烷的比＝1∶1以及DMF∶DMAc的比＝1∶1
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装24.82g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)以及21.76g的DMF。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将19.92g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(36.93％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，向所得到的均质的橙色到浅棕色的反应块添加33.84g的全氟辛烷，接着反应混合物在45min时段内被加热至100℃。向所得到的黑色的反应混合物中添加33.84gDMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。DMF与全氟辛烷的比是约-1∶1且DMF与DMAc的比是约-1∶1。保持内部温度在此温度(100℃)下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，全氟辛烷和氯化混合物是两种不同的相。分离在反应器底部处的澄清的重质相的全氟辛烷从反应器的排放部排出且被单独收集(全氟辛烷的重量是29.1g且具有86.1％的回收率，无需常规处理)。在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH对是黑色氯化混合物的顶部相进行双流猝灭。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.5。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到63.9％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过IC得到3647ppm的DMA。
在此实验中，添加DMAc和全氟辛烷使得三氯蔗糖的产率比对照实验增加超过2％。
实施例6-具有环丁砜、全氟辛烷和DMAc助溶剂组合的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝4∶1、DMF∶环丁砜的比＝1∶0.67、DMF∶全氟辛烷的比＝1∶ 0.55以及DMF∶DMAc的比＝1∶0.67
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装24.79g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)以及21.74g的DMF和22.65g的环丁砜。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将19.90g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(36.93％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，向所得到的均质的橙色到浅棕色的反应块添加18.60g的全氟辛烷，接着反应混合物在45min时段内被加热至100℃。向所得到的黑色的反应混合物中添加22.65g DMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。DMF与环丁砜的比是约-1∶0.67、DMF与全氟辛烷的比是约-1∶0.55以及DMF与DMAc的比是约-1∶0.67。保持内部温度在此温度(100℃)下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，全氟辛烷和氯化混合物是两种不同的相。分离在反应器底部处的澄清的重质相的全氟辛烷从反应器的排放部排出且被单独收集(全氟辛烷的重量是14.75g且具有79.3％的回收率，无需常规处理)。在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH对是黑色氯化混合物的顶部相进行双流猝灭。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.5。
通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到67.6％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过IC得到6449ppm的DMA。
在此实验中，添加DMAc、环丁砜以及全氟辛烷使得三氯蔗糖的产率比对照实验增加超过5％。
比较实施例
贮备溶液2被使用在比较实施例(都在下文)中。在比较实施例中，认为当添加DMAc时，未反应的Arnold剂存在于溶液中。
比较实施例1-具有环丁砜和DMAc助溶剂组合的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝4∶1、DMF∶环丁砜的比＝1∶1以及DMF∶DMAc的比＝1∶1
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装24.13g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)以及21.17g的DMF和33.02g的环丁砜。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将18.86g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(36.93％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，混合物在45min时段内被加热至100℃；当混合物的温度在60-65℃的范围内时，添加33.02g DMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。由于添加DMAc使混合物温度略微降低，所以白色固体沉淀形成浆料。当温度升高至高于60℃时，白色固体溶解。DMF与环丁砜的比是约-1∶1且DMF与DMAc的比是约-1∶1。保持内部温度在此温度(100℃)下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH进行双流猝灭。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.5。通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到57.27％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过IC得到2352ppm的DMA。
在另一个比较试验中，重复上述工艺，除了在2小时结束时添加DMAc保持在25℃且在加热至100℃之前被开始(而不是在60-65℃时添加DMAc)。通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到51.13％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过IC得到887ppm的DMA。
比较实施例2-具有全氟辛烷和DMAc助溶剂组合的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝4∶1、DMF∶全氟辛烷的比＝1∶1以及DMF∶DMAc的比＝1∶1
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装26.40g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)以及23.16g的DMF。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将20.63g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(36.93％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，向所得到的均质的橙色到浅棕色的反应块添加36.12g的全氟辛烷。接着混合物在45min时段内被加热至100℃；当混合物的温度在60-65℃的范围内时，添加36.12g DMAc(纯度＞99％含有0.18wt.％的水)。由于添加DMAc使混合物温度略微降低，由此白色固体沉淀形成浆料。当温度升高至高于60℃时，白色固体溶解。DMF与全氟辛烷的比是约-1∶1且DMF与DMAc的比是约-1∶1。保持内部温度在此温度(100℃)下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，全氟辛烷和氯化混合物是两种不同的相。分离在反应器底部处的澄清的重质相的全氟辛烷从反应器的排放部排出且被单独收集(全氟辛烷的重量是32.19g且具有89.1％的回收率，无需常规处理)。在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH对是黑色氯化混合物的顶部相进行双流猝灭。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.5。通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到55.07％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过IC得到3269ppm的DMA。
在另一个比较试验中，重复上述工艺，除了在2小时结束时添加DMAc保持在25℃且在加热至100℃之前被开始(而不是在60-65℃时添加DMAc)。通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到50.30％摩尔的三氯蔗糖产率。
比较实施例3-具有环丁砜、全氟辛烷和DMAc助溶剂组合的氯化
DMF∶碳水化合物的比＝4∶1、DMF∶环丁砜的比＝1∶0.68、DMF∶全氟辛烷的比＝1∶ 0.55以及DMF∶DMAc的比＝1∶0.67
500ml的配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气)入口以及冷凝器的加套的多颈反应烧瓶被加装23.64g的商用Arnold剂(95.0％的纯度)以及20.74g的DMF和21.67g的环丁砜。所获得的奶白色到黄色的浆料被冷却至0-5℃，然后在15-30min时段内将18.47g的DMF中的蔗糖-6-乙酸酯(36.93％wt.)储备溶液(来自上述储备溶液)添加到浆料中，之后反应块被加热至室温并保持在25℃下持续2h。接着，向所得到的均质的橙色到浅棕色的反应块添加17.79g的全氟辛烷。接着混合物在45min时段内被加热至100℃；当混合物的温度在60-65℃的范围内时，添加21.67g DMAc(纯度＞99％含有0.18Wt.％的水)。由于添加DMAc使混合物温度略微降低，所以白色固体沉淀形成浆料。当温度升高至高于60℃时，白色固体溶解。DMF与环丁砜的比是约-1∶0.67、DMF与全氟辛烷的比是约-1∶0.55以及DMF与DMAc的比是约-1∶0.67。保持内部温度在此温度(100℃)下持续11h。氯化反应完成且混合物冷却至室温之后，全氟辛烷和氯化混合物是两种不同的相。分离在反应器底部处的澄清的重质相的全氟辛烷从反应器的排放部排出且被单独收集(全氟辛烷的重量是13.15g且具有73.9％的回收率，无需常规处理)。在pH 9.9和15℃下使用11％NaOH对是黑色氯化混合物的顶部相进行双流猝灭。然后，用HCl(33％wt.)将猝灭的混合物中和至pH 8.5。通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到61.44％摩尔的三氯蔗糖产率，且通过IC得到3512ppm的DMA。
在另一个比较试验中，重复上述工艺，除了在2小时结束时添加DMAc保持在25℃且在加热至100℃之前被开始(而不是在60-65℃时添加DMAc)。通过HPLC测定样品以从合并的三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖中得到49.90％摩尔的三氯蔗糖产率且通过IC得到3367ppm的DMA。
上述实施方案应被理解为本发明的示例性实施例。设想了本发明的另外的实施方案。应理解，关于任一个实施方案描述的任何特征可以被单独使用或与所描述的其他特征组合，且还可以与任何其他实施方案中的一个或多个特征组合使用，或任何其他实施方案的任意组合。此外，上面未描述的等同物和修改也可以被采用而并不偏离本发明的由所附权利要求界定的范围。

Claims (11)

1.一种用于氯化蔗糖-6-酰化物以产生4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的方法，其中所述方法包括下述步骤(i)到(v)：
(i)提供包含蔗糖-6-酰化物的第一组分；
(ii)提供包含氯化剂的第二组分；
(iii)使所述第一组分与所述第二组分合并以提供混合物；
(iv)加热所述混合物持续加热时段以便提供蔗糖-6-酰化物在其4位、1'位以及6'位的氯化；
(v)猝灭所述混合物以产生4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物；
其中所述第一组分和所述第二组分中的至少一种包括反应媒介物，且所述反应媒介物由二甲基甲酰胺(DMF)组成；以及
其中所述混合物在步骤(iv)的所述加热时段的至少一部分期间包括助溶剂，其中所述助溶剂包括二甲基乙酰胺(DMAc)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一组分和所述第二组分都包括所述反应媒介物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述助溶剂另外包括环丁砜和/或全氟辛烷。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)之后且在步骤(iv)之前向所述混合物中添加所述助溶剂。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)期间向所述混合物中添加所述助溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中一旦所述混合物的温度大于或等于55℃，就添加所述助溶剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其中：
在步骤(iii)之后且在步骤(iv)之前和/或在步骤(iv)期间，向所述混合物添加DMAc；且
全氟辛烷和/或环丁砜存在于所述第一组分和/或第二组分中，和/或在步骤(iii)期间被添加。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(iv)期间，一旦混合物的温度大于或等于55℃，向所述混合物添加DMAc。
9.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述助溶剂由DMAc、DMAc和全氟辛烷、DMAc和环丁砜或DMAc、全氟辛烷以及环丁砜组成。
10.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，还包括将所述4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的至少一部分转化成三氯蔗糖的步骤。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括分离并纯化三氯蔗糖的步骤。
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