CN102639551A - 蔗糖-6-酯的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生产蔗糖-6-酯的方法。所述方法按顺序包括下列步骤：(a)提供第一反应混合物，所述第一反应混合物包含蔗糖、反应媒介物、和有机锡类酰化促进剂；(b)从所述第一反应混合物中除去水，以提供基本不含水的第二反应混合物；以及(c)向所述第二反应混合物中加入羧酸酐，以提供第三反应混合物，从而制备蔗糖-6-酯；其中：在步骤(b)期间，水的除去包括：使用提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备，将水与所述反应媒介物一起蒸馏，所述设备选自转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器等。

Description

蔗糖-6-酯的生产方法
技术领域
本发明涉及蔗糖-6-酯以及制备蔗糖-6-酯的方法。
背景技术
三氯半乳蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖(galactosucrose))，即一种能够用于多种食物和饮料应用中的高强度甜味剂，是一种具有如下分子结构的半乳蔗糖：
Figure BDA00001702815600011
三氯半乳蔗糖
三氯半乳蔗糖由蔗糖通过将4，1′和6′位的羟基转化为氯基制得。在这一过程中，在4位的立体化学构型是反转的。
在一种由蔗糖制备三氯半乳蔗糖的方法中，先将蔗糖转化为蔗糖-6-酯，例如蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯。通过与氯化剂和叔酰胺反应，将蔗糖-6-酯氯化，且将所得反应混合物加热，随后用碱水溶液猝灭。将得到的4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖酯(三氯半乳蔗糖-6-酯)转化为三氯半乳蔗糖，随后将三氯半乳蔗糖提纯和分离。
Sankey，美国专利5,470,969；Vernon，EP 0 475 619；Clark，美国专利6,939,962；和White，EP 0 776 903，公开了合成蔗糖-6-酯的方法，其公开的内容均通过引用结合在此。由Clark公开的方法包括：(a)在一种极性非质子溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺中，将蔗糖与有机锡类酰化促进剂反应，同时持续地添加能够通过共馏除去水的非极性助溶剂，并且通过共馏除去水，从而提供基本上不含水的反应混合物，继而(b)向所述反应混合物中加入羧酸酐，并将得到的反应混合物保温且保持足以制备蔗糖-6-酯的时间段。典型的所述非极性助溶剂是烃，例如环己烷、正-庚烷、甲苯、或异辛烷。
这一方法需要大量的非极性助溶剂，在添加前必须对所述非极性助溶剂进行干燥，而后为了再利用，必须回收并再干燥所述非极性助溶剂。步骤(a)在碳水化合物可发生分解(即使在相对较短仅20-30分钟的反应时间的情况下)的温度区域中进行。因为所述非极性助溶剂能够导致蔗糖的沉淀，所以非极性助溶剂的存在限制了在这一方法中所能使用的最大蔗糖浓度。此外，残留在蔗糖-6-酯产物中的未反应的蔗糖能够在后续的氯化步骤中产生不期望得到的且难以除去的四氯化物。因此，需要没有这些缺点的由蔗糖形成蔗糖-6-酯的方法。
Micinski，PCT专利申请公布号WO 2008/084197，公开了一种合成蔗糖-6-酯的方法，包括：(a)形成第一反应混合物，其包含蔗糖、极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、和有机锡类酰化促进剂；(b)在足以提供基本不含水的第二反应混合物的温度、压力和停留时间下，通过以一种连续逆流的方式，将所述第一反应混合物与能够除去水的气体或溶剂蒸气接触，从中除去水；继而(c)向所述第二反应混合物中加入羧酸酐，以得到第三反应混合物，并将所述第三反应混合物保温且保持足以制备蔗糖-6-酯的时间。
这一方法需要使用能够除去水的气体或溶剂蒸气。根据本发明，出人意料地发现，使用能够除去水的气体或溶剂蒸气是没有必要的，并且实现了一种更为简易的方法。
发明内容
本发明是一种生产蔗糖-6-酯的方法。在一个方面，本发明是一种方法，所述方法按顺序包括下列步骤：
(a)提供第一反应混合物，所述第一反应混合物包含蔗糖、反应媒介物、和有机锡类酰化促进剂；
(b)从所述第一反应混合物中除去水，以提供基本不含水的第二反应混合物；以及
(c)向所述第二反应混合物中加入羧酸酐，以提供第三反应混合物，从而制备蔗糖-6-酯；
其中：
在步骤(b)期间，水的除去包括：使用提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备，将水与所述反应媒介物一起蒸馏，所述设备选自转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器等。
在优选的实施方式中，所述反应媒介物是极性非质子溶剂。所述极性非质子溶剂优选为N，N二甲基甲酰胺。
在优选的实施方式中，在步骤(b)期间不加入非极性助溶剂。
在优选的实施方式中，在步骤(b)期间，温度不超过约100℃，更优选不超过约80℃，更优选不超过约70℃。在优选的实施方式中，在步骤(b)期间，温度是从约50℃至约75℃。
在优选的实施方式中，所述第一反应混合物和/或所述第二反应混合物基本上由蔗糖、极性非质子溶剂、有机锡类酰化促进剂、和/或它们的反应产物组成。
在优选的实施方式中，在步骤(c)期间，将温度在10℃以下保持足以制备所述蔗糖-6-酯的时间段。
在优选的实施方式中，有机锡类酰化促进剂是1，3-二(酰氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷或1-(酰氧基)-3-羟基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。所述有机锡类酰化促进剂优选为1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷或1-乙酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
在优选的实施方式中，所述羧酸酐是乙酸酐且所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯。在另一个优选的实施方式中，所述羧酸酐是苯甲酸酐且所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-苯甲酸酯。
在优选的实施方式中，所述设备提供从1000至20000BTU/hrft2(3155至63092W/m2)的热通量。在另一个优选的实施方式中，所述设备提供从1000至15000BTU/hrft2(3155至47319W/m2)的热通量。在另一个优选的实施方式中，所述设备提供从5000至12000BTU/hrft2(15773至37855W/m2)的热通量。
在优选的实施方式中，所述设备是膜式蒸发器。在优选的实施方式中，所述设备是搅拌薄膜蒸发器或转膜蒸发器。
在优选的实施方式中，在设备的加热表面的温度与在步骤(b)中反应混合物的温度之间的平均温度差(ΔT)小于50℃，优选小于30℃，且最优选为从约20℃至约30℃。
在优选的实施方式中，在减压下，即在低于大气压的压力下进行蒸馏。优选压力为从20至40mmHg(2.7至5.3kPa)。
在优选的实施方式中，蒸馏中的流量为从10至150lb/hr/ft2(49至732kg/hr/m2)。在另一个优选的实施方式中，蒸馏中的流量为从50至110lb/hr/ft2(244至537kg/hr/m2)。
在优选的实施方式中，所述方法还包括：在步骤(c)后，将蔗糖-6-酯转化为三氯半乳蔗糖的一个或多个附加步骤。
转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器是已知的，且通常用于除去溶剂，例如化学反应完成之后分离产物期间。在三氯半乳蔗糖生产中，搅拌薄膜蒸发器此类应用的一个例子可在WO 2005/090376和WO 2005/090374中找到。这种设备通常不用于进行化学反应。
现在，令人惊奇地发现，上述提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备能够用于从包含蔗糖、反应媒介物和有机锡类酰化促进剂的第一反应混合物中除去水，以得到基本不含水的第二反应混合物。换言之，上述设备可用于进行蔗糖和有机锡类酰化促进剂之间的反应，以生成蔗糖-锡加合物。
通过用于步骤(b)的所述设备提供的高热通量，能够迅速且有效地除去了通过蔗糖和有机锡类酰化促进剂反应形成的水。这种迅速有效的除水迫使第一和第二反应混合物之间的平衡指向第二反应混合物，从而提供短的反应时间。因此，根据本发明的形成第二反应混合物的时间可小于30分钟或小于20分钟，例如小于10分钟，或小于5分钟。根据某些实施方式，所述反应时间可小于1分钟。
因为根据本发明所述反应时间很短，因此，在所述反应混合物经过用于步骤(b)的所述设备仅一次后，即在单次通过所述设备后，反应通常基本已经完成了。换言之，将反应混合物在设备中循环通过多次通常是没有必要的。因此，根据本发明优选的实施方式，所述反应混合物仅通过所述设备一次，即，所述设备的输出物不再循环返回该设备，或进入其它类似设备，而是直接进入步骤(c)。
在本发明中，将所述高的热通量优选与高流量有利结合，从而在蒸馏中使用高热通量和高流量。因此，用于本发明的设备为提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备，选自转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器等，且优选处理从10至150lb/hr/ft2(49至732kg/hr/m2)的流量。所述“流量”是蒸发器的加热表面每单位面积每单位时间提供的物质量。
由于与高热通量配合使用了高流量，能够将所述反应混合物在所述设备中的停留时间保持得很低。用于本发明的设备优选能够同时提供高热通量和高流量(例如从10至150lb/hr/ft2(49至732kg/hr/m2))，或从50至110lb/hr/ft2(244至537kg/hr/m2)。这意味着，可将所述反应混合物暴露在蒸馏条件下的时间保持得非常低，以致于可对蒸馏条件敏感的试剂或产物的任何分解(特别是碳水化合物分解)降至最低。因此，在步骤(b)中所使用的所述设备中反应混合物的停留时间可小于30分钟或小于20分钟，例如小于10分钟，或小于5分钟。根据某些实施方式，所述停留时间可小于1分钟。如此低的停留时间提高了产量，而且降低了产物流中杂质的量。
本发明还允许在与过去的方法相比较低的温度除去反应的水。即使当使用延长的反应时间时，这也导致糖类的分解量明显减少。不过，因为即使在降低的温度下所述反应也很有效率地进行，因此延长反应时间并不必要。
本发明还允许在减压除去反应的水。当在步骤(b)中进行蒸馏时使用减压使得还能够进一步降低温度和/或停留时间，结果进一步使碳水化合物的分解和反应时间降至最低。
本领域技术人员容易知道，在步骤(b)中温度、压力和流量(和因此由流量决定的停留时间)均为相关的参数，因此对它们应综合考虑。例如，降低实施蒸馏时的压力便降低了蒸馏温度。类似地，较高的温度能够与较高的流量(即较低的停留时间)联合使用。本发明的关键性优势是，能够按照期望对这些参数进行调整，从而在化学上和商业上优选所述方法。现有技术方法不提供这样高程度的工艺灵活性。
对反应媒介物的选择也影响上述参数，因为在步骤(b)中水与反应媒介物一起蒸馏。“反应媒介物”这一术语是指在其中进行所述方法的稀释剂或溶剂。此术语意在指出，所述媒介物可能不在所述方法的所有阶段完全溶解反应混合物的所有组分。所述反应媒介物在所述方法的条件下应当是稳定的。所述反应媒介物可包含混合物，例如极性非质子溶剂和非极性助溶剂，但优选是单一成分的物质。
对反应媒介物的选择主要取决于蔗糖、有机锡类酰化促进剂、和得到的锡化的蔗糖产物在反应媒介物中的溶解度，还要考虑安全性和毒性。所述反应媒介物的沸点优选高于大气压下水的沸点。所述反应媒介物的沸点更优选比大气压下水的沸点高至少50℃。不过，如果反应媒介物与水形成低沸点的共沸混合物，则这一优选沸点不适用。
特别适合用于本发明的反应媒介物是极性非质子溶剂。适合的非质子溶剂是，例如，叔酰胺如N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺以及优选N，N-二甲基甲酰胺。其它适合的极性非质子溶剂包括二甲基亚砜和六甲基磷酰胺。
所述反应媒介物可包含一种或多种极性非质子溶剂，或基本由一种或多种极性非质子溶剂组成，或由一种或多种极性非质子溶剂组成。所述反应媒介物也可包括非极性助溶剂(见下文)，但这不是优选的。
本发明的其它优点包括，第二反应混合物的形成以出色的6位选择性，以及所得的在步骤(c)生产蔗糖-6-酯的高选择性进行。而且进一步的优点是，运用本方法能够生成非常少量的未反应的蔗糖。正如在EP-0776903-A中公开的，特别不期望得到残留蔗糖，因为它直接影响蔗糖-6-酯的产量，而且，在氯化之后，形成不期望得到的氯化物(特别是四氯蔗糖)，所述氯化物难以在后续处理中从三氯半乳蔗糖-6-酯和三氯半乳蔗糖中分离。本发明还有一个优点是，相比于使用其他方法产生的较黑的物质，所述产物流是澄清的、非常轻微发黄的产品。
当根据本发明进行步骤(b)时，不必要为了除去水而使用非极性助溶剂，并且在某些实施方式中，完全避免为了除去水而添加非极性助溶剂。因此，在优选的实施方式中，在步骤(b)不添加非极性助溶剂。在另一个优选的实施方式中，所述反应媒介物不含有非极性助溶剂，或是含有少于0.3重量份，少于0.2重量份，少于0.15重量份，或少于0.1重量份的非极性助溶剂。
在步骤(b)中不添加非极性助溶剂和/或使用不含有、或含有少于0.3重量份，少于0.2重量份，少于0.15重量份，或少于0.1重量份的非极性助溶剂的反应媒介物使工艺得到简化，因为随后不必要为了再次使用而回收和干燥大量的非极性助溶剂。此外的优点是，当不添加或仅存在微量非极性助溶剂时，可使用较低的压力，导致较低的蒸馏温度，以及因此减少的分解，特别是碳水化合物的分解。此外，因为与过去的方法相比，本方法在高浓度下进行且使用了不同的除去水的方法，用于加热反应混合物的热量较少，这便产生了能量成本上的节约。此外，在较低的温度，所述反应具有较高的选择性，几乎不分解，这增加了所述三氯半乳蔗糖制备方法的总产量。实施这一方法也更加经济，因为可以使用高浓度的蔗糖，在此方法中蔗糖沉淀的可能性降低，而且能够用更小型从而更便宜的设备进行所述方法。
尽管如此，在某些实施方式中仍可使用非极性助溶剂，例如为了有助于除去水。在这些实施方式中，必须接受作为结果的溶解度限制，特别是蔗糖的溶解度，以及刚才讨论过的非极性助溶剂的回收问题，以及非极性助溶剂对于蒸馏压力及因此对温度的限制。
此外，不必使用能够除去水的气体或溶剂蒸气，导致了更简易的方法。因此，根据本发明，在步骤(b)中，所述混合物优选不与能够除去水的气体或溶剂蒸气接触。特别是，在步骤(b)中，所述混合物优选不以连续逆流的方式与能够除去水的气体或溶剂蒸气接触。
附图说明
图1是工艺流程图，示出了根据本发明的一个实施方式的工艺过程。
具体实施方式
除非在上下文另外指明，在说明书和权利要求中，有机锡类酰化促进剂、反应媒介物、极性非质子溶剂、羧酸酐、非极性助溶剂的术语和类似的术语都包括这些物质的混合物。除非另有说明，所有的百分数均为重量百分数且所有温度均以℃(摄氏温度)计。减压是指低于大气压的压力。温度是指相关反应混合物的温度，也就是液相的内部温度(为了避免歧义，温度不指热源温度，热源温度通常高于被加热的反应混合物的内部温度，温度也不指冷却源的温度，冷却源温度通常低于被冷却的反应混合物的温度)。降低的温度指低于在大气压下的反应混合物中存在的特定反应媒介物例如极性非质子溶剂沸点的温度。
由蔗糖制备三氯半乳蔗糖的方法包括以下步骤。首先，用酯基团，例如乙酸酯或苯甲酸酯，封闭在蔗糖6位的活性羟基。将获得的蔗糖-6-酯的4位、1′位和6′位的羟基转化为氯基，4位的立体化学构型反转。随后将所得的三氯半乳蔗糖-6-酯的6位酯基团除去，并提纯和分离得到的产物三氯半乳蔗糖。
蔗糖-6-酯的制备
通过在有机锡类酰化促进剂存在下，在反应媒介物中，在此处所述的反应条件下，在一定温度和足以产生蔗糖-6-酯的时间，将蔗糖与诸如乙酸酐或苯甲酸酐的羧酸酐进行反应，能够对蔗糖6位羟基选择性保护。所述6位酯基团保护了在6位的羟基不进行氯化反应。因此，能够使用任何在氯化反应的条件下稳定的且能够在不影响得到三氯半乳蔗糖的条件下被移除的酯基团。当制备蔗糖-6-酯时，例如可使用1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷作为有机锡类酰化促进剂，并使用乙酸酐作为羧酸酐。例如O’Brien，U.S.Pat.No.4,783,526；Navia，U.S.Pat.No.4,950,746；Simpson，U.S.Pat.No.4,889,928；Neiditch，U.S.Pat.No.5,023,329；Walkup，U.S.Pat.No.5,089,608；Vernon，U.S.Pat.No.5,034,551；Sankey，U.S.Pat.No.5,470,969；Kahn，U.S.Pat.No.5,440,026；Clark，U.S.Pat.No.6,939,962，和Li，U.S.Pat.Pub.2007/0227897A1公开了蔗糖-6-酯的制备，其公开的内容通过引用结合在此。
蔗糖-6-酯的典型制备使用两步法。第一步，在反应媒介物中，将蔗糖与有机锡类酰化促进剂接触，并将反应水除去，以形成锡-蔗糖加合物。随后，将含有锡-蔗糖加合物的反应混合物与羧酸酐接触。蔗糖-6-酯能够从得到的反应混合物中而分离。备选地，有机锡类酰化促进剂和/或其反应产物能够从反应混合物中分离，并将得到的在反应媒介物中的蔗糖-6-酯溶液用于下一步骤，将4位，1′位和6′位的羟基转化为氯基。
此处使用的术语“反应媒介物”是指在其中进行所述方法的稀释剂或溶剂。此术语意在指出，所述媒介物可能不在所述方法的所有阶段完全溶解反应混合物的所有组分。所述反应媒介物在所述方法的条件下应当是稳定的。所述反应媒介物可包含混合物，例如极性非质子溶剂和非极性助溶剂，但优选是单一成分的物质。
对反应媒介物的选择主要取决于蔗糖、有机锡类酰化促进剂、和得到的锡化的蔗糖产物在反应媒介物中的溶解度，还要考虑安全性和毒性。所述反应媒介物的沸点优选高于大气压下水的沸点。所述反应媒介物的沸点更优选比大气压下水的沸点高至少50℃。不过，如果反应媒介物与水形成低沸点的共沸混合物，则这一优选沸点不适用。
特别适合用于本发明的反应媒介物是极性非质子溶剂。适合的非质子溶剂是，例如，叔酰胺如N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺以及优选N，N-二甲基甲酰胺。其它适合的极性非质子溶剂包括二甲基亚砜和六甲基磷酰胺。
所述反应媒介物可包含一种或多种极性非质子溶剂，或基本由一种或多种极性非质子溶剂组成，或由一种或多种极性非质子溶剂组成。所述反应媒介物也可包括非极性助溶剂(见下文)，但这不是优选的。
反应媒介物的用量也将主要取决于上述溶解度因素。笼统地说，当本发明的优选实施方式不在步骤(b)中添加非极性助溶剂和/或反应媒介物基本由一种或多种极性非质子溶剂构成时，应注意，根据本发明所需的极性非质子溶剂的量能够典型地小于添加非极性助溶剂的现有技术体系中的量。这是因为在溶剂体系中反应组分的溶解度通过非极性助溶剂的存在而降低，以至于需要大量极性非质子溶剂以保持溶液中的反应组分。因此，当根据本发明非极性助溶剂不存在时，可使用较少的极性非质子溶剂。这提供了反应混合物在下游工艺处理方面的优势，也提供了经济方面的和环境方面的优势。当极性非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺时，在第一反应混合物中每1g蔗糖可典型地使用约4g至约22g极性非质子溶剂，每1g蔗糖优选使用约7g至约16g极性非质子溶剂。
有机锡类酰化促进剂可以是任何本领域公知的那些，例如，任何在Navia，U.S.Pat.No.4,950,746；Neiditch，U.S.Pat.No.5,023,329；Walkup，U.S.Pat.No.5,089,608；和/或Vernon，EP-0 475 619-A中公开的有机锡类酰化促进剂，其公开的内容通过引用结合在此。确切地说，有机锡类酰化促进剂能够是：1，3-二(烃氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷；二(烃基)氧化锡；二(烃基)氧化锡和二羟醇、链烷醇胺、或可烯醇化的α-羟基酮的反应产物；1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷；1-(酰氧基)-3-羟基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。后一类酰化促进剂的例子是1-乙酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。术语“烃基”是指烷基、环烷基、芳基、芳烷基基团。有机锡类酰化促进剂优选为1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
当所述有机锡类酰化促进剂是1，3-二(烃氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷时，所述烃氧基基团优选为C1-C8烷氧基基团或苯氧基团，更优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基，最优选为甲氧基基团。烃基基团进而优选为烷基，更优选为C1-C8烷基、最优选为正丁基。
当所述有机锡类酰化促进剂是二(烃基)氧化锡时，所述烃基优选为烷基，更优选为C1-C8烷基，最优选为正丁基。
当所述有机锡类酰化促进剂是二(烃基)氧化锡和二羟醇、链烷醇胺、或可烯醇化的α-羟基酮的反应产物时，对二(烃基)氧化锡如上述进行优选。所述二羟醇可以是链烷二醇，其优选具有2至8个碳原子。适合的例子是乙二醇、2，3-丙二醇，2，3-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，3-丙二醇、1，2-戊二醇和1，2-己二醇。或者二羟醇可以是环烷二醇，其优选具有5至8个碳原子。适合的例子是1，2-环己烷二醇和1，2-环戊烷二醇。在各种情况下，优选两个羟基在它们结合的碳链上彼此相距不超过四个碳原子，更优选它们在相邻碳原子上或结合羟基的碳原子间隔一个碳原子。所述链烷醇胺优选为C2-C8链烷醇胺，优选羟基和胺基在它们结合的碳链上彼此相距不超过四个碳原子，更优选羟基和胺基在相邻碳原子上或结合羟基和胺基的碳原子间隔一个碳原子。适合的链烷醇胺是乙醇胺、2-氨基-1-丙醇、和1-氨基-2-丙醇。适合的烯醇化的α-羟基酮是2-羟基-2-苯基苯乙酮和3-羟基-2-丁酮。
在某些实施方案中，有机锡类酰化促进剂是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的烃基优选为烷基，更优选为C1-C8烷基，最优选为丁基，故而1，1，3，3-四丁基二锡氧烷是特别优选的。合宜的是酰氧基匹配要使用的羧酸酐的酰氧基，因此例如，当制备蔗糖-6-酯时，1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二锡氧烷二乙酸酯或DSDA)是最为优选的。上述烃基和酰氧基在使用1-酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷作为有机锡类酰化促进剂的情况中也是优选的。
当有机锡类酰化促进剂是每个分子中包含两个锡原子的双核物种(例如二锡氧烷)时，优选在反应混合物中存在每摩尔蔗糖计0.5至2.5摩尔当量，更优选为0.75至1.2摩尔当量，更优选为0.9至1.1摩尔当量，最优选为1.0摩尔当量的酰化促进剂。当有机锡类酰化促进剂是包含一个锡原子的单核物种(例如二(烃基)氧化锡)时，优选在反应混合物中存在每摩尔蔗糖计0.5至2.5摩尔当量，更优选为0.8至1.5摩尔当量，最优选为1.2摩尔当量的酰化促进剂。
在第一步(步骤(a))中，包含处于反应媒介物中的蔗糖的第一反应混合物通过将蔗糖溶解在反应媒介物中制得。所述反应媒介物优选为极性非质子溶剂，典型为N，N-二甲基甲酰胺。可利用轻微加热溶解蔗糖。随后将有机锡类酰化促进剂加入反应混合物。随后，在步骤(b)中，通过使用提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备与反应媒介物蒸馏，除去第一反应混合物中的水，其中所述设备选自转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器等。该蒸馏移除了反应水，并且以很有效率的方式驱使反应生成蔗糖-锡加合物，从而提供第二反应混合物。
“提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备，选自转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器等”指的是任何能够提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器或升膜蒸发器、以及任何能够提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的等价的蒸发设备。换言之，本发明并不局限于所述的特殊的蒸发器，而是扩展到能够提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的蒸发设备。所述蒸发设备优选还应当能够处理从10至150lb/hr/ft2(49至732kg/hr/m2)，或从50至110lb/hr/ft2(244至537kg/hr/m2)的流量。“流量”指的是，蒸发器的加热表面每单位面积每单位时间提供的物质量。控制流量便直接控制了反应混合物在所述设备中的停留时间；流量越高，停留时间将越短。根据本发明，反应混合物在用于步骤(b)中的设备中的停留时间可少于30分钟或少于20分钟，例如少于10分钟或少于5分钟。根据某些实施方式，停留时间可少于1分钟。更高的流量(及因此更低的停留时间)降低了蒸馏过程中碳水化合物的降解程度。
在优选的实施方式中，所述设备能够提供1000至15000BTU/hrft2(3155至47319W/m2)的热通量。在另一个优选的实施方式中，所述设备能够提供5000至12000BTU/hrft2(15773至37855W/m2)的热通量。在优选的实施方式中，所述设备为膜式的蒸发器。
根据本发明所述的方法，添加能够通过共馏除去水的非极性助溶剂，例如在Sankey，U.S.Pat.No.5,470,969；White，EP 0 776 903；和Vernon，EP0 475 619中所述的助溶剂，这一做法对于有效地除去反应的水是不必要的，上述文献公开的内容通过引用结合在此。因此，在本发明中，可添加非极性助溶剂但优选不添加非极性助溶剂进行反应。此类溶剂典型为与反应媒介物或反应媒介物的成分、有机锡类酰化促进剂、或蔗糖不进行反应的溶剂；与反应媒介物、有机锡类酰化促进剂、蔗糖生成混合物的溶剂；在范围为约75℃至约153℃、优选为低于100℃的内部反应温度回流的溶剂；与水共馏的溶剂；以及不致使蔗糖不可溶的溶剂。此类溶剂典型为与水不可混合并且与水形成恒定组成的最低沸点共沸物的那些，例如饱和烃、芳烃、氯代烃、酮、和醚。此类溶剂的例子包括环己烷、正庚烷、甲苯、和异辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)。优选此类非极性助溶剂在第一或第二反应混合物中根本不存在，或第一和第二反应混合物始终含有少于30％(w/w)的非极性助溶剂，少于20％(w/w)的非极性助溶剂，少于15％(w/w)的非极性助溶剂，少于10％(w/w)的非极性助溶剂。在本发明的另一个方面，在除水且至少除去了部分反应媒介物后形成的第一反应混合物和第二反应混合物，优选基本由蔗糖、极性非质子溶剂、有机锡类酰化促进剂、和/或它们的反应产物组成。
在步骤(b)的蒸馏方法中，与Micinski，PCT专利申请公布号WO2008/084197中的方法不同，优选除了反应媒介物本身，不使用能够除水的气体或溶剂蒸气，特别是当反应媒介物是或主要是极性非质子溶剂时。因此在步骤(b)中，混合物优选除了与反应媒介物本身接触，不与能够除水的气体或溶剂蒸气接触，特别是当反应媒介物是或主要是极性非质子溶剂时。在Micinski的方法中使用的气体的例子是氮气、氩气、空气、氦气、和二氧化碳。在Micinski的方法中使用的溶剂蒸气的例子是饱和烃、芳烃、氯代烃、酮、酯、和醚。溶液蒸气的具体例子是环己烷、正庚烷、异辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)、苯、甲苯、二乙醚、氯仿、四氯化碳、己烷、乙酸乙酯、和乙酸甲酯。优选烃，且特别优选环己烷、正庚烷、甲苯、和异辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)。
在步骤(b)中，优选在减压下，即低于大气压的压力下蒸馏。优选压力从0.5mmHg(约0.07kPa)至大气压，最优选为从20至40mmHg(约2.7至5.3kPa)。
在步骤(b)中，优选在降低的温度，即低于在大气压下的反应媒介物的沸点的温度进行蒸馏。在步骤(b)中的温度优选不超过约100℃，更优选不超过约80℃，更优选不超过约70℃。在优选的实施方案中，温度处于低于80℃至约0℃之间。在步骤(b)中的温度优选不超过约80℃，约78℃，约75℃，或约70℃。在其它实施方案中，在步骤(b)中的温度低于60℃或低于50℃。在除去水的过程中，在步骤(b)中温度优选保持在约80℃至约0℃之间，在约78℃至约5℃之间，在约75℃至约10℃之间或在约70℃至约15℃之间。在步骤(b)中的温度最优选是从约60℃至约80℃。
在优选的实施方案中，在步骤(b)期间，在设备的加热表面的温度与反应混合物的温度之间的平均温度差(ΔT)小于50℃，优选小于30℃，且最优选从约20℃至约30℃。
能够通过控制蒸馏进行时的压力控制步骤(b)中的温度。在步骤(b)中实施蒸馏的优选压力为约65mmHg(约8.7kPa)至约0.5mmHg(约0.07kPa)之间，约50mmHg(约6.7kPa)至约15mmHg(约2.0kPa)之间，或约40mmHg(约5.3kPa)至约20mmHg(约2.7kPa)之间。
通过使用本发明所述的方法，相比过去的方法可以在明显较低的温度完成反应水的除去。所述较低的温度导致即使延长反应时间，碳水化合物的分解也明显较低。不过，因为即使在降低的温度下所述反应也很有效率地进行，因此延长反应时间并不必要。除去反应的水还可在不加入非极性助溶剂的条件下完成。相比于通过其他方法产生的较黑的物质，所得产品流是澄清的、非常轻微发黄的产品。
本领域技术人员容易知道，可通过添加有机锡类酰化促进剂在非极性非质子溶剂中的溶液，将有机锡类酰化促进剂引入反应混合物，所述非极性助溶剂例如是上述讨论的能够通过共馏除去水的非极性助溶剂之一。例如，可将有机锡类酰化促进剂加入环己烷溶液中的反应混合物。因此少量(例如少于反应媒介物的30％(w/w)，少于20％(w/w)，少于15％(w/w)，或少于10％(w/w))非极性非质子溶剂可以在步骤(a)开始时存在于反应混合物中。如对于技术人员明显的是，这样低的非极性助溶剂的量远低于在现有技术方法帮助除水所需的量。随后在蒸馏开始时除去所述少量非极性助溶剂。优选在步骤(b)期间不向反应混合物中添加附加的非极性助溶剂。
在某些实施方案中，例如当以固体形式加入有机锡类酰化促进剂时，可能在步骤(b)开始时反应混合物处于浆状。随后，当反应进行时反应混合物变成均匀的。这适用于特别是当有机锡类酰化促进剂是二(烃基)氧化锡，例如二丁基氧化锡(DBTO)时。
在步骤(b)中除去反应的水之后，在下一步骤(步骤(c))中，在步骤(b)中产生的蔗糖-锡加合物的溶液在接近或低于室温冷却，并且与适合的酯化剂，例如羧酸酐混合，以生成第三反应混合物。所述第三反应混合物优选保持在约10℃以下，持续足以制备蔗糖-6-酯的时间。即使低于20℃，反应也迅速发生。如有必要，可在步骤(c)中加入少量的非质子助溶剂，例如烃类如环己烷，以保持溶液中的物质。应当将任何在步骤(b)之后和在步骤(c)之前/期间加入的溶剂干燥，从而羧酸酐不水解为其相应的羧酸。
羧酸的加入量优选为0.8至1.5摩尔当量(每摩尔蔗糖初始物质)，更优选为从1.05至1.35摩尔当量，还更优选为1.1至1.25摩尔当量，最优选为1.15摩尔当量。过多的羧酸酐生成过量的过度羧化的蔗糖(即二酯、三酯等等的形成)。过少的羧酸酐产生未反应的蔗糖。
假如能够使用适合的羧酸酐，本方法可用于制备各种蔗糖-6-酯。例如，通过使用乙酸酐，本方法可用于制备蔗糖-6-乙酸酯；通过使用苯甲酸酐，可制备蔗糖-6-苯甲酸酯；通过使用丙烯酸酐，可制备蔗糖-6-甲基丙烯酸酯；通过使用丙酸酐，可制备蔗糖-6-丙酸酯；通过使用丁酸酐，可制备蔗糖-6-丁酸酯；等。
在接近或低于室温(即周围环境)的温度经过充足的时间后，将所述混合物用水猝灭。在反应过程之后，例如，可进行高压液相色谱。
有机锡类酰化促进剂可以在分离蔗糖-6-酯后循环使用。回收和再利用有机锡类酰化促进剂的方法公开于Vernon，美国专利5,034,551，其公开的内容通过引用结合在此。当有机锡类酰化促进剂是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷时，优选在步骤(c)之后回收并再利用。将少量的水在步骤(c)后加入反应混合物，若有必要，同时加入少量的非极性非质子溶剂典型地为环己烷。所述反应混合物在水和非极性非质子溶剂之间分配，形成上层(即低密度)相，含有1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷和非极性非质子溶剂，以及下层(即高密度)相，含有蔗糖-6-酯；极性非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺；水；和羧酸。除去所述上层相，并使用非极性非质子溶剂萃取下层相。将极性非质子溶剂萃取物合并且优选在减压下浓缩并用醇盐处理。回收的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷可通过惯常技术进一步提纯。
所述下层含有蔗糖-6-酯、羧酸(由羧酸酐和蔗糖的反应形成的羧酸加任何可能通过用添加的水对过量酸酐水解形成的羧酸)、未反应的蔗糖、少量其它蔗糖酯、和极性非质子溶剂。优选在进一步处理蔗糖-6-酯之前，将羧酸从蔗糖-6-酯在极性非质子溶剂中的溶液中除去。当所述酸是相对挥发性的如乙酸时，可以被除去，例如，通过在减压下分馏，以除去水、任何残存的非极性非质子溶剂、以及羧酸。在蒸馏期间或之后，可加入补充的极性非质子溶剂，特别是如果将对得到的包含蔗糖-6-酯的混合物在相同溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行进一步处理的时候。所述在残余的极性非质子溶剂中的蔗糖-6-酯可直接用于，例如在Walkup，美国专利4,980,463公开的氯化过程，其公开的内容通过引用结合在此。任选地，可通过常规的程序例如结晶法从溶剂例如甲醇中回收蔗糖-6-酯，并将其用于氯化过程。
能够高选择性且高产量地获得蔗糖-6-酯。当蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯时，该6位单乙酸酯的选择性可以很高，6位单乙酸酯的标准化试验得到的选择性高达全部碳水化合物的85-90％。能够在氯化步骤中产生不期望出现且难于除去的四氯化物的未反应的蔗糖可减少至＜0.1％，而且，在某些实施方案中，可减少至检测不出的程度(即＜0.01％)。
根据本发明所述方法的一个实施方案示于图1中。参照图1，将在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中包含蔗糖(通常约8-10％)的溶液加入容器(10)，该容器是提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备，选自转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器等。容器(10)可包含搅拌器(未示出)。还加入有机锡类酰化促进剂，如1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(DSDA)。
通过真空泵(12)维持真空。极性非质子溶剂的蒸气和水通过冷凝器(14)冷凝。
选择容器(10)中的压力，使得反应混合物的温度不超过所需的温度，如约80℃以下。对于本领域技术人员很显然，通过降低容器(10)中的压力，能够将反应混合物的温度调节至低于80℃。可通过向容器(10)上的加热夹套(16)供热，向容器(10)输入热量。
从容器(10)底部将物质流引入反应器，如前所述，在该处冷却并酰化。可使用任何常规方法将物质流充入酰化反应器，例如使用循环泵(18)。
重要的是，酯化反应的原料是非常干燥的。如果需要，可在酯化前使用附加的除水步骤(未示出)。例如，可在容器(10)和酰化反应器之间插入小型单级闪光元件，以除去可能被引入过程的任何的微量水。
蔗糖-6-酯至三氯半乳蔗糖-6-酯的转化
为了将蔗糖-6-酯转化为三氯半乳蔗糖-6-酯，将蔗糖-6-酯的4位、1′位、和6′位的羟基转化为氯基，且在4位的立体化学构型反转。将酯的4位、1′位、和6′位的羟基转化为氯基且在4位的立体化学构型反转的方法公开于Walkup，U.S.Pat.No.4,980,463；Jai，U.S.Pat.Pub.2006/0205936 A1；和Fry，U.S.Pat.Pub.2007/0100139 A1中，其公开的内容通过引用结合在此。
这一氯化方法包括以下步骤。制备含有蔗糖-6-酯、叔酰胺、以及至少七摩尔当量的氯化剂的反应混合物。例如，在一个方法中，可将蔗糖-6-酯加入原料流，其含有约20重量％至约40重量％的蔗糖-6-酯。相对于反应混合物中全部碳水化合物的叔酰胺的重量比可为约5∶1至约12∶1。备选地，可使用预加工的氯甲酰亚胺盐(chloroformiminium salt)，例如(氯亚甲基)二甲基氯化铵(Arnold试剂)。(氯亚甲基)二甲基氯化铵可通过例如光气与N，N-二甲基甲酰胺反应制备。典型的(氯亚甲基)二甲基氯化铵与蔗糖-6-酯的摩尔比为约7∶1至约11∶1。
随后，将蔗糖-6-酯的2位、3位、4位、1′位、3′位、4′位、和6′位羟基转化为O-烷基甲酰亚胺盐基团。将得到的产物在某温度或若干温度加热一段或数段足以生成产物的时间，所述产物包含三氯半乳蔗糖-6-酯的衍生物，在所述衍生物中剩余的羟基以O-烷基甲酰亚胺盐基团留存下来。例如，Walkup，U.S.Pat.No.4,980,463，其公开的内容通过引用结合在此，和Fry，U.S.2007/0100139，其公开的内容通过引用结合在此，公开了这样的方法。
由于形成氯甲酰亚胺盐或Vilsmeier试剂对于氯化反应而言不是必要的，所以氯化剂是指任何能够用于生成氯甲酰亚胺盐或Vilsmeier试剂的化合物，或能够将蔗糖-6-酯的羟基转化成氯基的化合物。一些能够与叔酰胺反应形成氯甲酰亚胺盐的氯化剂包括：例如光气、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、乙二酰氯、氯甲酸三氯甲酯(“双光气”)、碳酸双(三氯甲基)酯(“三光气”)，和甲磺酰氯。可用的叔酰胺包括：例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、和N，N-二乙基甲酰胺。当使用N，N-二甲基甲酰胺作为叔酰胺时，也可将其作为反应溶剂使用。使用的助溶剂可达反应媒介的液相的约80体积％以上。可用的助溶剂为既是化学惰性的，又能提供足够的溶解能力，使得反应在单氯化阶段基本上是均匀的那些，例如甲苯、邻二甲苯、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、和二甘醇二甲醚。
将所述反应混合物猝灭，使2位、3位、3′位、和4′位的羟基恢复，并形成三氯半乳蔗糖-6-酯。所述反应混合物可通过加入碱猝灭，所述碱相对于反应中使用的氯化剂的量为约0.5至约2.0摩尔当量、典型约1.0至约1.5摩尔当量。碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙的含水浆液；或氢氧化铵水溶液均可用于将反应猝灭。例如，可使用碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠水溶液，其含量为约5重量％至约35重量％，典型为约8重量％至约20重量％，优选为约10重量％至约12重量％。
如下文所述，可以通过向反应混合物中添加碱，通过双流法或通过循环法进行猝灭。在各自情况中，均在添加碱的过程中控制pH值和温度。典型在pH值为约8.5至约10.5之间且温度在约0℃至约60℃之间执行猝灭。优选在猝灭反应过程中不允许pH值高过约10.5。
在双流法中，通过向反应容器中缓慢加入碱水溶液且同时缓慢加入氯化反应物质实施猝灭。将氯化反应混合物和碱水溶液同时缓慢加入，直至加入了预期量的氯化反应混合物。加入另外的碱的水溶液直至达到预期的pH值。随后，对于其余反应，将温度和pH值保持在预期水平。所述方法可为分批方法或连续方法。
在循环法中，通过将氯化反应混合物从容器通过循环回路循环实施猝灭。将氯化反应混合物和碱水溶液缓慢加入所述循环回路。加入足量的碱水溶液，直至达到预期的pH值。随后，对于其余反应，将温度和pH值保持在预期水平。所述方法可为分批方法或连续方法。
在猝灭之后，可通过加入酸水溶液如盐酸水溶液中和反应混合物。得到的混合物在主要溶剂是水的水性溶剂中包含三氯半乳蔗糖-6-酯、其它的碳水化合物，包括氯化的碳水化合物杂质、未反应的叔酰胺、和盐。
三氯半乳蔗糖-6-酯至三氯半乳蔗糖的转化
所述获得的混合物典型包括三氯半乳蔗糖和三氯半乳蔗糖-6-酯。所述三氯半乳蔗糖和三氯半乳蔗糖-6-酯的混合物可转化为三氯半乳蔗糖，并通过本领域公知的方法提纯和分离得到的三氯半乳蔗糖。水解三氯半乳蔗糖-6-酯、分离三氯半乳蔗糖、和/或提纯三氯半乳蔗糖的方法公开于例如Catani，U.S.Pat.Nos.5,977,349、6,943,248、6,998,480、和7,049,435；Vernon，U.S.Pat.No.6,890,581；EI Kabbani，U.S.Pat.Nos.6,809,198、和6,646,121；Navia，U.S.Pat.Nos.5,298,611和5,498,709、和U.S.Pat.Pub.2004/0030124；Liesen，U.S.Pat.Pub.2006/0188629Al；Fry，U.S.Pat.Pub.2006/0276639 Al；EI Kabbani，U.S.Pat.Pub.2007/0015916 Al；Deshpande，U.S.Pat.Pub.2007/0160732 Al；和Ratnam，U.S.Pat.Pub.2007/0270583 Al中，其公开的内容通过引用结合在此。
例如，(a)可在一定温度和足以将保护基团除去时间，通过将反应混合物的pH值提高至约11±1将三氯半乳蔗糖-6-酯水解为三氯半乳蔗糖，且(b)通过例如蒸汽汽提除去叔酰胺。先执行(a)或(b)均可。通过分批、连续或是用有机溶剂持续逆流萃取混合物以从所得混合物回收三氯半乳蔗糖，所述有机溶剂为例如二氯甲烷、氯仿、2-丁酮、环己酮、乙酸乙酯、或其混合物。可对所述有机萃取物用碳脱色、进行浓缩、以及通过加入三氯半乳蔗糖种晶沉淀三氯半乳蔗糖。通过从例如水或乙酸乙酯中再结晶，可对得到的三氯半乳蔗糖晶体进一步提纯。备选地，可通过色谱法提纯三氯半乳蔗糖。通过初步的非结晶提纯法如溶剂萃取法或色谱法，继之以三次以上的从例如水或乙酸乙酯中连续的结晶步骤，以及将从每个结晶步骤残留的母液循环至其它结晶或提纯步骤的原料，而提纯三氯半乳蔗糖，也是适合的。
备选地，可在含有甲醇钠的甲醇中进行三氯半乳蔗糖-6-酯向三氯半乳蔗糖的转化。发生酯交换反应，形成三氯半乳蔗糖和酸的甲酯，例如当三氯半乳蔗糖-6-酯为三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯时，形成乙酸甲酯。所述酸的甲酯可通过蒸馏除去。
工业应用性
本发明所述方法在三氯半乳蔗糖的制备中是有用的。三氯半乳蔗糖是一种高强度甜味剂，可用在许多食品和饮料应用及其它应用中。这些应用包括，例如：饮料、组合甜味剂、消费品、甜味剂制品、片芯(Luber，U.S.Pat.No.6,277,409)，药物组合物(Luber，U.S.Pat.No.6,258,381；Roche，U.S.Pat.No.5,817,340；和McNally，U.S.Pat.No.5,593,696)、迅速吸收的液体组合物(Gelotte，U.S.Pat.No.6,211,246)、稳定泡沫组合物(Gowan，Jr.，U.S.Pat.No.6,090,401)、牙线(Ochs，U.S.Pat.No.6,080,,481)、快速碎裂的药物剂型(Gowan，Jr.，U.S.Pat.No.5,876,759)、用于医学目的的饮料浓缩物(Shah，U.S.Pat.No.5,674,522)、药物的水悬浮液(Ratnaraj，U.S.Pat.No.5,658,919；Gowan，Jr.U.S.Pat.Nos.5,621,005和5,374,659；和Blase，U.S.Pat.Nos.5,409,907和5,272,137)、果酱制品(Antenucci，U.S.Pat.No.5,397,588；和Sharp，5,270,071)、液体浓缩组合物(Antenucci，U.S.Pat.No.5,384,311)、以及稳定的山梨酸溶液(Merciadez，U.S.Pat.No.5,354,902)。可接受的甜味剂的确定可通过本领域科技人员熟知的本领域公知的多种标准“味道试验”方案完成，例如，参考在Merkel，U.S.Pat.No.6,998,144、和Shamil，U.S.Pat.No.6,265,012中所述的方案。
本发明的有利性能可通过参考下述实施例而观察到，所述实施例说明但不限制本发明。
实施例
术语表
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DSDA   1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二锡氧烷二乙酸酯)；
       (C4H9)2Sn(OAc)-O-Sn(OAc)(C4H9)2
实施例1
本实施例说明了本发明的一种实施方案，其中，在步骤(b)中使用转膜蒸发器(WFE)。
用于本实施例的仪器是具有长为8英寸(约20cm)、内径2英寸(约5cm)的管的玻璃Pope蒸发器。这一实验室设备的全部可用传热表面是0.34平方英尺(约0.032m2)。用于此实施例的实验室蒸发器由玻璃构成，这限制了可达到的热通量的最大值。
用于本实施例的参数如下：
1.含有77.02g蔗糖、902.48g DMF、和144.97g DSDA的稀释原料
2.85℃的加热液(在蒸发器的夹套上)
3.真空设置在20-35mmHg，使内部反应温度～72℃
4.原料流量为21.2g/min(满标的15.0％)
5.刮扫速度为约150rpm(满标的35％)
6.通过“波阵面”测得停留时间近似为44秒
7.调节加热，从而汽提原料的55-60％，等同于热通量为～1100+BTU/hrft2
在WFE上配备顶部冷凝器和底部馏分收集器。这一系统通过首先施加真空并向WFE夹套加热而开始。随后，使用计量泵开始给料。通过测量流向顶部冷凝器的蒸气的温度，确定内部反应温度。稳定一小段时间后，取得各种馏分并在单独的设备中乙酰化(使用乙酸酐)。本次实验乙酰化之后的结果归纳在下表中。表格中的时间列表示了加入乙酸酐之后，溶液在乙酰化反应器中保持的分钟数。
  试样   时间(min)   S6A   S2A   其它氯化蔗糖的总量   未反应的蔗糖   总量
  A   30   83.84   3.26   5.19   7.72   100.00
  B   60   86.10   3.35   6.45   4.10   100.00
  C   150   86.61   3.39   8.55   1.44   100.00
  D   195   86.22   3.39   9.36   1.04   100.00
S6A＝蔗糖-6-乙酸酯；S2A＝蔗糖-2-乙酸酯
实施例2
本实施例说明了本发明的一种实施方案，其中，在步骤(b)中使用下降膜蒸发器(FFE)。
用于本实施例的仪器是具有长为8英寸(约20cm)、内径2英寸(约5cm)的管的玻璃Pope蒸发器。去掉聚四氟乙烯[RTM]刮板，使该仪器将作为降膜蒸发器运行。这一实验室设备的全部可用传热表面是0.34平方英尺(约0.032m2)。用于此实施例的实验室蒸发器由玻璃构成，这限制了可达到的热通量的最大值。
用于本实施例的参数如下：
1.含有77.13g蔗糖、900.25g DMF、和144.24g DSDA的稀释原料
2.95℃的加热液(在蒸发器的夹套上)
3.真空设置在20-40mmHg，使内部反应温度～71℃
4.原料流量为21.2g/min(满标的15.0％)
5.停留时间少于45秒
6.调节加热，从而汽提原料的62-68％，等同于热通量为～1250+BTU/hrft2
在FFE上配备顶部冷凝器和底部馏分收集器。这一系统通过首先施加真空并向FFE夹套加热而开始。随后，使用计量泵开始给料。通过测量流向顶部冷凝器的蒸气的温度，确定内部反应温度。稳定一小段时间后，取得各种馏分并在单独的设备中乙酰化(使用乙酸酐)。本次实验乙酰化之后的结果归纳在下表中。表格中的时间列表示了加入乙酸酐之后，溶液在乙酰化反应器中保持的分钟数。
  试样   时间(min)   S6A   S2A   其它氯化蔗糖的总量   未反应的蔗糖   总量
  A   30   84.72   3.08   5.26   6.95   100.00
  B   60   86.60   3.15   7.36   2.89   100.00
  C   90   86.48   3.18   8.59   1.76   100.00
  D   120   85.86   3.19   9.82   1.14   100.00
  E   180   84.57   3.18   11.63   0.62   100.00
S6A＝蔗糖-6-乙酸酯；S2A＝蔗糖-2-乙酸酯
实施例3
重复实施例1，但将加热调节至汽提DMF的35％，近似等同于热通量为1000BTU/hr/ft2(3155W/m2)。本次实验乙酰化之后的结果归纳在下表中。表格中的时间列表示了加入乙酸酐之后，溶液在乙酰化反应器中保持的分钟数。
  试样   时间(min)   S6A   S2A   其它氯化蔗糖的总量   未反应的蔗糖   总量
  A   30   82.89   4.20   6.93   5.98   100.00
  B   90   82.80   4.34   12.08   0.79   100.00
  C   120   80.94   4.35   14.55   0.17   100.00
  D   240   78.35   4.32   17.33   0.00   100.00
S6A＝蔗糖-6-乙酸酯；S2A＝蔗糖-2-乙酸酯

Claims (25)

1.一种方法，所述方法按顺序包括下列步骤：
(a)提供第一反应混合物，所述第一反应混合物包含蔗糖、反应媒介物、和有机锡类酰化促进剂；
(b)从所述第一反应混合物中除去水，以提供基本不含水的第二反应混合物；以及
(c)向所述第二反应混合物中加入羧酸酐，以提供第三反应混合物，从而制备蔗糖-6-酯；
其中：
在步骤(b)期间，水的除去包括：使用提供500至25,000BTU/hrft2(1577至78865W/m2)的热通量的设备，将水与所述反应媒介物一起蒸馏，所述设备选自转膜蒸发器、搅拌薄膜蒸发器、降膜蒸发器、升膜蒸发器等。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应媒介物是极性非质子溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述极性非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，在步骤(b)期间不加入非极性助溶剂。
5.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，在步骤(b)中温度不超过约100℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤(b)中温度不超过约80℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(b)中温度不超过约70℃。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(b)中温度是约50℃至约75℃。
9.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述第一反应混合物和/或所述第二反应混合物基本上由蔗糖、极性非质子溶剂、所述有机锡类酰化促进剂、和/或它们的反应产物组成。
10.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，在步骤(c)期间，将温度在10℃以下保持足以制备所述蔗糖-6-酯的时间段。
11.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1，3-二(酰氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1-(酰氧基)-3-羟基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1-乙酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
15.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述羧酸酐是乙酸酐且所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述羧酸酐是苯甲酸酐且所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-苯甲酸酯。
17.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述设备提供1000至20000BTU/hrft2(3155至63092W/m2)的热通量。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述设备提供5000至12000BTU/hrft2(15773至37855W/m2)的热通量。
19.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述设备是膜式蒸发器。
20.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述设备是搅拌薄膜蒸发器或转膜蒸发器。
21.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述蒸馏在减压下进行。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述压力是20至40mmHg(2.7至5.3kPa)。
23.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，在所述蒸馏中的流量是10至150lb/hr/ft2(49至732kg/hr/m2)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，在所述蒸馏中的流量是50至110lb/hr/ft2(244至537kg/hr/m2)。
25.根据任一项在前权利要求所述的方法，所述方法还包括：在步骤(c)之后，将所述蔗糖-6-酯转化为三氯半乳蔗糖的一个或多个附加步骤。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104031957A (zh) * 2014-06-12 2014-09-10 东南大学 一种恒磁场促进脂肪酶催化合成蔗糖-6-酯的方法
CN104774226A (zh) * 2015-04-08 2015-07-15 常州市牛塘化工厂有限公司 一种蔗糖-6-乙酯的制备方法
CN104817597A (zh) * 2015-05-22 2015-08-05 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 蔗糖-6-酯的制备方法
CN106573949A (zh) * 2014-08-08 2017-04-19 塔特和莱利技术有限公司 蔗糖‑6‑酯的氯化
CN106632533A (zh) * 2016-12-09 2017-05-10 福建科宏生物工程股份有限公司 一种蔗糖‑6‑乙酸酯的低温高效制备方法
CN112867726A (zh) * 2021-01-25 2021-05-28 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
CN112912153A (zh) * 2021-01-22 2021-06-04 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
CN112915565A (zh) * 2021-03-04 2021-06-08 安徽金禾实业股份有限公司 一种旋转式蔗糖-6-酯连续生产设备及生产方法
CN112933636A (zh) * 2021-03-04 2021-06-11 安徽金禾实业股份有限公司 一种刮板式的蔗糖-6-酯连续生产设备及生产工艺流程
CN112969517A (zh) * 2021-02-07 2021-06-15 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
CN112957760A (zh) * 2021-03-04 2021-06-15 安徽金禾实业股份有限公司 一种蔗糖-6-酯不间断制备设备及生产工艺流程
CN112973164A (zh) * 2021-03-04 2021-06-18 安徽金禾实业股份有限公司 一种高效率的蔗糖6酯连续生产设备及方法
WO2022051988A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 安徽金禾实业股份有限公司 一种蔗糖-6-酯的制备方法
WO2022174381A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
WO2022174382A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201110520D0 (en) 2011-05-10 2011-08-03 Tate & Lyle Technology Ltd Extraction of carboxylic acids with tin compounds
CN105764880A (zh) 2013-11-27 2016-07-13 塔特和莱利技术有限公司 废物处理工艺
CN105829332B (zh) 2013-12-16 2018-10-02 塔特和莱利技术有限公司 蔗糖-6-酯的氯化
BR102015031936B1 (pt) * 2015-12-18 2023-04-11 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Sistema e processo integrado de purificação do limoneno
GB2551591B (en) 2016-06-23 2019-08-07 Tate & Lyle Tech Ltd Liquid-liquid extraction of DMF

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023329A (en) * 1990-04-23 1991-06-11 Noramco, Inc. Sucrose-6-ester production process
US5034551A (en) * 1990-04-23 1991-07-23 Noramco, Inc. Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds
US5470969A (en) * 1990-08-27 1995-11-28 Mcneil-Ppc, Inc. Catalyzed sucrose-6-ester process
CN1446223A (zh) * 2000-07-31 2003-10-01 塔特和莱利有限公司 用于合成蔗糖－6－酯类的改进方法
WO2005090376A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Pharmed Medicare Private Limited An improved process for producing chlorinated sucrose

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0031651B1 (en) 1979-12-20 1983-03-23 TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose
EP0043649B1 (en) 1980-07-08 1984-09-12 TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY Process for the preparation of 4, 1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs)
CA1183133A (en) 1980-10-28 1985-02-26 Tate & Lyle Public Limited Company Sweet chlorine-substituted disaccharides
GB8525954D0 (en) 1985-10-21 1985-11-27 Mcneilab Inc Chlorination of carbohydrates &c alcohols
GB8525871D0 (en) 1985-10-21 1985-11-27 Tate & Lyle Plc Chemical compound
GB8622345D0 (en) 1986-09-17 1986-10-22 Tate & Lyle Plc Sucrose derivatives
US4950746A (en) * 1988-07-18 1990-08-21 Noramco, Inc. Process for synthesizing sucrose derivatives by regioselective reaction
GB8822673D0 (en) 1988-09-27 1988-11-02 Tate & Lyle Plc Selective acylation of sugars
GB8822674D0 (en) 1988-09-27 1988-11-02 Tate & Lyle Plc Preparation of acylated sucrose derivatives
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
US4980463A (en) 1989-07-18 1990-12-25 Noramco, Inc. Sucrose-6-ester chlorination
US5089608A (en) 1990-03-23 1992-02-18 Mcneil-Ppc, Inc. Selective 6-acylation of sucrose mediated by cyclic adducts of dialkyltin oxides and diols
GR910100356A (el) * 1990-08-27 1992-08-31 Mcneil Ppc Inc Καταλυόμενη μέ?οδος εστέρος-6-σακχαρόζης.
NZ240818A (en) 1990-12-14 1993-08-26 Mcneil Ppc Inc Liquid sucralose concentrate compositions containing preservative, buffer and liquid
GB9110931D0 (en) 1991-05-21 1991-07-10 Tate & Lyle Plc Process for the preparation of sucrose 6-esters
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5270071A (en) 1992-06-18 1993-12-14 Mcneil-Ppc, Inc. Reduced calorie fruit spreads
US5397588A (en) 1992-06-18 1995-03-14 Mcneil-Ppc, Inc. Reduced calorie fruit spreads
US5354902A (en) 1992-10-26 1994-10-11 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized sorbic acid or salt thereof
CA2110313C (en) 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
US5530106A (en) 1993-03-12 1996-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Recovery of sucralose intermediates
US5298611A (en) 1993-03-12 1994-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Sucralose pentaester production
CA2121435C (en) 1993-04-16 2002-01-22 Sheila M. Ratnaraj Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
US5674522A (en) 1993-10-07 1997-10-07 Mcneil-Ppc, Inc. Beverage concentrate for drug delivery
DE4429134A1 (de) * 1994-08-17 1996-02-22 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung von Alkyl- und/oder Alkenyloligoglykosiden
US5498709A (en) 1994-10-17 1996-03-12 Mcneil-Ppc, Inc. Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester
US5593696A (en) 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
NO307381B1 (no) 1995-11-28 2000-03-27 Mcneil Ppc Inc Fremgangsmåte for regioselektiv forestring av sukrose
US5902628A (en) 1996-11-14 1999-05-11 Pepsico., Inc. Beverage with reduction of lingering sweet aftertaste of sucralose
BR9807377B1 (pt) 1997-02-13 2009-12-01 processo para separação de fase lìquida de uma sacarose clorada a partir de uma mistura de reação de sacarose clorada.
AU753587B2 (en) 1997-11-14 2002-10-24 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Highly flavored dental floss
US6394230B1 (en) 1997-12-16 2002-05-28 Cognis Corporation Sterol esters as food additives
EP1109461B1 (en) 1998-07-07 2004-10-06 McNEIL-PPC, INC. Method of improving sweetness delivery of sucralose
US6090401A (en) 1999-03-31 2000-07-18 Mcneil-Ppc, Inc. Stable foam composition
US6211246B1 (en) 1999-06-10 2001-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly absorbed liquid compositions
DE19938980A1 (de) 1999-08-19 2001-02-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäureestern
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
US6258381B1 (en) 2000-02-11 2001-07-10 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet and process for making the same
EP1339728B1 (en) 2000-11-17 2013-02-27 Tate & Lyle Technology Limited Improved sucralose composition and process for the crystallization thereof
US7049435B2 (en) 2002-03-08 2006-05-23 Tate & Lyle Public Limited Company Extractive methods for purifying sucralose
US6998480B2 (en) 2002-03-08 2006-02-14 Tate & Lyle Public Limited Company Process for improving sucralose purity and yield
US6890581B2 (en) 2002-04-05 2005-05-10 Tate & Lyle Public Limited Company Methods for buffer stabilized aqueous deacylation
US20040030124A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Catani Steven J. Process for recovering chlorosucrose compounds
US6943248B2 (en) 2003-04-30 2005-09-13 Tate & Lyle Public Limited Company Crystalline form of sucralose, and method for producing it
NZ550064A (en) 2004-03-19 2010-06-25 V B Medicare Private Ltd An improved process for producing chlorinated sucrose (sucralose)
CN101098971B (zh) 2004-12-10 2010-04-21 V.B.医疗保险私人有限公司 有助于从含水反应混合物中选择性萃取4,1',6'三氯半乳蔗糖的盐
WO2006061856A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Pharmed Medicare Private Limited Improved process for purificaton of 6 acetyl 4,1’,6’ trichlorogalactosucrose and 4,1’,6’ trichlorogalactosucrose by chromatography on silanized silica gel
US20060188629A1 (en) 2005-01-21 2006-08-24 Greg Liesen Method for the purification of sucralose
US20090105470A1 (en) * 2005-02-22 2009-04-23 Pharmed Medicare Private Limited , A Corporation Tin Mediated Regioselective Synthesis of Sucrose-6-Esters
US20060205936A1 (en) 2005-03-14 2006-09-14 Sl Laboratories, Llc Chlorination of Sucrose-6-esters
US20060276639A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Healthy Brands, Llc Conversion of sucralose-6-ester to sucralose
KR20080016826A (ko) 2005-06-01 2008-02-22 팜드 메디케어 프리베이트 리미티드 용매 추출에 의한 염소화 수크로스 유도체의 정제 방법
GB2441919A (en) 2005-06-06 2008-03-19 Pharmed Medicare Pvt Ltd Method for purification of chlorinated sucrose derivatives from reaction mixture by chromatography
CN101263153A (zh) 2005-08-30 2008-09-10 法马德医疗保险私人有限公司 基于疏水亲和色谱层析生产氯化蔗糖的方法
US20070100139A1 (en) 2005-10-31 2007-05-03 Healthy Brands, Llc Methods for chlorinating sucrose-6-ester
US7741477B2 (en) 2006-01-10 2010-06-22 Alembic Limited Process for purification of sucralose
CN100418976C (zh) 2006-04-03 2008-09-17 广州科宏食品添加物有限公司 一种三氯蔗糖的制备方法
GB0702854D0 (en) * 2007-01-09 2007-03-28 Tate & Lyle Plc Method for the synthesis of sucrose-6-esters
US20090076261A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Polymed Therapeutics, Inc. Novel process for preparing sucrose-6-esters

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023329A (en) * 1990-04-23 1991-06-11 Noramco, Inc. Sucrose-6-ester production process
US5034551A (en) * 1990-04-23 1991-07-23 Noramco, Inc. Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds
US5470969A (en) * 1990-08-27 1995-11-28 Mcneil-Ppc, Inc. Catalyzed sucrose-6-ester process
CN1446223A (zh) * 2000-07-31 2003-10-01 塔特和莱利有限公司 用于合成蔗糖－6－酯类的改进方法
WO2005090376A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Pharmed Medicare Private Limited An improved process for producing chlorinated sucrose

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104031957A (zh) * 2014-06-12 2014-09-10 东南大学 一种恒磁场促进脂肪酶催化合成蔗糖-6-酯的方法
CN106573949A (zh) * 2014-08-08 2017-04-19 塔特和莱利技术有限公司 蔗糖‑6‑酯的氯化
CN106573949B (zh) * 2014-08-08 2019-03-15 塔特和莱利技术有限公司 蔗糖-6-酯的氯化
CN104774226A (zh) * 2015-04-08 2015-07-15 常州市牛塘化工厂有限公司 一种蔗糖-6-乙酯的制备方法
CN104817597A (zh) * 2015-05-22 2015-08-05 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 蔗糖-6-酯的制备方法
CN106632533A (zh) * 2016-12-09 2017-05-10 福建科宏生物工程股份有限公司 一种蔗糖‑6‑乙酸酯的低温高效制备方法
WO2022051988A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 安徽金禾实业股份有限公司 一种蔗糖-6-酯的制备方法
WO2022155909A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
CN112912153A (zh) * 2021-01-22 2021-06-04 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
CN112867726A (zh) * 2021-01-25 2021-05-28 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
CN112969517A (zh) * 2021-02-07 2021-06-15 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
WO2022165803A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
WO2022174381A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
WO2022174382A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 安徽金禾实业股份有限公司 蔗糖-6-酯的生产设备及生产方法
CN112915565A (zh) * 2021-03-04 2021-06-08 安徽金禾实业股份有限公司 一种旋转式蔗糖-6-酯连续生产设备及生产方法
CN112915565B (zh) * 2021-03-04 2022-04-08 安徽金禾实业股份有限公司 一种旋转式蔗糖-6-酯连续生产设备及生产方法
CN112973164A (zh) * 2021-03-04 2021-06-18 安徽金禾实业股份有限公司 一种高效率的蔗糖6酯连续生产设备及方法
CN112957760A (zh) * 2021-03-04 2021-06-15 安徽金禾实业股份有限公司 一种蔗糖-6-酯不间断制备设备及生产工艺流程
CN112933636A (zh) * 2021-03-04 2021-06-11 安徽金禾实业股份有限公司 一种刮板式的蔗糖-6-酯连续生产设备及生产工艺流程

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