CN102153616A - 一种环己肽类化合物及其盐的分离纯化方法 - Google Patents

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杨春波
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潘林玉
俞旭峰
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Abstract

本发明涉及一种环己肽类化合物或其药学上可接受盐的分离纯化方法。所述的环己肽类化合物结构式如式I所示。

Description

一种环己肽类化合物及其盐的分离纯化方法
技术领域
本发明涉及一种环己肽类化合物或其药学上可接受盐的分离纯化方法，更具体的涉及卡泊芬净的分离纯化方法。
背景技术
卡泊芬净(caspofungin)为肺念菌素B0的半合成衍生物，其醋酸盐于2001年2月在美国首次上市。卡泊芬净结构式如式I所示。本品具有广谱抗真菌活性，适用于食管念珠菌病，以及其它药物如两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑等治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病。
Figure BSA00000398837300011
醋酸卡泊芬净的制备方法描述在WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343中。
所合成的卡泊芬净，需经分离纯化后，方可达到药用标准的纯度。其分离纯化的方法描述在J.LIQ.CHROM.&REL.TECHNOL.，24(6)，781-798(2001)中，使用制备柱色谱装置，C18反向色谱填料，要求柱效不能低于15000塔板数/米，流动相使用乙腈/酸性水溶液，对卡泊芬净合成中间体及卡泊芬净进行制备分离。
US5378804、US5552521，US2009291996，US2009324635，WO2009151341，WO2010064219，US2010168415均披露了使用反相制备色谱来纯化卡泊芬净的方法，其用乙腈/酸性水溶液洗脱，合并富集卡泊芬净流份，冻干得到产品。相比我们发明的技术，现有技术有如下缺点：1)使用制备色谱系统，设备要求高；2)制备色谱系统多为高压系统，放大生产具有安全隐患；3)采用C18反向填料，价格较贵；4)分离后需要对流份进行冻干操作，增大成本和动力资源的消耗，5)所得卡泊芬净根据所选酸性水溶液的不同，有时不为醋酸，而药用卡泊芬净为醋酸盐，还需经过离子交换树脂进行转盐的操作，一方面增加了操作步骤，另一方面由于卡泊芬净本身不十分稳定，过多的操作增加了杂质产生的可能。5)卡泊芬净的部分合成中间体也需经制备柱色谱系统纯化，增加了操作步骤和成本。
就分离纯化的产率、纯度、稳定性和成本而言，已知方法不是用于工业生产的最佳方法。已知对醋酸卡泊芬净分离纯化的方法必须对其合成中间体和最后产品都使用制备色谱步骤以纯化中间体和最终产物。制备色谱步骤的多次使用，使得工业生产中成本大幅增加，产生较多的三废，也提高了操作的难度，很难进行大规模的工业生产；所以需要进一步研究适合工业化生产的醋酸卡泊芬净的分离纯化方法和工艺条件。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种环己肽类化合物或其药学上可接受盐的分离纯化方法，其特征在于采用大孔吸附树脂分离纯化，可达药用标准的纯度。其中环己肽化合物优选卡泊芬净。
本发明的另一目的在于提供了一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法，其包括以下步骤：
1)取卡泊芬净粗品，上样大孔吸附树脂柱。
2)用逐渐增加有机溶剂比例的洗脱液进行冲洗，除去卡泊芬净中的杂质。。
3)用含10％～45％有机溶剂的水溶液洗脱卡泊芬净，洗脱液浓缩，得卡泊芬净或其盐。
4)可选择的将步骤3所得产物溶解于醇类或水中，滴加反溶剂，析出固体，过滤得卡泊芬净或其盐。
步骤1中所述的卡泊芬净粗品可按已知文献WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343所制备。大孔吸附树脂柱上样时可采用湿法或干法上样。
其中大孔吸附树脂选自HP系列、SP系列、Amberlite XAD系列、Hz系列等极性或非极性大孔吸附树脂，优选HP20SS、Hz832、Hz20SS、Hz818树脂。。本发明的另一目的在于提供了一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法，其更详细地包括以下步骤：
1)上样：
将卡泊芬净粗品，大孔吸附树脂选自HP系列、SP系列、Amberlite XAD系列、Hz系列等极性或非极性大孔吸附树脂。大孔吸附树脂优选自颗粒度为50目以上，优选自HP20SS、Hz832、Hz20SS、Hz818树脂。粗品上样质量和树脂用量的比(w/v)选自1∶10～1∶300，优选自1∶50～1∶150。水溶液可为盐酸水溶液、醋酸水溶液、三氟醋酸水溶液、高氯酸水溶液、硫酸水溶液；优选醋酸水溶液。醋酸水溶液选自0.1％～5％的醋酸水溶液，优选自0.5％～2％的醋酸水溶液，水溶液pH值优选在2.5～3.0。
2)洗脱：
用酸性或中性水溶液冲洗树脂柱，再用数倍树脂体积的5％～30％(v/v)有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗，除去卡泊芬净中含有的杂质。酸性或中性水溶液与上样时采用相同配置。有机溶剂选自甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇。优选自乙醇、乙腈、丙酮。卡泊芬净的洗脱：
用10％～45％有机溶剂的酸性或中性水溶液洗脱卡泊芬净，酸性或中性水溶液与上样时采用相同配置。其中大孔吸附树脂洗脱液中有机溶剂选自甲醇、丙酮、乙腈、乙醇。优选自乙醇、乙腈、丙酮。最优选为乙腈。洗脱剂中有机溶剂的体积含量为10％～45％，优选10％～20％，最优选12％～15％。粗品样品量和树脂体积比选自1∶10～1∶300(克∶毫升)，优选1∶50～1∶150。
经高效液相确认洗脱液纯度，合并符合要求的洗脱液，浓缩后得产物。
所得产物可用酸性或中性水溶液溶解后，经二次树脂分离纯化。也可加入乙醇、甲醇等易容溶剂溶解，滴加乙酸乙酯等不易溶溶剂，析晶得到卡泊芬净产品。
综合考虑分离纯化工艺的收率、产品质量、工艺成本及放大操作的方便性，优选对卡泊芬净进行2次大孔吸附树脂分离操作。合并第一次分离纯化所得卡泊芬净产品，液相纯度＞90％，进行第二次分离。分离纯化操作同第一次操作。
卡泊芬净洗脱后，经高效液相确认洗脱液纯度，合并纯度＞99％的洗脱液，低温下浓缩去除溶液，得醋酸卡泊芬净产品。
所得醋酸卡泊芬净可加入乙醇、甲醇等易溶溶剂溶清后，滴加乙酸乙酯等不易溶溶剂，析晶出醋酸卡泊芬净。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
本发明操作简单，分离度高，分离所得产品可达到药用标准的纯度，能够方便地同比例扩大，易于工业化生产。已知获得符合药用标准的醋酸卡泊芬净的分离纯化方法必须使用数个制备色谱步骤以纯化中间体和最终产物。色谱步骤的多次使用，使得工业生产中成本大幅增加，产生较多的三废，也提高了操作的难度；因此革除制备色谱步骤是工业生产所需的。本发明中对于醋酸卡泊芬净合成中间体及最终产物都无需再经制备色谱步骤来纯化，而改用大孔吸附树脂对终产品进行1-2次的分离纯化。由于大孔吸附树脂的使用，相对于制备色谱步骤大大简化了操作，降低了设备要求，减少了有机溶剂的使用，降低了成本，提高了生产效率。与J.LIQ.CHROM.&REL.TECHNOL.，24(6)，781-798(2001)、US5378804、US5552521，US2009291996，US2009324635，WO2009151341，WO2010064219，US2010168415报道的制备色谱步骤相比，本发明的分离纯化步骤有如下优点：经大孔吸附树脂分离纯化后的醋酸卡泊芬净，收率和产品纯度均较高，有利于降低成本和终产品的质量控制。使用便宜的大孔吸附树脂作为分离介质，相对制备色谱步骤中昂贵的填料有非常大的成本优势，且大孔吸附树脂可经洗涤活化后不断重复使用；使用的大部分洗脱溶剂为水，相比制备色谱步骤中使用到大量的色谱纯有机试剂，即大幅度的降低了成本，也减少了对环境的污染。相比制备色谱步骤中使用高压不锈钢柱及高压泵，大孔吸附树脂所用设备为普通玻璃柱，设备要求低，操作简单，安全而高效。
因此，本发明相对于现有技术，在产品质量、成本、设备要求、环境污染等方面都有较大的优势。
具体实施方式
下面的实施例将阐明本发明，但不意味着对本发明有任何限制。
实施例1：
取HP20SS树脂100ml装柱，1％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于1％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用1％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的1％的醋酸水溶液500ml冲洗。用12％乙腈的1％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞99％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.12g。可选择加入析晶液(乙醇∶水∶醋酸＝9∶1∶0.05，2ml)溶清后，滴加乙酸乙酯至析出固体，过滤。得到纯度＞99％，单一杂质＜0.1％的醋酸卡泊芬净。其余纯度＜99％的洗脱液，经回收后再套用或进行二次分离。
实施例2：
取HP20SS树脂100ml装柱，2％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于2％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用2％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的2％的醋酸水溶液500ml冲洗。用15％乙腈的2％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞99％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.13g。可选择加入析晶液(乙醇∶水∶醋酸＝9∶1∶0.05，2ml)溶清后，滴加乙酸乙酯至析出固体，过滤。得到纯度＞99％，单一杂质＜0.1％的醋酸卡泊芬净。其余纯度＜99％的洗脱液，经回收后再套用或进行二次分离。
实施例3：
取Hz832树脂100ml装柱，1％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于1％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用1％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用20％乙醇的1％的醋酸水溶液500ml冲洗。用25％乙醇的1％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞90％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.55g。
所得产物可用醋酸水溶液溶解后，经二次树脂分离纯化。也可加入乙醇2ml溶清后，滴加乙酸乙酯约20ml，析晶得到醋酸卡泊芬净，高效液相显示纯度约90％。
实施例4：
取HP20SS树脂100ml装柱，2％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于2％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用2％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙醇的2％的醋酸水溶液500ml冲洗。用20％乙醇的2％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞90％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.50g。
所得产物可用醋酸水溶液溶解后，经二次树脂分离纯化。也可加入甲醇2ml溶清后，滴加乙酸乙酯约20ml，析晶得到醋酸卡泊芬净，高效液相显示纯度约90％。
实施例5：
取Hz832树脂100ml装柱，1％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于1％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用1％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的1％的醋酸水溶液500ml冲洗。用12％乙腈的1％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞90％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.54g。
所得产物可用醋酸水溶液溶解后，经二次树脂分离纯化。也可加入乙醇2ml溶清后，滴加乙酸乙酯约20ml，析晶得到醋酸卡泊芬净，高效液相显示纯度约90％。
实施例6：
取HP20SS树脂100ml装柱，1％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于1％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用1％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的1％的醋酸水溶液500ml冲洗。用12％乙腈的1％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞90％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.60g。
所得产物可用醋酸水溶液溶解后，经二次树脂分离纯化。也可加入乙醇2ml溶清后，滴加乙酸乙酯约20ml，析晶得到醋酸卡泊芬净，高效液相显示纯度约90％。
实施例7：
取HZ20SS树脂100ml装柱，1％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于1％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用1％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的1％的醋酸水溶液500ml冲洗。用12％乙腈的1％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞90％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.52g。
所得产物可用醋酸水溶液溶解后，经二次树脂分离纯化。也可加入甲醇2ml溶清后，滴加乙酸乙酯约20ml，析晶得到醋酸卡泊芬净，高效液相显示纯度约90％。
实施例8：
取HZ20SS树脂100ml装柱，2％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净合成所得粗品(纯度50％)1g，溶于2％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速1BV/h。
用2％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％丙酮的2％的醋酸水溶液500ml冲洗。用15％丙酮的2％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并纯度＞90％的洗脱液，浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.44g。
所得产物可用醋酸水溶液溶解后，经二次树脂分离纯化。也可加入乙醇2ml溶清后，滴加乙酸乙酯约20ml，析晶得到醋酸卡泊芬净，高效液相显示纯度约90％。
实施例9：
取HP20SS树脂100ml装柱，1％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净树脂一次分离纯化后产品1g，其纯度约90％，溶于1％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速约1BV/h。用1％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的1％的醋酸水溶液500ml冲洗。
用12％乙腈的1％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净，经液相检测，合并100％纯度的洗脱液，低温下浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.4g。其余纯度＜99％的洗脱液，经减压浓缩后回收再套用。
所得产物加入析晶液(乙醇∶水∶醋酸＝9∶1∶0.05，2ml)溶清后，滴加乙酸乙酯至析出固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯冲洗。得到纯度＞99％，单一杂质＜0.1％的醋酸卡泊芬净。
实施例10：
取HZ20SS树脂100ml装柱，1％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净树脂一次分离纯化后产品1g，其纯度约90％，溶于1％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速约1BV/h。用1％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的1％的醋酸水溶液500ml冲洗。
用12％乙腈的1％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净，经液相检测，合并100％纯度的洗脱液，低温下浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.45g。其余纯度＜99％的洗脱液，经浓缩后回收再套用。
所得产物加入析晶液(乙醇∶水∶醋酸＝9∶1∶0.05，2ml)溶清后，滴加乙酸乙酯至析出固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯冲洗。得到纯度＞99％，单一杂质＜0.1％的醋酸卡泊芬净。
实施例11：
取HP20SS树脂100ml装柱，0.5％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净树脂一次分离纯化后产品1g，其纯度约90％，溶于0.5％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速约1BV/h。用0.5％的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％乙腈的0.5％的醋酸水溶液500ml冲洗。
用15％乙腈的0.5％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净，经液相检测，合并100％纯度的洗脱液，低温下浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.42g。其余纯度＜99％的洗脱液，经浓缩后回收再套用。
所得产物加入析晶液(乙醇∶水∶醋酸＝9∶1∶0.05，2ml)溶清后，滴加乙酸乙酯至析出固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯冲洗。得到纯度＞99％，单一杂质＜0.1％的醋酸卡泊芬净。
实施例12：
取HP20SS树脂100ml装柱，0.5％的醋酸水溶液500ml平衡树脂柱。
取卡泊芬净树脂一次分离纯化后产品1g，其纯度约90％，溶于2％的醋酸水溶液20ml中。上样树脂柱，流速约1BV/h。用2的醋酸水溶液400ml冲洗，再用10％丙酮的2％的醋酸水溶液500ml冲洗。
用15％丙酮的2％的醋酸水溶液洗脱卡泊芬净。经液相检测，合并100％纯度的洗脱液，低温下浓缩至干，得醋酸卡泊芬净0.35g。其余纯度＜99％的洗脱液，经减压浓缩后回收再套用。
所得产物加入析晶液(乙醇∶水∶醋酸＝9∶1∶0.05，2ml)溶清后，滴加乙酸乙酯至析出固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯冲洗。得到纯度＞99％，单一杂质＜0.1％的醋酸卡泊芬净。

Claims (12)

1.一种环己肽类化合物或其药学上可接受的盐的纯化方法，其特征在于采用经大孔吸附树脂分离纯化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中环己肽化合物为卡泊芬净。
3.如权利要求1或2所述的方法，其包括以下步骤：
1)取卡泊芬净粗品，上样大孔吸附树脂柱；
2)用含10％～45％有机溶剂的水溶液洗脱卡泊芬净，洗脱液浓缩，得卡泊芬净或其盐。
3)任选地，将步骤2)所得产物溶解于醇类溶剂或水中，滴加反溶剂，析出固体，过滤得卡泊芬净或其盐。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于可以采用1-2次大孔吸附树脂纯化，优选采用两次大孔吸附树脂纯化。
5.根据权利要求1-3所述的方法，其中大孔吸附树脂选自HP系列、SP系列、Amberlite XAD系列、Hz系列等极性或非极性大孔吸附树脂，优选HP20SS、Hz832、Hz20SS、Hz818树脂。
6.据权利要求1-3所述的方法，大孔吸附树脂洗脱液中水溶液为酸性或中性水溶液，优选为酸性水溶液。
7.根据权利要求6所述的方法，其中酸性水溶液选自盐酸水溶液、醋酸水溶液、三氟醋酸水溶液、高氯酸水溶液、硫酸水溶液；优选醋酸水溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，醋酸水溶液选自0.1％～5％的醋酸水溶液，优选自0.5％～2％的醋酸水溶液。
9.根据权利要求5所述的方法，其中酸性水溶液pH值为2.5～3.0。
10.根据权利要求1-3所述的方法，大孔吸附树脂洗脱液中有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇。优选乙腈、乙醇、丙酮，最优选为乙腈。
11.根据权利要求1-3所述的方法，洗脱剂中有机溶剂的体积含量为10％～45％，优选10％～20％，最优选12％～15％。
12.根据权利要求1-3所述的方法，粗品样品量和树脂体积比选自1∶10～1∶300(克∶毫升)，优选1∶50～1∶150(克∶毫升)。
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