KR101720396B1 - 불순물 함량이 낮은 카스포펀진 제제 및 그 제조방법과 용도 - Google Patents

불순물 함량이 낮은 카스포펀진 제제 및 그 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불순물 함량이 낮은 카스포펀진 약학 조성물 및 이런 불순물 함량이 낮은 카스포펀진 약학 조성물의 제조방법에 대하여 공개하였다. 본 발명이 제공한 카스포펀진 약학 조성물은 양호한 안정성을 가지고 있다.

Description

불순물 함량이 낮은 카스포펀진 제제 및 그 제조방법과 용도{LOW IMPURITY CONTENT CASPOFUNGIN PREPARATION, METHOD FOR PREPARING SAME, AND USE THEREOF}
본 발명은 진균 감염을 예방 및/또는 치료하는 약학 조성물에 관한 것이고, 이 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
에치노칸딘계(Echinocandins)는 다른 말로 뉴모칸딘계(Pneumocandin)라고도 하는 바, 알킬6고리 류에 속하는 새로운 항진균약이고, 포도당 합성효소 억제 약학 조성물이며, 진균 세포벽의 -β(1,3)-D-포도당의 합성을 비경쟁적으로 억제하여 살균작용을 발휘한다. 포도당은 진균세포벽의 다당이고, 세포벽의 중요한 성분인 바 세포벽으로 하여금 완정성을 유지하게 하고 이의 삼투압이 안정을 유지하게 한다.
카스포펀진(caspofungin)은 에치노칸딘계(Echinocandins) 항진균약의 첫번째 제품이고 그 화학식은 식I과 같다.
Figure 112014039687147-pct00001
(I)
카스포펀진은 광범위 항진균활성을 가지고 있는 바, 칸디다 알비칸스(C.albicans), 비 칸디다 알비칸스(non C.albicans) 및 이놀리나아제(inulinase)속의 진균에 대하여 모두 아주 좋은 항진균활성을 가지고 있고, 내플코나졸(fluconazol), 양성 효소 B 또는 플루사이토신(flucytosine)의 모닐라(Monilia), 이놀리나아제(inulinase) 등에 대하여 모두 체외 항진균 활성을 가지고 있다. 아졸계 또는 폴리엔계와 교차내약성이 없고, 모닐라 분리주에 대해서도 천연적인 내약성이 없기에 기타 치료에 효과가 없거나 말을 안 듣는 침습성 이놀리나아제 병에 적용된다.
제일 처음 카스포펀진 제제를 개발한 것은 미국의 머크 샤프 앤드 돔(Merck Sharp & Dohme, 약칭 MSD)회사인 바, 카스포펀진은 아세트초산염의 형태로 투여하고, 시판품의 상품명은 “칸시다스”(Cancidas)이다. 카스포펀진의 안정성이 아주 낮고 극히 쉽게 분해되어 불순물을 산생하는 바, 식II 분해불수물이 주요한 분해불순물이고, 주사용 초산 카스포펀진의 수입 약품 등록표준(표준번호: JX20050258)에서 L-747969로 명시되어 있으며, 이의 상대 유지시간 RRT는 1.67이다. 미국 FDA가 공개한 “칸시다스”(Cancidas)의 "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION" L-747969는 오픈 룹(open loop) 폴리 펩타이드 화합물이라는 것을 진일보로 명시하였다. 문헌 "Metabolites if Caspofengin Acetate, a Potent Antifungal Agant, in Human Plasma and Urine" 상기 카스포펀진의 주요한 분해 불순물, 즉 오픈 룹 폴리 펩타이드 화합물의 구조는 식II가 표시한 바와 같다는 것을 진일보로 표명하였다.
미국 특허US5952300와 US6136783는 초산염 완충 시스템과 부형제를 함유한 카스포펀진 약학 조성물 및 이런 약학 조성물의 약학적 적응증에 대하여 공개하였다. 상기 특허는 카스포펀진 약학 조성물이 타르타르염 완충제가 아니라 초산염 완충제를 함유하고 있기 때문에 상기 약학 조성물이 안정되게 한다는 내용을 공개하였다. 그러나 이는 조성물에 대한 안정성 정황과 분해 불순물 정황에 대하여 상세한 설명과 한정을 진행하지 않았다. 참고문헌 US2010137197은 다른 더욱 안정적인 카스포펀진 약학 조성물을 공개하였다. 상기 조성물은 하나 또는 여러 가지 유리전이온도가 90℃보다 높은 비환원성당 및 pH가 5~7인 초산염 완충 시스템을 함유하고 있어 상기 조성물로 하여금 더욱 안정되게 하고, 이의 안정성은 US5952300와 US6136783에서 공개된 약학 조성물보다 유의적으로 높다. 그러나 이 참고문헌 중에도 카스포펀진의 식 II 분해불순물 RRT가 1.35인 것에 대하여 설명과 한정을 진행하지 않았다. 중국 특허 CN102166186A는 또 다른 더욱 안정적인 카스포펀진 주자 제제 조성물에 대하여 공개하였는 바, 이 조성물은 솔비톨과 기타 부형제의 혼합물을 함유하고 있기 때문에 더욱 우수한 안정성을 나타낸다. 그러나 상기 배합 방법의 조성물은 우리가 배합 방법을 모색하는 과정에서도 이미 실험을 진행하였는 바, 상기 조성물의 안정성은 기대에 미치지 못하고 그 안정은 본 발명이 공개한 배합 방법보다 현저히 차하다는 것을 발견하였다.
참고문헌 US20090324635는 불순물A(식 III)를 함유하지 않은 카스포펀진 및 이런 카스포펀진의 제조방법에 대하여 공개하였다. 참고문헌 US20090291996은 불순물C0(식 III)를 함유하지 않은 카스포펀진 및 이런 카스포펀진과 그 약학 조성물의 제조방법에 대하여 공개하였다. 이 두개의 특허도 카스포펀진의 식II 분해 불순물과 RRT가 1.35인 분해 불순물에 대하여 설명과 분석을 진행하지 않았고, 이는 원료약에 대한 것이다. 참고문헌US20090170753은 다른 안정적인 카스포펀진 약학 조성물은 공개하였는 바, 이는 별도의 용량이 0.3몰 당량 보다 낮은 카스포펀진 염의 pH 조절제와 동결건조 케익을 효과적으로 형성하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하며, 상기 약학 조성물은 별도의 비교적 소량의 초산염 pH 조절제를 함유하고 있기 때문에 더욱 좋은 안정성을 가진다고 인정한다. 이는 분해 불순물 CAF-42에 대하여 측정을 진행하였고 분석을 거친 결과 상기 불순물은 식II로 표시되는 불순물이다. 이가 ,공개한 상기 불순물의 량은 0시일 때 최저인 0.27%이고, 25℃에서 안정성 고찰을 진행한 결과 상기 불순물은 현저하게 증가하였고, 2~8 ℃에서 안정성 고찰을 진행한 결과 상기 불순물은 오히려 증가하지 않고 감소하였다. 특히 그중 배합 방법 4에서의 감소가 현저하였는 바 이는 상리에 어긋나는 것이어서 이 데이터의 신뢰도는 토론을 거쳐야 할 것이다.
Figure 112014039687147-pct00002
(II)
Figure 112014039687147-pct00003
(III)
Figure 112014039687147-pct00004
(IV)
카스포펀진 중의 불순물과 같은 활성약물성분 중의 불순물은 사람들이 원하지 않는 것인 바, 이런 불순물은 심지어 환자에게 안전성 위험을 산생할 가능성이 있다. 그러나 이런 불순물을 완전히 제거하는 것은 불현실적이므로 이런 불순물의 한도를 낮추는 것은 개발자의 중요한 관심목표이다.
그러나, 현재 이미 공개된 각 약학 조성물은 가장 이상적인 배합 방법이 아니고 카스포펀진의 RRT가 1.35인 분해 불순물에 대하여 효과적인 엄격한 제어를 진행하지 않았다. 따라서 새로운 약학 조성물 및 공법을 개발하여 카스포펀진의 RRT가 1.35인 분해 불순물의 HPLC 함량을 낮추고 그 안전성과 안정성을 제고하여 약품의 보존기간을 연장할 필요가 있다.
본 발명인은 전기에 대량의 실험을 진행하여 카스포펀진 약학 조성물의 안정성 문제에서 아주 큰 진전을 가져왔다.
본 발명은 불순물 함량이 낮고, 안전하고 안정적이며 복제할 수 있는 동결건조 약학 조성물 및 그 제조방법을 공개하였고 진균감염의 치료/예방에 직접적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 조성물에서 식 II 불순물의 HPLC 함량이 0.25%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112014039687147-pct00005
Figure 112014039687147-pct00006
(II)
구체적인 실시방식에 있어서,I상기 조성물 중의 식II 불순물의 HPLC 함량은 0.20%를 초과하지 않는다.
진일보로 구체적인 실시방식에 있어서, 상기 조성물 중의 식II 불순물의 HPLC 함량이 0.15%를 초과하지 않는다.
다른 실시방식에 있어서, 식I로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산의 산부가염 또는 기타 형태의 염이다.
다른 실시방식에서 있어서, 상기 약학 조성물은 동결건조 제제이다.
본 발명은 당류 보호제와 아미노산을 포함하는 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 약학 조성물을 더 제공한다.
구체적인 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당, 트레할로오스, 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당이다.
다른 실시방식에 있어서, 상기 아미노산은 중성 아미노산이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신, 알라닌, 세린, 트립토판, 티로신과 트레오닌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이다.
더 진일보의 실시방식에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신이다.
구체적인 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제와 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 60:1~2:1이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제와 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 20:1~4:1이다.
구체적인 실시방식에 있어서, 상기 아미노산과 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:8~4:1이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 아미노산과 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:4~1.5:1이다.
본 발명은 상기 당류 보호제와 아미노산을 예냉시킨 물 중 또는 적당한 완충용액 중에 용해시키는 (a)단계;
식I로 표시되는 화합물을 넣고 용해시키는 (b)단계;
(b)단계에서 얻은 용액을 여과시키고 저온하에서 바이알(vial)에 넣는 (c)단계;
동결건조시키는 (d)단계를 포함하는 당류 보호제와 아미노산을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 더 제공한다.
구체적인 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당, 트레할로오스, 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당이다.
다른 실시방식에 있어서, 상기 아미노산은 중성 아미노산이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신, 알라닌, 세린, 트립토판, 티로신과 트레오닌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이다.
더 진일보의 실시방식에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신이다.
구체적인 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제와 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 60:1~2:1이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 당류 보호제와 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 20:1~4:1이다.
구체적인 실시방식에 있어서, 상기 아미노산과 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:8~4:1이다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 아미노산과 식I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:4~1.5:1이다.
구체적인 실시방식에 있어서, (d)단계에 따른 동결건조과정에서, 조성물이 예동과 1차 건조단계를 거친 후, 2차 건조 단계의 온도는 30℃~40℃로 유지되고, 유지시간은 5~20시간이며, 동결건조 총 기간은 52시간을 초과하지 않는다.
진일보의 실시방식에 있어서, 상기 2차 건조 단계 온도는 35℃로 유지하고, 유지시간은 5~16시간이며, 동결건조 총 기간은 38시간을 초과하지 않는다.
구체적인 실시방식에 있어서, (d)단계에 따른 동결건조과정에서,
a, 선반온도를 0.1~1℃/분의 속도로 연속적 또는 단속적으로 -45~-40℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -45~-40℃에서 120~180분간 유지하며;
c, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 160 mTor 이하까지 내리며;
e, 선반온도를 0.1~1℃/분의 속도로 연속적 또는 단속적으로 -30~-10℃까지 하강시키고;
f, 선반온도를 -30~-10℃하에서 하나 또는 복수 개의 온도하에서 총 960~1620분간 유지시키며;
g, 선반온도를 0.04~1℃/분의 속도로 30~40℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 30~40℃하에서 300~960분간 유지한다.
다른 구체적인 실시방식에 있어서, (d)단계에 따른 동결건조과정에서,
a, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -40℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -40℃에서 120분간 유지하며;
c, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 80 mTor 이하까지 내리며;
e, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -20℃까지 하강시키고;
f, 선반온도를 -20℃하에서 540~840분간 유지시키며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 10℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -10℃하에서 420~780분간 유지하며;
i, 선반온도를 0.04~0.1℃/분의 속도로 30~40℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 30~40℃하에서 300~960분간 유지하며;
k, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
또는 (d)단계에 따른 동결건조과정에서,
a, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -5℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -5℃에서 30분간 유지하며;
c, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -45℃까지 하강시키고;
d, 선반온도를 -45℃하에서 150분간 유지시키며;
e, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
f, 진공장치를 시동하여, 진공도를 160 mTor 이하까지 내리며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -30℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -30℃하에서 960분간 유지하며;
i, 선반온도를 1℃/분의 속도로 35℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 35℃하에서 300분간 유지하며;
k, 진공도를 20 mTor이하까지 낮추고;
l, 선반온도는 35℃하에서 300분간 유지하며;
m, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
본 발명은 상기 임의의 하나의 약학 조성물이 포유동물 진균 감염을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 더 제공한다.
도1은 대비예1 중의 Cancidas R1571의 HPLC 크로마토그래프이다.
Figure 112014039687147-pct00007

도2는 실시예 중의 배합 방법3이 25℃ 하에서 24주간의 HPLC 크로마토그래프이다.
Figure 112014039687147-pct00008

도3은 실시예 중의 배합 방법3이 2-8 ℃ 하에서 24주간의 HPLC 크로마토그래프이다.
Figure 112014039687147-pct00009
본 발명인은 에치노칸딘계 항진균 화합물 카스포펀진의 화학적 안정성에 대하여 연구하던 과정에서 상이한 부형제를 시도하였고, 부형제의 함량과 카스포펀진의 조성물과의 안정성 사이의 관계에 대하여 연구하여 의도치않게 카스포펀진 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 당류 보호제와 아미노산을 포함하는 약학 조성물은 의외로 안정적이라는 것을 발견하였고, 그 안정성은 심지어 이미 보도된 이 물질의 각종 조성물보다 우수하고, 그 분해 불순물의 함량을 효과적으로 제어할 수 있다는 것을 발견하였다. 이 기초상에서 본 발명을 완성하였다.
본문에 사용되는 술어 “예동”은 진공하에서 승화되도록 액체 상태 제품중의 수분을 전부 고화시키는 과정을 가리킨다. “1차 건조”는 본 제품을 가열하여 용매 사이의 자유수를 제거하여 고체상태의 얼음이 수증기로 승화되는 과정을 가리키는 바, 이 단계에서 대략 90%의 수분을 제거할 수 있다. “2차 건조”는 탈착건조라고도 하는 바, 제품 내에 동결된 얼음이 대부분 승화가 끝난 후 계속 가열온도를 높이여 제품 내부의 부분 결합수를 제거하여 제품수분이 요구에 도달하게 하는 과정을 가리킨다. 이 과정에서 온도의 제고는 작업효율을 제고하는데 유리하다. 그러나 초산 카스포펀진의 열 안정성이 비교적 차하기 때문에 상용적인 동결건조 방법은 2차 건조 단계에서 온도를 비교적 낮은 수준으로 유지하는 것인바, 예를 들면 25℃, 심지어는 15℃인데 이는 총 동결건조 주기가 비교적 길어지는 불리한 요소를 조성한다. 본 발명이 공개한 동결건조 방법은 통상적인 방법을 탈피하여 비교적 높은 2차 건조 온도를 사용하고 일정한 승온 속도를 사용하여 최종적으로 불순물의 산생을 낮추었을 뿐만아니라 작업효율도 제고하였다.
하나의 실시방안에 있어서, 카스포펀진의 시판 상품 “칸시다스”(Cancidas)에 대하여 HPLC 분석을 진행한 결과, “칸시다스” 중에는 0.31% 면적비의 식II 불순물이 함유되어 있고, 식II 불순물은 카스포펀진의 주요한 분해 불순물이며, 카스포펀진이 탈 에틸렌디아민 오픈 루프(open loop)를 진행한 산물이며, 그 분해과정에서 온도의 영향을 많이 받으며, 카스포펀진의 약학 조성물의 제조와 보관 과정에서 비교적 쉽게 산생된다.
본 발명이 제공하는 약학 조성물 및 그 제조방법은 카스포펀진의 분해를 비교적 잘 피면할 수 있고, 이 약학 조성물의 안정성을 비교적 잘 제공할 수 있다.
본 발명은 식I로 표시되는 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 바, 상기 조성물 중 식II 불순물의 HPLC 함량은 0.25%를 초과하지 않고, 바람직하게는 0.20%를 초과하지 않으며, 더욱 바람직하게는 0.15%를 초과하지 않는다.
본 발명의 조성물 중 상기 식II 불순물의 HPLC 상대 유지시간(RRT)은 1.64~1.70이다.
본 발명이 제공하는 약물 조성물은
a) 식I로 표시되는 카스포펀진 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 당류 보호제와 아미노산을 포함한다.
상기 당류 보호제는 자당, 트레할로오스, 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것이고 자당인 것이 바람직하다.
상기 아미노산은 중성 아미노산인 것이 바람직하고, 글리신, 알라닌, 세린, 트립토판, 티로신과 트레오닌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것이 더 바람직하며, 글리신인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당류 보호제와 카스포펀진 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 60:1~2:1인 것이 바람직하고, 20:1~4:1인 것이 더 바람직하다.
본 발명의 조성물은 아미노산과 카스포펀진 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:8-4:1인 것이 바람직하고, 1:4-1.5:1인 것이 더 바람직하다.
본 발명이 제공하는 약물 조성물은 pH 조절제를 더 함유할 수 있는 바, 예를 들면 린산염 완충제, 초산염 완충제, 구연산염 완충제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 pH 조절제이다. 완충제의 pH 범위는 5~7인 것이 바람직하고, 5.5~6.5인 것이 더 바람직하다.
본 발명이 제공하는 약물 조성물은 동결건조를 통하여 동결건조 분말을 얻을 수 있다. 이 동결건조 분말은 수용액으로 다시 용해하는 것을 통하여 장위외에, 바람직하게는 정맥내에 사용되는 액체 조성물이다.
상기 수용액은 바람직하게는 무균 주사용수이고, 메틸파라하이드록시벤조에이트 및/또는 프로필 파라하이드록시벤조에이트 및/또는 0.9% 벤질 알코올의 세균억제 주사용수, 또는 생리식염수(normal saline) 또는 생리식염수(physiological saline), 예를 들면 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 0.45% 또는 0.225% 염화나트륨 용액, 또는 링거액 젖산염 용액 중에서 선택된 임의의 것을 포함한다.
본 발명은 본 발명 조성물이 포유동물, 바람직하게는 인간 칸디다 속 물종 및/또는 이놀리나아제 속의 물종 및/또는 폐포자충(Pneumocystis jiroveci)이 야기한 진균감염 또는 병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 용도, 바람직하게는 정맥내 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 약학적으로 허용가능한 부형제와 같은 본 기술분야의 공지된 희석제 또는 담체를 포함할 수 있는 바, 이들은 장위외에 사용될 예정인 조성물이고, 예를 들면 근육내, 피하, 정맥내, 복막내 또는 근육내에 사용되는 주사할 수 있는 약학 조성물이다. 이런 류의 부형제는 예를 들면 항산화제, 장피제, 방부제, 탄수화물, 밀랍, 수용성 및/또는 팽윤가능한 폴리머, 친수성 또는 소수성 재료, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함할 수 있다.
적합한 용매 또는 희석제는 수용매를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 메틸파라하이드록시벤조에이트 및/또는 프로필 파라하이드록시벤조에이트 및/또는 0.9% 벤질 알코올의 세균억제 주사용수, 또는 생리식염수(normal saline) 또는 생리식염수(physiological saline), 예를 들면 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 0.45% 또는 0.225% 염화나트륨 용액, 또는 링거액 젖산염 용액을 포함하는 것이 바람직하다. 이런 용매 및/또는 희석제는 동결건조 분말 형태의 본 발명의 조성물을 재 용해 및/또는 이로써 얻은 재용해 용액을 진일보로 희석하는데 사용될 수 있다.
본문에서 사용되는 술어 “카스포펀진”은 카스포펀진 유리염을 가리킨다. 예를 들면 카스포펀진의 약학적으로 허용가능한 염은 EP0620232 중에 설명되어 있다. 본 발명은 그 용매 화합물 및/또는 수화물을 더 포함한다.
본문에서 사용되는 술어 “카스포펀진의 약학적으로 허용가능한 염”은 카스포펀진의 무독성 염을 가리키고, 카스포펀진의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 유기산의 산부가염이며, 상기 유기산은 초산, 구연산, 타르타르산, 프로피온산, 옥살산, 사과산, 말레산, 젖산, 글루탐산이다. 카스포펀진의 약학적으로 허용가능한 염은 카스포펀진의 다이아세틴인 것이 바람직하다.
본문에서 사용되는 술어 “중성 아미노산”은 분자 중에 염기성 “-NH2”와 산성 “-COOH”의 수량이 같은 아미노산을 가리킨다.
본 발명은 당류 보호제와 아미노산을 예냉시킨 물 중 또는 적당한 완충용액 중에 용해시키는 (a)단계;
식I로 표시되는 화합물을 넣고 용해시키는 (b)단계;
(b)단계에서 얻은 용액을 여과시키고 저온하에서 바이알에 넣어 동결시키는 (c)단계;
동결건조시키는 과정에서 조성물이 예동과 1차 건조단계를 거친 후, 2차 건조 단계의 온도를 30℃~40℃로 유지되고, 유지시간은 5~20시간이며, 동결건조 총 기간은 52시간을 초과하지 않으며, 바람직하게는 조성물이 예동과 1차 건조단계를 거친 후, 2차 건조 단계 온도는 35℃로 유지하고, 유지시간은 5~16시간이며, 동결건조 총 기간은 38시간을 초과하지 않는 (d)단계를 포함하는 식II 불순물의 함량이 0.25%(HPLC 함량)를 초과하지 않는 카스포펀진의 약학 조성물의 제조방법을 더 공개한다.
카스포펀진 약학 조성물이 수분에 대하여 비교적 민감하기 때문에 조성물을 반드시 충분히 건조시켜야 한다. 카스포펀진이 상온과 고온하에서 극히 불안정한 것을 고려하면, 현재 이미 공개된 카스포펀진 약학 조성물은 상온과 고온하에서의 안정성도 이상적이지 못하다. 따라서 카스포펀진 약학 조성물의 통상적인 동결건조방법에서, 2차 건조단계의 온도는 통상적으로 비교적 낮은 온도를 유지하면서 진행하는 바, 미국 특허 US2010137197호에서 공개된 바와 같이, 그 2차 건조 단계의 유지 온도는 15℃이고, 제일 높은 2차 건조 단계의 유지 온도도 25℃밖에 안 되므로 이는 건조 효율이 낮은 문제를 조성한다. 비교적 낮은 수분의 최종산물을 얻으려면 동결건조 총 기간은 반드시 길어야 한다는 불리한 요소 때문에 실제생산에 불리하다. 본 발명인은 대량의 실험 모색을 통하여 의외로 본 발명이 제공하는 약학 조성물이 고온 하에서 안정성이 비교적 좋고 그 냉동건조 방법은 비교적 높은 2차 건조 단계온도 하에서 진행할 수 있기에 시간이 적게 들고 조성물에 우월한 안정성을 제공한다는 것을 발견하였다.
종합하면, 본 발명의 주요한 장점은 하기와 같다.
1. 특정된 부형제 조합을 통하여 카스포펀진 약학 조성물의 제조와 보관 과정에서 식II 불순물의 산생을 감소하고;
2. 선행기술과 비교했을 때, 본 발명의 카스포펀진 약학 조성물은 상온에서 안정하고 저장과 운송에 편리함을 가져다주며;
3. 선행기술과 비교했을 때, 본 발명의 카스포펀진 약학 조성물은 비교적 높은 온도하에서 동결건조를 진행할 수 있기에 동결건조 과정을 가속화하여 실제 생산에 유리하다.
실시예
카스포펀진의 HPLC 분석방법:
고성능 액체 크로마토그래프: WATERS 2695-2998
분석 컬럼: YMC-Pack ODS-A컬럼, 규격: 250×4.6mm, S-5um, 1.2nm
컬럼온도: 35℃
검출파장: 220nm
유동상: A: 0.1%의 과염소산(AR, 상해 금록화공 유한회사)와 0.075％의 염화나트륨(AR 국약그룹 화학시제 유한회사)용액(과염소산 1.0ml와 염화나트륨0.75g을 취하고 물을 넣어 용해시켜 1000ml까지 희석시킨다);
B: 아세토니트릴(HPLC급, TEDIA)。
구배 조건은 하기의 표가 표시하는 바와 같다
Figure 112014039687147-pct00010
유량은 1ml/분 또는 1.45ml/분이다. 유량이 1.45ml/분일 때, 메인 피크 유지시간은 20분 좌우이고, 특허 US2010/0137197호 등 문헌과 같으므로 RRT값은 1.45ml/분의 유량을 사용한 값이다. 1ml/분과 1.45ml/분 두 가지 상이한 유량 하의 크로마토그래프를 비교하면 알 수 있는 바와 같이, 1.45ml/분의 유량일 때 RRT가 1.67인 피크는 1ml/분의 유량일 때 RRT가 1.52인 피크이다.
%상대 피크 면적, 즉 HPLC 함량은 이 피크의 피크 면적이 총 피크 면적에서 차지하는 백분율이다.
대비예1
카스포펀진의 시판 상품 “ 칸시다스 ”의 HPLC 분석
미국 머크 샤프 앤드 돔 회사의 시판 상품 카스포펀진 제제 “칸시다스”(Cancidas)를 유효기간 내에 상기 카스포펀진 HPLC 분석 방법에 따라 불순물 분석을 진행하였다. “칸시다스”는 아세토니트릴: 0.01mol/L의 초산나트륨 용액=1: 4를 사용하여 0.1mg/ml까지 희석시키고, 5℃하에서 상기 액상 크로마토그래픽 시스템을 주입한다. “칸시다스” 중의 RRT가 1.35인 불순물의 정황은 하기와 같다.
Figure 112014039687147-pct00011

대비예2
하기의 대비예와 실시예에서 사용된 원료는 모두 상해 천위바이오 제약유한회사에서 생산한 것이다.
US2010/0137197의 실시예1에 따라 조성물을 제조한다. 트레할로오스1.20g을 취하여 3ml의 물에 용해시키고, 7.5μl의 빙초산을 넣고, 1M의 수산화나트륨으로 pH5.1까지 조절한 후, 초산 카스포펀진 0.223g 넣고, 용액을 부드럽게 교반한다. 또 1M의 수산화나트륨으로 pH 6.0까지 조절한 후 물을 넣어 5mL로 정용시키고, 0.22μm의 막으로 여과한다. 동결 건조 전의 조성물(배합 방법1)의 조성은 하기의 표와 같다.
Figure 112014039687147-pct00012

배제한 용액을 0.5mL/병의 량으로 2mL의 항생제 병중에 분리 포장하고, 110℃에서 밤새 건조시킨 V504405/50 Grey Sil A 캡슐(서씨 의약 복무 유한회사(WestPharmaceuticalServices,Inc.)에서 구매함)로 뚜껑을 닫고 접시에 담아 냉동건조기에 넣고 냉동건조를 진행하되, 냉동건조 절차는 하기와 같다(동결건조 절차F)
a, 선반온도를 0.2℃/분의 속도로 -40℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -40℃에서 120분간 유지하며;
c, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 80 mTor 이하까지 내리며;
e, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -20℃까지 하강시키고;
f, 선반온도를 -20℃하에서 3000분간 유지시키며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -15℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -15℃하에서 900분간 유지하며;
i, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -10℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 -10℃하에서 400분간 유지하며;
k, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -5℃까지 승온시키고;
l, 선반온도를 -5℃하에서 400분간 유지하며;
m, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 15℃까지 승온시키고;
n, 선반온도를 15℃하에서 720분간 유지하며;
o, 선반온도를 1℃/분의 속도로 25℃까지 승온시키고;
p, 선반온도를 25℃하에서 240분간 유지하며;
q, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
동결 건조 제품을 각각 40℃에 방치하고 안정성 고찰을 진행하며, 각각 8주와 24주가 지난 후 샘플을 취하여 HPLC분석을 진행한다. 또한, 각각 25℃, 60%RH와 2-8℃ 하에서 안정성 고찰을 진행하며, 12주가 지난 후 샘플을 취하여 HPLC분석을 진행한다(0시일 때의 데이터도 포함함).
대비예3
CN101516387A의 실시예4에 따라 조성물을 제조한다. 만니톨 0.5g을 취하여 20ml의 물에 용해시키고, 1.05g의 카스포펀진 염을 넣고, 즉 1.17g의 초산 카스포펀진을 넣고, pH를 조절하지 않는다. 물을 넣어 25mL의 최종 체적으로 정용한 후 0.22μm 막으로 여과한다. 동결 건조 전의 조성물(배합 방법2)의 조성은 하기의 표와 같다.
Figure 112014039687147-pct00013

1.25ml/병의 량으로 바이알에 넣고 동결건조 시킨다(동결건조 절차는 배합 방법1과 같으며, 단지 마지막 15℃의 절차가 끝난 후, 즉 동결건조가 끝난 후 온도를 다시 25℃로 높이지 않는다. )
동결 건조 제품을 각각 40℃에 방치하고 안정성 고찰을 진행하며, 각각 8주와 24주가 지난 후 샘플을 취하여 HPLC분석을 진행한다. 또한, 각각 25℃, 60%RH와 2-8℃ 하에서 안정성 고찰을 진행하며, 12주가 지난 후 샘플을 취하여 HPLC분석을 진행한다(0시일 때의 데이터도 포함함).
실시예1
카스포펀진 약학 조성물 제조
배제과정은 하기와 같다. 먼저 당류 보호제와 글리신(또는 기타 아미노산)을 물 중 또는 임의의 pH 조절제 용액 중에 용해시키고, 식I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 일정한 체적이 된 후 앞에서 얻은 용액을 동결 건조 시킨다.
카스포펀진의 농도 및/또는 당류 보호제 및/또는 글리신(또는 기타 아미노산)의 농도 및 pH 조절제의 pH 또는 농도를 변화시키는 것을 통하여 상이한 배합 방법을 얻는다. 동결건조 전의 조성물의 각 배합 방법의 조성은 하기의 표와 같다.
Figure 112014039687147-pct00014

Figure 112014039687147-pct00015

Figure 112014039687147-pct00016

동결건조 절차는 하기와 같다.
동결 건조 절차A:
a, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -40℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -40℃에서 120분간 유지하며;
c, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 80 mTor 이하까지 내리며;
e, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -20℃까지 하강시키고;
f, 선반온도를 -20℃하에서 540분간 유지시키며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -10℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -10℃하에서 420분간 유지하며;
i, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 35℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 35℃하에서 960분간 유지하며;
k, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
동결 건조 절차B:
a, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -40℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -40℃에서 120분간 유지하며;
c, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 80 mTor 이하까지 내리며;
e, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -20℃까지 하강시키고;
f, 선반온도를 -20℃하에서 540분간 유지시키며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -10℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -10℃하에서 420분간 유지하며;
i, 선반온도를 0.04℃/분의 속도로 35℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 35℃하에서 300분간 유지하며;
k, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
동결 건조 절차C:
a, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -40℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -40℃에서 120분간 유지하며;
c, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 80 mTor 이하까지 내리며;
e, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -20℃까지 하강시키고;
f, 선반온도를 -20℃하에서 840분간 유지시키며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -10℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -10℃하에서 780분간 유지하며;
i, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 30℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 30℃하에서 600분간 유지하며;
k, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
동결 건조 절차D:
a, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -40℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -40℃에서 120분간 유지하며;
c, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 80 mTor 이하까지 내리며;
e, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -20℃까지 하강시키고;
f, 선반온도를 -20℃하에서 700분간 유지시키며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -10℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -10℃하에서 660분간 유지하며;
i, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 40℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 40℃하에서 600분간 유지하며;
k, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
동결 건조 절차E:
a, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -5℃까지 하강시키고;
b, 선반온도를 -5℃에서 30분간 유지하며;
c, 선반온도를 1℃/분의 속도로 -45℃까지 하강시키고;
d, 선반온도를 -45℃하에서 150분간 유지시키며;
e, 콜드 트랩을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
f, 진공장치를 시동하여, 진공도를 160 mTor 이하까지 내리며;
g, 선반온도를 0.1℃/분의 속도로 -300℃까지 승온시키고;
h, 선반온도를 -30℃하에서 960분간 유지하며;
i, 선반온도를 1℃/분의 속도로 35℃까지 승온시키고;
j, 선반온도를 35℃하에서 300분간 유지하며;
k, 진공도를 20 mTor이하까지 낮추고;
l, 선반온도는 35℃하에서 300분간 유지하며;
m, 건조가 끝난 후 압입, 건조 오븐에서 꺼내고, 캡핑한다.
각 배합 방법 동결건조가 끝난 후, 마찬가지로 대비예2 중의 상기 안정성 고찰을 진행한다.
실시예2
0.75g의 솔비톨, 0.5g의 만니톨을 취하여 20ml의 물 중에 용해시키고, 1.05g의 카스포퍼진 염을 넣은 후 모노소디움 오르토인산(monosodium orthophosphate)을 넣어 최종 농도가 20mM이 되게 하고, 수산화나트륨으로 pH가 6.0이 되게 조절한 후, 물을 넣어 25mL 최종 체적으로 정용시키고 0.22μm의 막으로 여과 시킨다. 동결 건조 전의 조성물(배합 방법 22)의 조성은 하기의 표와 같다.
Figure 112014039687147-pct00017

1.25ml/병의 량으로 바이알에 넣고 동결건조시킨다.
동결 건조 제품을 각각 40℃에 방치하고 안정성 고찰을 진행하며, 각각 8주와 24주가 지난 후 샘플을 취하여 HPLC분석을 진행한다. 또한, 각각 25℃, 60%RH와 2-8℃ 하에서 안정성 고찰을 진행하고, 12주가 지난 후 샘플을 취하여 HPLC분석을 진행한다(0시일 때의 데이터도 포함함).
실시예3
카스포펀진 약학 조성물의 안정성
대비예2, 대비예3, 대비예4 및 실시예1의 샘플에 대하여 안정성 고찰을 진행하였고 HPLC로 샘플을 분석하였다.
40℃의 안정성 실험결과는 하기의 표와 같다.
Figure 112014039687147-pct00018

40℃에서 안정성 고찰을 진행한 후, 카스포펀진의 %상대 피크 면적이 비교적 많이 작아졌고 불순물의 정황도 비교적 복잡하므로 하나의 불순물을 대비하는 것은 의미가 없으므로 식II 불순물의 유관 데이터를 열거하였다.
25℃의 안정성 실험결과는 하기의 표와 같다.
Figure 112016082015333-pct00027
2-8℃의 안정성 실험결과는 하기의 표와 같다.
Figure 112016082015333-pct00028
이상의 안정성 실험 데이터를 비교하면 알 수 있는 바, 글리신을 첨가한 각 배합 방법은 2-8℃에서 아주 안정적이고, 24주 후 카스포펀진 함량은 모두 현저한 감소가 없다. 자당, 트레할로오스, 만니톨 중의 하나 또는 두 가지를 당류 보호제로 하여 첨가하면 글리신의 배합 방법 중 자당, 글리신의 배합 방법이 가장 안정적인 것으로 나타났고, 알라닌 등 중성 아미노산을 첨가한 것도 비교적 안정적으로 나타났다. 본 발명에서 제공되는 2-8℃ 안정성 데이터는 본 회사가 생산한 원료약을 기초로 하여 진행하였고, 여기서 원료약은 RRT가 0.95(상대 유지시간이 0.95)등인 공법 불순물인 바. 안정성 고찰 중에서 변화가 발생하지 않으므로 안정성의 판단에 영향을 주지 않는다. 이것도 바로 CN101516387A가 제공한 카스포펀진 %상대 피크 면적이 본 실험이 제공한 데이터보다 큰 원인이다.
CN101516387A에서 공개된 카스포펀진 약학 조성물은 이가 제공한 안정성 조건이 25℃와 2-8℃이므로, 여기서 2-8℃하에서 제공한 안정성 데이터는 이가 설명한 각 조 성물이 이 조건하에서 총 불순물 함량과 0시일 때와 비교했을 때 보편적으로 증가하지 않고 오히려 하강하였으므로 과학규율에 부합되지 않거나 측량 오차가 일으킨 결과이다. 우리는 대비예2에서 제일 좋은 배합 방법에 따라 중복실험을 진행하여 2-8℃의 안정성 조건하에서 변화가 현저하지 않지만 고온 안정성 조건하에서 그 안정성이 본 발명이 제공하는 약학 조성물보다 현저히 차하다는 것을 발견하였다. 이밖에, 2-8℃하의 안정한 배합 방법에서 , 실제생산과 운송과정에 여러 가지 어려움이 존재하기 때문에 본 발명인은 상온에서 비교적 안정적인 배합 방법을 모색하는데 힘을 기울였다. 상기 40℃와 25℃의 안정성 데이터로부터 알 수 있는 바, 본 발명인이 제공한 카스포펀진 약학 조성물은 고온 하의 안정성이 현저히 우수하다. 이밖에, 본 발명이 제공한 약학 조성물은 25℃에서 24주가 지난 후의 안정성 고찰을 진행한 결과 그 식II 불순물을 0.25% 이하로 제어할 수 있었으며 지어는 0.2% 이하로 제어할 수 있었다.
이밖에, 배합 방법1은 US2010/0137197의 실시예1을 중복하여 대비실험을 진행하였는 바, 이가 제공한 안정성 수치는 카스포펀진의 함량과 0시이 백분율이 매 병 샘플 사이의 주입량 차이의 영향을 받아 이 값이 100%를 초과할 수 있고, 이는 이미 표3-C 중 2-2열의 30℃하의 안정성 수치로부터 증명되었다. 이밖에, 0시에 카스포펀진 %상대 피크 면적이 1보다 작다는 것을 감안하면, 그 수치는 본 실험에서 얻는 수치보다 보편적으로 크기에 그 수치의 비교가능성도 비교적 작다. 본 실험에서 중복된 이 배합 방법은 이가 비교적 좋은 안정성을 가진다는 것을 확실히 증명하였짐나 본 발명에서 공개된 카스포펀진 약학 조성물은 이보다 확실히 우수한 안정성을 가진다. Cancidas R1571와 배합 방법3의 HPLC 크포마토그래프는 첨부되는 도1~도3을 참조바란다.
배합 방법22와 특허CN102166186A가 공개한 배합 방법의 조성은 같은 바, 우리는 실험과정에서 이 배합 방법의 안정성은 본 발명에서 공개한 배합 방법보다 현저히 차하는 것을 발견하였다.
카스포펀진이 열에 대하여 극히 불안정하기에 이미 공개된 카스포펀진의 약학 조성물의 동결건조 방법은 모두 비교적 낮은 2차 건조 온도와 비교적 긴 건조시간을 사용하여 비교적 낮은 수분과 비교적 낮은 불순물에 도달한다. 본 발명이 제공하는 카스포펀진 약학 조성물은 상온과 고온하에서 비교적 좋은 안정성을 가지고 있기에 그 동결건조 방법은 비교적 높은 2차 건조 단계 온도를 사용하여 진행할 수 있어 동결건조 효율을 제고하였고 총 소모시간이 52시간을 초과하지 않으며 심지어는 38시간을 초과하지 않는다. 또한, 조성물을 위하여 우수한 안정성을 제공할 수 있고 불순물 함량도 기존의 카스포펀진 약학 조성물을 통상적인 동결건조 방법으로 건조한 후 얻은 산물보다 현저히 낮다.
이상에서 설명한 것은 단지 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 이로써 본 발명의 실질적인 기술내용 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 실질적인 기술내용은 출원의 특허청구범위에 의하여 정의되고, 임의의 사람이 완성한 기술 실체 또는 방법이 출원의 특허청구범위에 정의된 내용과 완전히 같으면 역시 균등의 변형에 속하므로 모두 당해 특허청구범위에 속하는 것으로 보아야 할 것이다.

Claims (29)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 포유동물에서 진균 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물로서, 당류 보호제와 중성 아미노산을 포함하고, 조성물에서 화학식 II의 불순물의 HPLC 함량이 0.25%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물:
    Figure 112016015218749-pct00021

    Figure 112016015218749-pct00022
    (II)
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중의 화학식 II의 불순물의 HPLC 함량이 0.20%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중의 화학식 II 불순물의 HPLC 함량이 0.15%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산의 산부가염 또는 기타 형태의 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 동결건조 제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당, 트레할로오스(trehalose) 및 만니톨(mannitol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 세린(serine), 트립토판(tryptophane), 티로신(tyrosine) 및 트레오닌(threonine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 당류 보호제 대 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 60:1 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 당류 보호제 대 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 20:1 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 아미노산 대 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:8 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 아미노산 대 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:4 내지 1.5:1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 따른 약학 조성물의 제조방법으로서,
    (a) 상기 당류 보호제와 상기 중성 아미노산을 예냉시킨 물 또는 적당한 완충용액에 용해시키는 단계;
    (b) (a)단계에서 얻은 용액에 화학식 I로 표시되는 화합물을 넣고 용해시키는 단계;
    (c) (b)단계에서 얻은 용액을 여과시키고 저온하에서 바이알(vial)에 넣는 단계; 및
    (d) 동결건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112016015218749-pct00026
  15. 제14항에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당, 트레할로오스 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 당류 보호제는 자당인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신, 알라닌, 세린, 트립토판, 티로신 및 트레오닌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 중성 아미노산은 글리신인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 당류 보호제 대 화학식 I로 표시되는 화합물의 중량비는 60:1 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 당류 보호제 대 화학식 I로 표시되는 화합물의 중량비는 20:1 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 아미노산 대 화학식 I로 표시되는 화합물의 중량비는 1:8 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 아미노산 대 화학식 I로 표시되는 화합물의 중량비는 1:4 내지 1.5:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제14항에 있어서, (d)단계에 따른 동결건조과정에서, 조성물을 예동과 1차 건조단계에 이어 2차 건조단계를 거치게 하고, 상기 2차 건조 단계의 온도는 30℃ 내지 40℃로 유지되고 유지시간은 5 내지 20시간이며, 동결건조 총 기간은 52시간을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 2차 건조 단계 온도는 35℃로 유지되고 유지시간은 5 내지 16시간이며, 동결건조 총 기간은 38시간을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제14항에 있어서, (d) 단계에 따른 동결건조과정에서,
    a, 선반온도를 0.1 내지 1℃/분의 속도로 연속적 또는 단속적으로 -45 내지 -40℃까지 하강시키고;
    b, 선반온도를 -45 내지 -40℃에서 120 내지 180분간 유지하며;
    c, 콜드 트랩(cold trap)을 시동하여 콜드 트랩의 온도를 -45℃ 이하까지 하강시키고;
    d, 진공장치를 시동하여, 진공도를 160 mTor 이하까지 하강시키며;
    e, 선반온도를 0.1 내지 1℃/분의 속도로 연속적 또는 단속적으로 -30 내지 -10℃까지 하강시키고;
    f, 선반온도를 -30℃부터 -10℃까지의 하나 이상의 온도에서 총 960 내지 1620분간 유지시키며;
    g, 선반온도를 0.04 내지 1℃/분의 속도로 30 내지 40℃까지 승온시키고;
    h, 선반온도를 30 내지 40℃에서 300 내지 960분간 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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