CN109568275B - 一种含醋酸卡泊芬净的冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含醋酸卡泊芬净的冻干组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物，包含醋酸卡泊芬净、赋形剂、缓冲剂、pH调节剂和注射用水，本发明还公开了制备该冻干药物组合物的方法，其中冻干过程经预冻、一次干燥、二次干燥。本发明通过对冻干过程多个工艺参数的调控，使制成的含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物杂质含量低、稳定性好、水分低、冻干周期短，更适合于生产和临床应用。

Description

一种含醋酸卡泊芬净的冻干组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含醋酸卡泊芬净的冻干组合物及其制备方法。
背景技术
卡泊芬净是半合成的大环脂肽，是一种新型的棘白菌素类抗真菌剂，最早上市的制剂是默克公司的注射用卡泊芬净，商品名“科赛斯”。临床使用时以卡泊芬净醋酸盐形式，即醋酸卡泊芬净。其化学名为：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(1012-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0-二乙酸盐。化学结构式如下：
Figure BDA0001941166300000011
醋酸卡泊芬净为吸湿性、白色至类白色粉末，易溶于水、甲醇，微溶于乙醇。醋酸卡泊芬净稳定性非常差，特别对水分和热敏感，在较高温度和较多水分下会产生多种杂质。通过对卡泊芬净的市售商品“科赛斯”(Cancidas)进行HPLC分析得知，“科赛斯”中相对保留时间为1.67的杂质是卡泊芬净的主要降解杂质，其降解过程受温度和水分的影响很大，在卡泊芬净制剂的制备过程中极易产生。
现有卡泊芬净制剂采用常规冷冻干燥方法。由于容易热降解，已公开的卡泊芬净冷冻干燥方法中的二次干燥阶段温度通常维持在较低的温度进行，如CN1132624公开了含有抗真菌剂和乙酸盐缓冲液的组合物，其二次干燥阶段维持温度为15℃；CN101516387中公开的卡泊芬净制剂的二次干燥温度也为15℃。这就造成了其干燥效率低，为了得到较低水分的终产物，冻干总周期需要较长，从而能耗高，不利于实际生产。并且其稳定性也有待于进一步的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物及其制备方法，以提高注射用醋酸卡泊芬净制剂的产品质量，提高其长期稳定性和使用安全性。
为实现本发明目的，本发明首先提供了一种含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物，包含醋酸卡泊芬净、赋形剂、缓冲剂、pH调节剂和注射用水。
所述冻干药物组合物的制备包括冻干用溶液的配制步骤和冻干步骤，所述冻干步骤中，一次干燥升温时间为3.5-6小时，一次干燥温度为-10℃，二次干燥温度为27℃。
优选地，所述冻干步骤为：(1)将冻干用溶液置于冷冻干燥机中，降温至-45℃，预冻3小时；(2)开启真空泵，真空度降至0.1mbar，在3.5-6小时内缓慢升温至-10℃，冷冻干燥8-10小时，进行一次干燥；(3)在2-9小时内继续缓慢升温至27℃，保持7-8小时，进行二次干燥，完成冻干过程。
优选地，所述冻干药物组合物中的赋形剂为甘露醇和蔗糖，缓冲剂为冰醋酸，pH调节剂为氢氧化钠溶液。
优选地，按重量份数计，所述醋酸卡泊芬净、甘露醇、蔗糖、冰醋酸的比例为1:0.46-0.5:0.7-0.73:0.03-0.04。
优选地，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3mol/L。
所述的冻干药物组合物的配制步骤为：将赋形剂溶于预冷的注射用水中；加入醋酸卡泊芬净和缓冲剂，搅拌溶解，用适量pH调节剂将pH值调至5.0-6.2，继续加入注射用水至全量，除菌过滤后在低温下装入小瓶，即得冻干用溶液。
本发明还提供了一种制备前述的含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物的方法，包括以下步骤：
(1)冻干溶液的配制：将赋形剂溶于预冷的注射用水中；加入醋酸卡泊芬净和缓冲剂，搅拌溶解，用适量pH调节剂将pH值调至5.0-6.2，继续加入注射用水至全量，除菌过滤后在低温下装入小瓶，即得冻干用溶液。
(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
优选地，所述步骤(2)包括，将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，降温至-45℃，预冻3小时；开启真空泵，真空度降至0.1mbar，在3.5-6小时内缓慢升温至-10℃，保持8-10小时，进行一次干燥；在2-9小时内继续缓慢升温至27℃，保持7-8小时，进行二次干燥，完成冻干过程。
针对现有技术的缺陷，本发明人通过试验设计，发现了影响稳定性的工艺因素，最终采用了较高的二次干燥温度，并采用阶梯式的升温速率，不但增加了产品的稳定性，也提高了工作效率，降低了能耗，从而使生产成本降低。
相比于现有技术，本发明通过冻干工艺多个参数的调控，达到杂质含量低、稳定性好、水分低、冻干周期短的有益效果，具体体现在：
(1)更好的避免卡泊芬净的降解，从而杂质含量和含水量更低，且有更好的稳定性；
(2)本发明的卡泊芬净溶液能在较高温度下冻干，从而加快了冻干过程，有利于实际生产，缩短生产周期，并节省能耗。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明技术方案及其效果作进一步的说明。应当理解，本发明实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。
本发明实施例实验中所采用的卡泊芬净产自杭州华东医药集团新药研究院有限公司，其他原料为市售。
实施例中所采用的含量和有关物质检测方法为：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(采用Waterssymmetry C18，4.6×250mm，5μm)；流动相A：高氯酸与氯化钠混合溶液(高氯酸1.0ml和氯化钠0.75g，加水溶解稀释至1000mL)，流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min；检测波长为210nm；柱温为25℃；进样盘温度为5℃。
取样品溶液50μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，使卡泊芬净峰的保留时间约为20分钟。
梯度洗脱表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(ml/min)
0 65.5 34.5 1.0
14.5 65.5 34.5 1.0
35 50 50 1.0
45 35 65 1.0
50 20 80 1.0
52 20 80 1.0
53 65.5 34.5 1.0
53.5 65.5 34.5 1.0
54 65.5 34.5 1.5
63 65.5 34.5 1.5
63.5 65.5 34.5 1.0
66 65.5 34.5 1.0
含水量测定照水分测定法(中国药典2015年版四部通则0832第一法1)测定。
实施例1
处方：
Figure BDA0001941166300000041
制备方法：
(1)冻干用溶液的配制：
①溶液配制：将注射用水加入至配制容器，冷却到8℃，加入处方量的甘露醇和蔗糖，搅拌溶解后加入冰醋酸和醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，用0.3mol/l氢氧化钠溶液调pH值至5.8，继续加入注射用水至1.3g，搅拌至目测溶液澄清。
②除细菌内毒素：将0.3％的药用炭加入上述溶液中，搅拌25分钟。
③脱炭：用钛棒粗滤脱炭。
④药液除菌过滤：药液通过3个串联的0.22μm滤膜过滤。
⑤检验：对中间体含量、pH值和可见异物进行检验。
⑥灌装、半压塞：在无菌条件下进行灌装。
(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，经过预冻、一次干燥、二次干燥，得到冻干成品。
具体的，采用确定性筛选设计(Definitive Screening Design,DSD)方案，分析含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物制备过程的冻干步骤中，预冻方式、一次干燥升华温度、升温时间、二次干燥温度、二次干燥升温时间5个因素对制品杂质、水分、稳定性的影响。冻干参数组合及实验结果如下表1：
表1冻干参数组合及实验结果
Figure BDA0001941166300000051
对上述实验数据进行分析，发现影响降解杂质稳定性的因素是一次干燥时间(P<0.048)和二次干燥温度(P<0.0001)，预冻也有一定影响(P<0.085)。稳定性理想的参数是预冻至-45℃，一次干燥升华时间3.5-6小时，一次干燥温度-10℃，二次干燥温度27℃。影响水分的参数只有二次干燥温度(P<0.0001)，理想的参数是27℃。在此设计空间内预测可达到上述的质量目标。
实施例2
处方：
Figure BDA0001941166300000061
制法：
(1)冻干用溶液的配制
①溶液配制：将注射用水加入至配制容器，冷却到2℃，加入处方量的甘露醇和蔗糖，搅拌溶解后加入冰醋酸和醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，用0.3mol/l氢氧化钠溶液调pH值至5.0，继续加入注射用水至1.3g，搅拌至目测溶液澄清。
②-⑥同实施例1
(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，冻干过程见如下步骤：
①搁板温度降至-45℃；
②搁板温度在-45℃下维持3小时；
③开启真空，真空度降至0.1mbar，搁板温度0.5小时内升至-30℃，再1小时内升至-20℃，2小时内升至-10℃；
④搁板温度在-10℃下维持10小时；
⑤搁板温度在2小时内升至0℃，再2小时内升至10℃，0.5小时内升至15℃；
⑥搁板温度在15℃下维持4小时；
⑦搁板温度在0.5小时内升至27℃；
⑧搁板温度在27℃下维持8小时。
实施例3
处方：
Figure BDA0001941166300000071
制法：
(1)冻干用溶液的配制
①溶液配制：将注射用水加入至配制容器，冷却到6℃，加入处方量的甘露醇和蔗糖，搅拌溶解后加入冰醋酸和醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，用0.3mol/l氢氧化钠溶液调pH值至6.2，继续加入注射用水至1.3g，搅拌至目测溶液澄清。
②-⑥同实施例1
(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，冻干过程见如下步骤：
①搁板温度降至-45℃；
②搁板温度在-45℃下维持3小时；
③开启真空，真空度降至0.1mbar，搁板温度0.5小时内升至-30℃，再1小时内升至-20℃，4.5小时内升至-10℃；
④搁板温度在-10℃下维持8小时；
⑤搁板温度在2小时内升至0℃，再1小时内升至10℃，0.5小时内升至15℃；
⑥搁板温度在15℃下维持2小时；
⑦搁板温度在0.5小时内升至27℃；
⑧搁板温度在27℃下维持7小时。
实施例4
处方及制法(1)同实施例2。
制法(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，冻干过程见如下步骤：
①搁板温度降至-45℃；
②搁板温度在-45℃下维持3小时；
③开启真空，真空度降至0.1mbar，搁板温度0.5小时内升至-30℃，再1小时内升至-20℃，2.5小时内升至-10℃；
④搁板温度在-10℃下维持8小时；
⑤搁板温度在2小时内升至27℃；
⑧搁板温度在27℃下维持7小时。
对比例1
处方及制法(1)同实施例2。
制法(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，冻干过程见如下步骤：
①搁板温度降至-45℃；
②搁板温度在-45℃下维持3小时；
③开启真空，真空度降至0.1mbar，搁板温度2小时内升至-10℃；
④搁板温度在-10℃下维持10小时；
⑤搁板温度在7小时内升至5℃；
⑥搁板温度在5℃下维持24小时。
对比例2
处方及制法(1)同实施例2。
制法(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，冻干过程见如下步骤：
①搁板温度降至-45℃；
②搁板温度在-45℃下维持3小时；
③开启真空，真空度降至0.1mbar，搁板温度6小时内升至-10℃；
④搁板温度在-10℃下维持10小时；
⑤搁板温度在7小时内升至15℃；
⑥搁板温度在15℃下维持12小时。
实施例4稳定性对比试验
将实施例2-4和对比例制得的冻干组合物放置分别于2-8℃、25℃、40℃条件下进行稳定性考察，并分别于8周和24周后再次取样分析。具体稳定性数据如下：
表2稳定性数据对比
Figure BDA0001941166300000091
实施例5含水量对比试验
将实施例2-4和对比例制得的冻干组合物放置分别于2-8℃、25℃、40℃条件下测定含水量，并分别于8周和24周后再次取样分析。具体含水量数据如下：
表3含水量数据对比
Figure BDA0001941166300000101
由稳定性和含水量对比数据可知，相对于对比例制得的产品，本发明制得的产品能更好的避免卡泊芬净的降解，杂质含量和含水量更低，且有更好的稳定性。

Claims (4)

1.一种含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物，由醋酸卡泊芬净、赋形剂、缓冲剂、pH调节剂和注射用水制成冻干用溶液，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇和蔗糖，缓冲剂为冰醋酸，pH调节剂为氢氧化钠溶液，按重量份数计，所述醋酸卡泊芬净、甘露醇、蔗糖、冰醋酸的比例为1:0.46-0.5:0.7-0.73:0.03-0.04；所述冻干药物组合物的制备包括冻干用溶液的配制步骤和冻干步骤，所述冻干步骤为：（1）将冻干用溶液置于冷冻干燥机中，降温至-45℃，预冻3小时；（2）开启真空泵，真空度降至0.1mbar，搁板温度0.5小时内升至-30℃ ，再1小时内升至-20℃ ，2.5小时内升至-10℃ ，搁板温度在-10℃ 下维持8小时，进行一次干燥；（3）在2-9小时内继续缓慢升温至27℃，保持7-8小时，进行二次干燥，完成冻干过程。
2.如权利要求1所述的含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物，其特征在于，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3mol/L。
3.如权利要求1所述的含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物，其特征在于，所述冻干用溶液的配制步骤为：将赋形剂溶于预冷的注射用水中；加入醋酸卡泊芬净和缓冲剂，搅拌溶解，用适量pH调节剂将pH值调至5.0-6.2，继续加入注射用水至全量，除菌过滤后在低温下装入小瓶，即得冻干用溶液。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的含醋酸卡泊芬净的冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）冻干用溶液的配制：将赋形剂溶于预冷的注射用水中；加入醋酸卡泊芬净和缓冲剂，搅拌溶解，用适量pH调节剂将pH值调至5.0-6.2，继续加入注射用水至全量，除菌过滤后在低温下装入小瓶，即得冻干用溶液；
（2）冻干：将步骤（1）得到的冻干用溶液置于冷冻干燥机中，降温至-45℃，预冻3小时；开启真空泵，真空度降至0.1mbar，搁板温度0.5小时内升至-30℃ ，再1小时内升至-20℃ ，2.5小时内升至-10℃ ，搁板温度在-10℃ 下维持8小时，进行一次干燥；在2-9小时内继续缓慢升温至27℃，保持7-8小时，进行二次干燥，完成冻干过程。
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