CN102846560B - 一种含多索茶碱化合物药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含多索茶碱化合物药物组合物及其制备方法，本发明冻干粉针剂包括以下成分：包括以下成分：多索茶碱化合物，赋形剂和pH调节剂；其中，所述赋形剂为右旋糖酐；所述pH调节剂为碳酸氢钠，多索茶碱化合物和赋形剂的重量比为1∶1.0～1.2。本发明的多索茶碱化合物冻干粉针剂稳定性好，组方简单，辅料用量少。

Description

一种含多索茶碱化合物药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含多索茶碱化合物药物组合物及其制备方法。

背景技术

多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，其化学名是1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。动物实验证明，多索茶碱对组胺诱发的豚鼠咳嗽具有镇咳作用，其松弛支气管平滑肌痉挛的作用比氨茶碱强，是氨茶碱的10-15倍，但副作用小，无需监测血药浓度，镇咳效果好，治疗系数高，安全范围大。

目前，多索茶碱的主要以注射的方式使用，因此其剂型也主要是注射剂、冻干粉针剂等，由于注射剂含有大量的注射用水，冬天易冻，影响其稳定性，带来药物使用安全性的问题，而且也不易于运输，因此现阶段的研究主要集中在冻干剂。中国专利200310111624.2公开了一种多索茶碱冻干粉针制剂及其制备方法，其中含有多索茶碱0.05～0.5g，并至少含有一种药学上可接受的赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等，并且以在容器中以单位剂量形式提供。该专利采用常温用水做溶剂溶解多索茶碱，所需水的用量过大，一股每克多索茶碱溶解需100～200ml水，导致多索茶碱冻干过程中需要挥干的水量大，浪费了成本，并且该专利处方中成份过多，带来安全隐患。

中国专利200410019627.8公开了一种冷冻干燥法制取的注射用多索茶碱，该注射用多索茶碱，含有多索茶碱和赋形剂，其比例为：1∶1～1∶10；所述的赋形剂为甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。该专利中赋形剂用量大，至少与多索茶碱的用量相同。

中国专利200410020560.x公开了一种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其pH值在3.0～6.0之间。组成包括多索茶碱、冻干粉针赋形剂和pH值调节剂，其中赋形剂选自下列赋形剂中的一个或几个：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、水解明胶、甘氨酸、甘氨酸钠。pH值调节剂选自下列中的一种或几种：二乙胺、乙二胺、烟酰胺、乙酰胺、丙二醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、硼酸、醋酐、甘氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、精氨酸。但该专利采用常温用水做溶剂溶解多索茶碱，所需水的用量过大，一股每克多索茶碱溶解需100～200ml水，导致多索茶碱冻干过程中需要挥干的水量大，浪费了成本。

中国专利200510071118.4公开了一种用于治疗哮喘药物多索茶碱及其冻干粉针制剂及其制备方法。该冻干粉针稳定性好，含有药物活性成分多索茶碱与药物可接受的增溶剂与赋形剂组成，其中所述增溶剂可以选自甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或者多种，优选枸橼酸；其中所述赋形剂可以选自甘露醇、右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉中的一种或者多种，优选甘露醇。该专利处方中含有增溶剂，给注射用药带来安全隐患。

针对上述缺陷，本发明提供一种稳定性好，组方简单，辅料用量少的多索茶碱化合物冻干粉针剂及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于一种稳定性好，组方简单，辅料用量少的多索茶碱化合物药物组合物及其制备方法。

本发明所述的多索茶碱化合物药物组合物为冻干粉针剂，pH值为6.6-7.5，包括以下组分：多索茶碱，赋形剂和pH调节剂，其中，赋形剂为右旋糖苷，pH调节剂为碳酸氢钠，多索茶碱化合物和赋形剂的重量比为1∶1.0～1.2。

甘露醇和乳糖为最常用的冻干支架剂，其中以甘露醇为常用首选，多索茶碱冻干粉针剂常用的赋形剂就为甘露醇。但本发明人经实验研究发现，利用合适的配比和方法，利用右旋糖苷作为赋形剂能得到外观饱满、复溶性好、溶液澄清，综合性能更好的多素茶碱冻干粉针剂。

优选的，所述多索茶碱化合物和赋形剂的重量比为1∶1.11～1.15。

更优选的，所述多索茶碱化合物和赋形剂的重量比为1∶1.12。

为满足医用需要，本发明所述的冻干粉针剂中有效成分多索茶碱化合物的含量规格是50mg，100mg，150mg，200mg或300mg；优选200mg。

优选的，所述多索茶碱冻干粉针制剂的pH值为6.6-7.0；

更优选，所述多索茶碱冻干粉针制剂的pH值为6.7-6.9。

所述右旋糖苷为低分子右旋糖苷，其分子量为2万～4万，优选右旋糖苷40；

本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：

1)将占注射用水全量质量70％-90％的注射用水加热至80～85℃，分成三份，分别加入右旋糖酐，碳酸氢钠和多索茶碱化合物，搅拌溶解，加入配置量重量百分比为0.005％～5％的活性炭，搅拌10-60min，冷却至55～60℃，脱碳，分别得右旋糖酐溶液，碳酸氢钠溶液和多索茶碱化合物溶液；

2)将右旋糖酐溶液和多索茶碱化合物溶液混合，取碳酸氢钠溶液调整混合溶液的pH值；

3)加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；

4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。并且以在容器中以单位剂量形式提供。

由于采用的温度较高的注射用水来溶解各物料，注射用水的用量较常规的多索茶碱化合物冻干粉针剂的用量少2-5倍，本发明中注射用水的总量是多索茶碱化合物克重的20～30倍毫升数，这样能够大大减少冻干过程中需要蒸发的液体量，从而大大节约能源。该制备方法中每个制剂单位需要挥干的溶液量只有3ml～8ml，盛装溶液的容器体积只需要8ml～25ml，节约了包装材料。

另外，步骤1)中，所述多索茶碱化合物溶液中还可以包括注射用水总质量5％～10％的乙醇。实验发现，加入少量的乙醇不会降低多索茶碱的溶解度，但在随后的冻干过程中，容易挥发的乙醇能够将大量水带出，因此虽然本发明冻干过程的溶液温度较高，但也能够达到只消耗较少能量就完成冻干过程的效果。

在本发明中，由于碳酸氢钠溶液在升温时pH值会升高，为保证最后所得的冻干剂的pH值以及冻干剂复溶后的溶液的pH值保持较为稳定的水平，采用较高温度的注射用水来配置碳酸氢钠溶液；同时碳酸氢钠还可以帮助冻干剂的成型。

冻干制剂去除热源通常都选用活性炭吸附的方法，为减少活性炭对主药的吸附，本发明将主药和辅料分开脱炭。优选的，活性炭的用量为配置量重量百分比为0.05％～0.1％。

步骤3)中，所述过滤可采用超滤膜进行，所述超滤膜可选用平板式、卷式、管式和中空纤维式等，优选中空纤维式超滤膜；所述过滤一般分为两次进行，先采用截留相对分子量为5万至30万的滤膜除去大部分热源和细菌后，再采用截留相对分子量为1000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选截留相对分子量为1000～10000的超滤膜来进行第二次过滤。

该冻干制剂处方简单，只包括多索茶碱，赋形剂右旋糖苷和pH调节剂碳酸氢钠，安全性高；最终冻干制剂复溶，成型，澄清度均好。

本发明所述冻干制剂的适应症是支气管哮喘，喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。用量通常为成人每次0.3～0.4g，每日2次。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。如无特别指出，本发明实施例所用的原料均为市购。

实施例1

1、处方(制成冻干粉剂1000支)：

对比例：多索茶碱100g，甘露醇100g；碳酸氢钠1g；注射用水：3000ml；其中600ml配置成5％乙醇溶液；

实验例1：多索茶碱100g，右旋糖苷40 100g；碳酸氢钠1g；注射用水：3000ml；其中1000ml配置成5％乙醇溶液；

实验例2：多索茶碱100g，右旋糖苷40 120g；碳酸氢钠1.5g；注射用水：2000ml；其中800ml配置成5％乙醇溶液；

实验例3：多索茶碱100g，右旋糖苷40 112g；碳酸氢钠0.9g；注射用水：2500ml；其中600ml配置成10％乙醇溶液；

实验例4：多索茶碱100g，右旋糖苷40 112g；碳酸氢钠0.9g；注射用水：2500ml；其中600ml用于配置多索茶碱化合物溶液；

2、工艺步骤：

1)将占注射用水全量质量50％的注射用水加热至85℃，分成三份，分别加入右旋糖酐，碳酸氢钠；向配置好的乙醇溶液中加入多索茶碱化合物，搅拌溶解，分别加入配置量重量百分比为0.01％的活性炭，搅拌60min，冷却至60℃，脱碳，分别得右旋糖酐溶液，碳酸氢钠溶液和多索茶碱化合物溶液；

2)将右旋糖酐溶液和多索茶碱化合物溶液混合，取碳酸氢钠溶液调整混合溶液的pH值至6.9；

3)加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；

4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。并且以在容器中以单位剂量形式提供。

实验例1～4所得的样品与对比例1的样品，按照《中国药典》(2005版)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(6、12、24个月)稳定性试验，结果如下：

表1样品各项指标检测结果

编号

样品

外观

溶液外观

澄明度

有关物质(％)

含量(％)

1

实验例1

白色粉末

无色澄明液体

符合规定

1.26

100.0

2

实验例2

白色粉末

无色澄明液体

符合规定

1.29

99.9

3

实验例3

白色粉末

无色澄明液体

符合规定

1.28

100.0

4

实验例4

白色粉末

无色澄明液体

符合规定

1.27

99.9

5

对比例

白色粉末

无色澄明液体

符合规定

1.29

99.7

所述样品放置6个月后各项指标检测结果：

表2样品各项指标检测结果(放置6个月后)

所述样品放置12个月后各项指标检测结果：

表3样品各项指标检测结果(放置12个月后)

所述样品放置24个月后各项指标的检测结果：

表4样品各项指标检测结果(放置24个月后)

长期稳定性实验结果见表1～4，可以看出：本发明提供的冻干粉针剂符合各项国家标准的规定，长时间放置后稳定性高，含量、有关物质、澄明度等各项指标变化均不明显，贮藏时间可比现有粉针剂显著延长。

虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种含有多索茶碱化合物的药物组合物，pH值为6.6-7.5，由以下成分制成：多索茶碱化合物，赋形剂和pH调节剂；其中，所述赋形剂为右旋糖酐；所述pH调节剂为碳酸氢钠，多索茶碱化合物和赋形剂的重量比为1∶1.11～1.15；其制备步骤如下： 

1)将占注射用水全量质量70％～90％的注射用水加热至80～85℃，分成三份，分别加入右旋糖酐，碳酸氢钠和多索茶碱化合物，搅拌溶解，加入配置量重量百分比为0.005％～5％的活性炭，搅拌10-60min，冷却至55～60℃，脱炭，分别得右旋糖酐溶液，碳酸氢钠溶液和多索茶碱化合物溶液； 

2)将右旋糖酐溶液和多索茶碱化合物溶液混合，取碳酸氢钠溶液调整混合溶液的pH值； 

3)加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶； 

4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。 

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多索茶碱化合物和赋形剂的重量比为1∶1.12。 

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述pH值为6.6-7.0。 

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述pH值为6.7-6.9。 

5.一种制备权利要求1～4任一项所述药物组合物的方法，其包括如下步骤： 

1)将占注射用水全量质量70％～90％的注射用水加热至80～85℃，分成三份，分别加入右旋糖酐，碳酸氢钠和多索茶碱化合物，搅拌溶解，加入配置量重量百分比为0.005％～5％的活性炭，搅拌10-60min，冷却至55～60℃，脱碳，分别得右旋糖酐溶液，碳酸氢钠溶液和多索茶碱化合物溶液； 

2)将右旋糖酐溶液和多索茶碱化合物溶液混合，取碳酸氢钠溶液调整混合溶液的pH值； 

3)加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶； 

4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。 

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述多索茶碱化合物溶液配制过程中还包括加入注射用水总质量5％～10％的乙醇。