CN117343004A - 一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在保护性气氛下，将式Ⅱ所示的2‑氟吡啶类化合物与氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐在一定温度、添加剂作用下进行反应，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得式Ⅰ所示的2‑氨基吡啶类化合物。本发明制备方法具有反应条件温和、反应时间短、适用底物范围广、官能团兼容性好、区域选择性良好的特点，同时无需昂贵的过渡金属催化剂，也无需高温高压反应设备，所用试剂廉价易得，操作简便易行，这为实现实验室大规模制备2‑氨基吡啶类化合物提供了一种新的可行性方法。

Description

一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
2-氨基吡啶是一类重要的含氮芳香杂环化合物，该类芳香杂环结构单元不仅是阿帕替尼(Apatinib)、奈伟拉平(Nevirapine)、维罗非尼(Vemurafenib)、瑞博西尼(Ribociclib)、哌柏西利(Palbociclib)多个药物的主要骨架，也是现代药物研发中的重要结构单元，存在于许多药物活性分子的结构中，还常被用作活性分子和配体的合成前体。
例如，XZB-0004(SLC-391，结构式见图1)，为一种有效的、高选择性的、可口服的小分子AXL靶向抑制剂，临床前研究数据表明，XZB-0004化合物在不同动物模型包括NSCLC、结肠癌、慢性髓系白血病(CML)和急性髓系白血病(AML)模型中均有良好的疗效。Roblitinib(FGF-401，结构式见图1)，为一种有效的、选择性的FGFR4抑制剂，其对p110α/β/δ/γ的IC50值分别是52nM/166nM/116nM/262nM；Buparlisib(其结构式见图1)可通过PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡，Buparlisib还可以抑制神经胶质瘤的生长，具有抗癌活性；而基于BKM120优化得到的compound26(其结构式见图1)在HT-29结直肠癌异种移植物模型中表现出更高的效率；CCT-251921(其结构式见图1)，为一种高效的、选择性的和口服生物利用度高的CDK8抑制剂，IC50为2.3nm。
目前，已报道的合成2-氨基吡啶的方法很多，常用的方法是通过以2-卤代吡啶为原料制备，大致归纳为两类：一是以通过SNAr反应(芳香族亲核取代反应)合成2-氨基吡啶，二是通过过渡金属催化的偶联反应合成2-氨基吡啶。但上述两类方法均存在明显缺陷，具体如下：(1)通过SNAr反应合成2-氨基吡啶，比较常见的是通过2-F、2-Cl或2-Br吡啶与氨水进行反应来合成。但此类方法往往需要高温、高压反应条件，不仅需要特殊的高压反应设备，且反应时间也往往较长。此外，由于反应条件比较剧烈，对底物官能团的兼容性也比较有限，进一步限制了此方法的应用。例如，WO2017/211303公开了使用氨水和含2-氟吡啶结构在二甲亚砜溶液100度反应40小时。文献1(Journal of Organic Chemistry,1988,vol.53,#12,p.2740-2744)中也使用氨水和含2-氟吡啶结构在130度反应，反应时间长达72h。中国专利CN108003093公开了使用氨水和含2-氟吡啶结构在130度，22502.3Torr的高压下进行反应。同样，对于含2-氯吡啶结构作为原料的情况也存在同样的问题，中国专利CN110143916公开了使用氨水和含2-氯吡啶结构在10℃，4500.45-12001.2Torr的压力下反应28h。对于含2-溴吡啶结构作为原料的情况也存在同样的问题，例如美国专利US2004/199024公开了使用氨水和含2-溴吡啶结构在1900℃，18751.9Torr的压力下进行反应。(2)通过过渡金属催化的偶联反应合成2-氨基吡啶，这类方法是通过2-Cl,2-Br,2-I吡啶与相应的氨基前体在过渡金属的催化进行偶联反应，然后再脱去相应的保护基得到2-氨基吡啶，相比于SNAr反应，这类方法的反应条件相对温和，但其往往需要昂贵的过渡金属催化剂。另外，由于重金属在API中残留限度的规定，在药物研发中，这类方法往往涉及残留金属的去除，进一步增加了药物合成的成本。
此外，也有文献报道了以LHMDS作为氨源与2-卤代吡啶进行偶联合成2-氨基吡啶，但这类方法同样需要昂贵的过渡金属催化剂，例如WO2018/65365公开使用了Pd2(dba)3和CyJohnPhos进行偶联，极大增加了成本，同时也增加了重金属残留的可能性。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供了一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法。该制备方法不仅具有反应条件温和、操作简便、反应时间短、适用底物范围广、官能团兼容性好的特点。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：在保护性气氛下，将下式Ⅱ所示的2-氟吡啶类化合物与氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐在一定温度、添加剂作用下进行反应，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得下式Ⅰ所示的2-氨基吡啶类化合物：
其中，R选自卤素、C1-C10烷基、取代C1-C10烷基、硝基、酯基、芳环、杂芳环中的一种，所述取代C1-C10烷基为C1-C10烷基上的1个或1个以上的H被取代基A取代的C1-C10烷基，所述取代基A选自卤素、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或苯基。
优选地，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物的摩尔比为1～5：1，例如，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物的摩尔比可选自：1：1、2：1、3：1、4：1、5：1；进一步优选为2：1。
优选地，所述反应温度为-60℃～80℃，例如，反应温度选自：-60℃、-40℃、-20℃、0℃、20℃、室温、40℃、60℃、70℃或80℃；进一步优选为室温。
优选地，所述反应时间为1～4h；例如，反应时间选自1h、2h、3h、4h；进一步优选为2h；
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或者两种以上的组合，进一步优选为四氢呋喃。
优选地，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐为LHMDS(lithium hexamethyl-disilazine，双三甲基硅基胺基锂)、NaHMDS(双(三甲基硅基)氨基钠)、KHMDS(双(三甲基硅基)氨基钾)中的一种，进一步优选为KHMDS。
优选地，所述添加剂为四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化铯和氟化钾中的一种，进一步优选为氟化钾。
优选地，所述淬灭剂为饱和氯化铵水溶液、柠檬酸、稀盐酸中的一种，进一步优选为饱和氯化铵水溶液。
优选地，所述后处理具体包括：在反应淬灭后，向所获混合物中加入萃取剂进行萃取，取有机层，洗涤，用干燥剂进行干燥，再采用柱层析进行纯化分离，获得2-氨基吡啶类化合物。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
本发明通过以氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物为原料，在一定温度、添加剂作用下进行反应，成功地制备了2-氨基吡啶类化合物。本发明制备方法具有反应条件温和、反应时间短、适用底物范围广、官能团兼容性好、区域选择性良好的特点，同时无需昂贵的过渡金属催化剂，也无需高温高压反应设备，所用试剂廉价易得，操作简便易行，这为实现实验室大规模制备2-氨基吡啶类化合物提供了一种新的可行性方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为2-氨基吡啶类化合物的结构式。
具体实施方式
以下描述中，为了说明而不是为了限定，提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节，以便透彻理解本发明实施例。然而，本领域的技术人员应当清楚，在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本发明。
实施例1
制备6-溴吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤：在氮气保护下，将2-溴-6-氟吡啶(200mg,1.1mmol)溶于无水THF(2mL),加入KF(6.4mg,0.11mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(2.2mL,2.2mmol)，滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，进一步经硅胶柱层析纯化，得到140mg的6-溴吡啶-2-胺，收率71.2％。LC-MS(ESI+，液相色谱质谱联用):m/z173.1,175.1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.26(m,1H),6.70-6.60(m,1H),6.45-6.35(m,1H),6.37(s,2H)。
实施例2
制备6-氟吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤：在氮气保护下，将2,6-二氟吡啶(500mg,4.3mmol)溶于无水THF(5mL),加入KF(24.9mg,0.43mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(8.6mL,8.6mmol)。滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(5mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化得到370mg 6-氟吡啶-2-胺，收率76％。LC-MS(ESI+):m/z113.2；1H-NMR(CDCl3):δ7.53(m,1H),6.36(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H),6.26(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H),4.56(brs,2H)。
实施例3
制备6-氯吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤：在氮气保护下，将6-氟-2-氯吡啶(100mg,0.7mmol)溶于无水THF(1mL),加入KF(4.1mg,0.07mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(1.4mL,1.4mmol)，滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层纯化得到81mg 6-氯吡啶-2-胺，收率83％。LC-MS(ESI+):m/z 129.2,131.2；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.75Hz,1H),6.58(d,J＝7.58Hz,1H),6.35(d,J＝7.91Hz,1H),5.12(brs,2H)。
实施例4
制备5-硝基吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤：在氮气保护下，将2-氟-5-硝基吡啶(100mg,0.7mmol)溶于无水THF(1mL)，加入KF(4.1mg,0.07mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(1.4mL,1.4mmol)，滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层纯化得到87.1mg 5-硝基吡啶-2-胺，收率89％。LC-MS(ESI+):m/z 140.1；1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(brs,2H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H)。
实施例5
制备6-氨基烟酸甲酯，其化学结构式如下：
具体步骤：在氮气保护下，将6-氟烟酸甲酯(100mg,0.6mmol)溶于无水THF(0.5mL),加入KF(3.7mg,0.06mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(1.3mL,1.3mmol)。滴毕，于室温反应2h。经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得35.3mg 6-氨基烟酸甲酯，收率36％。LC-MS(ESI+):m/z153.1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(brs,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(s,3H)。
实施例6
制备6-氨基烟酸叔丁酯，其化学结构式如下：
具体步骤为：在氮气保护下，将6-氟烟酸叔丁酯(50mg,0.2mmol)溶于无水THF(0.5mL),加入KF(1.5mg,0.02mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(0.4mL,0.4mmol)。滴毕，于室温反应1h。经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(1mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得35mg 6-氨基吡啶-3-羟酸叔丁酯，收率71％。LC-MS(ESI+):m/z 195.1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(brs,2H),6.45(s,J＝8.7Hz,1H),1.50(s,9H)。
实施例7
制备5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤为：在氮气保护下，将2-氟-5-三氟甲基吡啶(100mg,0.6mmol)溶于无水THF(0.5mL),加入KF(3.5mg,0.067mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(1.2mL,1.2mmol)，滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得65.8mg 2-氨基-5-三氟甲基吡啶，收率67％。LC-MS(ESI+):m/z 163.1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.64(d,J＝10.6Hz,1H),6.71(brs,2H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H)。
实施例8
制备2-氨基-5-氰基吡啶，其化学结构式如下：
具体步骤为：在氮气保护下，将5-氰基-2-氟吡啶(100mg,0.8mmol)溶于无水THF(0.5mL),加入KF(4.8mg,0.08mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(1.6mL,1.6mmol)，滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得83mg 2-氨基-5-氰基吡啶，收率85％。LC-MS(ESI+):m/z 120.0；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(brs,2H),6.49(d,J＝8.7Hz,1H)。
实施例9
制备5-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤：在氮气保护下，将2-氟-5-(3-硝基苯基)吡啶(100mg,0.5mmol)溶于无水THF(0.5mL),加入KF(2.7mg,0.05mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(0.9mL,0.9mmol)，滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得52.2mg 5-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺，收率53％。LC-MS(ESI+):m/z 216.2；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.37(m,2H),8.14-8.10(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.30(brs,2H)。
实施例10
制备5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤：在氮气保护下，将2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶(100mg,0.4mmol)溶于无水THF(0.5mL),加入KF(2.4mg,0.04mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(0.8mL,0.8mmol)。滴毕，于室温反应2h。经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得63.2mg 5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺，收率64％。LC-MS(ESI+):m/z 239.3；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.78(m,2H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(brs,2H)。
实施例11
制备5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺，其化学结构式如下：
具体步骤：氮气保护下，将2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶(100mg,0.4mmol)溶于无水THF(0.5mL),加入KF(3.3mg,0.06mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(0.8mL,0.8mmol)，滴毕，于室温反应2h，经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得65.8mg 5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺，收率67％。LC-MS(ESI+):m/z 239.3；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.78(m,2H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(brs,2H)。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所做出的种种变换，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在保护性气氛下，将下式Ⅱ所示的2-氟吡啶类化合物与氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐在一定温度、添加剂作用下进行反应，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得下式Ⅰ所示的2-氨基吡啶类化合物：
其中，R选自卤素、C1-C10烷基、取代C1-C10烷基、硝基、酯基、芳环、杂芳环中的一种。
2.根据权利要求1所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物的摩尔比为1～5：1。
3.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-60～80℃，所述反应时间为1～4h。
4.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或者两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐为双三甲基硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾中的一种。
6.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述添加剂为四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化铯和氟化钾中的一种。
7.根据权利要求1所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂为饱和氯化铵水溶液、柠檬酸、稀盐酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理具体包括：在反应淬灭后，向所获混合物中加入萃取剂进行萃取，取有机层，洗涤，用干燥剂进行干燥，再采用柱层析进行纯化分离，获得2-氨基吡啶类化合物。
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