KR100510389B1

KR100510389B1 - [1Ｓ-[1ａ,2ｂ,3ｂ,4ａ(Ｓ*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-3-일]-Ｎ-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드의 제조방법

Info

Publication number: KR100510389B1
Application number: KR10-1999-7005191A
Authority: KR
Inventors: 오브라이언마이클케이.; 가르시아헤르베; 레옹빠트릭; 파우너토리에이치.; 라일리로렌스더블유.; 샤하르샤바단씨.; 톰슨마이클디.; 쑤에이칭티.; 바나쓰베노이트제이.; 월터프랜시스엘.
Original assignee: 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1996-12-11
Filing date: 1997-11-24
Publication date: 2005-08-31
Also published as: SI0946550T1; EP1609791A1; NO992795L; AU5360798A; DE69733897D1; KR100571690B1; OA11061A; AU738581B2; IL130397A0; ATE301120T1; AP9901550A0; HUP0000342A2; WO1998025921A1; CA2274630C; EP0946550A1; DE69733897T2; HK1051862A1; HK1023998A1; US6143894A; US6235909B1

Abstract

본 발명은 [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드, 이에 대한 중간체의 제조방법 및 당해 중간체 자체에 관한 것이다.

Description

[1Ｓ-[1ａ,2ｂ,3ｂ,4ａ(Ｓ*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-3-일]-Ｎ-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드의 제조방법{Preparation of [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-chloro-2-thienyl)methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide}

1. 발명의 분야

본 발명은 [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드, 즉 화합물(I)의 제조방법, 이에 대한 중간체의 제조방법 및 당해 중간체 자체에 관한 것이다.

화합물(I)은 심장혈관제, 더욱 특히 항고혈압제 및 항허혈제, 허혈성 손상 또는 심근성 허혈로 인한 심근 경색 크기를 호전시키는 심장 보호제, 및 혈장 지질 수준, 혈청 트리클리세라이드 수준 및 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 항지방분해제로서 유용하다.

예를 들면, 미국 특허 제5,364,862호에는 화합물(I) 및 이와 관련된 화합물이 항고혈압제 및 항허혈제로서 유용하다고 기재되어 있고, 미국 특허 제5,561,134호에는 심장 보호제 및 항지방분해제로서의 이의 용도가 기재되어 있다.

2. 보고된 개발

화합물(I)의 제조방법, 이와 관련된 화합물 및 이에 대한 중간체는 스패더(Spada) 등에 의해 1994년 11월 15일에 허여된 미국 특허 제5,364,862호 및 미국 특허 제5,561,134호에 기재되어 있다.

본 발명의 제조방법은 앞서 기술된 제조방법보다, 중간체 및 최종 생성물의 개선된 수율, 순도, 제조 용이성 및/또는 분리성, 및 더욱 공업적으로 유용한 반응 조건 및 작업성을 제공한다.

발명의 요약

본 발명에 따르는 바람직한 양태를 반응식 I, II 및 III에 기술하였다.

본 발명에 따르는 양태는 임의로 촉매량의 무기산 또는 유기산의 존재하에 [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(IX)]를 포름아미딘 아세테이트, 또는 오르토포르메이트 에스테르 또는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴을 포함하는 화합물(I)의 제조방법에 관한 것이다. 당해 반응은 바람직하게는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물, 물 또는 유기 용매 또는 유기 용매들과 물의 혼합물중에서 수행한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 당해 반응은 바람직하게는 n-부틸 아세테이트 중에서 포름아미딘 아세테이트를 사용하여 수행한다. 본 발명에 따르는 방법의 또 다른 특별한 양태에서, 당해 반응은 바람직하게는 촉매량의 무기산 또는 유기산, 바람직하게는 염산 또는 캄포설폰산의 존재하에서 티에틸 오르토포르메이트를 사용하여 수행한다.

본 발명에 따르는 바람직한 양태는 화합물(IX)의 유리 염기를 이의 디하이드로클로라이드 염으로부터 형성하는 단계 및 이 유리 염기를 포름아미딘 아세테이트와 반응시키는 단계를 포함하고, 당해 단계들을 화합물(IX)의 유리 염기를 잠시동안 분리하고 정제할 필요 없이 연쇄 방식으로 수행하는, 바람직하게는 결정 형태의 화합물(I)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태는 화합물(IX)의 디하이드로클로라이드 염을 화합물(IX)의 유리 염기를 초기에 형성시키지 않고, 포름아미딘 아세테이트와 반응시킴을 포함하는, 결정 형태의 화합물(I)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 바람직하게는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물, 및 수성 무기산 또는 유기산의 존재하에, [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드[화합물(VIII)]를 가수분해시킴을 포함하는 화합물(IX)의 제조방법에 관한 것이다. 적합한 유기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 및 디옥산을 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 용매는 메탄올, 또는 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물이다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 화합물(VIII)을 화합물(IX)로 가수분해시키는 바람직한 혼합물은 테트라하이드로푸란과 수성 염산, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올과 수성 염산, 또는 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 이소프로판올 및 수성 염산이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 바람직하게는 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물의 존재하에 [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3-니트로-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-클로로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드[화합물(VII)]를 환원시킴을 포함하는, 화합물(VIII)의 제조방법에 관한 것이다. 적합한 유기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 및 디옥산을 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 용매는 메탄올이다.

환원은 바람직하게는 약 20 내지 약 90℃ 범위의 온도; 더욱 바람직하게는 환원이 발생하는 시스템의 환류 온도에서 수행한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 온도는 약 65°이거나, 메탄올 중에서 발생하는 환원 시스템의 환류 온도이다.

화합물(VII)에서 화합물(VIII)로의 환원은 당해 기술분야에 공지된 환원제 또는 본원에 기술된 바와 같은 환원제의 존재하에 수행한다. 당해 환원에 적합한 환원제는 염화구리(I)의 존재하의 수소화붕소칼륨, 철과 수성 염산, 아연과 염화칼슘, 수소의 존재하의 탄소상 백금 또는 탄소상 팔라듐, 암모늄 포르메이트의 존재하의 탄소상 백금, 암모늄 아세테이트의 존재하의 아연 분말 및 암모늄 포르메이트의 존재하의 황화 탄소상 백금을 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 환원제는 수 습윤 탄소상 백금, 수소를 환원될 니트로 그룹, 바람직하게는 암모늄 아세테이트로 이동시킬 수 있는 화학종의 존재하의 아연 분말, 또는 수소의 존재하의 탄소상 백금이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 바람직하게는 비양성자성 유기 용매의 존재하에 (R)-2-클로로-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(V)]을 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐사이클로펜탄 [화합물(VI)]과 반응시킴을 포함하는 화합물(VII)의 제조방법에 관한 것이다. 당해 반응에 적합한 비양성자성 유기 용매는 비양성자성 유기 에테르, 방향족 탄화수소, 헤테로방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소 및 비양성자성 유기 아미드를 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다.

본 발명에 따라, 화합물(V)과 화합물(VI)의 반응은 염기의 존재하에 수행한다. 반응에 적합한 염기는 수성 알칼리 금속 수산화물, 수성 알칼리 금속 탄산염, 수성 알칼리 금속 중탄산염 및 비양성자성 유기 아민을 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 염기는 탄산칼륨이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 바람직하게는 비양성자성 유기 용매의 존재하에 (R)-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-2-하이드록시-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(IV)]의 하이드록실 잔기를 클로로 그룹으로 치환시킴을 포함하는 상기 화합물(V)의 제조방법에 관한 것이다. 당해 반응에 적합한 비양성자성 유기 용매는 비양성자성 유기 에테르, 방향족 탄화수소, 헤테로방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소 및 비양성자성 유기 아미드를 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다. 치환을 수행하기에 적합한 제제는 옥살릴 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 티오닐 클로라이드 및 옥시염화인을 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 제제는 옥시염화인이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 바람직하게는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물, 물 또는 유기 용매 또는 유기 용매들과 물의 혼합물의 존재하에 4-클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온[화합물(II)]을 (R)-3-클로로-a-에틸-2-티오펜에탄아민[화합물(III)]과 반응시킴을 포함하는 상기 화합물(IV)의 제조방법에 관한 것이다. 적합한 유기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올 및 디옥산을 포함한다. 바람직한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 물의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따라, 화합물(II)과 화합물(III)의 반응은 염기의 존재하에 수행한다. 당해 반응에 적합한 염기는 수성 알칼리 금속 수산화물, 수성 알칼리 탄산염, 수성 알칼리 금속 중탄산염 및 비양성자성 유기 아민을 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 유기 용매 및 염기의 존재하에 4-하이드록시-3-니트로-2(1H)-피리돈[화합물(XII)]을 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드, 바람직하게는 옥시염화인과 반응시킴을 포함하는, 상기 화합물(II)의 제조방법에 관한 것이다. 당해 반응에 적합한 유기 용매는 비양성자성 유기 에테르, 방향족 탄화수소, 헤테로방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 비양성자성 유기 아미드를 포함한다. 적합한 유기 용매의 예는 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, 클로로포름 및 디클로로메탄을 포함한다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.

본 발명의 또 다른 양태는 2-하이드록시-3-시아노-4-메톡시 피리딘을 가수분해시키고 탈카복시화시켜 2,4-디하이드록시피리딘을 수득한 다음, 상기 2,4-디하이드록시피리딘을 질화시킴을 포함하는, 화합물(XII)의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 방법의 특별한 양태에서, 가수분해, 탈카복시화 및 질화는 상기 2,4-디하이드록시피리딘을 잠시동안 분리하고 정제할 필요 없이 연쇄 방식으로, 바람직하게는 2-하이드록시-3-시아노-4-메톡시피리딘을 농축 인산, 이어서 빙초산, 이어서 질산과 함께 연속적으로 가열함으로써 수행한다.

본 발명의 바람직한 양태는, 화합물(II)을 화합물(III)과 반응시켜 화합물(IV)을 형성하는 단계, 화합물(IV)의 하이드록실 잔기를 클로로 그룹으로 치환시켜 화합물(V)을 형성하는 단계, 화합물(V)을 화합물(VI)과 반응시켜 화합물(VII)을 형성하는 단계, 화합물(VII)을 화합물(VIII)로 환원시키는 단계 및 염산의 존재하에 화합물(VIII)을 가수분해시키는 단계를 포함하고, 당해 단계들을 중간체 화합물(VIII), (VII), (V) 또는 (IV)을 잠시동안 분리하고 정제할 필요 없이, 연쇄 방식으로 수행하는 화합물(IX)의 디하이드로클로라이드 염의 제조방법에 관한 것이다.

당해 기술분야의 숙련가에게는 하이드록시피리딘은 호변체 피리디논으로서 존재할 수 있고, 피리디논은 호변체 하이드록시피리딘으로서 존재할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 따라서, 화합물(II), (III), (X), (XI) 및 (XII)은 상응하는 하이드록시피리딘 또는 피리돈의 형태로, 또는 두 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명은 추가로 설명되지만, 다음 실시예에 의해 결코 제한되지 않는다.

실시예 1

[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(I)]의 제조

[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(IX)] 디하이드로클로라이드 일수화물(20g)을 물(120㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 65℃까지 가열하여 용액을 수득한다. 부틸 아세테이트(84.7g)를 첨가한 다음, 물(54g)중의 탄산나트륨(15.2g)을 첨가한다. 혼합물을 55±5℃에서 약 10분 동안 교반한 다음, 층들을 분리하고, 유기 층을 염수(brine)로 세척한다. 유기 층에 포름아미딘 아세테이트(10.3g)를 첨가하고, 혼합물을 85±5℃에서 약 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 55±℃로 냉각시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 물로 세척한다. 물(1.2g)을 55±5℃에서 유기 층에 첨가한 다음, 혼합물을 21±2℃로 약 2시간에 걸쳐 냉각시킨다. 혼합물을 12 내지 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 부틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 질소 블리드(bleee)를 사용하여 52℃에서 24시간 동안 건조시켜 [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(I)]를 물 약 1.7%(w/w)를 함유하는 수화물로서 수득한다. ¹H NMR(200㎒, DMSO) δ 0.915(3H, t); 1.4(3H, t); 3.2-3.0(4H, m); 4.91(1H, d); 6.3(1H, d); 6.6(AH, bd); 6.9(1H, d); 7.4(1H, d); 7.8(1H, d); 8.05(1H, bt); 8.2(1H, s).

실시예 2

N-부틸 아세테이트(54.3g)와 포름아미딘 아세테이트(4.5g, 43mmol)를 실온에서 합한다. 혼합물을 100℃로 가열하고, [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(IX)] 디하이드로클로라이드 일수화물 (8.4g, 15mmol)을 21분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃로 냉각시키고, 8% W/W 수용성 중탄산나트륨(90㎖)을 첨가한다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 층을 분리한다. 유기 층(60℃ 초과로 유지함)을 물(45g)로 세척한다. 이어서, 유기 층을 활성 목탄(0.42g)으로 처리하고, 75℃에서 45분 동안 교반한다. 반응물을 여과시키고, 여액을 22℃로 1시간에 걸쳐 냉각시킨다. 혼합물을 2시간 동안 22℃에서 교반하고, 수득한 고체를 여과하고, n-부틸 아세테이트(6㎖)로 세척한다. 수집한 백색 고체를 진공하에 질소 블리드를 사용하여 50℃에서 밤새도록 건조시켜 화합물(I)을 수득한다.

실시예 3

N-부틸 아세테이트(25.2g)와 포름아미딘 아세테이트(2.81g, 27mmol)를 실온에서 합한다. 당해 혼합물을 100℃ 및 94 내지 100℃로 가열하고, n-부틸 아세테이트(30.6g) 중의 화합물(IX) 디하이드로클로라이드 일수화물(8.4g, 15mmol)의 실온 슬러리를 11분에 걸쳐 첨가하고, n-부틸 아세테이트(9.0g)로 헹구어 슬러리의 이동을 완료한다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 8% W/W 수성 중탄산나트륨(90㎖)을 첨가한다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 층을 분리한다. 유기 층(60℃에서 유지함)을 물(45g)로 세척한다. 이어서, 유기 층을 활성 목탄(0.42g)으로 처리하고, 75℃에서 45분 동안 교반한다. 반응물을 여과한 다음, 22℃로 1시간에 걸쳐 냉각한다. 혼합물을 2시간 동안 22℃에서 교반하고, 여과에 의하여 수집된 고체를 수득하고, n-부틸 아세테이트(5㎖)로 세척하여 화합물(I)을 수득한다.

실시예 4

[3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-아미노-4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드[화합물(VIII)]의 제조

[3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3-니트로-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드[화합물(VII)](12.4g), 메탄올(32.4g) 및 5% 탄소상 백금(수 습윤, 62.4% 검량)(9.6g)을 합한다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 암모늄 포르메이트(10.0g)를 첨가한다. 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시키고, 필터 보조기(SulkaFloc 300)를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트(180.4g)로 헹군다. 여액을 5% 중탄산나트륨 수용액(50㎖)에 이어서 반 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 층을 진공하에 50℃에서 증발시켜 화합물(VIII)을 발포체 형태로서 수득하며, 이는 다음 반응을 위하여 추가로 처리하지 않고 사용한다.

실시예 5

[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리딜]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(IX)]의 제조

화합물(VIII)(11.2g)을 테트라하이드로푸란(160g)과 합하고, 농축 염산(7.8㎖)을 2분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 다음, 0 내지 3℃로 냉각시키고, 1시간 더 교반한다. 혼합물을 여과하고, 고체를 냉각된(0 내지 3℃) 메틸 t-부틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 55±5℃에서 질소 블리드를 사용하여 48시간 동안 건조시켜 화합물(IX)을 디하이드로클로라이드 일수화물 염으로서 수득한다; m.p. 135℃; MS(EI), m/z 467(50%), ¹H NMR(500㎒, DMSO) δ 0.91(1H, t); 1.05(1H, t); 1.55(2H, m); 2.39(1H); 3.11(1H); 4.01(2H); 6.24(1H); 6.36(1H); 6.98(1H); 7.37(1H); 7.48(1H); 12.47(1H).

실시예 6

(R)-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸)프로필]-2-하이드록시-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(IV)]의 제조

기계식 교반기, 열전쌍, 질소 유입구 및 냉각기가 장착된 1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 연속적으로 다음을 충전한다: (R)-3-클로로-a-에틸-2-티오펜에탄아민[화합물(III)] 14.5g, 4-클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온[화합물(II)] 10.9g, 2-프로판올(IPA) 35g 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 25㎖. 당해 혼합물을 70±2℃에서 7시간 동안 교반한 다음 반응물을 실온(22±3℃)으로 밤새도록 냉각시킨다. 혼합물을 시럽 41.4g으로 농축시키고 이어서 이를 에틸 아세테이트 425㎖ 속에 용해시킨다. 당해 용액을 물 125㎖, 5N 염화암모늄 용액 2×50㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 2×50㎖로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 농축하고, 여과에 의하여 수집된 고체로 화합물(IV)을 수득한다; m.p. 150 내지 152℃, 질량 스펙트럼(EI), m/z 328(6%), ¹H NMR(500㎒, DMSO) δ 0.91(3H, t); 1.8-1.6(2H, m); 3.1(1H, m); 3.95(1H, m); 5.9(1H, d); 7.0(1H, d); 7.3(1H, dd); 7.5(1H, d); 8.8(1H, d); 11.1(1H).

실시예 7

(R)-2-클로로-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(V)]의 제조

DIPEA 하이드로클로라이드 2당량을 함유한 (R)-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸)프로필]-2-하이드록시-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(IV)]의 톨루엔 용액(톨루엔 100㎖ 중의 0.1mol)을 60℃로 가열하고, 옥시염화인 20.6g을 10분에 걸쳐 교반하면서 첨가한다. 반응물을 60℃에서 반응이 완료할때까지(3시간) 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, 2N 염화나트륨 245g을 반응 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가한다. 이상(二相) 혼합물을 0℃에서 1 내지 2시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 실온으로 가온시킨다. 기저 수성 층을 유기 층으로부터 분리한다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 잔사를 25:75 에틸 아세테이트: 헵탄으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제시켜 화합물(V)을 수득한다. MS(EI), m/z 345(10%), ¹H NMR(500㎒, CDCl₂/CD₃OD) δ 1.0(3H, t); 1.5-1.8(2H, m); 2.9-3.2(2H, m); 3.8(1H, m); 6.5(1H, bd); 6.6(1H, d); 7.15(1H, d); 7.9(1H, d).

실시예 8

[3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3-니트로-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드[화합물(VII)]의 제조

(R)-2-클로로-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(V)]의 톨루엔 용액(톨루엔 100㎖ 중의 0.1mol)에, 325메쉬 탄산칼륨 28.5g을 첨가한 다음 연속적으로 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐사이클로펜탄[화합물(VI)] 33.7g을 한번에 첨가한다. 현탁액을 98±2℃로 6시간 동안 가열한다. 반응이 완료되면 현탁액을 실온으로 냉각하고 물 230g을 교반하면서 첨가한다. 수성 층을 제거하고, 14.5w/w% 염화 암모늄 용액을 교반하면서 유기 층에 충전한 다음, 기저 수성 층을 다시 제거한다. 물 100g을 첨가하고, 층들을 다시 분리한다. 톨루엔 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 60:40:5 에틸 아세테이트:헵탄:트리에틸아민으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VII)을 수득한다. 질량 스펙트럼(FAB-LRP), (M+H)⁺ 538(100%), ¹H NMR(500㎒, CDCl₃) δ 1.0(3H, t); 1.15(3H, t); 1.6(1H, m); 1.75(1H, m); 2.6(1H, m); 2.8(1H, m); 3.1(2H, m); 3.35(2H, m) 5.95(1H, d); 6.85(1H, d); 7.1(1H, d); 7.8(1H, d); 9.25(1H, d); 9.55(2H, d).

실시예 9

화합물(VII)의 톨루엔 용액(톨루엔 85㎖ 중의 0.09mol)에 메탄올 24g, IPA 18g 및 암모늄 아세테이트 54g을 교반하면서(15분) 충전한다. 이어서, 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 분말화 아연 금속 35g을 (발열성이 관찰되지 않을때까지) 소량으로 첨가한다. Zn 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 불균질 혼합물을 0℃로 냉각한다. 회색의 염을 0℃에서 여과하고, 톨루엔으로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 90:10:5 에틸 아세테이트:헵탄:트리에틸아민으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 화합물(VIII)을 수득한다. MS(M+H)⁺ 508(100%), ¹H NMR(500㎒, DMSO) δ 0.9(3H, t); 1.0(3H, t); 1.7-1.4(3H, m); 2.35(1H, m); 2.95(2H, m); 3.1(2H, m); 5.75(1H, d) 6.0(1H, d); 7.0(1H, d); 7.25(1H, d); 8.15(1H, m)

실시예 10

[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(IX)]의 연쇄 제조

기계식 교반기, 열전쌍, 질소 유입구 및 냉각기가 장착된 1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 연속적으로 다음을 충전한다: (R)-3-클로로-a-에틸-2-티오펜에탄아민[화합물(III)] 하이드로클로라이드 23.3g, 4-클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온[화합물(II)] 18.0g, 2-프로판올(IPA) 35g 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 33.3g. 배치를 70±2℃로 5 내지 7시간 동안 가열하면서 당해 혼합물을 가열한다. 반응물을 실온(22±3℃)으로 밤새도록 냉각시킨다. 아침에 톨루엔 240g을 반응 용기에 첨가하고, IPA/톨루엔을 80 내지 90℃에서 공비 증류시켜 제거하고, 압력을 감소시킨다. 잔류 IPA를 기체 크로마토그래피에 의해 모니터링(monitoring)한다.

IPA 수준이 0.1% 미만이면, (R)-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-2-하이드록시-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(IV)]을 함유한 수득한 액체/액체 이상 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 옥시염화인 20.6g을 교반하면서 10분에 걸쳐 첨가한다. 반응이 완료될때까지(2 내지 3시간) 반응물을 60℃에서 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 245g을 반응 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가한다. 이상 혼합물을 0℃에서 1 내지 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새도록 가온시킨다.

아침에, 기저 수성 층을 (R)-2-클로로-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-3-니트로-4-피리딘아민[화합물(V)]을 함유한 유기 층으로부터 분리시키고, 325메쉬 탄산칼륨 28.5g에 이어서 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐사이클로펜탄[화합물(VI)] 33.7g을 유기 층에 한번에 첨가한다. 현탁액을 98±2℃로 2 내지 6시간 동안 가열한다. 반응이 완료되면, 탈이온수 230g을 교반하면서 첨가한다. 수성 층을 제거하고, 14.5w/w% 염화암모늄 수용액을 교반하면서 유기 층에 충전시킨 다음 기저 수성 층을 다시 제거한다. 탈이온수 100g을 첨가하고, 층들을 다시 분리한다.

[3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3-니트로-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드[화합물(VII)]의 톨루엔 용액에 메탄올 24g, IPA 18g, 암모늄 아세테이트 54g을 교반하면서 충전시킨다(15분). 이어서, 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 분말화 아연 금속 35g을 (발열성이 관찰되지 않을때까지) 조금씩 첨가한다. Zn 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 불균질 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 회색 염을 여과하고, 톨루엔으로 세척한다. 여액{[3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-아미노-4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드[화합물(VIII)]의 톨루엔 용액}을 다음 반응에 직접 사용한다.

50±3℃로 가온시키면서 화합물(VIII)의 톨루엔 용액에 IPA 100g 및 교반된 혼합물을 첨가한다. 농축 염산 31g을 수분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 화합물(VIII)의 소모가 완료되면, 반응 온도를 22±3℃로 강하시키고 밤새도록 교반한다. 아침에, 현탁액을 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트 45g을 첨가한다. 당해 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 고체를 여과하고 차가운(0℃) IPA 및 실온의 에틸 아세테이트로 연속적으로 세척한다. 회색빛 도는 백색 필터케이크를 40±3℃에서 진공하에 10시간 동안 건조시켜 [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드를 디하이드로클로라이드 일수화물로서 수득한다. 융점: 135℃.

실시예 11

4-클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온[화합물(II)]의 제조

150㎖들이 플라스크를 2,4-디하이드록시-3-니트로피리딘[화합물(XII)] (10.0g, 0.064mol) 및 톨루엔(30㎖)으로 충전한다. 혼합물을 보통 속도로 교반하고, 47℃로 가온한다. 옥시염화인(POCl₃)(4.4g, 0.0289mol)을 10분에 걸쳐 주사기 펌프를 통하여 첨가하여, 49℃까지의 발열성을 낸다. N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)(2.22g, 0.017mol)을 10분에 걸쳐 첨가하여, 51℃까지의 발열성을 낸다. 또 다른 POCl₃ 분획(4.4g, 0.0289mol)을 10분에 걸쳐 첨가한 다음, DIPEA의 또 다른 분획(2.22g, 0.017mol)을 10분에 걸쳐 첨가한다. POCl₃의 제3 분획(4.4g, .0289mol)을 10분에 걸쳐 첨가한 다음, DIPEA의 제3 분획(2.22g, 0.017mol)을 10분에 걸쳐 첨가한 후, POCl₃의 최종 분획(4.4g, 0.0289mol)을 10분에 걸쳐(첨가된 POCl₃ 총량은 17.7g임) 첨가하고, 이어서, DIPEA의 최종 분획(2.22g, 0.017mol)을 10분에 걸쳐 첨가한다(첨가된 DIPE 총량은 8.9g임). 이어서, IPC가 화합물(XII)의 소모가 완료되었음을 나타낼때까지 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 20℃로 30분에 걸쳐 냉각시키고, 물 50㎖를 1.5시간에 걸쳐 첨가하여 온도를 47℃로 상승시킨다. 25℃로 냉각시키면서 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 배치를 물 15㎖로 2회 세척한 다음, 톨루엔 15㎖로 2회 세척하면서 여과한다. 생성물을 건조시켜 화합물(II)을 수득한다.

실시예 12

2,4-디하이드록시-3-니트로피리딘[화합물(XII)]의 제조

86% 인산(90㎖, 151.3g)과 3-시아노-4-메톡시-2(1H)-피리디논[화합물(X)] (30.0g, 0.20mol)을 기계식 교반기 및 환류 냉각기가 장착된 500㎖들이 플라스크 속에서 아르곤하에 합한다. 당해 혼합물을 오일욕중에서 175 내지 180℃에서 23시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 71℃로 냉각시키고 빙초산(90㎖, 94.5g)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 약 90분 동안 가열한다. 이어서, 발연 질산(밀도 = 1.52)(12.6g, 8.3㎖)을 15분에 걸쳐 조심스럽게 가하고(약한 발열성을 나타냄), 혼합물을 90 내지 95℃에서 2시간 동안 가열한다. 이어서, 물(90㎖)을 혼합물에 가하고, 90℃에서 1시간 동안 계속해서 가열한다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시키고, 소결된 유리 깔때기를 통하여, 여과하고, 잔사를 물로 세척하여 화합물(XIII)을 수득한다; m.p. 268℃; NMR(DMSO) δ7.44(1H, d); 6.0(1H, d); 3.5(2H).

실시예 13

[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(IX)의 제조

질소하에 블랭킷된(blanketed) 3구 환저 플라스크에, 5% Pt/C(Degussa type F101 Ra/W, 21.6g, 2.71mmol), 암모늄 포르메이트(34g, 543mmol), 화합물(VII)의 에틸 아세테이트 용액[화합물(VII) 29g을 함유한 110㎖, 54.3mmol) 및 메탄올(66g)을 기계적으로 교반하면서 충전한다. 흑색 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하여 불용성 화학종을 제거한다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 2×50㎖로 세척한다. 합한 여액에 농축 염산(40㎖)을 수분에 걸쳐 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 여과한 후 50℃에서 진공 오븐 속에서 건조하여 화합물(IX)을 회색빛 도는 백색 고체로서의 디하이드로클로라이드 일수화물로서 수득한다.

실시예 14

[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드[화합물(IX)]의 제조

500㎖ 파르 병(Paar bottle)에 5% 탄소상 Pt 1.8g(제조원: Adrich, wet, Degussa F101 RA/W) 및 화합물(VII)의 톨루엔 용액(톨루엔 50g 중의 8.9g, 16.6mmol)을 충전한다. 혼합물을 52PSI의 수소압하에 주위 온도에서 15시간 동안 진탕시킨다. 흑색 슬러리를 셀라이트를 통하여 여과하여 화합물(VIII)의 용액을 수득한다. 당해 용액에 2-프로판올(20g), 톨루엔(57g) 및 농축 염산(7.4g)을 20℃에서 연속적으로 첨가하고 용액을 기계적으로 교반하면서 45℃로 가온시킨다. 이 온도에서 2시간 후 황갈색 침전물을 여과하고 2-프로판올 20㎖로 세척한다. 필터 케이크를 45℃에서 6시간 동안 건조시켜 화합물(IX)을 디하이드로클로라이드 일수화물로서 수득한다.

실시예 15

냉각기 및 교반용 마그네틱 바(magnetic bar)가 장착된 3구 환저 플라스크에 디하이드로클로라이드 일수화물로서의 화합물(IX)(2.2g, 3.9mmol) 및 탈이온수(12g)를 연속적으로 가한다. 현탁액을 65℃로 가열하고, 탄산나트륨 수용액(탈이온수 5g 중의 Na₂CO₃ 1.7g, 65℃로 가온)을 첨가한다. 유기 상을 밝은 황갈색 오일로서 분리시킨다. 이어서, 트리에틸오르토포르메이트(6.8㎖, 41mmol)를 이상 혼합물에 첨가하고, 하부의 수성 층을 제거한다. 농축 HCl(90ul)을 첨가한 후, 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열한다. 용액을 70℃로 냉각시키고, n-부틸 아세테이트(10㎖)를 첨가하고, 유기 층을 포화 탄산나트륨에 이어서 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 주위 온도로 냉각시키고, 16시간 동안 교반한다. 여과 후에 50℃의 진공 오븐 속에서 건조시킴으로써 화합물(I)을 수득한다.

실시예 16

냉각기 및 교반용 마그네틱 바가 장착된 3구 환저 플라스크에 디하이드로클로라이드 일수화물로서의 화합물(IX)(2.0g, 3.6mmol) 및 탈이온수(12g)를 연속적으로 첨가한다. 현탁액을 65℃로 가열하고, 탄산나트륨 수용액(탈이온수 5g 중의 Na₂CO₃ 1.6g, 65℃로 가온시킴)을 첨가한다. 이어서, 트리에틸오르토포르메이트(9.0㎖, 54.3mmol)를 이상 혼합물에 첨가하고, 하부 수성 상을 제거한다. 유기 상을 탈이온수(5㎖)로 세척하고, 하부 층을 다시 제거한다. (1R)-(-)-10-캄포설폰산(42g, 0.18mmol)을 첨가한 후, 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하고 25℃에서 15시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 다시 70℃로 가온시키고, n-부틸 아세테이트(10㎖)를 가하고, 유기 층을 포화 탄산나트륨에 이어서 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 주위 온도로 냉각시키고, 16시간 동안 교반한다. 여과시킨 후 진공 오븐속에서 50℃에서 건조시켜 화합물(I)을 수득한다.

실시예 17

기계식 교반기, 열전쌍, 질소 유입구 및 냉각기가 장착된 250㎖들이 3구 환저 플라스크에 22℃에서 다음을 연속적으로 충전한다: 디하이드로클로라이드 일수화물로서의 화합물(IX) 8.4g, n-부틸 아세테이트 54.3g 및 포름아미딘 아세테이트 4.5g. 당해 현탁액을 90℃에서 2 내지 4시간 동안 가열하면서 교반한다. 반응 완료시[화합물(IX)의 소멸] 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고, 온난한 중탄산나트륨의 희석 용액에 이어서 온수 45g으로 세척한다. 수성 층을 제거한 후, 유기 용액을 활성 목탄 400mg 및 물 0.5g으로 처리하고, 45분 동안 교반하면서 70℃로 가열한다. 뜨거운 현탁액을 여과하고, 여액을 실온으로 냉각하고, 22℃에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 수득한 고체를 여과하여 수집하고, 부틸 아세테이트로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시킨다.

당해 기술분야의 숙련가는 본 발명이 본 발명의 목적을 수행하는데 잘 적용되고, 원래 갖고 있는 특성뿐만 아니라, 언급한 목적 및 이점도 수득한다는 것을 쉽사리 이해할 것이다. 본원에 기술된 화합물 및 방법은 대표적인 바람직한 양태로서 제시되거나, 예를 들려는 것이고, 본 발명의 영역을 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims

[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드를 오르토포르메이트 에스테르, 포름아미딘 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴을 포함하는, [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드의 제조방법.
제1항에 있어서, 반응이 포름아미딘 아세테이트를 사용하여 수행되는 방법.
제1항에 있어서, [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-아미노-4-[[1-[(3-클로로 -2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 가수분해시켜 [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드를 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 가수분해가 수성 염산의 존재하에 수행되는 방법.
삭제
제3항에 있어서, [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3-니트로-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 환원시켜 [3aR-[3aa,4a,6a(R*), 6aa]]-6-[[3-아미노-4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 환원이 수 습윤 탄소상 백금 및 암모늄 포르메이트의 존재하에, 아연 및 암모늄 아세테이트의 존재하에, 또는 수소의 존재하의 탄소상의 백금의 존재하에 수행되는 방법.
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제6항에 있어서, (R)-2-클로로-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-3-니트로-4-피리딘아민을 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐사이클로펜탄과 반응시켜 [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3-니트로-2-피리디닐]아미노]-N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 반응이 톨루엔 및 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 수행되는 방법.
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제11항에 있어서, (R)-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-2-하이드록시 -3-니트로-4-피리딘아민의 하이드록실 잔기를 클로로 그룹으로 치환시켜 (R)-2-클로로-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-3-니트로-4-피리딘아민을 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 치환이 옥시염화인의 존재하에 수행되는 방법.
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제14항에 있어서, 4-클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온을 (R)-3-클로로-a-에틸 -2-티오펜에탄아민과 반응시켜 (R)-N-[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]-2-하이드록시-3-니트로-4-피리딘아민을 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 반응이 이소프로판올 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행되는 방법.
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제17항에 있어서, 4-하이드록시-3-니트로-2(1H)-피리돈을 옥시염화인과 반응시켜 4-클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온을 형성시킴을 포함하는 방법.
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