CN1660842A - 用于制备环戊烷甲酰胺类化合物的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及[1S－[1a，2b，3b，4a(S*)]]－4－[7－[[1－(3－氯－2－噻吩基)甲基]丙基]氨基]－3H－咪唑并[4，5－b]吡啶－3－基]－N－乙基－2，3－二羟基环戊烷甲酰胺的制备方法，其中间体的制备方法，及所述中间体本身。

Description

用于制备环戊烷甲酰胺类化合物的中间体及其制备方法
发明领域
本发明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，即化合物I的制备方法，其中间体的制备方法，及所述中间体。
Figure A20051000377200051
化合物I适用作心血管剂，更尤其用作抗高血压和抗局部缺血剂，用作改善局部缺血性损伤或心肌局部缺血后的心肌梗塞面积的心脏保护剂，以及用作降低血浆类脂水平、血清甘油三酸酯水平、和血浆胆甾醇水平的抗脂肪分解剂。
例如，U.S.P.5364862公开了化合物I及相关化合物用作抗高血压和抗局部缺血剂，U.S.P.5561134公开了其用作心脏保护剂和抗脂肪分解剂。
相关进展
制备化合物I、其相关化合物及中间体的方法已由Spada等在1994.11.15出版的U.S.P.5364862和U.S.P.5561134中公开。
与以前公开的制备方法相比，本发明的制备方法可提高产率，纯度，中间体和最终产物的制备和/分离的容易性，并且可提供工业上更适用的反应条件和可操作性。
发明概述
本发明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，即化合物I的制备方法，其中间体的制备方法，以及所述的中间体本身。
发明详述
本发明优选的实施方案说明于流程I、II、III和IV中。
流程I
                      流程II
Figure A20051000377200072
                      流程III
本发明的一个实施方案涉及化合物I的制备方法，该方法包括，任选地在催化剂量的无机或有机酸的存在下，使[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)，与甲脒乙酸盐，或与原甲酸酯或二甲基甲酰胺缩二甲醇反应。优选地，该反应在一种有机溶剂，或有机溶剂的混合物，水，或一种有机溶剂或几种有机溶剂与水的混合物中进行。在按照本发明方法的一个特定实施方案中，优选该反应在乙酸正丁酯中与甲脒乙酸盐进行。在按照本发明方法的另一个特定实施方案中，优选地该反应在催化剂量的无机或有机酸，优选盐酸或樟脑磺酸的存在下，与原甲酸三乙酯进行。
本发明的一个优选实施方案是涉及一种优选以其结晶形式的化合物I的制备方法，该方法包括的步骤有，由其二氢氯化物盐形成化合物IX的游离碱，然后使所述游离碱与甲脒乙酸盐反应，这些步骤是以连环方式进行的，而无需化合物IX的游离碱的中间分离和提纯。
本发明的一个更优选的实施方案是涉及一种结晶形式的化合物I的制备方法，该方法包括使化合物IX的二氢氯化物盐与甲脒乙酸盐反应，而不用首先形成化合物IX的游离碱。
本发明的另一实施方案是涉及一种所述化合物IX的制备方法，该方法包括优选在一种有机溶剂，或有机溶剂的混合物，以及一种含水无机或有机酸的存在下，水解[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)。适宜的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃，四氢吡喃，和二噁烷。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的溶剂为甲醇，或甲苯与异丙醇的混合物。在本发明方法的一特定实施方案中，将化合物VIII进行水解生成化合物IX的优选混合物为四氢呋喃和盐酸水溶液，甲醇、乙醇、或异丙醇与盐酸水溶液，或者乙酸乙酯或乙酸乙酯和异丙醇与盐酸水溶液。
本发明的另一实施方案是涉及一种所述化合物VIII的制备方法，该方法包括优选地在一种有机溶剂或一种有机溶剂和水的混合物的存在下，还原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)。适宜的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，四氢吡喃，和二噁烷。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的溶剂为甲醇。
优选地，还原在约20～约90℃的温度范围内进行；更优选在进行还原的体系的回流温度下进行。在本发明的一个特定实施方案中，优选的温度为约65℃，或者在甲醇中进行的还原体系的回流温度。
在本领域公知的还原剂或这里所述的还原剂的存在下进行化合物VII至化合物VIII的还原。适用于还原的还原剂包括氯化亚铜(I)存在下的硼氢化钾，铁和盐酸水溶液，锌和氯化钙，在氢气存在下在碳上的铂或者在碳上的钯，在甲酸铵存在下在碳上的铂，在乙酸铵存在下的锌粉，以及在甲酸铵存在下在硫化碳上的铂。在本发明方法的特定实施方案中，优选的还原剂为水润湿的碳上的铂，或者在可将氢转移至要被还原的硝基基团的物质，优选乙酸铵存在下的锌粉，或者在氢气存在下在碳上的铂。
本发明的另一实施方案是涉及所述化合物VII的一种制备方法，该方法包括优选地在质子惰性的有机溶剂的存在下，使(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)与2R，3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷(化合物VI)反应。适用于该方法的质子惰性有机溶剂包括质子惰性的有机醚，芳烃，杂芳烃，脂族烃和质子惰性的有机酰胺。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的有机溶剂为甲苯。
按照本发明，化合物V与化合物VI的反应在一种碱存在下进行。适用于该反应的碱包括碱金属氢氧化物水溶液，碱金属碳酸盐水溶液，碱金属碳酸氢盐水溶液，和质子惰性的有机胺。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的碱为碳酸钾。
本发明的另一实施方案是涉及所述化合物V的一种制备方法，该方法包括优选地在一种质子惰性的有机溶剂的存在下，用氯基团置换(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)中的羟基部分。适用于该反应的质子惰性有机溶剂包括质子惰性的有机醚，芳烃，杂芳烃，脂族烃和质子惰性的有机酰胺。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的有机溶剂为甲苯。适用于进行置换的试剂包括草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，亚硫酰氯和磷酰氯。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的试剂为磷酰氯。
本发明的另一实施方案是涉及所述化合物IV的一种制备方法，该方法包括优选地在一种有机溶剂或几种有机溶剂的混合物，水，或一种有机溶剂或几种有机溶剂与水的混合物的存在下，使4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)与(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺(化合物III)反应。适宜的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，四氢吡喃，和二噁烷。优选溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，以及甲醇、乙醇或异丙醇与水的混合物。
按照本发明，化合物II与化合物III的反应在一种碱存在下进行。适用于该反应的碱包括碱金属氢氧化物水溶液，碱金属碳酸盐水溶液，碱金属碳酸氢盐水溶液，和质子惰性的有机胺。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的碱为N，N-二异丙基乙胺。
本发明的另一实施方案是涉及所述化合物II的一种制备方法，该方法包括在一种有机溶剂和一种碱的存在下，使4-羟基-3-硝基-2(1H)吡啶酮(化合物XII)与磷酰氯或亚硫酰氯，优选磷酰氯反应。适用于该反应的有机溶剂包括质子惰性的有机醚，芳烃，杂芳烃，脂族烃，卤代烃和质子惰性的有机酰胺。适宜的有机溶剂的例子包括甲苯，甲基叔丁基醚，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙酸丁酯，1-甲基-2-吡咯烷酮，氯仿，和二氯甲烷。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的有机溶剂为甲苯。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的碱为N，N-二异丙基乙胺。
本发明的另一实施方案是涉及化合物XII的一种制备方法，该方法包括对2-羟基-3-氰基-4-甲氧基吡啶进行水解和脱羧，得到2，4-二羟基吡啶，然后再对所述的2，4-二羟基吡啶进行硝化。在本发明方法的一个特定实施方案中，所述的水解、脱羧和硝化是以连环的方式进行的，而不需要所述2，4-二羟基吡啶的中间分离和提纯，优选地通过顺序地将2-羟基-3-氰基-4-甲氧基吡啶与浓磷酸、然后是冰醋酸、然后是硝酸进行加热。
本发明的一个优选实施方案是涉及化合物IX的二氢氯化物盐的制备方法，该方法包括的步骤有，将化合物II与化合物III反应形成化合物IV，然后用氯基团置换化合物IV中的羟基部分形成化合物V，然后将化合物V与化合物VI反应形成化合物VII，然后使化合物VII还原形成化合物VIII，然后在盐酸的存在下，水解化合物VIII，所述步骤是以连环的方式进行的，而无需中间体化合物VIII、VII、V或IV的中间分离和提纯。
本领域技术人员很清楚，羟基吡啶可以互变异构体吡啶酮的形式存在，吡啶酮可以互变异构体羟基吡啶的形式存在。因此，化合物II、III、X、XI和XII可以相应的羟基吡啶或吡啶酮，或者这两种形式的混合物的形式存在。
下面将进一步详述本发明，但其并不受下述实施例的限制。
实施例1
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物I)的制备
将[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)二氢氯化物一水合物(20g)悬浮在水(120ml)中，并将该混合物加热至65℃得到溶液。加入乙酸丁酯(84.7g)，然后加入碳酸钠(15.2g)在水(54g)中的溶液。将该混合物在55±5℃下搅拌约10分钟，然后分层，用盐水洗涤有机层。向有机层中加入甲脒乙酸盐(10.3g)，并将混合物在85±5℃下搅拌约2小时。使混合物冷却至55±℃，用5％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗。在55±5℃下向有机层中加入水(1.2g)，然后在约2小时内将混合物冷却至21±2℃。将该混合物搅拌12～24小时，过滤，用乙酸丁酯洗涤固体物质，52℃氮气吹除下真空干燥大约24小时，得到水合物形式的[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物I)，其含水约1.7％(w/w)。
1HNMR(200Mhz，DMSO)δ0.915(3H，t)；1.4(3H，t)；3.2-3.0(4H，m)；4.91(1H，d)；6.3(1H，d)；6.6(1H，bd)；6.9(1H，d)；7.4(1H，d)；7.8(1H，d)；8.05(1H，bt)；8.2(1H，s).
实施例2
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物I)的制备
室温下混合乙酸正丁酯(54.3g)和甲脒乙酸盐(4.5g，43mmol)。将该混合物加热至100℃，并在21分钟内加入[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)二氢氯化物一水合物(8.4g，15mmol)。100℃下搅拌该混合物1小时，然后冷却至80℃，并加入8％W/W的碳酸氢钠水溶液(90ml)。混合物搅拌5分钟，然后分层。用水(45g)洗涤有机层(保持在60℃以上)。然后将有机层用活性炭(0.42g)处理，并在75℃下搅拌45分钟。过滤反应物，并将滤液在1小时内冷却至22℃。将该混合物在22℃下搅拌2小时，过滤所得的固体，并用乙酸正丁酯(6ml)洗涤。将收集到的白色固体于50℃氮气流下真空干燥过夜，得到混合物I。
实施例3
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物I)的制备
室温下混合乙酸正丁酯(25.2g)和甲脒乙酸盐(2.81g，27mmol)。将该混合物加热至100℃，并于94～100℃下，在11分钟内加入化合物IX的二氢氯化物一水合物(8.4g，15mmol)在乙酸正丁酯(30.6g)中的室温浆液，用乙酸正丁酯(9.0g)冲洗以完全将浆液转移。将该混合物在100℃下搅拌30分钟。冷却混合物至80℃，并加入8％W/W的碳酸氢钠水溶液(90ml)。搅拌混合物5分钟，然后分层。用水(45g)洗涤有机层(保持在60℃以上)。然后将有机层用活性炭(0.42g)处理，并在75℃下搅拌45分钟。过滤反应物，然后在1小时内冷却至22℃。22℃下搅拌该混合物2小时，并通过过滤收集所得的固体，用乙酸正丁酯(5ml)洗涤，得到化合物I。
实施例4
[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物III)的制备
混合[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)(12.4g)、甲醇(32.4g)、和5％的在碳上的铂(水润湿，62.4％检定)(9.6g)。用氮气对该混合物进行脱气，并加入甲酸铵(10.0g)。将混合物在约65℃下加热4小时，冷却至23℃，经助滤剂(SulkaFloc 300)过滤，用乙酸乙酯(180.4g)冲洗。用5％的碳酸氢钠水溶液(50ml)，然后再用半饱和的氯化钠水溶液洗涤滤液。50℃下真空蒸发有机层，得到泡沫状的化合物VIII，无需将其作进一步处理，用于以下的反应。
实施例5
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)的制备
将化合物VIII(11.2g)与四氢呋喃(160g)混合，并在2分钟内加入浓盐酸(7.8ml)。将该混合物搅拌15小时，然后冷却至0～3℃，并再搅拌1小时。过滤混合物，并将固体用冷的(0～3℃)甲基叔丁基醚洗涤，然后于55±5℃氮气吹除下真空干燥48小时，得到二氢氯化物一水合物盐形式的化合物IX，熔点：135℃；MS(EI)，m/z 467(50％)，
1HNMR(500Mhz，DMSO)δ0.91(1H，t)；1.05(1H，t)；1.55(2H，m)；2.39(1H)；3.11(1H)；4.01(2H)；6.24(1H)；6.36(1H)；6.98(1H)；7.37(1H)；7.48(1H)；12.47(1H).
实施例6
(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)的制备
向一配有机械搅拌器、热电偶、氮气导入口和冷凝器的3颈1升圆底烧瓶中顺序地加入：14.5g(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺(化合物III)、10.9g 4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)、35g 2-丙醇(IPA)和25mlN，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。将该混合物在70±2℃下搅拌7小时，然后将反应物冷却过夜至室温(22±3℃)。将混合物浓缩至41.4g浆液，随后将其溶解在425ml乙酸乙酯中。用125ml水、2×50ml 5N的氯化铵溶液、和2×50m]饱和的氯化钠溶液洗涤该溶液，然后用硫酸钠干燥。将该溶液过滤、浓缩，并将所得的固体物质通过过滤收集，得到化合物IV，熔点：150～152℃。质谱(EI)，m/z 328(6％)，
1HNMR(500Mhz，DMSO)δ0.91(3H，t)；1.8-1.6(2H，m)；3.1(1H，m)；3.95(1H，m)；5.9(1H，d)；7.0(1H，d)；7.3(1H，dd)；7.5(1H，d)；8.8(1H，d)；11.1(1H).
实施例7
(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)的制备
将含2当量DIPEA氢氯化物的(R)N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)的甲苯溶液(0.1mol在100ml甲苯中)加热至60℃，并于搅拌下在10分钟内加入20.6g磷酰氯。在60℃下搅拌反应物，直至反应完成(3小时)。在冷却至0℃后，以保持反应温度低于10℃的速率加入245g 2N氯化钠。将该呈两相的混合物在0℃下搅拌1～2小时，然后使其加热至室温过夜。从有机层中分离出底部的含水层。将有机层在真空下浓缩，并将残余物用快速色谱(flashchromatography)提纯，洗脱液为25∶75的乙酸乙酯/庚烷，得到化合物V。MS(EI)，m/z 345(10％)。 1HNMR(500Mhz，CDCl3/CD3OD)δ1.0(3H，t)；1.5-1.8(2H，m)；2.9-3.2(2H，m)；3.8(1H，m)；6.5(1H，bd)；6.6(1H，d)；7.15(1H，d)；7.9(1H，d).
实施例8
[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)的制备
向(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)的甲苯溶液(0.1mol在100ml甲苯中)中连续地加入28.5g 325目的碳酸钾，然后一次性加入33.7g 2R，3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷(化合物VI)。将该悬浮液加热至98±2℃6小时。反应结束时将悬浮液冷却至室温，并搅拌下加入230g水。除去含水层，搅拌下向有机层中加入14.5w/w％的氯化铵溶液，然后再次除去底部的含水层。加入100g水，再次分层。真空下浓缩该甲苯溶液，并将残余物用快速色谱提纯，洗脱液为60∶40∶5的乙酸乙酯/庚烷/三乙胺，得到化合物VII。质谱(FAB-LRP)，(M+H)+538(100％)，
1HNMR(500Mhz，CDCl3)δ1.0(3H，t)；1.15(3H，t)；1.6(1H.m)；1.75(1H，m)；2.6(1H，m)；2.8(1H，m)；3.1，(2H，m)；3.35(2H，m)5.95(1H.d)；6.85(1H，d)；7.1(1H，d)；7.8(1H，d)；9.25(1H，d)；9.55(2H，d).
实施例9
[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)的制备
搅拌下(15分钟)向化合物VII的甲苯溶液中(0.09mol在85ml甲苯中)加入24g甲醇，18g IPA和54g乙酸铵。然后每次少量地加入35g粉末状的金属锌(直至无放热发生)，同时保持反应物的温度低于40℃。加完锌后，在40℃下搅拌反应混合物30分钟，然后冷却非均相的混合物至0℃。0℃下过滤灰色盐，并用甲苯洗涤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物用快速色谱提纯，洗脱液为90∶10∶5的乙酸乙酯/庚烷/三乙胺，得到化合物VIII。MS(M+H)+508(100％)，1HNMR(500Mhz，DMSO)δ0.9(3H，t)；1.0(3H，t)；1.7-1.4(3H，m)；2.35(1H，m)；2.95(2H，m)；3.1，(2H，m)；5.75(1H，d)6.0(1H.d)；7.0(1H，d)；7.25(1H，d)；8.15(1H，m).
实施例10
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)的连环制备
向一配有机械搅拌器、热电偶、氮气导入口和冷凝器的3颈1升圆底烧瓶中顺序地加入：23.3g(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺(化合物III)氢氯化物、18.0g 4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)、35g 2-丙醇(IPA)和33.3g N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。搅拌该混合物，同时加热至70±2℃5～7小时。然后使反应物冷却过夜至室温(22±3℃)。早晨向反应物中加入240g甲苯，并通过在80～90℃和减压下蒸馏，共沸除去IPA/甲苯。残余的IPA由气相色谱检测。
当IPA的含量低于0.1％时，将所得的含有(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)的液/液两相混合物冷却至60℃，并于搅拌下在10分钟内加入20.6g磷酰氯。在60℃下搅拌反应物，直至反应完成(2～3小时)，然后将其冷却至0℃，并以保持反应温度低于10℃的速率加入245g 2N氢氧化钠水溶液。将该两相混合物在0℃下搅拌1～2小时，然后将其加热至室温过夜。
早上，从含有(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)的有机层中分离出底部含水层，并将28.5g 325目的碳酸钾，然后是33.7g 2R，3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷(化合物VI)一次性加入到有机层中。将该悬浮液加热至98±2℃2～6小时。当反应结束时，在搅拌下加入230g去离子水。除去含水层，搅拌下向有机层中加入14.5w/w％的氯化铵水溶液，然后再次除去底部的含水层。加入100g去离子水，再次分层。
搅拌下(15分钟)向[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)的甲苯溶液中加入24g甲醇，18g IPA和54g乙酸铵。然后每次少量地加入35g粉末状的金属锌(直至无放热发生)，同时保持反应物的温度低于40℃。加完锌后，在40℃下搅拌反应混合物30分钟，然后冷却非均相的混合物至0℃。过滤灰色盐，并用甲苯洗涤。滤液([3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)的甲苯溶液)直接用于下一步反应。
向化合物VIII的甲苯溶液中加入100g IPA并搅拌该混合物，同时将其加热至50±3℃。在几分钟内缓慢地加入31g浓盐酸。当化合物VIII消耗完后，将反应温度降低至22±3℃并搅拌过夜。早上，将悬浮液冷却至0℃，并加入45g乙酸乙酯。在该温度下搅拌1小时后，将固体过滤并顺序地用冷的(0℃)IPA和室温的乙酸乙酯洗涤。40±3℃下，将近乎纯白色的滤饼真空下干燥10小时，得到二氢氯化物一水合物形式的[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺。熔点：135℃。
实施例11
4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)的制备
向150ml的烧瓶中加入2，4-二羟基-3-硝基吡啶(化合物XII)(10.0g，0.064mol)和甲苯(30ml)。将该混合物以中等速率搅拌并加热至47℃。通过注射器泵在10分钟内加入磷酰氯(POCl3)(4.4g，0.0289mol)，由于放热温度升至49℃。在10分钟内加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.22g，0.017mol)，由于放热温度升至51℃。10分钟内加入另一部分POCl3(4.4g，0.0289mol)，然后在10分钟内加入另一部分DIPEA(2.22g，0.017mol)。在10分钟内加入第三部分POCl3(4.4g，0.0289mol)，然后在10分钟内加入第三部分DIPEA(2.22g，0.017mol)，随后在10分钟内加入最后一部分POCl3(4.4g，0.0289mol)(总共加入的POCl3为17.7g)，然后在10分钟内加入最后一部分DIPEA(2.22g，0.017mol)(总共加入的DIPEA为8.9g)。然后在50℃搅拌反应物5小时，直至IPC指示化合物XII已消耗完全。使反应物在30分钟内冷却至20℃，并在1.5小时内加入50ml水使温度升至47℃。将该混合物搅拌4小时，同时冷却至25℃。将该混合物过滤并用15ml水洗涤两次，然后再用15ml甲苯洗涤两次。干燥产物，得到化合物II。
实施例12
2，4-二羟基-3-硝基吡啶(化合物XII)的制备
在一配有机械搅拌和回流冷凝器的500ml烧瓶中，于氩气下混合86％的磷酸(90ml，151.3g)和3-氰基-4-甲氧基-2(1H)吡啶酮(化合物X)(30.0g，0.2mol)。将该混合物在油浴中于175～180℃下加热23小时。将反应混合物冷却至71℃并加入冰醋酸(90ml，94.5g)，然后将该混合物在90℃下加热约90分钟。在15分钟内小心地加入发烟硝酸(密度＝1.52)(12.6g，8.3ml)(有温和的放热)，将该混合物在90～95℃下加热2小时。然后向混合物中加入水(90ml)并在90℃下继续加热1小时。然后将该混合物在搅拌下缓慢地冷却至室温，经烧结玻璃漏斗过滤并用水洗涤残余物，得到化合物XII，熔点：268℃；NMR(DMSO)δ7.44(1H，d)；6.0(1H，d)；3.5(2H)。
实施例13
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)的制备
机械搅拌下向一氮气保护的3颈圆底烧瓶中顺序地加入5％Pt/C(Degussa type F101 RA/W，21.6g，2.71mmol)，甲酸铵(34g，543mmol)，化合物VII的乙酸乙酯溶液(110ml含有29g化合物VII，54.3mmol)和甲醇(66g)。将该黑色的悬浮液在60℃下加热6小时，冷却至室温，并经硅藻土过滤除去不溶物质。用2×50ml乙酸乙酯洗涤滤饼。搅拌下在几分钟内向合并的滤液中加入浓盐酸(40ml)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。过滤后在真空烘箱中于50℃下干燥，得到近乎纯白色的固体状、二氢氯化物一水合物形式的化合物IX。
实施例14
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)的制备
向一500ml Paar瓶中加入1.8g 5％碳上的铂(Aldrich，wet，Degussa F101 RA/W)，和化合物VII的甲苯溶液(8.9g，16.6mmol，50g甲苯)。室温下将该混合物于氢气压力为52PSI下振动15小时。将该黑色的浆液经硅藻土过滤，得到化合物VIII的溶液。20℃下向该溶液中依次加入2-丙醇(20g)、甲苯(57g)和浓盐酸(7.4g)，并在机械搅拌下将该溶液加热至45℃。该温度下2小时后，对棕褐色的沉淀物进行过滤并用20ml2-丙醇洗涤。45℃下将滤饼干燥6小时，得到二氢氯化物一水合物形式的化合物IX。
实施例15
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶]-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物I)的制备
向一配有冷凝器和磁力搅拌棒的3颈圆底烧瓶中顺序地加入二氢氯化物一水合物形式的化合物IX(2.2g，3.9mmol)和去离子水(12g)。将该悬浮液加热至65℃，并向其中加入碳酸钠的水溶液(1.7g Na2CO3在5g去离子水中，加热至65℃)。有机相以淡棕褐色油状物的形式分离出。然后向该两相的混合物中加入原甲酸三乙酯(6.8ml，41mmol)，并除去底部的含水层。加入浓盐酸(90ul)后，将其在80℃下加热5小时。将该溶液冷却至70℃，加入乙酸正丁酯(10ml)，并将有机层用饱和碳酸钠，然后用水，再用盐水洗涤。将有机层冷却至室温并搅拌16小时。过滤后于50℃下在真空烘箱中干燥，得到化合物I。
实施例16
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物I)的制备
向一配有冷凝器和磁力搅拌棒的3颈圆底烧瓶中顺序地加入二氢氯化物一水合物形式的化合物IX(2.0g，3.6mmol)和去离子水(12g)。将该悬浮液加热至65℃，并向其中加入碳酸钠的水溶液(1.6g Na2CO3在5g去离子水中，加热至65℃)。然后向该两相的混合物中加入原甲酸三乙酯(9.0ml，54.3mmol)，并除去底部的含水层。用去离子水(5ml)洗涤有机层，并再次除去底层。加入(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(42mg，0.18mmol)后，将该溶液在80℃下加热2小时，在25℃下加热15小时。将该反应混合物再加热至70℃，加入乙酸正丁酯(10ml)，并将有机层用饱和碳酸钠，然后用水，再用盐水洗涤。将有机层冷却至室温并搅拌16小时。过滤后于50℃下在真空烘箱中干燥，得到化合物I。
实施例17
[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物I)的制备
22℃下，向一配有机械搅拌器、热电偶、氮气导入口和冷凝器的3颈250ml圆底烧瓶中顺序地加入：8.4g二氢氯化物一水合物形式的化合物IX、54.3g乙酸正丁酯和4.5g甲脒乙酸盐。搅拌该悬浮液同时将其加热至90℃2～4小时。反应完全后(化合物IX消失)将反应混合物冷却至60℃，并用温的碳酸氢钠的稀溶液洗涤，然后再用45g温水洗涤。除去含水层后，将有机溶液用400mg活性炭和0.5g水处理，并在搅拌下将其加热至70℃45分钟。过滤该热的悬浮液，并将滤液冷却至室温，在22℃下再搅拌2小时。通过过滤收集所得的固体，用乙酸丁酯洗涤，并于50℃在真空烘箱中干燥。
本领域技术人员将很容易意识到，本发明很适于完成本发明的目的，并达到所提及的目的和优点，以及它们所固有的优点。这里所述的化合物和方法是优选实施方案的代表，或者是说明性的，并不是要限制本发明的范围。

Claims (10)

1.一种制备[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺的方法，该方法包括在水润湿的碳上的铂和甲酸铵的存在下，还原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺。
2.一种制备[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺的方法，该方法包括在锌和乙酸铵的存在下，还原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺。
3.一种制备[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺的方法，该方法包括在碳上的铂和氢气的存在下，还原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺。
4.一种制备[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺的方法，该方法包括在碱金属碳酸盐的存在下，将(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺与2R，3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷反应。
5.一种制备(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺的方法，该方法包括置换(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺中的羟基部分。
6.一种制备(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺的方法，该方法包括将4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮与(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺反应。
7.一种制备4-羟基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮的方法，该方法包括对2-羟基-3-氰基-4-甲氧基吡啶进行水解和脱羧，得到2，4-二羟基吡啶，然后对所述的2，4-二羟基吡啶进行硝化。
8.权利要求7的方法，其中所述的水解、脱羧和硝化以连环的方式进行，而无需所述2，4-二羟基吡啶的中间分离和提纯。
9.一种制备[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二氢氯化物盐的方法，该方法包括将4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮与(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺反应形成(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺，然后用氯基团置换(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺中的羟基部分，形成(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺，然后将(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺与2R，3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷反应，形成[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基，然后还原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基，形成[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺，然后在盐酸的存在下水解[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺，所述步骤以连环的方式进行，而无需中间化合物[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺、[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺、(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺、或(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺的中间分离和提纯。
10.(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7291603B2 (en) * 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2095960T3 (es) * 1990-09-25 1997-03-01 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos que tienen propiedades antihipertensivas y antiisquemicas.
HRP980375A2 (en) * 1997-07-03 1999-04-30 Argyrios Georgios Arvanitis Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
ES2191489T3 (es) * 1998-12-21 2003-09-01 Aventis Pharma Inc Proceso para preparar derivados de deaza-adenosina sustituidos en n6.

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