BG63805B1 - Получаване на [1s-(1а,2в,3в,4а(s*)]-4-[7-[[[1-(3-хлор-2-тиенил) метил]пропил]амино]-3н-имидазо[4,5-в]пиридин-3-ил]-n-етил- 2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид - Google Patents

Получаване на [1s-(1а,2в,3в,4а(s*)]-4-[7-[[[1-(3-хлор-2-тиенил) метил]пропил]амино]-3н-имидазо[4,5-в]пиридин-3-ил]-n-етил- 2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид Download PDF

Info

Publication number
BG63805B1
BG63805B1 BG103484A BG10348499A BG63805B1 BG 63805 B1 BG63805 B1 BG 63805B1 BG 103484 A BG103484 A BG 103484A BG 10348499 A BG10348499 A BG 10348499A BG 63805 B1 BG63805 B1 BG 63805B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
chloro
thienyl
methyl
propyl
Prior art date
Application number
BG103484A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103484A (bg
Inventor
Michael O'brian
Herve Garcia
Patrick Leon
Tory POWNER
Laurence REILLY
Harshavadan SHAH
Michael Thompson
Ching TSUEI
Benoit VANASSE
Francis WALTHER
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of BG103484A publication Critical patent/BG103484A/bg
Publication of BG63805B1 publication Critical patent/BG63805B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до методи за получаване на [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]-4-[7-[[1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b] пиридин-3-ил]-N-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид, до методи за получаване на негови междинни съединения и до посочените междинни съединения.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на [lS-[la,2b,3b,4a(S*)]]-4[7- [ [ [1- (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид, т.е. съединение I
методи за получаване на негови междинни съединения и до самите междинни съединения.
Съединение I е ефикасно като кардиоваскуларен агент, по-специално, като антихипертоничен и антиисхемичен агент, като кардиозащитен агент, който понижава исхемичното поражение или степента на инфаркт на миокарда, вследствие на исхемия на миокарда, и като антилиполитичен агент, който понижава нивата на липиди в плазмата, нивата на триглицериди в серума и нивата на холестерол в плазмата.
Например, в US 5 364 862 се описва, че съединение I и свързаните с него съединения са 5 ефикасни като антихипертонични и антиисхемични агенти, а в US 5 561 134 се описва тяхното приложение като кардиозащитни и липолитични агенти.
Предшестващо състояние на техниката
Методи за получаване на съединение I, свързаните с него съединения и неговите междинни съединения са описани в Spada et al., в US 5 15 364 862, публикуван на 15 ноември 1994 г. и в US Patent No. 5 561 134.
По методите за получаване съгласно настоящото изобретение се постигат по-високи добиви, чистота, лесно получаване и/или изолиране 20 на междинните съединения и крайния продукт и промишлено приложими реакционни условия и преработваемост от досегашните описани методи за получаване.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на [lS-[la,2b,3b,4a(S*)]]-4[7- [ [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] 30 ЗН-имидазо [4,5-в] пиридин-3-ил] -№етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид, т.е. съединение I, методи за получаване на негови междинни съединения и до самите междинни съединения.
Предпочитаните аспекти на настоящото 35 изобретение са илюстрирани посредством схеми I, II и III.
Схема!
Схема II
Схема III
Един аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение I, включващ взаимодействие на [lS-[la,2b, ЗЬ,4а (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -N-етил2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид, (съединение IX) с формамидинацетат, или с ортоформиатен естер, или диметилформамид диметилацетал, възможно в присъствие на каталитично количество неорганична или органична киселина. За предпочитане, реакцията да се провежда в органичен разтворител, вода или смес на органичен разтворител или разтворители с вода. В специален аспект на методите съгласно настоящото изобретение, реакцията се провежда, за предпочитане, с формамидин ацетат в n-бутилацетат. В друг специален аспект на методите съгласно настоящото изобретение реакцията се провежда, за предпочитане, с тиенилортоформиат в присъствие на каталитично количество неорганична или органична киселина, за предпочитане, солна киселина или камфорсулфонова киселина.
Предпочитан аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение I, за предпочитане в кристално състояние, включващ етапи на образуване на свободна база на съединения IX от негов дихидрохлорид, последвано от взаимодействие на споменатата свободна база с формамидинацетат, като споменатите етапи се осъществяват последователно, без необходимост от междувременно изолиране и пречистване на свободната база на съединение IX.
По-предпочитан аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение I в кристално състояние, включващ взаимодействие на хидрохлорид на съединение IX с формамидин ацетат, без първоначално да се формира свободна база на съединение IX.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение IX, включващ хидролиза на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино-М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4карбоксамид (съединение VIII), за предпочитане в присъствие на органичен разтворител или смес на органични разтворители и водна минерална или органична киселина. Примери на подходящи органични разтворители включват метанол, етанол, изопропанол, етилацетат, толуен, тетрахидрофуран, тетрахидропиран и диоксан. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпо читаният разтворител е метанол, или смес на толуен или изопропанол. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаната смес за провеждане на хидролизата на съединение VIII до съединение IX съдържа тетрахидрофуран и водна солна киселина, метанол, етанол или изопропанол и водна солна киселина, или етилацетат или етилацетат и изопропанол и водна солна киселина.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение VIII, включващ редуциране на [3aR- [3aa,4a,6a(R*), баа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино-М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид (съединение VII), за предпочитане, в присъствие на органичен разтворител или смес на органични разтворители и вода. Примери на подходящи органични разтворители включват метанол, етанол, изопропанол, етилацетат, тетрахидрофуран, тетрахидропиран и диоксан. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаният разтворител е метанол.
Редукцията се провежда, за предпочитане, в температурния интервал от около 20°С до около 90°С; повече се предпочита при кипене на обратен хладник на системата, в която се осъществява редукцията. В специален аспект на методите съгласно изобретението, предпочитаната температура е около 65°С или кипене на обратен хладник на редукционната система в метанол.
Редукцията на съединение VII до съединение VIII протича в присъствие на известни на специалистите редуциращи агенти, описани подолу. Редуциращите агенти, подходящи за редукцията, включват калиев борхидрид в присъствие на меден (I) хлорид, железен хлорид и водна солна киселина, цинков и калциев хлорид, платина върху въглен или паладий върху въглен в присъствие на водород, платина върху въглен в присъствие на амониев формиат, цинков прах в присъствие на амониев ацетат и платина върху сулфидиран въглен в присъствие на амониев формиат. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаният редуциращ агент е платина върху омокрен с вода въглен или цинков прах в присъствие на вещества, способни да пренасят водород към нитрогрупата, която ще се редуцира, за предпочитане, амониев ацетат или платина върху въглен в присъствие на водород.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение VII, включващ взаимодействие на (Ю-2-хлор-Ь1-[1[ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -З-нитро-4-пиридинамин (съединение V) с 2И,38-изопропилидендиокси-41?-амино-1 S-етиламино карбонилциклопентан (съединение VI), за предпочитане, в присъствие на апротонен органичен разтворител. Апротонните органични разтворители, подходящи за споменатата реакция, включват апротонни органични етери, ароматни въглеводороди, хетероароматни въглеводороди, алифатни въглеводороди и апротонни органични амиди. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаният органичен разтворител е толуен.
Съгласно изобретението взаимодействието на съединение V със съединение VI протича в присъствие на база. Базите, подходящи за това взаимодействие, включват водни алкални метални хидроксиди, водни алкални метални карбонати, водни алкални метални бикарбонати и апротонни органични амини. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаната база е калиев карбонат.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединение V при заместване на хидроксилната част на (R)-N-[l-[(3хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-З-нитро-4-пиридинамин (съединение IV) с хлорна група, за предпочитане в присъствие на апротонен органичен разтворител. Апротонни органични разтворители, подходящи за споменатата реакция, включват апротонни органични етери, ароматни въглеводороди, хетероароматни въглеводороди, алифатни въглеводороди и апротонни органични амиди. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаният органичен разтворител е толуен. Агентите, подходящи за осъществяване на заместването, включват оксалилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентахлорид, тионилхлорид и фосфорен оксихлорид. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаният агент е фосфорен оксихлорид.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединение IV, включващ взаимодействие на 4-хлор-З-нитропиридин2(1Н)-он (съединение II) с (R)-3-хлор-а-етил2-тиофенетанамин (съединение III), за предпочитане в присъствие на органичен разтворител или смес на органични разтворител и,-вода или смес на органичен разтворител или разтворители и вода. Примери на подходящи органични разтворители включват метанол, етанол, изопропанол, ети лацетат, тетрахидрофуран, тетрахидропиран и диоксан. Примери на подходящи разтворители включват метанол, етанол, изопропанол и смес на метанол, етанол или изопропанол и вода.
Съгласно настоящото изобретение взаимодействието на съединение II със съединение III протича в присъствие на база. Базите, които са подходящи за това взаимодействие, включват водни алкални метални хидроксиди, водни алкални метални карбонати, водни алкални метални бикарбонати и апротонни органични амини. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаната база е Ν,Ν-диизопропилетиламин.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединение II, включващ взаимодействие на 4-хидрокси-3-нитро-2(1Н)-пиридон (съединение XII) с фосфорен оксихлорид или тионилхлорид, за предпочитане, фосфорен оксихлорид, в присъствие на органичен разтворител и в присъствие на база. Органичните разтворители, подходящи за това взаимодействие, включват апротонни органични етери, ароматни въглеводороди, хетероароматни въглеводороди, алифатни въглеводороди и апротонни органични амиди. Примери за подходящи органични разтворители са толуен, метил-Рбутил етер, диметилформамид, етилацетат, бутилацетат, 1-метил-2пиролидинон, хлороформ и дихлорметан. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаният органичен разтворител е толуен. В специален аспект на методите съгласно изобретението предпочитаната база е Ν,Ν-ди-изопропилетиламин.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединение XII, включващ хидролиза и декарбоксилиране на 2-хидрокси-З-циано-4-метоксипиридин до получаване на 2,4-дихидроксипиридин, последвано от нитриране на споменатия 2,4-дихидроксипиридин. В специален аспект на методите съгласно изобретението споменатите хидролиза, декарбоксилиране и нитриране се осъществяват последователно без необходимост от междинни изолиране и пречистване на споменатия 2,4-дихидроксипиридин, за предпочитане чрез последователно нагряване на 2-хидрокси-3-циано-4-метоксипиридина с концентрирана фосфорна киселина, след това с ледена оцетна киселина, след това с азотна киселина.
Предпочитан аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на дихидрохлорид на съединение IX, включващ етапите на взаимо действието на съединение II със съединение III до получаване на съединение IV, последвано от заместване на хидроксилната част на съединение IV с хлорна група до получаване на съединение V, последвано от взаимодействие на съединение V със съединение VI до получаване на съединение VII, последвано от редуциране на съединение VII до съединение VIII, последвано от хидролиза на съединение VIII в присъствие на солна киселина като споменатите етапи се осъществяват последователно без необходимост от междинни изолиране и пречистване на междинните съединение VIII, VII, V или IV.
За специалистите в областта е очевидно, че хидроксипиридините могат да съществуват като тавтомерните пиридинони и, че пиридиноните могат да съществуват като тавтомерни хидроксипиридини. Следователно, съединения II, III, X, XI и XII могат да съществуват под формата на съответния хидроксипиридин или пиридон, или като смес от двете форми.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Получаване на [lS-[la,2b,3b,4a (S*) ]]-4-[7-[[1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение I).
[ 1S- [ 1 a,2b,3b,4a (S·) ] ] -4- [ [ (З-амино-4- [ [ 1 (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -N-етил-
2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение IX) дихидрохлорид монохидрат (20 g) се суспендира във вода (120 ml) и сместа се нагрява до 65°С до получаване на разтвор. Прибавя се бутилацетат (84,7 g) последван от натриев карбонат (15,2 g) и вода (54 g). Сместа се разбърква при 55 ± 5°С в продължение на 10 min, след това слоевете се разделят и органичният слой се промива с разсол. Към органичния слой се прибавя формамидин ацетат (10,3 g) и сместа се разбърква при 85 ± 5°С в продължение на 2 h. Сместа се охлажда до 55 ± 5°С, промива се с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода. Към органичния слой при 55 ± 5°С се прибавя вода (1,2 g), след това сместа се охлажда до 21 ± 2°С в продължение на около 2 h. Сместа се разбърква в продължение на от 12 до 24 h, филтрува се, твърдото вещество се промива с бутилацетат и се суши под вакуум с продухване на азот при 52°С в продължение на 24 h до получаване на [IS- [1а,2Ь,ЗЬ,4а (S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] про пил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение I) като хидрат, съдържащ около 1,7% (тегл./тегл.) вода. 'HNMR (200 MHz, DMSO) 5 0,915 (ЗН, t); 1,4 (ЗН, t); 3,2-3,0 (4Н, ш); 4,91 (1Н, d); 6,3 (1Н, d); 6,6 (1Н, bd); 6,9 (1Н, d); 7,4 (1Н, d); 7,8 (1Н, d); 8,05 (1Н, bt);
8,2 (1Н, s).
Пример 2. Получаване на [IS- [1а,2Ь,ЗЬ,4а (S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение I).
N-бутилацетат (54,3 g) и формамидинацетат (4,5 g, 43 mmol) се смесват при стайна температура. Сместа се нагрява до 100°С и [lS-[la,2b, 3b,4a (S·) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил]амино] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение IX) дихидрохлорид монохидрат (20 g, 15 mmol) се смесват в продължение на 21 min. Сместа се разбърква при 100°С в продължение на 1 h, след което се охлажда до 80°С и се прибавят 8% тегл./тегл. воден разтвор на натриев бикарбонат (90 ml). Сместа се разбърква в продължение на 5 min и след това слоевете се разделят. Органичният слой, който се държи при над 60°С, се промива с вода (45 g). След това органичният слой се третира с активиран активен въглен (0,42 g) и се разбърква при 75°С в продължение на 45 min. Реакционната смес се филтрува и филтратът се охлажда до 22°С в продължение на 1 h. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 22°С и полученото твърдо вещество се филтрува и промива с n-бутилацетат (6 ml). Смесеното бяло твърдо вещество се суши под вакуум в продължение на една нощ при 50°С и продухване на азот до получаване на съединение I.
Пример 3. Получаване на [lS-[la,2b,3b,4a (S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение I).
N-бутилацетат (25,2 g) и формамидин ацетат (2,81 g, 27 mmol) се смесват при стайна температура. Сместа се нагрява до 100°С и при 94 до 100°С и в продължение на 11 min се прибавя суспензията от стайната температура на съединение IX дихидрохлорид монохидрат (8,4 g, 15 mmol) в n-бутилацетат, промива се с n-бутилацетат (9,0 g) за завършване на пренасянето на суспензията. Сместа се разбърква до 100°С в продължение на min. Реакционната смес се охлажда до 80°С и се прибавят 8% тегл./тегл. воден разтвор на натриев бикарбонат (90 ml). Сместа се разбърква в продължение на 5 min и след това слоевете се разделят. Органичният слой, който се държи при над 60°С, се промива с вода (45 g). След това органичният слой се третира с активиран активен въглен (0,42 g) и се разбърква при 75°С в продължение на 45 min. Реакционната смес се филтрува и филтратът се охлажда до 22°С в продължение на 1 h . Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 22°С и полученото твърдо вещество се филтрува и промива с п-бутилацетат (5 ml) до получаване на съединение I.
Пример 4. Получаване на [3aR-[3aa,4a,6a (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] аминоМ-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-
1.3- диоксол-4-карбоксамид (съединение VIII).
[3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (3хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2пиридинил] амино] -М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид (съединение VII) (12,4 g), метанол (32,4 g) и 5% платина върху въглен (навлажнен с вода, 62,4% проба) (9,6 g) се смесват. Сместа се дегазира с азот и се прибавя амониев формиат (10,0 g). Сместа се нагрява при около 65°С в продължение на 4 h, охлажда се до 23°С, филтрува се през филтрувална маса за образуване на филтриращ слой (SulkaFIoc 300) и се изплаква с етилацетат (180,4 g). Филтратът се промива с 5% воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml), след това с полунаситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се изпарява под вакуум при 50°С до получаване на съединение VIII под формата на пяна, която се използва в следващата реакция без по-нататъшно третиране.
Пример 5. Получаване на [IS-[1а,2Ь,ЗЬ,4а (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -N-етил-
2.3- дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение IX).
Съединение VIII (11,2 g) се смесва с тетрахидрофуран (160 g) и в продължение на 2 min се прибавя концентрирана солна киселина (7,8 ml). Сместа се разбърква в продължение на 15 h, след това се охлажда до 0-3°С и се разбърква в продължение на още 1 h. Сместа се филтрува и твърдото вещество се промива със студен (0-3°С) метил t-бутилов етер, след това се суши под вакуум при 55 ± 5°С и продухване на азот в продължение на 48 h до получаване на съединение IX като дихидрохлорид монохидрат, т.е. 135°С; MS (EI), т/ z 467 (50%); 'HNMR (500 MHz,DMSO) δ 0,91 (1Н, t); 1,05 (1H, t); 1,55 (2H, m); 2,39 (1H); 3,11 (1H); 4,01 (2H); 6,24 (1H); 6,36 (1H); 6,98 (1H); 7,37 (1H); 7,48 (1H); 12,47 (1H).
Пример 6. Получаване на (R)-N-[1-((3хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-З-нитро-4-пиридинамин (съединение IV).
В тригьрлена еднолитрова облодънна колба, снабдена с механична бъркалка, термодвойка, вход за азот и хладник, последователно се зареждат: 14,5 g (И)-З-хлор-а-тиофенетанамин (съединение III), 10,9 g 4-хлор-3-нитропиридин-2(1Н)он (съединение II), 35 g 2-пропанол (IPA) и 25 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин (D1PEA). Сместа се разбърква при 70°С ± 2°С в продължение на 7 h преди реакционната смес да се остави да се охлажда една нощ до стайна температура (22°С ± 3°С). Сместа се концентрира до 41,4 g от сиропа, който след това се разрежда с 425 ml етилацетат. Разтворът се промива със 125 ml вода, 2 х 50 ml 5N разтвор на амониев хлорид и 2 х 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид преди сушене върху натриев сулфат. Разтворът се филтрува и концентрира и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване до получаване на съединение IV, т.т. 150-152°С; MS (EI), m/z 328 (6%); 'HNMR (500 MHz, DMSO) δ 0,91 (ЗН, t); 1,8-1,6 (2H, m); 3,1 (1H, m); 3,95 (1H, m); 5,9 (1H, d); 7,0 (1H, d);
7,3 (1H, dd);7,5(lH, d); 8,8 (1H, d); 11,1 (1H).
Пример 7. Получаване на (R)-2-xaop-N[ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -З-нитро-4пиридинамин (съединение V).
Разтвор на (R)-N- [1-[(3-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-3-нитро-4-пиридинамин (съединение IV) в толуен (0,1 mol в 100 ml толуен), съдържащ 2 еквивалента Ν,Ν-диизопропилетиламин хидрохлорид, се нагрява до 60°С и при разбъркване в продължение на 10 min се прибавят 20,6 g фосфорен оксихлорид. Реакционната смес се разбърква при 60°С до хомогенизиране (3 h). След охлаждане до 0°С се прибавят 245 g 2N натриев хлорид с такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под 10°С. Двуфазната смес се разбърква 1-2 h при 0°С, преди да се остави да се загрее до стайна температура в продължение на една нощ. Долният воден слой се отделя от органичния слой. Органичният слой се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане при елуиране с 25:75 етилацетат:хептан до по лучаване на съединение V. MS (El), m/z 345 (10%); ’HNMR (500 MHz, CDC13/CD3OD) δ 1,0 (ЗН, t); 1,5-1,8 (2H, m); 2,9-3,2 (2H, m); 3,8 (1H, m); 6,5 (1H, bd); 6,6 (1H, d); 7,15 (1H, d); 7,9 (1H, d).
Пример 8. Получаване на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6aa] ]-6-[[4-[[1-[ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино]-3-нитро-2-пиридинил] амино-Nетилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3диоксол-4-карбоксамид (съединение VII).
Към разтвор на (Ю-2-хлор-№[1-[(3-хлор-
2-тиенил) метил] пропил] -З-нитро-4-пиридинамин (съединение V) (0,1 mol в 100 ml толуен) се прибавят 28,5 g 325 mesh калиев карбонат, последвано от 33,7 g 2Е,38-изопропилидендиокси-4Р-амино-1 S-етиламинокарбонилциклопентан (съединение VI) на една порция. Суспензията се нагрява до 98°С ± 2°С в продължение на 6 h. Когато реакцията завърши, суспензията се охлажда до стайна температура и при разбъркване се прибавят 230 g вода. Водният слой се отстранява и при разбъркване към органичния слой се прибавят 14,5 тегл./ тегл. % разтвор на амониев хлорид, преди отново да се отдели долният воден слой. Прибавят се 100 g вода и слоевете отново се разделят. Толуеновият слой се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане при елуиране с 60:40:5 етилацетат:хептан:триетиламин, до получаване на съединение VII. MS (FAB-LRP), (М+Н)+538 (100%); 'HNMR (500 MHz, CDCI3) ± 1,0 (ЗН, t); 1,15 (ЗН, t); 1,6 (1Н, ш); 1,75 (1Н, т); 2,6 (1Н, т); 2,8 (1Н, т); 3,1 (2Н, т); 3,35 (2Н, т); 5,95 (1Н, d); 6,85 (1Н, d); 7,1 (1Н, d); 7,8 (IН, d); 9,25 (1Н, d); 9,55 (2Н, d).
Пример 9. Получаване на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [1- [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино-Nетилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3диоксол-4-карбоксамид (съединение VIII).
Към разтвор на съединение VII в толуен (0,09 mol в 85 ml толуен) при разбъркване в продължение на 15 min се прибавят 24 g метанол, 18 g
2-пропанол и 54 g амониев ацетат. След това 35 g цинк на прах се прибавя на малки порции (докато престане да се наблюдава екзотермичен процес, докато температурата на реакционната смес се поддържа под 40°С. След като завърши прибавянето на цинк, реакционната смес се разбърква при 40°С в продължение на 30 min, преди охлаждане на хетерогенната смес до 0°С. Оцветените в сиво соли се филтруват при 0°С и се промиват с толуен. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане при елуиране с 90:10:5 етилацетат:хептан:триетиламин, до получаване на съединение VIII. MS (М+Н)+508 (100%); 'HNMR (500 MHz, DMSO) δ 0,9 (ЗН, t); 1,0 (ЗН, t); 1,7-
1,4 (ЗН, m); 2,35 (1H, m); 2,95 (2H, m); 3,1 (2H, m); 5,75 (1H, d); 6,0 (1H, d); 7,0 (1H, d); 7,25 (1H, d); 8,15 (1H, m).
Пример 10. Степенно получаване на [1S[ la,2b,3b,4а (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [З-хлор-2тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -№етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение IX).
В тригърлена еднолитрова облодънна колба, снабдена с механична бъркалка, термодвойка, вход за азот и хладник, последователно се зареждат: 23,3 g (R) -З-хлор-а-етил-2-тиофенетанамин (съединение III) хидрохлорид, 18,0 g 4хлор-3-нитропиридин-2(1Н)-он (съединение II), 35 g 2-пропанол (IPA) и 33,3 g Ν,Ν-диизопропилетиламин (DIPEA). Сместа се разбърква, докато се нагрява при 70°С ± 2°С в продължение на от 5 до 7 h. Реакционната смес се оставя да се охлажда една нощ до стайна температура (22°С ± 3°С). Сутринта към реакционния съд се прибавят 240 g толуен и чрез дестилация при 80-90°С и понижено налягане азеотропно се отстраняват 2-пропанол/ толуен. Остатъчният 2-пропанол се контролира посредством газова хроматография.
Когато нивото на 2-пропанола е под 0,1 %, получената течност/течност двуфазна система, съдържаща (R) -N- [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-3-нитро-4-пиридинамин (съединение IV), се охлажда до 60“С и, при разбъркване в продължение на 10 min се прибавят 20,6 g фосфорен оксихлорид. Реакционната смес се разбърква при 60“С, докато реакцията завърши (2-3 h) преди охлаждане до 0°С и прибавяне на 24 g 2N воден разтвор на натриев хидроксид с такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под 10°С. Двуфазната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1-2 h, преди да се остави да се загрее до стайна температура в продължение на една нощ.
Сутринта долният воден слой се отделя от органичния слой, съдържащ (К)-2-хлор-№[1[ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -З-нитро-4-пиридинамин (съединение V) и наведнъж към органичния слой се прибавят 28,5 g 325 mesh калиев карбонат, последвани от 33,7 g 2R,3S-H3onpoпилидендиокси-4К-амино-1 S-етиламинокарбонилциклопентан (съединение VI). Суспензията се наг рява до 98°С ± 2°С в продължение на 2-6 h. Когато реакцията завърши, при разбъркване се прибавят 230 g дейонизирана вода. Водният слой се отстранява и при разбъркване към органичния слой се прибавят 14,5 тегл./тегл.% воден разтвор на амониев хлорид преди отново да се отдели долният воден слой. Прибавят се 100 g дейонизирана вода и слоевете отново се разделят.
Към толуеновия разтвор на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино] -Nетилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3диоксол-4-карбоксамид (съединение VII) при разбъркване в продължение на 15 min се прибавят 24 g метанол, 18 g 2-пропанол и 54 g амониев ацетат. След това 35 g цинк на прах се прибавя на малки порции (докато престане да се наблюдава екзотермичен процес), докато температурата на реакционната смес се поддържа под 40°С. След като завърши прибавянето на цинк, реакционната смес се разбърква при 40°С в продължение на 30 min, преди охлаждане на хетерогенната смес до 0°С. Оцветените в сиво соли се филтруват при 0°С и се промиват с толуен. Филтратът (разтвор на [3aR- [3aa,4a,6a(R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [1[З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2пиридинил] амино] -1Ч-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид (съединение VIII) в толуен се използва директно в следващия етап.
Към разтвора на съединение VIII в толуен се прибавят 100 g 2-пропанол и сместа се разбърква, докато се загрява до 50°С ± 3°С. След няколко минути бавно се прибавят 31 g концентрирана солна киселина. Когато консумацията на съединение VIII завърши, реакционната температура се понижава до 22°С ± 3°С и се разбърква в продължение на една нощ. Сутринта суспензията се охлажда до 0“С и се прибавят 45 g етилацетат. След разбъркване при тази температура в продължение на 1 h, твърдите вещества се отфилтруват и се промиват последователно със студен (0°С) 2-пропанол и с етилацетат на стайна температура. Почти бялата филтърна утайка се суши при 40°С ± 3°С под вакуум в продължение на 10 h до получаване на [ 1S- [ la,2b,3b,4a (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [[1-[3хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение IX) като дихидрохлорид монохидрат. Температура на топене: 135°С.
Пример 11. Получаване на 4-хлор-З-нитропиридин-2(1Н)-он (съединение II).
В колба от 150 ml се поставят 2,4-дихидрокси-3-нитропиридин (съединение XII) (10,0 g, 0,064 mol) и толуен (30 ml). Сместа се разбърква със средна скорост и се загрява до 47°С. През спринцовка, в продължение на 10 min се прибавя фосфорен оксихлорид (4,4 g, 0,0289 mol), при което се получава екзотермичен процес до 49°С. В продължение на 10 min се прибавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (2,22 g, 0,017 mol), при което се получава екзотермичен процес до 51 °C. В продължение на 10 min се прибавя друга порция фосфорен оксихлорид (4,4 g, 0,0289 mol), последвано от прибавяне в продължение на 10 min на друга порция Ν,Ν-диизопропилетиламин (2,22g, 0,017 mol). В продължение на 10 min се прибавя трета порция фосфорен оксихлорид (4,4 g, 0,0289 mol), последвано от прибавяне в продължение на 10 min на трета порция Ν,Ν-диизопропилетиламин (2,22 g, 0,017 mol), последвано от прибавяне на последна порция фосфорен оксихлорид (4,4 g, 0,0289 mol) (общият прибавен фосфорен оксихлорид е 17,7 g), последвано от прибавяне в продължение на 10 min на последна порция Ν,Ν-диизопропилетиламин (2,22 g, 0,017 mol) (общият прибавен Ν,Ν-диизопропилетиламин е 8,9 g). След това реакционната смес се разбърква при 50“С в продължение на 5 h, докато 2-пропанолът покаже пълно изчерпване на съединение XII. Реакционната смес се оставя да се охлади до 20°С в продължение на 30 min и в продължение на 1,5 h се прибавят 50 ml вода, като температурата се повишава до 47°С. Тази смес се разбърква в продължение на 4 h, докато се охлади до 25°С. Масата се филтрува при двукратно промиване с 15 ml вода, последвано от двукратно промиване с 15 ml толуен. Продуктът се суши до получаване на съединение II.
Пример 12. Получаване на 2,4-дихидрокси-3-нитропиридин (съединение XII).
В колба от 500 ml, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, под аргон се смесват 86% фосфорна киселина (90 ml, 151,3 g) и 3циано-4-метокси-2(1 Н)-пиридинон (съединение X) (30,0 g, 0,20 mol). Сместа се нагрява на маслена баня при 175-180°С в продължение на 23 h. Реакционната смес се охлажда до 71°С и се прибавя ледена оцетна киселина (90 ml, 94,5 g) и сместа се нагрява при 90°С в продължение на 90 min. След това, внимателно, в продължение на 15 min, се прибавя димяща азотна киселина (плътност = 1,52) (12,6 g, 8,3 ml) (получава се слаба екзотерма) и сместа се нагрява при 90-95°С в продължение на 2 h. След това към сместа се прибавя вода (90 ml) и нагряването при 90°С продължава 1 h. След това сместа бавно се охлажда при разбъркване до стайна температура, филтрува се през фуния от синтеровано стъкло и остатъкът се промива с вода до получаване на съединение XII, т.т. 268°С; *Н NMR (DMSO) δ 7,44 (1Н, d), 6,0 (1Н, d),
3,5 (2Н).
Пример 13. Получаване на [lS-[la,2b,3b,4a (S*) ]]-4-[ [З-амино-4- [ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил]амино] -2-пиридинил]амино] -N-етил-
2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение IX).
В тригьрлена облодънна колба под азот последователно се прибавят 5% платина върху въглен (Degussa typeFlOl RA/W, 21,6 g, 2,71 mmol), амониев формиат (34 g, 543 mmol), разтвор на съединение VII в етилацетат (110 ml, съдържащи 29 g съединение VII, 54,3 mmol) и метанол (66 g) при механично разбъркване. Черната суспензия се нагрява при 60®С в продължение на 6 h, охлажда се до стайна температура и се филтрува през Celite за отделяне на неразтворими частици. Филтърният остатък се промива с 2 х 50 ml етилацетат. Към смесените филтрати при разбъркване след няколко минути се прибавя концентрирана солна киселина (40 ml) и сместа се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура. След филтруването следва сушене във вакуумсушилня при 50°С до получаване на съединение IX като дихидрохлорид под формата на почти бяло твърдо вещество.
Пример 14. Получаване на [IS- [1а,2Ь,ЗЬ,4а (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -N-етил-
2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение IX).
В бутилка на Paar от 500 ml се поставят 1,8 g 5% платина върху въглен (Aldrich, влажна, Degussa type F101 RA/W) и разтвор на съединение VII в толуен (8,9 g, 16,6 mmol в 50 g толуен). Сместа се разклаща по налягане от водород 52 PSI в продължение на 15 h при стайна температура. Черната суспензия се филтрува през Celite до получаване на разтвор на съединение VIII. Към този разтвор при 20°С последователно се прибавят 2-пропанол (2 g), толуен (57 g) и концентрирана солна киселина (7,4 g) и разтворът се нагрява до 45°С при механично разбъркване. След 2 h при тази температура червеникавокафявата утайка се отфилтрува и се промива с 20 ml 2-пропанол. Филтърният остатък се суши в продължение на 6 h при 45°С до получаване на съединение IX като дихидрохлорид монохидрат.
Пример 15. Получаване на [lS-[la,2b, 3b,4a(S*)] ] -4- (7- [ [1-(3-хлор-2-тиенил)метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-
3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение I).
В тригьрлена облодънна колба, снабдена с хладник и магнитна бъркалка, последователно се прибавят съединение IX като дихидрохлорид монохидрат (2,2 g, 3,9 mmol) и дейонизирана вода (12 g). Суспензията се нагрява до 65°С и се прибавя воден разтвор на натриев карбонат (1,7 g натриев карбонат в 5 g дейонизирана вода, нагрята до 65°С). Органичната фаза се отделя като светло червеникавокафяво масло. След това към двуфазната смес се прибавя триетилортоформиат (6,8 ml, 41 mmol) и долният воден слой се отделя. След прибавяне на концентрирана солна киселина (90 ml) разтворът се нагрява в продължение на 5 h при 80°С. Разтворът се охлажда до 70°С, прибавя се п-бутилацетат (10 ml) и органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев карбонат, последван от вода и разсол. Органичният слой се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 h. Филтруването и следващото сушене при 50°С под вакуум, водят до получаване на съединение I.
Пример 16. Получаване на [lS-[la,2b, 3b,4a(S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-
3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение I).
В тригьрлена облодънна колба, снабдена с хладник и магнитна бъркалка, последователно се прибавят съединение IX като дихидрохлорид монохидрат (2,0 g, 3,6 mmol) и дейонизирана вода (12 g). Суспензията се нагрява до 65°С и се прибавя воден разтвор на натриев карбонат (1,6 g натриев карбонат в 5 g дейонизирана вода, нагрята до 65°С). След това към двуфазната смес се прибавя триетилортоформиат (9,0 ml, 54,3 mmol) и долният воден слой се отделя. Органичният слой се промива с дейонизирана вода (5 ml) и долният слой отново се отделя. След прибавяне на (1R) -(-) 10-камфорсулфонова киселина (42 mg, 0,18 mmol), разтворът се нагрява в продължение на 2 h при 80°С и 15 h при 25°С. Реакционната смес отново се нагрява до 70°С, прибавя се п-бутилацетат (10 ml) и органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев карбонат, последван от вода и разсол. Органичният слой се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 h. Филтруването и следващото сушене при 50°С във вакуумсушилня, водят до получаване на съединение I.
Пример 17. Получаване на [lS-[la,2b,3b,4a , (S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид (съединение 1).
В тригърлена облодънна колба от 250 ml, снабдена с механична бъркалка, термодвойка, вход за азот и хладник, при 22°С последователно се прибавят 8,4 g съединение IX като дихидрохлорид монохидрат, 54,3 g n-бутилацетат и 4,5 g формамидинацетат. Суспензията се разбърква, докато се нагрява при 90°С в продължение на 2 до 4 h. След завършване на реакцията (изчезване на съединение IX), реакционната смес се охлажда до 60°С и се промива с разреден разтвор на топъл натриев бикарбонат, последван от 45 g топла вода. След отделяне на водните слоеве, органичният слой се третира с 400 mg активиран активен въглен и 0,5 g вода и се нагрява при разбъркване до 70°С в продължение на 45 min. Горещата суспензия се филтрува и филтратът се охлажда до стайна температура и се разбърква още 2 h при 22®С. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с бутилацетат и се суши във вакуумсушилня при 50°С.
Специалистите в областта лесно ще оценят обектите и предимствата на настоящото изобретение. Описаните в него съединения и методи са представени да илюстрират предпочитаните аспекти и са примерни, без да ограничават обхвата на настоящото изобретение.
Патентни претенции

Claims (27)

1. Метод за получаване на [IS- [1а,2Ь,ЗЬ,4а (S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на [lS-[la,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-aMHHO-4[ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2пиридинил] амино] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид с ортоформиатен естер, формамидин ацетат, или диметилформамид диметилацетал.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие се провежда с формамидин ацетат.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва хидролиза на [3aR- [3aa,4a,6a(R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [ 1- [3-хлор-
2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино]-1Ч-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид до получаване на споменатия [lS-[la,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-aMHно-4- [ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че споменатата хидролиза се провежда в присъствие на водна солна киселина.
5. Метод за получаване на [lS-[la,2b,3b,4a (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -N-етил-
2.3- дихидроксициклопентан карбоксамид, характеризиращ се с това, че включва хидролиза на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [1 - [3хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино]-М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Нциклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид.
6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва редуциране на [3aR[Заа,4а,6а (R*), баа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино] -М-етил-тетрахидро-2,2-диметил-4Нциклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид до получаване на споменатия [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]6- [ [З-амино-4- [ [1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -N-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-
4-карбоксамид.
7. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че споменатата редукция се провежда в присъствие на платина върху омокрен с вода въглен и амониев формиат или в присъствие на цинк и амониев ацетат, или в присъствие на платина върху въглерод в присъствие на водород.
8. Метод за получаване на [3aR-[Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] М-етил-тетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-
1.3- диоксол-4-карбоксамид, характеризиращ се с това, че включва редуциране на [3aR-[3aa,4a,6a (R*) ,6аа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -3-нитро-2-пиридинил] амино]-1Ч-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид в присъствие на платина върху омокрен с вода въглен и амониев формиат.
9. Метод за получаване на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] 11
М-етил-тетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-
1.3- диоксол-4-карбоксамид, характеризиращ се с това, че включва редуциране на [3aR-[3aa,4a,6a (R*),6аа] ]-6-[[4-[[1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино] М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-
1.3- диоксол-4-карбоксамид в присъствие на цинк и амониев ацетат.
10. Метод за получаване на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -Nетил-тетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3диоксол-4-карбоксамид, характеризиращ се с това, че включва редуциране на [3aR-[Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ]-6-[[4-[[1-[ (З-хлор- 2-тиенил) метил] пропил] амино] -3-нитро-2-пиридинил] амино] -Nетилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3диоксол-4-карбоксамид в присъствие на платина върху въглен и водород.
11. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на (R) -2-хлор-М- [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил]-З-нитро-4-пиридинамин с 2R,3S-H3onponwinfleHflHOKCH-4R-aMHHO-1 S-етиламино карбонилциклопентан до получаване на споменатия [3aR[Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино] -N-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Нциклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие протича в присъствие на толуен и карбонат на алкален метал.
13. Метод за получаване на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -3-нитро-2-пиридинил] амино] -Nетилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3диоксол-4-карбоксамид, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на ^)-2-хлор-1Ч[ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -З-нитро-4пиридинамин с 2R,3S-H3onponnnHfleHflHOKCH-4Rамино-1 S-етиламино карбонилциклопентан в присъствие на карбонат на алкален метал.
14. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че включва заместване на хидроксилната част на ^)-1Ч-[1-[(3-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-3-нитро-4-пиридинамин с хлорна група до получаване на споменатия ^)-2-хлор-1Ч- [1- [(З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -З-нитро-4-пиридинамин.
15. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатото заместване про тича в присъствие на фосфорен оксихлорид.
16. Метод за получаване на (Rl-2-хлорN- [1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -3-нитро-
4-пиридинамин, характеризиращ се с това, че включва заместване на хидроксилната част на (R)-N- [1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2хидрокси-З-нитро-4-пиридинамин с хлорна група.
17. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на 4-хлор-3-нитропиридин-2(1Н)-он с (R)-3хлор-а-етил-2-тиофенетанамин до получаване на споменатия (R)-N-[1-[(З-хлор-2-тиенил)метил] пропил] -2-хидрокси-3-нитро-4-пиридинамин.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че споменатото взаимодействие протича в присъствие на изопропанол и Ν,Νдиизопропилетиламин.
19. Метод за получаване на (R)-N-[l-[(3хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-Знитро-4-пиридинамин, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на 4-хлор-З-нитропиридин-2(1Н)-он с (Р)-3-хлор-а-етил-2-тиофенетанамин.
20. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че включва реакция на 4хидрокси-3-нитро-2( 1Н) -пиридон с фосфорен оксихлорид до получаване на 4-хлор-З-нитропиридин-2(1Н)-он.
21. Метод за получаване на 4-хидрокси-Знитро-2(1Н)-пиридон, характеризиращ се с това, че включва хидролиза и декарбоксилиране на 2-хидрокси-3-циано-4-метоксипиридин до получаване на 2,4-дихидроксипиридин, последвано от нитриране на споменатия 2,4-дихидроксипиридин.
22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че споменатите хидролиза, декарбоксилиране и нитриране се осъществяват последователно, без необходимост от междинни изолиране и пречистване на споменатия 2,4-дихидроксипиридин.
23. Метод за получаване на дихидрохлорид на [ 1S- [1 a,2b,3b,4a (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид, характеризиращ се с това, че включва етапи на взаимодействие на 4-хлор-Знитропиридин-2(1Н)-он с (R)-3-xaop-a-eTHa-2тиофенетанамин до получаване на (R)-N- [1- [(3хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-З нитро-4-пиридинамин, последвано от заместване на хидроксилната част на (И)-М-[1-[(3-хлор-2тиенил) метил] пропил] -2-хидрокси-3-нитро-4-пиридинамин с хлорна група до получаване на (R)-
2- χπορ-Ν- [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] - 5
3- нитро-4-пиридинамин, последвано от взаимодействие на (R)-2-xrop-N-[l-[(З-хлор-2-тиенил) метил] пропил]-З-нитро-4-пиридинамин с 2R,3Sизопропилидендиокси-4Р-амино-1 S-етиламино карбонилциклопентан до получаване на [3aR-[3aa, 10 4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино, последвано от редукция на [3aR-[3aa,4a,6a(R*), баа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино до [3aR- 15 [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [(3-хлор2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино]-М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид, последвано от хидролиза на [3aR- [Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [3амино-4- [ [1-[(3-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино]-N-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-
4- карбоксамид в присъствие на солна киселина, като споменатите етапи се осъществяват последователно без необходимост от междинни изолиране и пречистване на междинните съединения [3aR[Заа,4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [3-хлор2-тиенил) метил] пропил] амино]-2-пиридинил] амино] -М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид, [3aR- [Заа, 4а,6а (R*) ,6аа] ] -6- [ [4- [ [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -З-нитро-2-пиридинил] амино] -М-етилтетрахидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид, (R) -2-χΛορ-Ν- [ 1 [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -З-нитро-4-пи- ридинамин с 2R,3S-H3onponnaHfleHflHOKCH-4Rамино-1 S-етиламинокарбонилциклопентан или (R) -N- [ 1 - [ (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] -2хидрокси-З-нитро-4-пиридинамин.
24. Метод за получаване на [IS- [1а,2Ь,ЗЬ, 4а (S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид в кристално състояние, характеризиращ се с това, че включва етапи на формиране на свободна база на [1S- [ 1 a,2b,3b,4a (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [3хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -1Ч-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид от негов дихидрохлорид, последвано от взаимодействие на споменатата свободна база с формамидинацетат като споменатите етапи се осъществяват последователно, без необходимост от междинни изолиране и пречистване на споменатата свободна база.
20
25. Метод за получаване на [IS-[1а,2Ь,ЗЬ,
4а (S*) ] ] -4- [7- [ [ 1 - (З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид в кристално състояние, характеризиращ се с това, 25 че включва взаимодействие на [lS-[la,2b,3b, 4а (S*) ] ] -4- [ [З-амино-4- [ [ 1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2-пиридинил] амино] -Nетил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид дихидрохлорид с формамидин ацетат.
30
26. (Я)-Ь1-[1-[(3-хлор-2-тиенил)метил] пропил] -2-хидрокси-3-нитро-4-пиридинамин.
27. [ 1S- [la,2b,3b,4a(S*)] ] -4- [ [З-амино-4[ [1 - [З-хлор-2-тиенил) метил] пропил] амино] -2пиридинил] амино] -№етил-2,3-дихидроксицикло35 пентан карбоксамид.
Експерт: Р. Курукафова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. ”Д-р Г. М. Димитров” 52-Б Редактор: Р. Николова Пор. №41726 Тираж: 40 MB
BG103484A 1996-12-11 1999-06-11 Получаване на [1s-(1а,2в,3в,4а(s*)]-4-[7-[[[1-(3-хлор-2-тиенил) метил]пропил]амино]-3н-имидазо[4,5-в]пиридин-3-ил]-n-етил- 2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид BG63805B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3276496P 1996-12-11 1996-12-11
PCT/US1997/021439 WO1998025921A1 (en) 1996-12-11 1997-11-24 PREPARATION OF [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-CHLORO-2-THIENYL) METHYL]PROPYL]AMINO]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-yl]-N-ETHYL-2,3-DIHYDROXYCYCLOPENTANECARBOXAMIDE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103484A BG103484A (bg) 2000-06-30
BG63805B1 true BG63805B1 (bg) 2003-01-31

Family

ID=21866680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103484A BG63805B1 (bg) 1996-12-11 1999-06-11 Получаване на [1s-(1а,2в,3в,4а(s*)]-4-[7-[[[1-(3-хлор-2-тиенил) метил]пропил]амино]-3н-имидазо[4,5-в]пиридин-3-ил]-n-етил- 2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6143894A (bg)
EP (2) EP0946550B1 (bg)
JP (1) JP2001506626A (bg)
KR (4) KR20060002030A (bg)
CN (3) CN1660842A (bg)
AP (1) AP1063A (bg)
AT (1) ATE301120T1 (bg)
AU (1) AU738581B2 (bg)
BG (1) BG63805B1 (bg)
BR (1) BR9713705A (bg)
CA (1) CA2274630C (bg)
DE (1) DE69733897T2 (bg)
DK (1) DK0946550T3 (bg)
EA (1) EA001989B1 (bg)
ES (1) ES2242984T3 (bg)
HK (2) HK1023998A1 (bg)
HU (1) HUP0000342A3 (bg)
IL (1) IL130397A (bg)
MX (1) MXPA03006730A (bg)
NO (2) NO319722B1 (bg)
OA (1) OA11061A (bg)
PT (1) PT946550E (bg)
SI (1) SI0946550T1 (bg)
SK (1) SK71199A3 (bg)
UA (1) UA54479C2 (bg)
WO (1) WO1998025921A1 (bg)
ZA (1) ZA9711035B (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1140933T3 (da) 1998-12-31 2004-12-20 Aventis Pharma Inc Fremgangsmåde til fremstilling af N6-substituerede deaza-adenosinderivater
US7291603B2 (en) * 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
FR2846656B1 (fr) * 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2095960T3 (es) * 1990-09-25 1997-03-01 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos que tienen propiedades antihipertensivas y antiisquemicas.
HRP980375A2 (en) * 1997-07-03 1999-04-30 Argyrios Georgios Arvanitis Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
ES2191489T3 (es) * 1998-12-21 2003-09-01 Aventis Pharma Inc Proceso para preparar derivados de deaza-adenosina sustituidos en n6.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998025921A1 (en) 1998-06-18
KR100571690B1 (ko) 2006-04-18
SI0946550T1 (en) 2005-10-31
CN1090630C (zh) 2002-09-11
CN1394859A (zh) 2003-02-05
CN1660842A (zh) 2005-08-31
EP0946550A4 (en) 2003-05-14
CN1191251C (zh) 2005-03-02
IL130397A0 (en) 2000-06-01
EA001989B1 (ru) 2001-10-22
JP2001506626A (ja) 2001-05-22
EA199900527A1 (ru) 2000-02-28
UA54479C2 (uk) 2003-03-17
HUP0000342A2 (hu) 2000-10-28
EP0946550B1 (en) 2005-08-03
SK71199A3 (en) 2000-07-11
NO992795L (no) 1999-08-10
HUP0000342A3 (en) 2001-01-29
KR20060002030A (ko) 2006-01-06
KR20060002029A (ko) 2006-01-06
KR20000057505A (ko) 2000-09-15
KR20050046793A (ko) 2005-05-18
NO20052327L (no) 1999-08-10
HK1023998A1 (en) 2000-09-29
BR9713705A (pt) 2000-05-09
EP1609791A1 (en) 2005-12-28
KR100510389B1 (ko) 2005-08-31
PT946550E (pt) 2005-09-30
IL130397A (en) 2005-11-20
ZA9711035B (en) 1998-06-15
AP1063A (en) 2002-04-26
OA11061A (en) 2002-02-27
BG103484A (bg) 2000-06-30
ATE301120T1 (de) 2005-08-15
DE69733897D1 (de) 2005-09-08
NO20052327D0 (no) 2005-05-12
HK1051862A1 (en) 2003-08-22
ES2242984T3 (es) 2005-11-16
AU5360798A (en) 1998-07-03
US6235909B1 (en) 2001-05-22
NO319722B1 (no) 2005-09-05
AP9901550A0 (en) 1999-06-30
US6143894A (en) 2000-11-07
DK0946550T3 (da) 2005-08-29
CA2274630C (en) 2000-10-03
EP0946550A1 (en) 1999-10-06
NO992795D0 (no) 1999-06-09
CN1240445A (zh) 2000-01-05
MXPA03006730A (es) 2003-10-24
DE69733897T2 (de) 2006-06-01
AU738581B2 (en) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2235001B1 (en) Process for preparing pyridinone compounds
JP2017522306A (ja) ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
KR20090083455A (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
BG63805B1 (bg) Получаване на [1s-(1а,2в,3в,4а(s*)]-4-[7-[[[1-(3-хлор-2-тиенил) метил]пропил]амино]-3н-имидазо[4,5-в]пиридин-3-ил]-n-етил- 2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид
CN110003101B (zh) 一种阿帕替尼中间体及其制备方法
CN109879805B (zh) 阿帕替尼的制备方法
US11739088B2 (en) Synthesis of heterocyclic compounds
TWI845992B (zh) 一種ｂ肝病毒核衣殼抑制劑的製備方法
IL152921A (en) Preparation of 4-hydroxy-3-nitro-2(1h)-pyridone from 2-hydroxy-3-cyano-4-methoxypyridine
JPH0635458B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
MXPA99005488A (en) PREPARATION OF [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-CHLORO-2-THIENYL) METHYL]PROPYL]AMINO]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-yl]-N-ETHYL-2,3-DIHYDROXYCYCLOPENTANECARBOXAMIDE
CN117658986A (zh) Ar拮抗剂trc-253的制备方法
JP2002533343A (ja) Ｎ６−置換デアザアデノシン誘導体を製造する方法
KR100359151B1 (ko) 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민
JP2007284416A (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
AU2345299A (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
CZ208599A3 (cs) Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu
CZ20002962A3 (cs) Způsob a meziprodukty, použitelné k přípravě antifolátů