SK71199A3

SK71199A3 - Preparation of [1s-[1a,2b,3b,4a(s*)]]-4-[7-[[1-(3-chloro-2- thienyl)methyl]propyl]amino]-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-n- ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide

Info

Publication number: SK71199A3
Application number: SK711-99A
Authority: SK
Inventors: Michael K O'brien; Herve Garcia; Patrick Leon; Tory H Powner; Laurence W Reilly; Harshavadan C Shah; Michael D Thompson; Ching T Tsuei; Benoit J Vanasse; Francis L Walther
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority date: 1996-12-11
Filing date: 1997-11-24
Publication date: 2000-07-11
Also published as: WO1998025921A1; KR100571690B1; SI0946550T1; CN1090630C; CN1394859A; CN1660842A; EP0946550A4; CN1191251C; IL130397A0; EA001989B1; JP2001506626A; EA199900527A1; UA54479C2; BG63805B1; HUP0000342A2; EP0946550B1; NO992795L; HUP0000342A3; KR20060002030A; KR20060002029A

Description

Spôsob prípravy [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3dihydroxycyklopentánkarboxamidu

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy [1S-[1a,2b,3b,4a (S*)]]-4-[7-[[1-(3-chlór-2tienyOmetylípropylJaminoJ-SH-imidazo^.S-bJpyridín-S-ylJ-N-etyl-Ž.S-dihydroxycyklopentánkarboxamidu vzorca

Zlúčenina vzorca I je vhodným kardiovaskulárnym činidlom, predovšetkým antihypertenzným a antiischemickým činidlom, kardioprotektívnym činidlom, ktoré pomáha pri ischemických ťažkostiach a pri infarkte myokardu spôsobenom ischemickou myokarditídou a antilipolytickým činidlom, ktoré znižuje hladinu lipidov a cholesterolu v krvnej plazme a hladinu triglyceridov v krvnom ^ére.

Doterajší stav techniky

Patentový spis US č. 5 364 862 sa zmieňuje o zlúčenine vzorca I a príbuzných zlúčeninách ako o vhodných antihypertenzívach a antiischemických činidlách a v patentovom spise US č. 5 561 134 sa uvádza ich vhodnosť ako kardioprotektívnych a antilipolytických činidiel.

Spôsoby prípravy zlúčeniny vzorca I, príbuzných zlúčenín a ich medziproduktov je opísaný v patentovom spise US č. 5 364 862. (Spada a spol.) z

15. novembra 1994 a v patentovom spise US č. 5 561 134.

Spôsoby prípravy podľa vynálezu poskytujú zlepšené výťažky, čistotu, jednoduchosť prípravy a/alebo izolovanie medziproduktov a výsledného produktu a lepšie reakčné podmienky vhodné pre priemyselnú výrobu ako i lepšiu spracovateľnosť produktu ako až doteraz opísané metódy prípravy.

Podstata vynálezu

Výhodné riešenia podľa vynálezu sú znázornené na schémach I, II, III a IV.

Schéma I

Schéma II

Jedno uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu na prípravu zlúčeniny vzorca I sa vyznačuje tým, že sa nechá [ISfla^b.Sb/aíS^jj^-ffS-amino^-tfl-fS-chlór-žtienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycykIopentánkarboxamid (zlúčenina IX) reagovať s formamidínom kyseliny octovej alebo s esterom kyseliny ortomravčej alebo s dimetylacetálom dimetylformamidu, výhodne v prítomnosti katalytického množstva anorganickej alebo organickej kyseliny. Reakcia sa uskutočňuje výhodne v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel, vo vode alebo v zmesi organického rozpúšťadla alebo rozpúšťadiel s vodou. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa reakcia uskutočňuje výhodne s acetátom formamidínu v n-butylacetáte. V ďalšom špeciálnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa reakcia uskutočňuje výhodne s ortomravčanom etylnatým v prítomnosti katalytického množstva anorganickej alebo organickej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny gáforsulfónovej.

Výhodné uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu na prípravu zlúčeniny vzorca I, výhodne v kryštalickej podobe zahrňuje dva stupne, z ktorých pri prvom sa vytvorí voľná báza zlúčeniny vzorca IX z jej hydrochloridovej soli, načo sa v druhom stupni nechá reagovať získaná voľná báza s formamidínom kyseliny octovej, pričom sa obidva tieto stupne uskutočňujú súčasne, bez nutnosti izolácie a prečistenia voľnej bázy zlúčeniny IX.

Výhodnejšie uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu na prípravu zlúčeniny vzorca I v kryštalickej podobe sa vyznačuje tým, že sa nechá reagovať dihydrochloridová soľ zlúčeniny IX s acetátom formamidínu, bez toho aby sa najskôr vytvorila voľná báza zlúčeniny IX.

Iné uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu na prípravu zlúčeniny IX sa vyznačuje tým, že sa hydrolyzuje [3aR-[3aa,43,63(^,633)3-6-((3-3171^0-4-((1-[(3chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid (zlúčenina VIII), výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla alebo zmesi organických rozpúšťadiel a vodnej minerálnej alebo organickej kyseliny. Príklady vhodných organických rozpúšťadiel zahrňujú metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, toluén, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán a dioxán. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodným rozpúšťadlom metanol alebo zmes toluénu s izopropanolom. Pri špeciálnych uskutočneniach spôsobov podľa vynálezu je výhodnou zmesou na uskutočnenie hydrolýzy zlúčeniny VIII na zlúčeninu IX tetrahydrofurán a vodná kyselina chlorovodíková, . metanol, etanol alebo izopropanol a vodná kyselina

I chlorovodíková alebo etylacetát alebo etylacetát a izopropanol a vodná kyselina chlorovodíková.

Ďalšie uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu sa týka prípravy zlúčeniny VIII a zahrňuje redukciu [33^(333,43,68(^,633))-6-((4-((1-((3-01110^2tienyl)metyl]propyl]amino]-3-nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu (zlúčenina VII), výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla alebo zmesi organického rozpúšťadla s vodou. Príklady vhodných organických rozpúšťadiel zahrňujú metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán a dioxán. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodným rozpúšťadlom metanol.

Uvedená redukcia prebieha výhodne pri teplote v rozmedzí od asi 20 °C do asi 90 °C, výhodnejšie pri refluxnej teplote sústavy, v ktorej sa redukcia uskutočňuje. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodnou teplotou približne 65 °C alebo refluxná teplota sústavy, v ktorej sa redukcia uskutočňuje, zahrňujúca metanol.

Redukcia zlúčeniny VII na zlúčeninu VIII sa uskutočňuje v prítomnosti známych redukčných činidiel alebo tých, ktoré sú tu opísané. Redukčné činidlá, ktoré sú vhodné na túto redukciu, zahrňujú bórohydrid draslíka v prítomnosti chloridu meďného, železo a vodnú kyselinu chlorovodíkovú, zinok a chlorid vápenatý, platinu alebo paládium na chemicky čistom uhlí v prítomnosti vodíka, platinu na chemicky čistom uhlí v prítomnosti mravčanu amónneho, práškový zinok v prítomnosti octanu amónneho a platinu na sulfidovanom uhlí v prítomnosti mravčanu amónneho. Pri špeciálnych uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodným redukčným činidlom platina na vodou zvlhčenom uhlí alebo práškový zinok v prítomnosti látky schopnej prenášať vodík na nitroskupinu, ktorá sa má zredukovať, výhodne octanu amónneho alebo platina na uhlí v prítomnosti vodíka.

Iné uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu prípravy zlúčeniny VII sa vyznačuje tým, že sa nechá reagovať (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4-pyridínamín (zlúčenina V) s 2R,3S-izopropyiidéndioxy4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentánom (zlúčenina VI), výhodne v prítomnosti aprotického organického rozpúšťadla. Aprotické organické rozpúšťadlá, vhodné na túto reakciu, zahrňujú aprotické organické étery, aromatické uhľovodíky, heteroaromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky a aprotické organické amidy. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodným organickým rozpúšťadlom toluén.

Podľa vynálezu sa reakcia zlúčeniny V so zlúčeninou VI uskutočňujú v prítomnosti zásady. Zásady, ktoré sú vhodné na túto reakciu, zahrňujú vodné hydroxidy alkalických kovov, vodné roztoky uhličitanov alkalických kovov, vodné roztoky hydrogenuhličitanov alkalických kovov a aprotické organické amíny. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodnou zásadou uhličitan draselný.

Ďalšie uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu na prípravu zlúčeniny V sa vyznačuje tým, že sa hydroxylová skupina (R)-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propylJ-

2-hydroxy-3-nitro-4’pyridínamínu (zlúčenina IV) nahradí chlórovou skupinou, výhodne v prítomnosti aprotického organického rozpúšťadla. Aprotické organické rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné na túto reakciu, zahrňujú aprotické organické étery, aromatické uhľovodíky, heteroaromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky a aprotické organické amidy. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodným organickým rozpúšťadlom toluén. Činidlá, ktoré sú vhodné na uskutočnenie tejto náhrady, zahrňujú oxalylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, tionylchlorid a oxychlorid fosforečný.

Ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny IV, ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať 4-chlór-3-nitropyridín-2(1 H)-ón (zlúčenina II) s (R)-3-chlór-a-etyl-2-tiofénetánamínom (zlúčenina III), výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla alebo zmesi organických rozpúšťadiel, vody alebo zmesi organického rozpúšťadla alebo rozpúšťadiel s vodou. Príklady vhodných organických rozpúšťadiel zahrňujú metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán a dioxán. Príklady výhodných rozpúšťadiel sú metanol, etanol, izopropanol a zmes metanolu, etanolu alebo izopropanolu s vodou.

Podľa vynálezu sa reakcia zlúčeniny II so zlúčeninou III uskutočňuje v prítomnosti zásady. Zásady, ktoré sú vhodné na túto reakciu, zahrňujú vodné hydroxidy alkalických kovov, vodné roztoky uhličitanov alkalických kovov, vodné roztoky hydrogenuhličitanov alkalických kovov a aprotické organické amíny. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodnou zásadou N,Ndiizopropyletylamín.

Iné uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny II, ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať 4-hydroxy-3-nitro-2(1 H)-pyridón (zlúčenina XII) s oxychloridom fosforečným alebo tionylchloridom, výhodne s oxychloridom fosforečným, v prítomnosti organického rozpúšťadla a v prítomnosti zásady. Organické rozpúšťadlá, vhodné na túto reakciu, zahrňujú aprotické organické étery, aromatické uhľovodíky, heteroaromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, halogénované uhľovodíky a aprotické organické amidy. Príklady vhodných organických rozpúšťadiel sú toluén, metyl-ŕerc-butyléter, dimetylformamid, etylacetát, butylacetát, 1-metyl-2-pyrolidinón, chloroform a dichlórmetán. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodným organickým rozpúšťadlom toluén. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu je výhodnou zásadou N,N-diizopropyletylamín.

Ďalšie uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu na prípravu zlúčeniny XII spočíva v tom, že sa hydrolyzuje a dekarboxyluje 2-hydroxy-3-kyano-4metoxypyridín za vzniku 2,4-dihydroxypyridínu, a potom nasleduje nitrácia tohto

2,4-dihydroxypyridínu. Pri špeciálnom uskutočnení spôsobov podľa vynálezu sa uvedená hydrolýza, dekarboxylácia a nitrácia uskutočňuje zároveň, bez nutnosti medziľahlej izolácie a prečistenia zmieneného 2,4-dihydroxypyridínu, výhodne zahrievaním 2-hydroxy-3-kyano-4-metoxypyridínu postupne najskôr s koncentrovanou kyselinou fosforečnou, potom s ľadovou kyselinou octovou a nakoniec s kyselinou dusičnou.

Výhodné uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu na prípravu dihydrochloridovej soli zlúčeniny IX spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina II so zlúčeninou III za vzniku zlúčeniny IV, a potom nasleduje nahradenie hydroxylovej skupiny zlúčeniny IV chloridovou skupinou za vzniku zlúčeniny V, ktorá sa potom nechá reagovať so zlúčeninou VI za vzniku zlúčeniny VII, ktorá sa potom redukuje na zlúčeninu VIII. Zlúčenina Vili sa potom hydrolyzuje v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Všetky tieto reakčné stupne sa uskutočňujú zároveň, bez nutnosti medziľahlých izolácií a prečistení medziproduktov t.j. zlúčenín VIII, VII, V a

IV.

Je známe, že hydroxypyridíny sa môžu vyskytovať tiež v podobe tautomérnych pyridinónov a že pyridinóny sa môžu vyskytovať tiež v podobe tautomérnych hydroxypyridínov. Preto môžu byť zlúčeniny II, III, X, XI a XII v podobe príslušného hydroxypyridínu alebo pyridónu alebo ako zmes obidvoch týchto foriem.

Vynález je bližšie objasnený ďalej uvedenými príkladmi uskutočnení, ktoré ho však nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava [1 S-[ 1 a ,2b, 3b ,4a (S*)]]-4-[7-[[1 -(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina D g monohydrátu dihydrochloridu [IS-tla^b.Sb^aíS^JH-tfS-amino^-HI[3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina IX) sa suspenduje v 120 ml vody a zmes sa zahrieva pri teplote 65 °C za vzniku roztoku. Potom sa pridá 84,7 g butylacetátu a následne 15,2 g uhličitanu sodného v 54 g vody. Zmes sa mieša približne 10 minút pri teplote 55 ± 5 °C, potom sa vzniknuté vrstvy od seba oddelia a organická vrstva sa premyje soľankou. K organickej vrstve sa pridá 10,3 g formamidínacetátu a zmes sa mieša približne 2 hodiny pri teplote 85 ± 5 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu 55 ± 5 °C a premyje sa najskôr 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou. Pri teplote 55 ± 5 °C sa potom k organickej vrstve pridá 1,2 g vody, a potom sa zmes ochladí na teplotu 21 ± 2 °C v priebehu približne 2 hodín. Potom sa zmes mieša počas 12 až 24 hodín, prefiltruje sa, vzniknutá tuhá látka sa premyje butylacetátom a suší sa pri zníženom tlaku pri teplote 52 °C privádzaním dusíka počas približne 24 hodín, čím sa získa [1S[1a,2b,3b,4a(S⁺)]l-4-[7-([1-(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-

b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamid (zlúčenina I) v podobe hydrátu obsahujúceho asi 1,7 % obj./obj. vody.

Ή NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0,915 (3H, t); 1,4 (3H, t); 3,2-3,0 (4H, m); 4,91 (1H, d); 6,3 (1H, d); 6,6 (1H, bd); 6,9 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,8 (1 H. d); 8,05 (1H, bt); 8,2 (1H, s).

Príklad 2

Príprava [1 S-[1 a,2b, 35,43(8^11-4-(7-((1 -(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina I)

K 54,3 g n-butylacetátu sa pri teplote miestnosti pridá 4,5 g (43 mmol). Zmes sa zahreje na teplotu 100 °C a v priebehu 21 minút sa pridá 8,4 g (15 mmol) monohydrátu dihydrochloridu [1 S-[1 3,25,35,43(8^11-4-((3-801^0-4-((1 -[3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina IX). Zmes sa mieša pri teplote 100 °C 1 hodinu, a potom sa ochladí na teplotu 80 °C a pridá sa 90 ml 8 % hmot./hmot. vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša 5 minút a vzniknuté vrstvy sa oddelia od seba. Organická vrstva, ktorej teplota sa udržuje nad 60 °C, sa premyje 45 g vody. Potom sa organická vrstva spracuje 0,42 g aktívneho uhlia a mieša sa 45 minút pri teplote 75 °C. Po prefiltrovaní reakčnej zmesi sa filtrát ochladí v priebehu 1 hodiny na teplotu 22 °C, pri tejto teplote sa potom mieša 2 hodiny. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a premyje 6 ml n-butylacetátu. Biely produkt sa suší pri teplote 50 °C privádzaným dusíkom cez noc, čím sa získa zlúčenina I.

Príklad 3

Príprava [1 S-(1 a, 2b, 3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1 -(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina I)

K 25,2 g n-butylacetátu sa pri teplote miestnosti pridá 2,81 g (27 mmol) formamidínacetátu. Zmes sa zahreje na teplotu 100 °C a pri 94 až 100 °C a pri teplote miestnosti sa pridá suspenzia 8,4 g (15 mmol) monohydrátu dihydrochloridu zlúčeniny IX v 30,6 g n-butylacetátu, pričom zvyšok suspenzie sa spláchne 9,0 g nbutylacetátu. Zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote 100 °C, a potom sa ochladí na teplotu 80 °C a pridá sa 90 ml 8 % hmot./hmot. vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa potom mieša 5 minút, a potom sa vzniknuté vrstvy od seba oddelia a organická vrstva, ktorej teplota sa udržuje nad 60 °C, sa premyje 45 g vody. Po spracovaní 0,42 g aktívneho uhlia sa organická vrstva mieša 45 minút pri teplote 75 °C, potom sa prefiltruje a v priebehu 1 hodiny ochladí na teplotu 22 °C. Pri tejto teplote sa potom mieša 2 hodiny a vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje. Po premytí 5 ml n-butylacetátu sa získa zlúčenina I.

I

Príklad 4

Príprava [3aR-[3aa,4a,6a(R⁺),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3dioxol-4-karboxamidu (zlúčenina VIII)

Do reakčnej nádoby sa vnesie 12,4 g [3aR-[3aa,4a,63^^,6381)-6-((4-((1[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3-nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-

2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-k3rbox3midu (zlúčenina VII), 32,4 g metanolu a 9,6 g vlhkého (62,4 %) aktívneho uhlia s obsahom 5 % platiny. Po prepláchnutí dusíkom sa k zmesi pridá 10,0 g mravčanu amónneho. Potom sa zmes zahrieva 4 hodiny pri teplote približne 65 °C, ochladí sa na teplotu 23 °C a prefiltruje sa cez filtračnú pomôcku (SulkaFloc 300), ktorá sa prepláchne 180,4 g etylacetátu. Filtrát sa premyje najskôr 50 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom napoly nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa pri teplote 50 °C odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina VIII v podobe peny, ktorá sa potom bez ďalšieho spracovania použije na ďalšiu reakciu.

Príklad 5

Príprava [1S-[1a,2b,3b,43(5^)1-4-((3-3111^0-4-((1-(3-chlór-2-tienyl)metyl]propýl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina IX)

K 11,2 g zlúčeniny VIII v 160 g tetrahydrofuránu sa v priebehu 2 minút pridá

7,8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 15 hodín, a potom sa ochladí na teplotu 0 až 3 ’C a v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Zmes sa prefiltruje a vzniknutá tuhá látka sa premyje ŕerc-butyléterom s teplotou 0 až 3 °C, a potom sa 48 hodín suší pri zníženom tlaku a pri teplote 55 ± 5 ’C privádzaným dusíkom. Tým sa získa zlúčenina IX v podobe monohydrátu dihydrochloridu s teplotou topenia 135 °C. MS (El), m/z 467 (50%) ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 0,91 (1H, t); 1,05 (1H, t); 1,55 (2H, m); 2,39 (1H);

3,11 (1H); 4,01 (2H); 6,24 (1H); 6,36 (1H): 6,98 (1H); 7,37 (1H); 7,48 (1H); 12,47 (1H).

Príklad 6

Príprava (R)-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4-pyridínamínu (zlúčenina IV)

Do banky s 3 hrdlami s objemom 1 I, vybavenej mechanickým miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a chladičom, sa postupne vnesie 14,5 g (R)-3chlór-a-etyl-2-tiofénetánamínu (zlúčenina III), 10,9 g 4-chlór-3-nitropyridín-2(1H)ónu (zlúčenina II), 35 g 2-propanolu (IPA) a 25 ml N,N-diizopropyletylamínu (DIPEA). Zmes sa mieša 7 hodín pri teplote 70 ± 2 °C, a potom sa nechá cez noc ochladnúť na teplotu miestnosti (22 ± 3 °C). Potom sa reakčná zmes zahustí na

41,4 g sirupu, ktorý sa rozpustí v 425 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa premyje najskôr 125 ml vody, potom dvakrát vždy 50 ml 5N roztoku chloridu amónneho a dvakrát vždy 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Roztok sa potom prefiltruje, zahustí a vylúčená tuhá látka sa odfiltruje. Získa sa tak zlúčenina IV s teplotou topenia 150 až 152 °C. Hmôt, spektrum (El), m/z 328 (6 %).

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 0,91 (3H, t); 1,8-1,6 (2H, m): 3,1 (1H, m); 3,95 (1 H. m); 5,9 (1H, d); 7,0 (1 H, d); 7,3 (1 H, dd); 7,5 (1H, d); 8,8 (1H, d); 11,1 (1H).

Príklad 7

Príprava (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4-pyridínamínu (zlúčenina V)

Roztok 0,1 mol (R)-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4pyridínamínu (zlúčenina IV) v 100 ml toluénu, obsahujúci 2 ekvivalenty hydrochloridu DIPEA, sa zahreje na teplotu 60 °C a za miešania sa v priebehu 10 minút pridá 20,6 g oxychloridu fosforečného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C, pokiaľ reakcia neprebehne úplne (3 hodiny). Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá 245 g 2N roztoku chloridu sodného takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržovala pod 10 °C. Dvojfázová reakčná zmes sa mieša 1 až 2 hodiny pri teplote 0 °C, a potom sa jej teplota nechá cez noc vystúpiť na teplotu miestnosti. Spodná vodná vrstva sa oddelí od hornej organickej vrstvy, ktorá sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky použitím elučného činidla, ktorým je zmes etylacetátu s heptánom 25:75, čím sa získa zlúčenina V. MS (El), m/z 345 (10 %).

¹H NMR (500 MHz, CDCh/CDaOD) δ: 1,0 (3H, t); 1,5 -1,8 (2H, m); 2,9-3,2 (2H, m);

3,8 (1H, m); 6,5 (1H, bd); 6,6 (1H, d); 7,15 (1H, d); 7,9 (1H, d).

Príklad 8

Príprava [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-((3-chlór-2-tienyl)metyl]propyljamino]-3-nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3dioxol-4-karboxamidu (zlúčenina VII)

K roztoku 0,1 mol (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4pyridínamínu (zlúčenina V) v 100 ml toluénu sa vždy v jednej dávke po sebe pridá

28,5 g jemne zrnitého uhličitanu draselného a 33,7 g 2R,3S-izopropylidéndioxy-4Ramino-1S-etylaminokarbonylcyklopentánu (zlúčenina VI). Suspenzia, sa zahrieva 6 hodín pri teplote 98 ± 2 °C. Keď je reakcia úplná, suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a za miešania sa pridá 230 g vody. Vodná vrstva sa oddelí a k organickej vrstve sa za miešania pridá 14,5 % hmot./hmot. roztok chloridu amónneho, a potom sa opäť oddelí spodná vodná vrstva. Po pridaní 100 g vody sa vzniknuté vrstvy opäť od seba oddelia. Toluénový roztok sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatograficky prečistí použitím zmesi 60:40:5 dielov acetátu, heptánu a trietylamínu ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina VII. Hmôt, spektrum (FAB-ĽRP), (M+H)⁺ 538 (100 %).

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ: 1,0 (3H, t); 1,15 (3H, t); 1,6 (1H, m); 1,75 (1 H, m); 2,6 (1 H, m); 2,8 (1H, m); 3,1 (2H, m); 3,35 (2H, m); 5,95 (1 H, d); 6,85 (1H, d); 7,1 (1H, d); 7,8 (1H, d); 9,25 (1 H, d); 9,55 (2H, d).

Príklad 9

K roztoku 0,09 mol zlúčeniny VII v 85 ml toluénu sa za miešania v priebehu 15 minút pridá 24 g metanolu, 18 g IPA a 54 g octanu amónneho. Potom sa po malých podieloch pridá 35 g práškového zinku, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje pod 40 °C. Po ukončení pridávania zinku sa reakčná zmes mieša 30 minút pri teplote 40 °C, a potom sa heterogénna zmes ochladí na teplotu 0 °C. Vzniknuté šedivé soli sa odfiltrujú pri teplote 0 ’C a premyjú toluénom. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky použitím zmesi 90:10:5 dielov etylacetátu, heptánu a trietylamínu za vzniku zlúčeniny VIII. MS (M+H)⁺ 508 (100 %).

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 0,9 (3H, t); 1,0 (3H, t); 1,7-1,4 (3H, m); 2,35 (1H, m);

2,95 (2H, m); 3,1 (2H, m); 5,75 (1H, d); 6,0 (1H, d); 7,0 (1H, d); 7,25 (1H, d); 8,15 (1H, m).

Príklad 10

Kaskádová príprava [1 S-[1 a,2b,3b,4a(S⁺)]]-4-[[3-amino-4-[[1 -[3-ch lór-2tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina IX)

Do banky s guľovitým dnom s objemom 1 I, opatrenej mechanickým miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a chladičom, sa po sebe vnesie 23,3 g (R)-3-chlór-a-etyl-2-tiofénetánamínu (zlúčenina III) v podobe hydrochloridu, 18,0 g 4-chlór-3-nitropyridín-2 (1H)-ónu (zlúčenina II), 35 g 2-propanolu (IPA) a 33,3 g Ν,Ν-diizopropyletylamínu (DIPEA). Zmes sa za miešania zahrieva 5 až 7 hodín na teplote 70 ± 2 °C. Potom sa reakčná zmes nechá cez noc ochladnúť na teplotu miestnosti (22 ± 3 °C). Ráno sa k reakčnej zmesi pridá 240 g toluénu a azeotropná zmes IPA/toluén sa pri teplote 80 až 90 °C oddestiluje pri zníženom tlaku. Zostávajúce IPA sa kontroluje plynovou chromatografiou.

Keď hladina IPA klesne pod 0,1 % vzniknutá dvojfázová zmes kvapalina/kvapalina, obsahujúca (R)-N-[1 -[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2hydroxy-3-nitro-4-pyridínamín (zlúčenina IV), sa ochladí na teplotu 60 °C a za miešania sa v priebehu 10 minút pridá 20,6 g oxychloridu fosforečného. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C až do skončenia reakcie (2 až 3 hodiny), a potom sa ochladí na teplotu 0 °C a celkom sa pridá 245 g 2N vodného roztoku hydroxidu sodného takou rýchlosťou, aby sa reakčná teplota udržovala pod 10 °C. Dvojfázová zmes sa mieša 1 až 2 hodiny pri teplote 0 °C, a potom sa jej teplota nechá cez noc vystúpiť na teplotu miestnosti.

Ráno sa spodná vodná vrstva oddelí od organickej vrstvy obsahujúcej (R)-2chlór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4-pyridínamín (zlúčenina V) a vždy v jedinej dávke sa k nej pridá 28,5 g jemne zrnitého uhličitanu draselného a potom 33,7 g 2R_I3S-izopropylidéndioxy-4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentánu (zlúčenina VI). Vzniknutá suspenzia sa zahrieva 2 až 6 hodín pri teplote 98 ± 2 °C. Po skončení reakcie sa za miešania pridá 230 g deionizovanej vody. Vodná vrstva sa odstráni a k organickej vrstve sa za miešania pridá 14,5 % hmot./hmot. vodný roztok chloridu amónneho, a potom sa spodná vodná vrstva opäť odstráni. Pridá sa 100 g deionizovanej vody a vzniknuté vrstvy sa od seba opäť oddelia.

K toluénovému roztoku [3aR-[3aa,4a,6a(R⁺),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]amino]-3-nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu (zlúčenina VII) sa za miešania v priebehu 15 minút pridá 24 g metanolu, 18 g IPA a 54 g octanu amónneho. Potom sa v malých dávkach pridáva 35 g práškového zinku tak dlho, pokiaľ nedochádza k vývoju tepla, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje pod 40 °C. Po skončení pridávania zinku sa reakčná zmes mieša pri teplote 40 °C počas 30 minút, a potom sa heterogénna zmes ochladí na teplotu 0 °C. Šedo sfarbené soli sa odfiltrujú a premyjú toluénom. Filtrát (toluénový roztok [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino4-[[1_ľ[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid (zlúčenina VIII)) sa použije priamo v ďalšej reakcii.

K toluénovému roztoku zlúčeniny Vili sa pridá 100 g IPA a zmes sa mieša za zahrievania na teplotu 50 ± 3 °C. V priebehu niekoľkých minút sa pomaly pridá 31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Keď reakcia zlúčeniny VIII prebehne úplne, reakčná teplota sa zníži na 22 ± 2 °C a zmes sa mieša cez noc. Ráno sa suspenzia ochladí na teplotu 0 ^eC a pridá sa 45 g etylacetátu. Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri tejto teplote, a potom sa vylúčené tuhé látky odfiltrujú a premyjú najskôr studeným (0 °C) IPA, potom etylacetátom s teplotou miestnosti. Odfiltrovaný biely filtračný koláč sa suší 10 hodín pri zníženom tlaku pri teplote 40 ± 3 °C, čím sa získa dihydrochlorid [1 S-[1 a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1 -[3-chlór-

2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamid ako monohydrát s teplotou topenia 135 °C.

Príkladu

Príprava 4-chlór-3-nitropyridín-2(1H)-ónu (zlúčenina II)

Do banky s objemom 150 ml sa vnesie 10,0 g (0,064 mol) 2,4-dihydroxy-3nitropyridínu (zlúčenina XII) a 30 ml toluénu. Zmes sa za mierneho miešania zahreje na teplotu 47 °C. Potom sa injekčným čerpadlom v priebehu 10 minút pridá

4,4 g (0,0289 mol) oxychloridu fosforečného (POCI₃), pričom sa vzniknutým teplom reakčná teplota zvýši na 49 °C. Potom sa v priebehu 10 minút pridá 2,22 g (0,017 mol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu (DIPEA), pričom sa vzniknutým teplom zvýši teplota reakčnej zmesi na 51 ^eC. V priebehu 10 minút sa pridá ďalších 4,4 g (0,0289 mol) oxychloridu fosforečného, a potom nasleduje prídavok ďalších 2,2 g (0,017 mol) DIPEA v priebehu 10 minút. Tretia dávka, 4,4 g (0,0289 mol), oxychloridu fosforečného sa pridá v priebehu 10 minút, a potom nasleduje tretí prídavok, 2,2 g (0,017 mol), DIPEA v priebehu 10 minút. Posledný prídavok, 4,4 g (0,0289 mol), oxychloridu fosforečného v priebehu 10 minút (celkom sa pridá 17,7 g oxychloridu fosforečného) je nasledovaný posledným prídavkom 2,2 g (0,017 mol) DIPEA v priebehu 10 minút (celkový prídavok DIPEA je 8,9 g). Reakčná zmes sa potom mieša 5 hodín pri teplote 50 °C, pokiaľ chromatografická analýza neukáže úplné zreagovanie zlúčeniny XII. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť v priebehu 30 minút na teplotu 20 °C, a potom sa v priebehu 1,5 hodiny pridá 50 ml vody, čím sa teplota reakčnej zmesi zvýši na 47 °C. Táto zmes sa potom mieša 4 hodiny, pričom sa jej teplota chladením udržuje na 25 °C. Po prefiltrovaní sa reakčný produkt dvakrát premyje vždy 15 ml vody a následne dvakrát vždy 15 ml toluénu, čím sa po vysušení získa zlúčenina II.

Príklad 12

Príprava 2,4-dihydroxy-3-nitropyridínu (zlúčenina XII)

Do banky s objemom 500 ml, opatrenej mechanickým miešadlom a refluxným chladičom, sa vnesie v atmosfére argónu 90 ml (151,3 g) 86 % kyseliny fosforečnej a 30,0 g (0,20 mol) 3-kyano-4-metoxy-2(1H)-pyridinónu (zlúčenina X). Zmes sa potom zahrieva na olejovom kúpeli 23 hodín na teplotu 175 až 180 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 71 °C, pridá sa 90 ml (94,5 g) ľadovej kyseliny octovej a zmes sa potom zahrieva približne 90 minút pri teplote 90 °C. V priebehu 15 minút sa potom pridá 12,6 g (8,3 ml) dymovej kyseliny dusičnej s hustotou 1,52, čím dôjde k miernemu vývoju tepla a zmes sa potom zahrieva 2 ' I , hodiny pri teplote 90 až 95 °C. K zmesi sa potom pridá 90 ml vody a v zahrievaní na teplotu 90 °C sa potom pokračuje 1 hodinu. Za miešania sa potom zmes pomaly ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez Búchnerov lievik s fritou a zvyšok na filtri sa premyje vodou, čím sa získa zlúčenina XII s teplotou topenia 268 °C. NMR (DMSO) δ: 7,44 (1H, d); 6,0 (1H, d); 3,5 (2H)

Príklad 13

Príprava [1 S-[1 a,2b,3b,43(5^11-4-((3-8111^0-4-((1 -[3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]aniino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina IX)

Do banky s guľovitým dnom a 3 hrdlami sa v atmosfére dusíka za miešania mechanickým miešadlom postupne vnesie 21,6 g (2,71 mmol) aktívneho uhlia s 5 % platiny (Degussa F 101 RA/W), 34 g (543 mmol) mravčanu amónneho, 110 ml etylacetátového roztoku zlúčeniny Vil, obsahujúcich 29 g zlúčeniny Vil (54,3 mmol) a 66 g metanolu. Čierne sfarbená suspenzia sa zahrieva 6 hodín pri teplote 60 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez filtračnú pomôcku Celíte na zachytenie nerozpustných podielov. Filtračný koláč sa premyje dvakrát vždy 50 ml etylacetátu. K spojeným filtrátom sa za miešania pridá v priebehu niekoľkých minút 40 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva 3 hodiny pri teplote miestnosti. Prefiltrovaním a následným sušením pri teplote 50 °C vo vákuovej sušiarni sa získa monohydrát dihydrochloridu zlúčeniny IX v podobe šedo-bielej tuhej látky.

Príklad 14

Príprava [IS-tla^b.Sb^aíS^lH-tfS-amino^-UI-IS-chlór^-tienyOmetylJpropyl]amino]-2-pyridinyl]aminol-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina IX)

Do Paarovej banky s objemom 500 ml sa vnesie 1,8 g vlhkého aktívneho uhlia (Aldrich, Degussa F 101 RA/W) obsahujúceho 5 % platiny a toluénový roztok

8,9 g zlúčeniny VII (16,6 mmol) v 50 g toluénu. Reakčná zmes sa pretrepáva 15 hodín pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka s tlakom 52 PSI. Vzniknutá čierna suspenzia sa prefiltruje cez filtračnú pomôcku Celite, čím sa získa roztok zlúčeniny VIII. K tomuto roztoku sa pri teplote 20 °C po sebe pridá 20 g 2-propanolu, 57 g toluénu a 7,4 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa potom za miešania mechanickým miešadlom zahreje na teplotu 45 °C. Po 2 hodinách zahrievania pri tejto teplote sa červenožlto sfarbená zrazenina prefiltruje a premyje ml 2-propanolu. Filtračný koláč sa suší 6 hodín pri teplote 45 °C, čím sa získa monohydrát dihydrochloridu zlúčeniny IX.

Príklad 15

Príprava [1 S-[ 1 a,2b, 3b,4a(S*)]]-4-[7-[[ 1 -(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina I)

Do banky s guľovitým dnom a 3 hrdlami, opatrenej chladičom a magnetickým miešadlom, sa po sebe vnesie 2,2 g (3,9 mmol) monohydrátu dihydrochloridu zlúčeniny IX a 12 g deionizovanej vody. Vzniknutá suspenzia sa zahreje na teplotu 65 °C a pridá sa vodný roztok 1,7 g uhličitanu sodného v 5 g deionizovanej vody zahriatej na teplotu 65 °C. Organická fáza sa vylúči v podobe ľahkého červenožlto sfarbeného oleja. K dvojfázovej zmesi sa potom pridá 6,8 ml (41 mmol) trietylortomravčanu a vzniknutá spodná vrstva sa oddelí. Po pridaní 90 μΙ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa roztok zahrieva 5 hodín pri teplote 80 °C, a potom sa ochladí na teplotu 70 °C a pridá sa 10 ml n-butylacetátu. Vzniknutá organická vrstva sa premyje najskôr nasýteným roztokom uhličitanu sodného, potom vodou a soľankou, a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Prefiltrovaním a nasledovným sušením pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku sa získa zlúčenina I.

Príklad 16

Príprava [1 S-[ 1 a ,2b, 3b, 4a(S*)]]-4-[7-[ [ 1 -(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etýl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina I)

Do banky s guľovitým dnom a 3 hrdlami, opatrenej chladičom a magnetickým miešadlom, sa po sebe vnesú 2,0 g (3,6 mmol) monohydrátu dihydrochloridu zlúčeniny IX a 12 g deionizovanej vody. Vzniknutá suspenzia sa zahreje na teplotu 65 ’C a pridá sa vodný roztok 1,6 g uhličitanu sodného v 5 g deionizovanej vody zahriatej na teplotu 65 °C. Potom sa k vzniknutej dvojfázovej zmesi pridá 9,0 ml (54,3 mmol) trietylortomravčanu a spodná vodná fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje 5 ml deionizovanej vody a spodná fáza sa opäť oddelí. Po pridaní 42 mg (0,18 mmol) kyseliny (1R)-(-)-10-gáforsulfónovej sa roztok zahrieva 2 hodiny pri teplote 80 °C a 15 hodín pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa potom opäť zahreje na teplotu 70 °C, a potom sa pridá 10 ml n-butylacetátu. Vzniknutá organická fáza sa premyje najskôr nasýteným roztokom uhličitanu sodného, potom vodou a soľankou. Potom sa organická fáza ochladí na teplotu miestnosti a mieša 16 hodín. Po prefiltrovaní a sušení pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku vo vákuovej sušiarni sa získa zlúčenina I.

Príklad 17

Príprava [1 S-[ 1 a. 2b, 3b ,4a (S*)]]-4-[7-[[1 -(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu (zlúčenina D

Do banky s guľovitým dnom a 3 hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a chladičom, sa postupne vnesie pri teplote 22 °C

8.4 g zlúčeniny IX v podobe monohydrátu dihydrochloridu, 54,3 g n-butylacetátu

4.5 g formamidínacetátu. Vzniknutá suspenzia sa zahrieva na teplotu 90 °C a mieša sa počas 2 až 4 hodín. Po skončení reakcie (vymiznutie zlúčeniny IX) sa reakčná zmes ochladí na teplotu 60 °C a premyje najskôr zriedeným vlažným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom 45 g vlažnej vody. Po odstránení vodných vrstiev sa organický roztok spracuje 400 mg aktívneho uhlia a 0,5 g vody a zahrieva sa za miešania 45 minút pri teplote 70 °C. Suspenzia sa za horúca prefiltruje a filtrát sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie 2 hodiny pri teplote 22 °C. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje, premyje butylacetátom a suší vo vákuovej sušiarni pri teplote 50 °C.

Odborník iste ocení, že vynález sa veľmi dobre hodí na dosiahnutie cieľov, ktoré si vytýčil ako i tých, ktoré z nich vyplývajú. Opísané zlúčeniny a spôsoby ich výroby predstavujú iba výhodné uskutočnenie a majú byť len príkladom, bez toho aby vynález bol obmedzený iba na ne.

Priemyselná využiteľnosť

Zlúčenina vzorca I nájde použitie v lekárstve ako vhodný kardiovaskulárny liek s najmä antihypertenzným, antiischemickým a kardioprotektívnym účinkom, ktorý pomáha pri ischemických ťažkostiach a infarkte myokardu, spôsobenom ischemickou myokarditídou. Je taktiež antilipolytickým činidlom, ktoré znižuje hladinu lipidov a cholesterolu v krvnej plazme a hladinu triglyceridov v krvnom sére.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu, vyznačujúci sa tým, že sa [IS-fla^b.SbÁaCS^jj^-dS-amino^[[1-[3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3dihydroxycyklopentánkarboxamid nechá reagovať s esterom ortomravčanu, formamidínacetátom alebo dimetylacetálom dimetylformamidu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje s formamidínacetátom.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4karboxamid za vzniku uvedeného [1 S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-[3chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolýza uskutočňuje v prítomností vodnej kyseliny chlorovodíkovej.
5. Spôsob prípravy [1 S-[1 a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-[3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amíno]-N-etyl-2,3-dihydroxy cyklopentánkarboxamidu, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje [3aR[3aa,4a,6a(R⁺),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-‘l,3-dioxol-4- , karboxamid.
6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje [3aR[3aa,4a,6a(R⁺),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3-nitro-2pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4karboxamid za vzniku uvedeného [3aR-[3aa,4a,6a(R⁺),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje v prítomnosti platiny na vodou zvlhčenom uhlí a mravčanu amónneho alebo v prítomnosti zinku a octanu amónneho alebo v prítomnosti platiny na uhlí v prítomnosti vodíka.
8. Spôsob prípravy [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-chlór-2-

I <

t tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje [3aR-[3aa,4a,6a(R+),6aa]]-6-[[4-([1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]aminol-3nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol4-karboxamid v prítomnosti platiny na vodou zvlhčenom uhlí a mravčanu amónneho.
9. Spôsob prípravy [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje [3aR-[3aa,4a,6a(R⁺),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol4-karboxamid v prítomnosti zinku a octanu amónneho.
10. Spôsob prípravy [3aR-[3aa,4a,6a(R+),6aa]]-6-([3-amino-4-[[1-[(3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje [3aR-[3aa,4a,6a(R+),6aa]]-6-[[4-([1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-

4-karboxamid v prítomnosti platiny na uhlí a vodíka.
11. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa 2R,3S-izopropylidéndioxy-

I 4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentán nechá reagovať s (R)-2-chlór-N[1 -[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4-pyridínamínom za vzniku uvedeného [SaR-íSaa^a.eaíR^.eaaJl-e-f^-ttl-KS-chlór^-tienyOmetylJpropyl]amino]-3-nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-

1,3-dioxol-4-karboxamidu.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti toluénu a uhličitanu alkalického kovu.
13. Spôsob prípravy [3aR-[3aa,48,68^+),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-chlór-2- tienyl)metyl]propyl]amino]-3-nitro-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu, vyznačujúci sa tým, že sa (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4-pyridínamín nechá reagovať s 2R,3S-izopropylidéndioxy-4R-amino-1 S-etylaminokarbonylcyklopentánom v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu.
14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa hydroxylová skupina (R)N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4-pyridínamínu nahradí chlórovou skupinou za vzniku uvedeného (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4-pyridínamínu.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedená náhrada sa uskutočňuje v prítomnosti oxychloridu fosforečného.
16. Spôsob prípravy (R)-2-ch1ór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4pyridínamínu, vyznačujúci sa tým, že sa hydroxylová skupina (R)-N-[1-[(3chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4-pyridínamínu nahradí chlórovou skupinou.
17. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa 4-chlór-3-nitropyridín-

2(1H)-ón nechá reagovať s (R)-3-chlór-a-etyl-2-tiofénetánamínom za vzniku uvedeného (R)-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4pyridínamínu.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti izopropanolu a N,N-diizopropyletylamínu.
19. Spôsob prípravy (R)-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4pyridínamínu, vyznačujúci sa tým, že sa 4-chlór-3-nitropyridín-2(1 H)-ón nechá reagovať s (R)-3-chlór-a-etyl-2-tiofénetánamínom.
20. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa 4-hydroxy-3-nitro-2(1 H)pyridón nechá reagovať s oxychloridom fosforečným za vzniku uvedeného 4chlór-3-nitro-pyridín-2(1H)-ónu.
21. Spôsob prípravy 4-hydroxy-3-nitro-2(1H)-pyridónu, vyznačujúci sa tým, že sa

2-hydroxy-3-kyano-4-metoxypyridín hydrolyzuje a dekarboxyluje za vzniku 2,4 dihydroxypyridínu, a potom nasleduje nitrácia uvedeného 2,4dihydroxypyridínu.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolýza, dekarboxylácia a nitrácia uskutočňujú v jedinom stupni, bez nutnosti izolovania a prečistenia

2,4-dihydroxypyridínu vzniknutého ako medziprodukt.

» I _<
23. Spôsob prípravy dihydrochloridovej soli [1S-[1 a, 2b, 3b,48(5+)11-4-((3-3(11^0-4[[1-[3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3dihydroxycyklopentánkarboxamidu, vyznačujúci sa tým, že 4-chlór-3nitropyridín-2(1 H)-ón sa nechá reagovať s (R)-3-chlór-a-etyl-2tiofénetánamínom za vzniku (R)-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-

3-nitro-4-pyridínamínu, potom sa hydroxylová skupina (R)-N-[1-[(3-chlór-2tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4-pyridínamínu nahradí chlórovou skupinou za vzniku (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4pyridínamínu, a potom sa (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3nitro-4-pyridínamín nechá reagovať s 2R,3S-izopropylidéndioxy-4R-amino-1Setylaminokarbonylcyklopentánom za vzniku [3aR-[3aa,4a,68^+),68811-6-((4[[1 -[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3-nitro-2-pyridinyl]amínu, potom sa [3aR-[3aa,4a,6a(R+),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3nitro-2-pyridinyl]amín zredukuje na [3aR-(3aa,48,63^,6aa]]-6-[[3-amino-4[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid, a potom sa [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-([3-amino-4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]aminol-2pyridinyl]aminol-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4karboxamid zhydrolyzuje v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, ktorej reakčné stupne sa uskutočňujú bez nutnosti izolácie a prečistenia medziproduktov vzniknutých v jednotlivých stupňoch, teda [3aR-[3aa,4a,63^^,68811-6-((3amino-4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyllamino]-2-pyridinyl]amino]-Netyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu, [3aR[3aa_l4a_I6a(R*),6aa]l-6-[[4-[[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3-nitro-2pyridinyl]amino]-N-etyltetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-426 karboxamidu, (R)-2-chlór-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-3-nitro-4pyridínamínu alebo (R)-N-[1 -[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-

4-pyridínamínu.
24. Spôsob prípravy [1 S-[1 a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]- amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu v kryštalickej forme, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví voľná zásada [1 S-[1 a,2b,3b,4a(S7l]-4-[[3-amino-4-[[1 -[3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu z dihydrochloridovej soli tejto zlúčeniny, a potom sa táto voľná zásada nechá reagovať s octanom formamidínu, tieto reakcie sa uskutočňujú v jedinom stupni bez nutnosti izolácie a prečistenia uvedenej voľnej zásady.
25. Spôsob prípravy [1S-[1 a,2b,3b,4a(S⁺)]]-4-[7-[[1 -(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamidu v kryštalickej forme, vyznačujúci sa tým, že sa [1S[la.žb.Sb^aCS^jH-tfS-amino^-Ifl-tS-chlór-Ž-tienylJmetyllpropylJaminoj-žpyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamid dihydrochlorid nechá reagovať s octanom formamidínu.
26. (R)-N-[1-[(3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]-2-hydroxy-3-nitro-4-pyridínamín.
27. [1 S-[ 1 3,2^3^43(5^))-4-((3-8171^0-4-((1 -[3-chlór-2-tienyl)metyl]propyl]aminoJ-

2-pyridinyl]amino]-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamid.