JP2505085B2 - 抗昇圧および抗虚血特性を有する化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の属する分野 本発明は、アデノシンおよびその類似体から誘導され
た化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、高血圧
および心筋虚血の治療におけるそれらの用途、並びにそ
のような化合物の製造に用いられる方法および中間体に
関する。

高血圧 高血圧、すなわち血圧上昇状態はかなりの人口が罹患
している。高血圧の持続は、眼、腎臓、心臓、および脳
の血管系損傷を伴い、さらにこれらの合併症の危険性は
血圧上昇とともに増加する。血圧を制御する基本な要素
は、心拍出量および抹消血管の抵抗性であり、後者が優
先的な共通メカニズムで、様々な影響により制御されて
いる。交感神経系は、アルファーおよびベーターアドレ
ナリン作働性レセプターへの直接的な影響を介する他、
レニン遊離に対する間接的影響を介して抹消血管抵抗性
を制御する。薬物療法はこれら血圧制御系の特定の成分
に照準を定めるもので、これらは種々の作用メカニズム
をもち、利尿剤、ベーターアドレナリン作働性レセプタ
ー拮抗剤（ベーターブロッカー）、アンギオテンシン変
換酵素（ACE）インヒビターおよびカルシウムチャンネ
ル拮抗物質を含む数種の薬物類が明示される。

チアジド型（thiazide-type）利尿剤は、ナトリウム
および水分排泄に対するその効果により、抹消血管抵抗
性を減少させるために用いられる。この種の薬物には、
ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、メチクロチア
ジドおよびシクロチアジドが、関連薬剤のインダパミ
ド、メトラゾーンおよびクロルタリドンと同様に含まれ
る。ベーターブロッカー作用メカニズムは、心臓のβ₁
−アドレナリン作働性レセプターサブタイプをブロック
し心拍数および心拍出量を減少させると一度は考えられ
たが、本質的な交感神経興奮性活性（ISA）をもつ、よ
り最近のβブロッカー（これにはピンドロール、アセブ
トロール、ペンブトロールおよびカルテオロールが含ま
れる）は、非ISAβブロッカーと同様な効果をもち、心
拍数および心拍出量の減少はより少ない。これらの薬物
の他の仮説メカニズムには、レニン遊離の抑制、中枢へ
の影響、ノルエピネフリン遊離の抑制をもたらす前シナ
プスβアドレナリン作働性レセプターにおける効果が含
まれる。心選択性βブロッカーのメトプロロール（ロプ
レッサー、ガイギー）、アセブトロール（セクトラル、
ワイス（Wyeth））およびアテノロール（テノルミン、I
CI）は、低い投薬量でβ₁−アドレナリン作働性レセプ
ターに対して、β₂−アドレナリン作働性レセプターサ
ブタイプ（気管支および血管に存在する）に対するより
もより大きな効果を有する。非選択性βブロッカーは、
両方のβアドレナリン作働性レセプターサブタイプに作
用し、これにはプロパノール（インデラール、Ayers
t）、チモロール（ブロカドレン、メルク）、ナドロー
ル（コルガード、スクィブ）、ピンドロール（ビスケ
ン、サンド）、ペンブトロール（レバトール、ヘキスト
−ラッセル）およびカルテオロール（カルトロール、ア
ボット）が含まれる。βブロッカーの副作用には、無症
候性徐脈、欝血性心不全の悪化、消化管障害、気道抵抗
性増加、隠蔽性低血糖症および鬱病が含まれる。それら
は血清トリグリセリドを上昇させ、高密度リポプロテイ
ンのコレステロールを低下させるかもしれない。

ACEインヒビターは、アンギオテンシンIIの生成を妨
げ、ブラジキニンの分解を抑制する。アンギオテンシン
IIは強力な血管収縮物質で、さらにまたアルドステロン
の分泌を刺激する。レニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系をブロックすることにより、これらの物質
は、ナトリウムおよび水分保持とともに、抹消血管抵抗
性を減少させる。さらに、ACEインヒビターは、ブラジ
キニンおよびプロスタグランジン（内因性血管拡張剤）
のレベルを上昇させる。カプトプリル（カポテン、スク
ィブ）およびエナラプリル（バゾテック、メルク）は主
要なACEインヒビターである。ACEインヒビターの副作用
には、皮疹、味覚障害、蛋白尿および好中球減少症が含
まれる。

カルシウムチャンネル拮抗物質は、血管平滑筋細胞へ
のカルシウムの流入を減少させ、全身的な血管拡張をも
たらし、抗昇圧効果を生じる。カルシウムチャンネル拮
抗物質の他の効果には、アンギオテンシンIIの作用に対
する干渉およびα₂アドレナリン作働性レセプターの阻
害が含まれ、これはその抗昇圧効果を高めるかもしれな
い。カルシウムチャンネル拮抗物質は、チアジドまたは
βブロッカーの代謝性および薬理学的副作用をもたず、
したがって、糖尿病、抹消血管性疾患または慢性閉鎖性
肺疾患をもつ患者に有用であるかもしれない。２種のカ
ルシウムチャンネル拮抗物質、ベラパミルおよびディル
チアゼムは、以前から存在する伝導異常をもつ患者に対
しては房室系心伝導に重篤な心血管性副作用をもち、徐
脈、房室分離および欝血性心不全を悪化させるかもしれ
ない。カルシウムチャンネル拮抗物質の他の軽微な副作
用には、抹消浮腫、めまい、立ち暗み、頭痛、吐き気お
よび皮膚充血が含まれ、特にニフェジピンおよびニカル
ジピンで見られる。本態性高血圧治療に、他の多くの薬
剤が利用できる。これらの薬剤には、プラゾシンおよび
テラゾシン（α₁アドレナリン作働性レセプター拮抗物
質で、その抗昇圧効果は結果として生じる血管拡張によ
るものである）；クロニジン（α₂アドレナリン作働性
レセプター拮抗物質で、中枢に作用する他、抑制性α₂
アドレナリン作働性レセプターにも末梢的に作用し、交
感神経反応を低下させる）が含まれる。他の中枢作用性
薬剤には、メチルドーパ、ガナベンツ、ガンファシン；
レゼルピン（これはカテコールアミンの貯蔵を枯渇させ
ることにより作用する）；ガナドレル（ガネチジンと同
様な抹消アアドレナリン作働性拮抗物質で持続時間が短
い）；および直接作用性血管拡張物質（例えばヒドララ
ジンおよびミノキシジル）が含まれる。これらの薬剤は
効果的ではあるが、顕著な症状を伴う副作用をもつ。こ
の副作用には、反射交感神経刺激および体液保持、直立
性血圧降下症、勃起不全が含まれる。

多くの抗昇圧剤は代償性血圧上昇メカニズムを活性化
させる。例えばレニン遊離増加、アルドステロン分泌上
昇および血管収縮交感神経の緊張力増強で、これらは塩
および水分の保持、浮腫に、さらに最終的には当該薬剤
の抗昇圧作用に対する耐性につながる。さらに、使用中
の抗昇圧剤による多様な副作用および、そのために特定
高血圧患者集団（老齢者、黒人および慢性閉鎖性肺疾
患、糖尿病または末梢血管性疾患をもつ患者が含まれ
る）が経験する問題のために、高血圧治療用のまた別の
種類の薬剤が必要となる。

虚血 心筋虚血は、心筋の酸素要求と供給のアンバランスの
結果であり、これには活動性および血管痙攣性心筋機能
不全が含まれる。活動性虚血は、一般に、心筋内血流の
減少を起こす、太い冠状動脈を巻き込む重篤なアテロー
ム性動脈硬化性狭窄の存在に起因する。血管痙攣性虚血
は、多様な病巣の痙攣に付随し、その開始は運動および
ストレスと関連をもたない。痙攣は、血管緊張の急激な
増加としてよりよく定義できる。血管痙攣性虚血のメカ
ニズムは、（ｉ）カテコールアミン遊離の増加による狭
窄部位の血管緊張の増加：（ii）一時的な管腔内栓塞：
（iii）内上皮病変部位における血小板による血管活性
物質の形成を含む。

冠状動脈循環はユニークである。なぜならば、体循環
のための灌流圧を作り出す臓器にそれは血液を灌流させ
るからである。したがって、末梢循環および収縮性の状
態を変えることができるものは、冠状動脈循環に重大な
影響を及ぼすであろう。冠状血管系における調節構成要
素は細い冠状細動脈で、これはその内径を大きく変動さ
せることができる。内径の変化は血管平滑筋の固有収縮
（自己収縮）または心室収縮による血管以外の収縮のい
ずれかにより生じる。虚血性疾患の治療における正味の
効果は、酸素要求および供給を決定する対立する要素の
複雑な相互反応にかかわるものである。

本発明はアデノシン拮抗物質のクラス並びに高血圧お
よび心筋虚血の治療におけるそれらの用途に関する。

文献報告にみる進展 アデノシンは、心筋管機能および腎臓機能の顕著な変
化を含み、広範囲の生理学的および薬理学的作用をも
つ。動物およびヒトでは、アデノシンヌクレオチドの静
脈注射は血圧降下を引き起こす。

アデノシンの生理学的および薬理学的作用は、細胞表
面に存在する特異的なレセプターを介して行われる。２
つのアデノシンレセプターサブタイプ（A₁およびA₂レセ
プターと呼ばれる）が同定された。A₁レセプターは、ア
デニレートシクラーゼの活性を抑制することによりcAMP
の形成を抑制し、一方、A₂レセプターの刺激はアデニレ
ートシクラーゼの活性および細胞内cAMPを増加させる。
各レセプターは、種々の組織におけるアデノシンの特異
的な作用を達成させるようである。例えばアデノシンの
血管作用はA₂レセプターの刺激を介して行われるようで
あり、これは、cAMPの生成とアデノシン処理した分離血
管平滑筋における血管弛緩との間の陽性の相関性により
支持される。一方、心筋A₁レセプターの刺激は心臓にお
けるcAMP生成を減少させ、これは、心臓への神経伝導低
下性、筋変力低下性、周期変動低下性効果の一因とな
る。結果として、たいていの血管拡張剤と異なり、アデ
ノシン投与は反射性頻拍症を起こさない。

アデノシンはまた腎機能に顕著な影響を及ぼす。アデ
ノシンの腎臓内輸液は腎血流の一時的下降を引き起こ
し、さらに腎血管抵抗性を増加させる。アデノシンの持
続的輸液により、腎血流降下はコントロールレベルに復
帰し、腎血管抵抗性は減少する。アデノシンに対する最
初の腎血管収縮神経反応は、ヌクレオチドの直接的血管
収縮神経作用によるものではなく、アデノシンおよびレ
ニン−アンギオテンシン系との間の相互反応にかかわる
ものである。

アデノシンは、心筋虚血に反応する冠状血管の反応的
充血および自己調節の主要な生理的仲介物質であると広
く理解されている。冠状血管内上皮は、アデニン−トシ
クラーゼと関連するアデノシンA₂レセプターをもつこと
が報告された。これは、冠状血管血流の増加と平行して
活性化される。さらに心筋細胞レセプターは、もっぱら
アデノシンA₁レセプタータイプであり、徐脈と関連して
いるということが報告されている。したがって、アデノ
シンは虚血治療のユニークなメカニズムを提供する。

アデノシンに対する心臓血管反応は、この内在性ヌク
レオチドの迅速な取り込みと代謝のために短命である。
反対に、アデノシン類似体は代謝性分解に対してより抵
抗性で、動脈圧および心拍数の持続的変化を誘導するこ
とが報告されている。

いくつかの代謝的に安定なアデノシン類似体が合成さ
れ、２種のレセプターサブタイプに対する様々な程度の
選択性を示した。アデノシン拮抗物質は、A₂レセプター
と比較してA₁レセプターに対してより選択性を示した。
シクロペンチルアデノシン（CPA）およびＲ−フェニル
イソプロピル−アデノシン（Ｒ−PIA）は、標準的なア
デノシン拮抗物質で、A₁レセプターに対して顕著な選択
性を示す（A₂／A₁比はそれぞれ780および106）。反対
に、Ｎ−５′−エチル−カルボキサミドアデノシン（NE
CA）は強力なA₂レセプター拮抗物質であるが（Ki−12n
M）、A₁レセプターに対しても等しい親和性を有する（K
i−6.3nM;A₂／A₁比は1.87）。最近までCV−1808は、A₂
レセプターに対する親和性はNECAの1/10ではあるけれど
も、利用可能な最も選択性の高いA₂レセプター拮抗物質
（A₂／A₁＝0.19）であった。最近の進歩で、非常に強力
で選択的なA₂レセプター拮抗物質（A₁に対してKi＝３−
8nM、A₂／A₁比＝0.027−0.042）である、より新規な化
合物が開示された。

種々のN6−アリールおよびN6−ヘテロアリールアルキ
ル置換アデノシン、および置換−（２−アミノおよび２
−ヒドロキシ）アデノシンが、心臓の働きおよび循環活
性を含む様々な薬理活性を有するものとして文献に報告
された。例えば、英国特許出願公開公報第1123245号、
西ドイツ特許出願公開公報第2136624号、同第2059922
号、同第2514284号、南アフリカ特許第67/7630号、米国
特許第4501735号、欧州特許公告公報第0139358号（N6−
［二重ジアリール置換アルキル］アデノシンを開示す
る）、欧州特許出願公開公報第88106818.3号（N6−ヘテ
ロシクリック置換アデノシン誘導体は心臓血管拡張活性
を示すということを開示）、西ドイツ特許出願公開公報
第2131938号（アリールおよびヘテロアリールアルキル
ヒドラジニルアデノシン誘導体を開示）、西ドイツ特許
出願公開公報第2151013号（N6−アリールおよびヘテロ
アリール置換アデノシンを開示）、西ドイツ特許出願公
開公報第2205002号（チエニルを含む置換基にN6−窒素
が連結している架橋リング構造を含むN6−置換基をもつ
アデノシンを開示）および南アフリカ特許第68/5477号
（N6−インドール置換−２−ヒドロキシアデノシンを開
示）を参照のこと。

米国特許第4954504号および欧州特許公告公報第02678
78号は、２−および／またはN6−位でアリール低級アル
キル基（チエニル、テトラヒドラピラニル、テトラヒド
ロチオピラニルを含む）により置換されたアデノシン炭
素環式リボース類似体およびその医薬的に許容できるエ
ステル、並びに二環式ベンゾが融合した５、６員環飽和
複素環式低級アルキル誘導体はアデノシンレセプター拮
抗物特性を示すことを包括的に開示している。チエニル
型置換基をもつアデノシン類似体は、欧州特許公告公報
第0277917号（N6−置換−２−ヘテロアリールアルキル
アミノ置換アデノシン（２−［（２−［チエン−２−イ
ル）エチル］アミノ置換アデノシンを含む）を開示）、
西ドイツ特許公開公報第2139107号（N6−［ベンゾチエ
ニルメチル］−アデノシンを開示）、国際出願公開第85
/04882号（N6−ヘテロシクリックアルキル−置換アデノ
シン誘導体（N6−［２−（２−チエニル）エチル］アミ
ノ−９−（Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリンを含む）
は心臓血管拡張活性を示し、さらにN6−キラル化合物は
増強活性を示すことを開示）、欧州特許公開公報第0232
813号（N6−（１−置換チエニル）シクロプロピルメチ
ル置換アデノシンは心臓血管活性を示すことを開示）、
米国特許第4683223号（N6−ベンゾチオピラニル置換ア
デノシンは抗昇圧特性を示すことを開示）、国際出願公
開第88/03147号および同88/03148号（N6−［２−アリー
ル−２（チエン−２−イル）］エチル置換アデノシンは
抗昇圧特性を示すことを開示）米国特許第4636493号お
よび4600707号（N6−ベンゾチエニルエチル置換アデノ
シンは抗昇圧特性を示すことを開示）に記載されてい
る。

アデノシン−５′−カルボン酸アミドは、抗昇圧およ
び抗狭心症薬剤としての用途をもつとして米国特許第39
14415号に開示され、一方、米国特許第4738954号は、N6
−置換アリールおよびアリールアルキル−アデノシン
５′‐エチルカルボキサミドは種々の心臓および抗昇圧
特性を示すことを開示している。N6−アルキル２′−Ｏ
アルキルアデノシンは欧州特許公告公報第0378518号及
び英国特許公開公報第2226027号に抗昇圧活性をもつも
のとして開示されている。N6−アルキル−２′,3′−ジ
−Ｏ−アルキルアデノシンは、また、抗昇圧剤としての
用途をもつと米国特許第4843066号に報告されている。
アデノシン−５′−（Ｎ−置換）カルボキサミドおよび
カルボキシレートエステル並びにそのN1−オキシドは冠
状血管拡張剤であることが報告されている（Steinら、
J.Med.Chem.1980,23,313-319及びJ.Med.Chem.19（10）,
1180（1976））。アデノシン−５′−カルボキサミドお
よびそのN1−オキシドは、小動物毒性物として米国特許
第4167565号に報告されている。

アデノシン類似体に付随する、報告された毒性、CNS
特性および心拍数増加は、商業的アデノシン類似体抗昇
圧／抗虚血剤の開発を妨げる問題の一因であると考えら
れている。本発明は代謝的に安定なアデノシン拮抗物質
およびその誘導体で、思いがけず所望の薬理特性を有す
るものに関し、すなわちこれらはユニークな治療側面を
もつ抗昇圧および抗虚血剤である。

発明の要約 本発明の化合物は次のＩ、またはその医薬的に許容さ
れる塩で、 式中： ＫはＮ、Ｎ→ＯまたはCHであり； ＱはCH₂またはＯであり； Ｔは またはR₃O-CH₂であり； Ｘは直鎖または分枝アルキレン、シクロアルキレンまた
はシクロアルケニレン基であり； ＹはNR₄、ＯまたはＳであり； ａは０または１で； Ｚは であり； Z₁はＮ、CR₅、(CH)_m-CR₅または(CH)_m-Nで、ｍは１また
は２であり； Z₂はＮ、NR₆、ＯまたはＳで、ｎは０または１であり； R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆はそれぞれ別個にＨ、アル
キル、アリールまたはヘテロサイクリック（複素環）で
あり； R_aおよびR_bはそれぞれ別個にＨ、OH、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルキルメルカプチル、チオアルキル、
アルコキシ、アルキオキシアルキル、アミノ、アルキル
アミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、アリールまたはヘテロサイ
クリックであり；かつ、 Ｒ′およびＲ″はそれぞれ別個に水素、アルキル、アル
アルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジア
ルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、
アルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
であるか、またはＲ′およびＲ″は、一緒になって、 （ここでR_cは水素またはアルキル）、 （ここでR_dおよびR_eはそれぞれ別個に水素、アルキルで
あるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって1,1−シクロアルキル基を形成してもよい）を形
成してもよいが； ただし、Ｘが直鎖アルキレンであり、Ｑが酸素であると
きは、Ｚは少なくとも２個の異種原子を含む複素環を表
すことを条件とする。

また本発明は、抗昇圧に有効な量もしくは抗虚血に有
効な量の上記の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を用い
て、高血圧および心筋虚血の特徴をもつ心脈管性疾患を
治療する方法、並びにそのような化合物の製造に用いら
れる方法および中間体にも関する。

詳細な説明 上記および本明細書を通じて以下の用語は、特に指示
がなければ、以下の意味をもつと理解されるであろう： “アシル”は直鎖または分枝アルキル−Ｃ＝Ｏ基を意味
する。好ましいアシル基は、アルキル基に１からおよそ
６個の炭素原子をもつ低級アルカノイルである。“アル
キル”は、鎖内に１からおよそ20個の炭素原子をもち、
さらに直鎖または分枝していることもある、飽和鎖式炭
化水素基を意味する。分枝とは、低級アルキル基（例え
ばメチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状アルキル鎖
に結合していることを意味する。

“低級アルキル”は、１からおよそ６個の炭素をもつ
アルキル基を意味する。

“アルキレン”は、１からおよそ20個の炭素原子をも
つ直鎖または分枝２価炭化水素鎖を意味する。好ましい
アルキレン基は、１からおよそ６炭素原子をもつ低級ア
ルキレン基である。最も好ましいアルキレン基本は、メ
チレン、エチレン、エチルエチレン、メチルエチレンお
よびジメチルエチレンである。

“シクロアルキレン”は、およそ４からおよそ８個の
炭素原子をもつ1,2−または1,3−２価炭素環基を意味す
る。好ましいシクロアルキレン基は、4,5−シスまたは
トランス−シクロヘキセニレン、1,2−シクロヘキサニ
レンおよび1,2−シクロペンチレンである。

“アルキルアミノ”は、１または２アルキル基で置換
されたアミノ基を意味する。好ましい基は低級アルキル
アミノ基である。

“アルキルカルバモイル”は、１または２アルキル基
で置換されたカルバモイル基を意味する。好ましいもの
は低級アルキルカルバモイル基である。

“アルキルメルカプチル”は、メルカプチル基で置換
されたアルキル基を意味する。メルカプチル低級アルキ
ル基が好ましい。

“アルコキシ”は、アルキルが先に述べたようなもの
である、アルキル−オキシ基を意味する。低級アルコキ
シ基が好ましい。具体的な基には、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｎ−ブトキ
シが含まれる。

“アルコキシアルキル”は、先に述べたようにアルコ
キシ基で置換された、先に述べたようなアルキル基を意
味する。

“アルアルキル”は、アリールラジカルで置換された
アルキル基を意味するが、ここで“アリール”はフェニ
ル、または１もしくはそれ以上の置換基（これはアルキ
ル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメル
カプチル、カルブアルキルまたはカルバモイルでもよ
い）で置換されたフェニルを意味する。

“カルブアルコキシ”は、式、C_nH2_nlOH（ここでｎは
１からおよそ６である）のアルコールでエステル化され
たカルボキシル置換基を意味する。

“ハロゲン”（または“ハロ”）は、塩素（クロ
ロ）、フッ素（フルオロ）、臭素（ブロモ）または沃素
（ヨード）を意味する。

“ヘテロサイクリック”は、およそ４からおよそ10員
環構造で、環内の１つ以上の原子が炭素以外の元素、例
えばＮ、ＯまたはＳである構造を意味する。

代表的な複素環式構造は式Ｉの化合物のN6置換基を含
み、下記のものが含まれる： 好ましい複素環式基には、未置換または置換チエニ
ル、エアゾリルおよびベンゾチアゾリル基が含まれ、こ
こで該置換基はアルコキシ、アルキルアミノ、アリー
ル、カルブアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、
ヒドロキシ、メルカプチル、アルキルメルカプチルまた
はニトロ基である、１つ以上の構成要素でもよい。

“ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシ基で置換され
たアルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基が
好ましい。好ましい具体的な基には、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルお
よび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。

“プロドラッグ”とは、生物学的に活性を有するか、
またはそれ自体は活性を有しないが、代謝的、加溶媒溶
解的もしくは他の生理的手段で生物学的に活性な化学物
質に変換され得る化合物を意味する。

式Ｉの化合物は、好ましくはキラル（非対称性）中心
を含む。例えば、そのような非対称性中心をもつ好まし
い化合物は、例えばＸがイソプロピレンであり、Ｒもし
くはＳ構造のいずれかをもつ（Ｒ構造が最も好ましい）
化合物を含む。本化合物には、個々の立体異性体および
その混合物が含まれる。個々の異性体は、当業界で既知
の方法または本明細書に記載されている方法で製造され
また分離される。

本発明の化合物は、遊離塩基の形、酸付加塩の形また
は水和物として用いることができる。すべてのそのよう
な形も本発明の範囲内に入る。酸付加塩はより便利な使
用形態である。実際、塩の形態を使用することは、本質
的には遊離塩基の形を使用することになる。酸付加塩を
製造するために用いることができる酸には、好ましく
は、遊離塩基と一緒にすると医薬的に許容できる塩（す
なわち、その陰イオンが当該塩の医薬的な用量において
受容者に無毒であり、それにより、該遊離塩基により生
じる抗昇圧および抗虚血効果が該陰イオンに起因する副
作用により損なわれないようにできる塩である）を生成
するようなものを含む。本発明の化合物の医薬的に許容
できる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は遊離塩基形
の起源として有用であり、たとえ特定の塩がそれ自体、
例えば精製および同定の目的のためのみに生成され、ま
たは医薬的に許容できる塩をイオン交換工程により製造
する中間体として用いる場合のように、中間生成物とし
ての目的のためにのみ必要であったとしても有用であ
る。本発明の範囲内の医薬的に許容できる塩は、以下の
酸に由来するものである：鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸、フルファミン酸；および有機酸、例えば酢酸、ク
エン酸、乳酸、酒石酸マロン酸、メタンスルホン酸、フ
マル酸、エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸およびキ
ナ酸などである。対応する酸付加塩には以下のものが含
まれる：それぞれ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファ
ミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シ
クロヘキシルスルホン酸塩およびキナ酸塩である。

本発明の化合物の酸付加塩は、簡便には、適切な酸を
含む水性もしくは水性アルコール溶液または他の適切な
溶媒に遊離塩基を溶かし、該溶液を蒸発させることによ
り塩を分離するか、または遊離塩基および酸を有機溶媒
中で反応（この場合には塩は直接分離され、または該溶
液の濃縮により得ることができる）させるか、このいず
れかにより製造される。

式Ｉの範囲内に含まれるものは、一般にN6−複素環式
−置換アデノシン;N6−−複素環式−置換炭素環アデノ
シン（または別には、ジヒドロキシ［N6−複素環式置換
−９−アデニル］シクロペンタン）およびそのＮ−オキ
シド；並びにN6−複素環式−置換−Ｎ′−１−デアザア
リステロマイシン（また別には、ジヒドロキシ［N7−複
素環式−置換［4,5−ｂ］イミダゾピリジル］−シクロ
ペンタン）としての特徴をもつ種類である。さらに、式
Ｉの範囲内のものは、アデノシンの５′−アルキルカル
ボキサミド誘導体、炭素環式アデノシンおよび１−デア
ザアリステロマイシン、シクロペンタン環の２−または
３−ヒドロキシル基の１つもしくは両方が、またはリボ
ース部分を含む化合物のクラスの場合はリボース環の
２′−もしくは３′−ヒドロキシル基が置換されている
上記種類の化合物の誘導体である。そのような誘導体は
それ自身、高血圧および心筋虚血の治療に有用な生物学
的に活性な化学的本質を含むかもしれず、また、生理的
条件下でそれらから生成される生物学的に活性な化合物
のプロドラッグとして働くかもしれない。

本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる:N
6−［トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロ
ヘキス−４−エン−１−イル］アデノシン;N6−［トラ
ンス−２−（チオフェン−３−イル）シクロヘキス−４
−エン−１−イル］アデノシン;N6−［トランス−２−
（チオフェン−２−イル）シクロヘキス−４−エン−１
−イル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミ
ド;N6−［２−（２′−アミノベンゾチアゾリル）エチ
ル］アデノシン;N6−［２−（２′−チオベンゾチアゾ
リル）エチル］アデノシン;N6−［２−（６′−エトキ
シ−２′−チオベンゾチアゾリル）エチル］アデノシ
ン;N6−［２−（２′−アミノベンゾチアゾリル）エチ
ル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド;N6
−［２−（２′−アミノチアゾリル）エチル］カルボキ
サイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサ
ミド;N6−［２−（４′−メチルチアゾール−５′−イ
ル）エチル］アデノシン;N6−［２−（２′−チアゾリ
ル）エチル］アデノシン;N6−［（Ｒ）−１−（５′−
クロロチエン−２′−イル）−２−プロピル］アデノシ
ン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド;N6−［２−
（２′−メチル−４′−チアゾリル）エチル］アデノシ
ン;N6−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２′−ベンゾ
［ｂ］チオフェニル）エチル］アデノシン;N6−［２−
（４″−メチル−５″−チアゾリル）エチル］カルボキ
サイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサ
ミド;N6−［２−（２″−チアゾリル）エチル］カルボ
キサイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキ
サミド;N6−［２−（４′−フェニル−２′−チアゾリ
ル）エチル］アデノシン;N6−［（Ｒ）−１−（５″−
クロロ−２″−チエニル）プロプ−２−イル］カルボキ
サイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサ
ミド；（−）−N6−［チオフェン−２″−イル）エタン
−２−イル］カルボキサイクリックアデノシン−５′−
Ｎ−エチルカルボキサミド;N6−［１−（チオフェン−
３−イル）エタン−２−イル］カルボキサイクリックア
デノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド;N6−
［（Ｒ）−１−（（チオフェン−２−イル）プロプ−２
−イル）］カルボキサイクリックアデノシン−５′−Ｎ
−エチルカルボキサミド;N6−［１−（チオフェン−２
−イル）エタン−２−イル］−Ｎ′−１−デアザアリス
テロマイシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド;N6−
［（Ｒ）−１−（（チアゾ−２−イル）プロプ−２−イ
ル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド;N6
−［１−（チオフェン−２−イル）−２−メチルプロピ
ル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド;N6
−［（Ｒ）−１−（５′−クロロチエン−２−イル）−
２−ブチル］カルボキサイクリックアデノシン−５′−
Ｎ−エチルカルボキサミド;N6−［２−（４′−メチル
−２′−チアゾリル）エチル］アデノシン;N6−［４′
−フェニル−２′−チアゾリル）メチル］アデノシン；
（−）−［2S−［２α,3α−ジメチルメチレンジオキシ
−４−β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）
−（1R）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニ
ル］シクロペンタン］１−β−Ｎ−エチルカルボキサミ
ド；（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−
［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メ
チルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタ
ン］−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミド；（2S）−２
α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−（５−クロ
ロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチルエチル］アミ
ノ］−９−アデニル］シクロペンタン］−１β−Ｎ−エ
チルカルボキサミド−N₁−オキシド；［1S−［１α,2
β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−（５−ク
ロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−
2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド；［1
S−［１α,2β,3β,4α］］−４−［７−［［２−（３
−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル］アミ
ノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］
−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカル
ボキサミド；［1S−［１α,2β,3β,4α］］−４−［７
−［［２−（２−チエニル）−１−イソプロピルエチ
ル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３
−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペン
タンカルボキサミド;1S−［１α,2β,3β,4α（Ｓ
＊）］］−４−［７−［［２−（３−クロロ−２−チエ
ニル）−１−エチルエチル］アミノ］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−
ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド;1S−［１
α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−（２
−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ］−3H−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−
2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド;1S−
［１α,2β,3β,4α］］−４−［７−［［２−（５−ク
ロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル］アミノ］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−
エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサ
ミド；（2S）−２α,3α−ビス−メトキシカルボニルオ
キシ−４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニ
ル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデ
ニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミ
ド；（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−
［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メ
チルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタン
−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドエトキシメチレンア
セタール；（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−
［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−
１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペ
ンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−2,3−カル
ボネート；（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−ビス−メ
チルカルバモイルオキシ−４β−［N6−［２−（５−ク
ロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチルエチル］ア
ミノ］−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エ
チルカルボキサミド；（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ
−４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−
（1R）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］
シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−2,
3−チオカルボネート；N⁶−［２−（３−クロロ−２−
チエニル）−（1R）−１−メチルエチル］−２′−Ｏ−
メチルアデノシン；N⁶−［２−（５−クロロ−２−チエ
ニル）−（1R）−１−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチ
ルアデノシン；およびN⁶−［トランス−５−（２−チエ
ニル）シクロヘキス−１−エン−４−イル］−２′−Ｏ
−メチルアデノシン。本発明の化合物の好ましいクラス
は式Ｉで表され、ここでＲ′およびＲ″は水素である。

本発明の化合物の好ましいクラスは、N6−複素環式−
置換炭素環アデノシンの５′−Ｎ−アルキルカルボキサ
ミド誘導体、換言すれば式Ｉの化合物で、ここでＫは
Ｎ、ＱはCH₂、およびＴはR₁R2N-C＝Ｏまたはその医薬的
に許容される塩である。

本発明の化合物のさらに別の好ましいクラスは、N6−
複素環式−置換Ｎ′−１−デアザアリステロマイシンの
５′−Ｎ−アルキルカルボキサミド誘導体で、すなわ
ち、４−［７−［ヘテロサイクリックアミノ］−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−アルキル−
2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドであ
り、換言すれば、式Ｉの化合物で、ここでＫはCH、Ｑは
CH₂、ＴはR₁R₂N-C＝Ｏまたはその医薬的に許容される塩
である。

本発明の化合物の最も好ましいクラスは、プリンまた
は１−デアザプリン環のN6原子に対してアルファのキラ
ル中心が存在することを特色とする化合物を含み、一方
このクラスの特定の具体例には、N6窒素原子に対してア
ルファの炭素原子に結合しているキラルエチル基の特色
をもつ化合物を含む。特に好ましい化合物のクラスは、
N6−［１−低級アルキル−２（３−ハロチエン−２−イ
ル）エチル］置換基の特色をもつ。

本発明の最も好ましい具体例は、（−）−［2S−［２
α,3α，−ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−（５−ク
ロロ−２−チエニル）−１−（Ｒ）−メチルエチル］ア
ミノ］−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エ
チルカルボキサミド、（−）−［2S−［２α,3α，−ジ
ヒドロキシ−４β−［N6−［１−（Ｒ）−エチル−２−
（３−クロロ−２−チエニル）−エチル］アミノ］−９
−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボ
キサミド、［1S−［１α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４
−［７−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−
メチルエチル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシ
シクロペンタンカルボキサミドおよびその医薬的に許容
される塩である。

本発明の化合物は、既知の方法または下記に記載する
連続反応にしたがって製造することができる。本発明の
化合物の製造で用いられる出発物質は、既知もしくは市
販されているか、または既知の方法もしくは本明細書に
記載されている反応スキームにより製造することができ
る。

式Ｉの化合物（ここでＫはＮ、ＱはＯ、ＴはR₃O-C
H₂）は、下記に例示したように、市販６−クロロプリン
リボシドを種々の複素環式アミンと反応させて製造する
ことができる。

式Ｉの化合物（ここでＫはＮ、ＱはＯ、ＴはR₁R₂N-C
＝Ｏ）は、反応スキームＡの生成物で出発して同様に製
造することができる。この反応では、６−クロロプリン
リボシド（保護リボース環の２′−および３′−ヒドロ
キシル基をもつ）は酸化体、例えばジョーンズ試薬で処
理され、生成酸はジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）またはBOP−Clのいずれかとで選択したアミンの存在
下で処理され、５′−アルキルカルボキサミド誘導体を
生じる。

式Ｉの化合物（ここでＫはＮ、ＱはCH₂、ＴはR₁R₂N-C
＝Ｏ）のための適切な出発物質はチェンら（Chenら、Te
trahedron Letters 30:5543-46（1989））が記載したよ
うに製造することができる。また別に反応スキームＢを
用いてそのような出発物質を製造することもできる。反
応スキームＢを実施するには、2,3−ジヒドロキシシク
ロペンチルアミンの４−エチルカルボキサミド誘導体
（チェンらにより記載されたように製造）を３−アミノ
−2,4−ジクロロピリミジンで処理する。この後、この
最初の反応の生成物を、酢酸アルデヒジルアミジン、例
えばジオキサンおよびメトキシエタノール中の酢酸ホル
ムアミドとともに閉環を実施するのに十分な時間（およ
そ30分からおよそ４時間）加熱し、それによって下記に
述べる方法で種々の複素環式アミンを簡便に反応させる
ことができる生成物を得、本発明の化合物を得る。反応
の順序は重要ではない。例えば、反応スキームＢで生成
される中間体は複素環式アミンと反応させ、その後、閉
環して所望の最終生成物を得ることができる。

本発明の化合物を生成するために有用な種々の複素環
アミンは、下記反応スキームＣ−Ｊ並びに実施例Ｂから
Ｇおよび50から74に示した反応の１つまたは２つ以上に
より製造することができる（Het＝複素環基;Halo＝ハロ
ゲン;R＝例えばＨまたは低級アルキル；R_aおよびＹは先
に述べた通り）。

上記の反応スキームＩの連続反応は、文献により本明
細書に取り込まれている関連情報とともに、米国特許第
4321398号に記載されている。

実施例Ｂ １−（チオフェン−３−イル）エチルアミンの製造 ブタノール中の３−チオフェンカルボキサミド（1mmo
le）、ニトロメタン（1mmole）およびβ−アラニン（0.
1mmole）の６時間処理で３−ニトロビニレン−チオフェ
ンを生じ、これは水素化リチウムアルミニウム（2.5mmo
le）で還元され、所望の生成物アミンを生じる。

上記実施例Ｂのチオフェン出発物質のために、３−置
換チエニルアルキルアミンを、３−置換チオフェン、例
えば３−クロロチオフェンを置換することにより製造す
る。

実施例Ｃ トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキス
−４−エニルアミンの製造 トルエン中の1,3−ブタジエン（5ml）および２−ニト
ロビニレンチオフェン（7g）を、栓をした試験管で140
℃で一晩加熱する。生じたニトロシクロヘキセンを水素
添加（〜35psiH₂）（５％Pd/C MeOH）し、さらに水素
化リチウムアルミニウム（2.5g）で処理する。標準操作
でラセミ体トランス−２−（チオフェン−２−イル）シ
クロヘキシルアミンを得る。

実施例Ｄ ２−置換チアゾールアミンの一般的製造 塩化ベンゾイルおよびアミノエチルシアニドを反応さ
せ、Ｎ−ベンゾイルアミノエチルシアニンを生じる。こ
れをアンモニア中で硫化水素と反応させてチアミドを
得、これを適切なα−ハロケトンと反応させて所望のチ
アゾールを得る。5N塩酸で処理して保護ベンゾイル基を
除去し、所望のアミン生成物を生じる。

実施例Ｅ ４−置換チアゾリルアミンの一般的製造 好ましい２−（２′−メチル−４′−チアゾリル）エ
チルアミンの合成は、チオアセトアミドをエチルモノブ
ロモアセトアセテートを反応させてチアゾールエステル
得、これを好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元し
てアルコールを得、これをアミンに変換するものであ
る。アミンへの好ましい手段は、（ｉ）ジエチルアゾジ
カルボキシレート、トリフェニルホスフインおよびフタ
ルイミド並びに（２）ヒドラジン水化物との処理を含
む。

４−置換チアゾールアミンの製造も、置換チオアミド
とエチルモノブロモアセトアセテートを反応させること
により、前出の反応スキームを用いて実施することがで
きる。生じたチアゾリルエステルのアミンへの変換はア
ミン水とともに実施され、アミンはボランとの還元によ
り生成される。２−（1,1−ジメチル−１′−チオフェ
ニル）エチルアミンの典型的な製造は、米国特許第4321
398号に記載されている。

上記の反応スキームＡ−Ｉで得られる化合物または中
間体のジアステレオマー混合物は、当該技術分野で既知
の方法、例えばｄ−もしくは１−（タルタレート、ジベ
ンゾイルタルタレート、マンデレートもしくはカンファ
ースルホネート）塩のクロマトグラフィー、分溜または
分別結晶により、単一ラセミまたは光学活性鏡像体に分
離できる。

実施例Ｆ （＋）および（−）トランス−２−（チオフェン−２−
イル）シクロヘキス−４−エニルアミンの製造 （Ｓ）−（＋）−マンデル酸（0.55eq）を、実施例Ｃ
で製造したラセミアミン（3,4g）のイソプロパノール溶
液に加える。沈殿をイソプロパノールから再結晶化し、
1.78gの塩（［α］_DRT＝＋4.13（ｃ＝1.3、MeOH））を
得る。アミンはこの中性塩（NaHCO₃飽和）をCH₂Cl₂で抽
出し、乾燥（Na₂SO₄）させ、濃縮することにより分離さ
れて部分的に分離された遊離塩基を得る。

およそ1gの左旋性アミン（［α］_DRT＝−25.8（ｃ＝
1.54、MeOH）を、メタノール中の2gの１−（−）−ジベ
ンゾイル酒石酸で処理し、生じた塩を処理して0.64gの
左旋性アミン（［α］_DRT＝−28.8（ｃ＝1.65、MeO
H））を得る。この左旋性アミンのMPTAアミドのハイフ
ィールドNMR分析は、＞96％の鏡像体過剰を示した。お
よそ1.6gの右旋性アミンに富む混合物を、メタノール中
の3.2gのｄ（＋）−ジベンゾイル酒石酸で処理する。反
応後、0.87gの右旋性アミンが得られる（［α］_DRT＝＋
25.8（ｃ＝1.67、MeOH）。

本発明のN6−複素環式置換アデノシンおよび炭素環式
アデノシンは、下記反応スキームＪ（ここでＫ、Ｐ、Ｑ
およびＴは先に定義された通りである）で示した合成経
路にしたがって、６−クロロプリンリボシドまたは反応
スキームＡもしくはＢの生成物を種々の複素環式アミン
で反応させることによって生成することができる。

本発明のN6−複素環式−置換−Ｎ′アルキル‐デアザ
アリステロマイシンは反応スキームＫで示したように製
造することができる。

プロドラッグとして作用し得る、本発明の化合物に
は、リボースまたはシクロペンタン環のヒドロキシル基
が、式Ｉで上記に定義したように基Ｒ′およびＲ″で置
換されているような化合物が含まれる。これらは、既知
の方法で製造することができ、下記反応スキームＬで示
した調製物により例示される。

ジヒドロキシ化合物をクロルギ酸エステルで有機塩
基、例えばトリエチルアミンの存在下で処理すると、対
応するビス−カルボネートを生じる。アルコキシメチレ
ンアセタールは、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存
在下で対応するオルトエステルで処理して製造すること
ができる。カルボネートは、1,1′−カルボニルジイミ
ダゾールで処理し、チオカルボネートはチオカルボニル
ジイミジゾールで処理して得られる。アルキルおよびジ
アルキルカルバモイル誘導体は、対応するアルキルイソ
シアネートまたはジアルキルカルバモイルクロリドで、
有機塩基の存在下でそれぞれ処理して製造することがで
きる。

本発明の化合物（ここでＫはＮ→Ｏ、すなわちＮ−オ
キシドである）は、対応するアデノシンまた炭素環式ア
デノシンを既知の方法で酸化して、例えば酢酸中の過酸
化水素で処理して製造することができる。２′−Ｏ−ア
ルキル誘導体は既知の方法、例えば適切なヘテロサイク
リックアミンを６−クロロ−９（２′−Ｏ−メチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリンで反応させて製造
することができる。

本発明の化合物を製造するために用いられる出発化合
物または中間体の官能基は、当該技術分野で既知の普通
の保護基で保護することができる。アミノおよびヒドロ
キシル官能基の慣用的な保護基は、例えば、T.W.Green
e、“有機合成における保護基”（“Protective Groups
in Organic Synthesis"）、Wiley、ニューヨーク（198
4）に記載されている。

ヒドロキシル基は、エステルとして（例えばアシル誘
導体として）またはエステルの形で保護することができ
る。隣接炭素原子のヒドロキシル基は、有利には、ケタ
ールまたはアセタールの形で保護することができる。実
際、反応スキームＡまたはＢの出発化合物の隣接する
２′および３′ヒドロキシル基は、簡便に２′,3′イソ
プロピリデン誘導体を形成することにより保護される。
遊離ヒドロキシルは、有機化学で通常用いられる、例え
ば、酸加水分解もしくは他の加溶媒分解または水素添加
分解反応により元に戻すことができる。

合成の後、本発明の化合物は、典型的には、クロマト
トロン上の中程度圧液体クロマトグラフィー（MPLC）、
迅速加速薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマト
グラフィーまたはシリカゲルもしくはフローシル（Flor
sil）マトリクスによるカラムクロマトグラフィーとそ
の後の結晶化により精製することができる。式Ｉの化合
物（ここでＫはＮ、ＱはＯ、ＴはR₃O-CH₂）のための典
型的な溶媒系には、クロロホルム：メタノール、酢酸エ
チル：ヘキサンおよび塩化メチレン：メタノールが含ま
れる。溶出液は、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、ヘキサンまたはクロロホルムから結晶化することが
できる。式Ｉの化合物（ここでＫはＮ、ＱはＯ、ＴはR₁
R₂N-C＝Ｏ）のための典型的な溶媒系には、クロロホル
ム：メタノールが含まれる。溶出液は50−100％エタノ
ール（水溶液）から結晶化することができる。

式Ｉの化合物（ここでＱはCH₂、ＫはＮまたはCH、Ｔ
はR₁R₂N-C＝Ｏ）のための典型的な溶媒系には、塩化メ
チレン：メタノールが含まれる。溶出液は、メタノー
ル、エタノールもしくはヘキサンとともに、またはそれ
ら無しで酢酸エチルから結晶化することができる。

中和を必要とする化合物は温和な塩基、例えば重炭酸
ソーダーで中和し、その後塩化メチレンおよびブライン
で洗浄してもよい。油として精製される生成物は、最終
結晶化の前のヘキサン／エタノールで時々粉末化する。

本発明の別の局面は、実質的に光学的に純粋な２−置
換−２−アミノ−１−（ヘテロアル−２−または３−イ
ル）エタン誘導体を製造するための改良方法に関する。
２−（ヘテロアリール）エチルアミン並びにそのアルキ
ルおよびフェニル誘導体は、種々の方法により製造され
ている。それらの方法には、ヘテロアリールホルムアル
デヒドから製造された２−β−ニトロビニルヘテロアリ
ール化合物の還元（W.FoyeとS.Tovivich、J.Pharm.Scie
n、68（５）、591（1979）;S.Condeら、J.Med.Chem.21
（９）、978（1978）;M.DresslerとM.Joullie、J.Het.C
hem.7,1257（1970）参照）；シアノメチルヘテロアリー
ル化合物の還元（B.CroweとF.Nord、J.Org.Chem.15、81
（1950）;J.McFarlandとH.Howes、J.Med.Chem.12、1079
（1969）参照）;2−（２−チエニル）プロピルアミドの
ホフマン分解反応（G.BargerとA.Easson、J.Chem.Soc.1
938、2100参照）；および２−（２−チエニル）エチル
パラトルエンスルホネートのアミン化（米国特許第4128
561号）が含まれる。

本発明の方法は、キラル２−置換エチレンオキシド誘
導体をヘテロアリール化合物の２−または３−イル陰イ
オンで反応させ、立体特異的手段により該反応で生成さ
れたヒドロキシ基をアミノ基を変換させることを含む。
本発明のこの方法は下記反応スキームＭに示されてい
る。

ここでSubは当該キラル酸化エチレンの置換基を表
し、Hetは複素環基を表す。

当該技術分野で既知の、２−置換−２−アミノ−１−
（ヘテロアル−２−または３−イル）エタン誘導体の製
造方法を凌ぐ本発明の方法の利点は、純粋な光学異性体
を得るためには、後で他の方法により分離することが必
要なラセミ混合物の製造と対照的に、実質的に光学的に
純粋な誘導体を直接製造することができるということで
ある。

本発明の方法の好ましい態様は、ヘテロアル−２−ま
たは３−イル基が置換または未置換チエン−２−もしく
は３−イルまたは置換もしくは未置換ベンゾチオフェン
−２−または３−イル基である場合である。

本発明のより好ましいクラスは、当該陰イオンが、２
−または３−位に水素置換基をもつ、置換または未置換
チオフェンもしくはベンゾチオフェンを中性有機溶媒中
の有機金属塩基と反応させることにより形成される場合
の方法である。

本発明の方法のまた別のより好ましい方法は、当該キ
ラル２−置換エチレンオキシドが、アルキル、アリー
ル、トリハロメチルおよびベンジルオキシから成る群か
ら選ばれる基でその２−位において置換される場合のも
のである。

本発明の最も好ましい態様は、当該有機金属塩基がア
ルキルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで
あり、当該中性有機溶媒がテトラヒドロフラン、エーテ
ル、ヘキサンまたはそれらの溶媒の混合物であり、さら
に当該キラル２−置換エチレンオキシドが２−アルキル
エチレンオキシド誘導体である場合のものである。

ヒドロキシ基を立体特異的にアミノ基に変換する手段
は、当該技術分野で既知である（例えば、Mitsunobu、S
ynthesis、1981（１）、１参照）。

（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−置換−２−ヒドロキシ
−１−ヘテロアリールエタン誘導体は、上記に述べたよ
うに出発物質として対応する（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−
２−置換エチレンオキシドを用いることにより直接生成
することができ、または、所望の場合もしくは必要な場
合は、生じた（Ｒ）もしくは（Ｓ）−２−置換−２−ヒ
ドロキシ−１−ヘテロアリールエタンを、ヒドロキシ基
の相対的配置を逆にするために当該技術分野でよく知ら
れた方法により、対応する（Ｓ）もしくは（Ｒ）−２−
置換−２−ヒドロキシ−１−ヘテロアリールエタン誘導
体に変換することができる（Mitsunobu、Synthesis、19
81（１）1:参照）ということは明白であろう。

本発明に特有の具体例は、（ａ）水素置換基を２−も
しくは３−位にもつ、置換または未置換チオフェンもし
くはベンゾチオフェンを、テトラヒドロフランおよびヘ
キサンの混合物中で低温、例えばおよそ−30℃で、当該
チオフェンもしくはベンゾチオフェンの陰イオンを形成
するために十分な時間ブチルリチウムで処理する；
（ｂ）その後、（Ｓ）または（Ｒ）２−アルキルエチレ
ンオキシドを加え、該混合物をより高い温度、例えば０
℃で、対応する（Ｒ）もしくは（Ｓ）２−アルキル−２
−ヒドロキシ１−チエニルまたはベンゾチオフェニルエ
タン誘導体を生成するために十分な時間保持する；さら
に（ｃ）その後、立体特異的手段で当該エタン誘導体の
ヒドロキシ基をアミノ基に変換するものである。

本発明の方法は、以下の実施例50から74でさらに例
示、詳述する。

実施例１から３は、以下に述べる本発明の化合物の製
造に用いられる前駆体化合物の調製を述べる。

実施例１ ６−クロロ−２′,3′−ジメチル−メチレンジオキシ−
Ｎ−５′−エチルカルボキサミドアデノシンの調製 工程1:6−クロロプリンリボシドの２′,3′−ジメチル
メチレン誘導体６−クロロプリンリボシド（31.5g）、
トリエチルオルトフォルメート（73ml）およびTsOH（1
9.8g）を600mlのアセトン中で２時間室温で攪拌する。
反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと一緒にし
て、飽和NaHCO₃溶液およびブラインで洗浄、乾燥（Na₂S
O₄）し、さらに濃縮して６−クロロプリンリボースの
２′,3′−ジメチルメチレン誘導体を白色固体として得
る。

工程2:6−クロロ−２′,3′−ジメチルメチレンジオキ
シアデノシン−５′−カルボン酸 工程１の生成物（10g）をジョーンズ酸化に付し、こ
の酸を2.5％NaOH溶液で酢酸エチルから抽出し、さらに
水性部分を酢酸エチルで洗浄し、さらに濃塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。有機層をH₂Oおよびブライ
ンで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）濾過して、乾燥するまで真
空中で濃縮し、所望の５′−カルボン酸を得る。

工程3:6−クロロ−２′,3−ジメチルメチレンジオキシ
−Ｎ−５′エチルカルボキサミドアデノシン 工程２の生成物（5.7g）をBOP−Cl（ビス−（２−オ
キソ−３−オキサゾルアデニル）ホスフィニッククロリ
ド）（4.26g）およびトリエチルアミン（2.33ml）とと
もに100mlの塩化メチレン中で20分室温で攪拌する。エ
チルアミン（3.46g）をこの溶液に加え、２時間室温で
攪拌する。有機部分を希塩酸、希釈NaOH、H₂O、ブライ
ンで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）させて最終生成物を泡沫と
して得る。

実施例２ （＋）−2S−［２α,3α−ジメチルメチレンジオキシ］
−４β−［６−クロロ−９−アデニル］シクロペンタン
−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミドの製造 工程1:5,6−ジメチレンジオキシ−２−アザビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−３−オン 5,6−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［2,2,1］ヘプ
タン−３−オン（23.5g）（（Aldorich社製）またはセ
ルマックとビンス（Cermak and Vince），核酸化学、合
成操作の改善法および新規方法、方法と手技（Nucleic
Aid Chemistry,Improved and New Synthetic Procedure
s,Methods and Techniques,）第三部、26ページ（J.Wil
ey 1986）にしたがって調製）を、2,2−ジメトキシプロ
パン（185ml）およびｐ−トルエンスルホン酸（5,25g）
を含むアセトン（150ml）に溶かし、混合物を10分間還
流し、冷却しNaHCO₃（9.3g）で処理し、真空中で濃縮す
る。残留物をCH₂Cl₂に溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO
₄上で乾燥させて溶媒を蒸発させ、油を得る。この油をS
iO₂（酢酸エチル：ヘキサン4:1）でクロマトグラフィー
にかけ、17.0g（63％）に黄白色（tan white）の固体
（m.p.153−154℃）を得る。

工程2:（＋）−４β−アミノ−［２α,3α−ジメチレン
ジオキシシクロペンタン−１−β−Ｎ−エチルカルボキ
サミド （Ａ）工程１で製造した5,6−ジメチレンジオキシ−２
−アザビシクロ［2,2,1］ヘプタン−３−オン（5g）を
エチルアミン（15ml）で140℃でおよそ７時間処理す
る。生じた生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製し（CH₂Cl₂／CH₃OH/N,N−ジメチルエチルアミン（90/
7/3））、（±）４β−アミノ−２α,3α−ジメチレン
ジオキシシクロペンタン−１−β−エチルカルボキサミ
ド（5.8g）を得る。

（Ｂ）パートＡで述べたように調製したラセミアミン
（13.1g）をＤ−ジベンゾイル酒石酸（21.6g）処理し
て、15.1gの鏡像体的に純粋な塩［α］_DRT＝＋70.1（C.
1.77,CH₃OH）を得る。この塩を10％NaOH水溶液に溶か
し、水層を酢酸エチルで抽出する。集めた有機層をブラ
インで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ溶媒を除去して光学
的に純粋な化合物を得る。［α］_DRT＝＋31.4（C.1.40,
MeOH） 工程3:4−β−（３−アミノ−４−クロロ−２−ピリミ
ジニルアミノ）−2,3−ジメチレンジオキシシクロペン
タン−１β−Ｎ−エチル−カルボキサミド トリエチルアミン（3ml）を含むｎ−ブタノール（70m
l）中の工程２のパートＢで調製した（＋）４β−アミ
ノ−［２α,3α−ジメチレンジオキシシクロペンタン−
１−β−Ｎ−エチルカルボキサミド（1.5g）を、およそ
14時間還流で濃縮し、その後真空中で溶媒を除去して油
を得、これを酢酸エチルに溶かし、NaHCO₃水溶液で洗浄
する。有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ真空中で濃縮し
て、光学的に純粋な化合物を得る。［α］_DRT＝＋15.8
（C.41.48,CH₃OH） 工程4:メトキシエタノール（2ml）およびジオキサン（8
0ml）中の（＋）−４β−（３−アミノ−４−クロロ−
２−ピリミジニルアミノ）−２α,3α−ジメチレンジオ
キシシクロペンタン（2.10g）およびホルムアミドアセ
テート（1.85g）を70℃でおよそ３時間攪拌する。混合
物を室温まで冷やし、真空中で溶媒を除去する。残留物
を酢酸エチルに溶かし、NaHCO₃水溶液およびブラインで
洗浄する。有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ真空中で濃
縮し、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール95:5）で精製して、純粋な
（＋）−［２α,3α−ジメチルメチレンジオキシ］−４
β−［６−クロロ−９−アデニル］シクロペンタン−１
−β−Ｎ−エチルカルボキサミド（1.45g）を得る。

また別に、光学的に純粋な２α,3α−二保護ジオキシ
−４β−６−置換−９−アデニルシクロペンタン−１−
β−Ｎ−エチルカルボキサミド誘導体は、実施例３に例
示する反応スキームにより製造することができる。

実施例３ 2S−［２α,3α−シクロヘキシリデンジオキシ］−４β
−［N6−（２−チエンエタン−２−イル）−９−アデニ
ル］シクロペンタン−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミ
ド 工程1:4β−エチレン−２α,3α−［シクロヘキシリデ
ンジオキシ］シクロペンタノン ボーシャードらの方法（Borchardtら、J.Org.Chem.19
87、52、5457）に従い調製した（−）−２α,3α−［シ
クロヘキシリデンジオキシ］−４−シクロペンタノン
（2.95g）を、THF（5ml）中の溶液として、THF（100m
l）中の臭化ビニルマグネシウム（15.2mmol）およびCul
（15.2mmol）の混合物に加える。この混合物を−78℃で
不活性雰囲気中でおよそ２時間維持し、０℃に温め、飽
和NH₄Clで反応を止める。有機層をブラインで洗浄し、M
gSO₄上で乾燥させ真空中で濃縮して黄色油を生じる。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン、10
0％）で精製して2.9gの所望の化合物を油として得る。

工程2:4β−エチレン−１−β−ヒドロキシ−２α,3α
−［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタン テトラヒドロフラン中の1M水素化ジイソブチルアルミ
ニウムの3.95mlを工程１で調製したケトン（0.73g）お
よびTHF（75ml）の溶液に加え、これを−78℃に冷却す
る。この混合物を−40℃におよそ2.5時間温め、2NのNaO
H（5ml）で処理し、さらに室温まで温めおよそ1.5時間
攪拌する。水層をジエチルエーテルで抽出し、集めた有
機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、黄色の
油となるまで真空中で濃縮し、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、95:
5）で精製して、0.65gの純粋な生成物を粘稠な油として
得る。

工程3:4β−エチレン−１β−トリフロロメタンスルフ
ォニル−2,3−［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロ
ペンタン 塩化メチレン（5ml）およびピリジン（0.24ml）中の
４β−エチレン−１−β−ヒドロキシ−２α,3α−［シ
クロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタンの溶液を、
塩化メチレン（25ml）中のトリフルロメチルスルフォニ
ル無水物（0.49ml）の攪拌溶液にアルゴン下で加える。
20分後、ブラインを反応混合物に加え、有機層をNa2SO₄
上で乾燥させ、さらに溶媒を真空中で除去し、所望の生
成物をオレンジ色の油として得、これをさらに精製する
ことなく用いる。

工程4:1−β−エチレン−１−［２α,3α−［シクロヘ
キシリデンジオキシ］−４−β−［N6−（２−チエニル
エタン−２−イル）９−アデニル］シクロペンタン DMF（60ml）中のN6−チオフェニルエチルプリン（2.1
3g）、NaH（50％油中懸濁物、0.35g）および18−クラウ
ン−６（0.15g）の溶液を、DMF（2ml）中の、工程４で
調製した４β−エチレン−１β−トリフルオロメチルス
ルフォニル−２α,3α−［シクロヘキシリデンジオキ
シ］シクロペンタンの溶液に０℃で加える。混合物を０
℃でおよそ８時間攪拌し、飽和NH₄Cl反応を止め、真空
中で溶媒を除去して、酢酸エチル（100ml）およびブラ
インで残留物を集める。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、
真空中で濃縮し、さらに粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（塩化メチレン／メタノール（99:1））で精
製して0.85gの純粋生成物を得る。

工程5:2S［２α,3α−［シクロヘキシリデンジオキシ］
−４β−［N6−（２−チエニルエタン−２−イル）−９
−アデニル］シクロペンタン−１−β−Ｎ−エチルカル
ボキサミド 2mlのベンゼン中の１β−エチレン−１−［２α,3α
−［シクロヘキシリデンジオキシ］−４−β−［N6−
（２−チエニルエタン−２−イル）９−アデニル］シク
ロペンタン（0.32g）を、過マンガン酸カリウム（0.29
g）および18−クラウン−６（0.016g）のベンゼン溶液
に０℃で加える。反応混合物を室温でおよそ６時間維持
し、５％NaOH水溶液（15ml）を加え、水層をセリット
で濾過し、1NのHClでpH5の酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮
して0.1gの［２α,3α−シクロヘキシリデンジオキシ］
−４β−［N6−（２−チエニルエタン−２−イル）−９
−アデニル］シクロペンタン−１−β−カルボキシレー
トを黄色油として得、これをジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）（0.044g）を含む塩化メチレン（4ml）に
溶かす。エチルアミン（0.4ml）を混合物に加え、室温
でおよそ18時間攪拌し、真空中で溶媒を除去し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メ
タノール98:2）で精製して、0.077gの純粋生成物を得
る。

実施例４ N6−［トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロ
ヘキス−４−エン−イル］アデノシンの製造 20mlのエタノール中の上記実施例Ｃで述べた方法にし
たがって調製したトランス−２−（２′−チオフェニ
ル）−シクロヘキス−４−エニルアミン（0.3g）、６−
クロロプリンリボシド（0.28g）およびトリエチルアミ
ン（0.27ml）をアルゴン下で一晩還流で加熱する。反応
混合物を室温まで冷やし、溶媒を除去し、残留物をMPLC
（クロロホルム：メタノール;95:5）で精製し、その後
真空中でおよそ80℃で乾燥させて、最終生成物を固体と
して得る（m.p.105−110℃；元素分析、C₂₀H₂₃N₅O
₄S）。

実施例５ N6−［トランス−２−チオフェン−２−イル）シクロヘ
キス−４−エン−１−イル］アデノシン５′−Ｎ−エチ
ルカルボキサミドの製造 工程1:（＋）トランス−２−（チオフェン−２−イル）
シクロヘキス−４−エニルアミンおよび６−Cl−NECAの
２′,3′−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を、実施例
４で述べた条件下で反応させて、最終生成物の２′,3′
−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を得る。

工程2:この所望の生成物の２′,3′−ジメチルメチレン
ジオキシ誘導体を、トリフルオロ酢酸／水（90/10）と
室温で30分混合し、飽和重炭酸ソーダー溶液にゆっくり
と混合物を注ぎいれて中性とし、塩化メチレンで抽出す
る。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を集めブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、濾
過した清澄な溶液を蒸発させる。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール9:1）で
精製し、真空中で乾燥させて白色ガラス様泡沫として最
終生成物を得る（M.P.112−117＋；C₂₂H₂₆N₆O₄S）。

実施例６ （−）−［2S−［２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6
−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−
メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタ
ン］−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミドの製造 工程1:実施例２で述べたように調製した、光学的に純粋
な（＋）−［2S−［２α,3α−ジメチル−メチレンジオ
キシ］−４−β−（６−クロロ−９−アデニル）シクロ
ペンタン］−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミド、およ
び実施例４で述べたように調製した２′Ｒ−（５−クロ
ロチエン−２−イル）−２−プロピルアミン、［α］_DR
T＝15.6（C.3.7,CH₃OH）を、実施例４で述べたように集
め、最終生成物の2,3−ジメチルメチレンジオキシ誘導
体を得る。

工程2:工程１のジメチルメチレンジオキシ誘導体を、50
％ギ酸水溶液5ml中でおよそ３時間還流で加熱する。冷
やした反応混合物を蒸発させ、トルエンを固体残留物に
加え、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶か
し、重炭酸ソーダー溶液およびブラインで洗浄し、乾燥
させ、さらに蒸発させて、一晩オーブンで乾燥後、白色
固体生成物（0.240g）を得る（M.P.188−４℃；C₂₀H₂₅N
₆SO₃Cl，［α］_DRT＝−86.49（C.5.5,MeOH）。

実施例７−29,31−34 上記実施例１から６の一般的方法にしたがい、表１に
説明する本発明の化合物を調製した。７から21まで、31
および32の実施例では、複素環式アミンは市販の６−ク
ロロプリンリボシドと反応させ；実施例22および23で
は、複素環式アミンはN6−クロロ−５′−Ｎ−エチルカ
ルボキサミドアデノシンと反応させ；さらに24から31ま
で33および34の実施例では、複素環式アミンは（±）ま
たは（＋）−［2S−［２α,3α−ジメチル−メチレンジ
オキシ−４−β−（６−クロロ−９−アデニル）シクロ
ペンタン−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミドのいずれ
かと反応させた。

実施例30 （±）−N6−［１−（チオフェニル−２−イル）エタン
−２−イル］−Ｎ′−１−デアザアリステロマイシン−
５′−Ｎ−エチルカルボキサミドの調製 工程1:2−クロロ−３−ニトロ−４−［２−（２−チオ
フェニル）エチル］アミノピリジン 2,4−ジクロロ−３−ニトロピリジン（1.5g）、２−
アミノエチルチオフェン（1g）およびトリエチルアミン
（5ml）の混合物をEtOH（60ml）中で還流で加熱する。
反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル（10％ヘキサン／CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー
を行い、所望の付加生成物を得る。

工程2:（±）１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２α,3
α−イソプロピリデンジオキシ−４β−［２−（３−ニ
トロ−４−［２−（２−チオフェニル）エチル］アミノ
ピリジル）アミノ］シクロペンタン 工程１のチオフェニルアミノピリジン（1.8mmole）、
（±）１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−４β−アミノ
−２α,3α−イソプロピリデンジオキシシクロペンタン
（0.3g）およびトリエチルアミン（0.3ml）の混合物
を、ニトロメタン（15ml）中でおよそ５時間還流で加熱
する。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに取り、シ
リカゲル（２％メタノール／クロロホルム）上でクロマ
トグラフィーを行い、固形生成物を得て、次の工程のよ
うに用いる。

工程3:（±）１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２α,3
α−イソプロピリデンジオキシ−４β−［２−（３−ア
ミン−４−［２−（２−チオフェニル）エチル］アミノ
ピリジル）アミノ］シクロペンタン エタノール（7ml）中の工程２のニトロ化合物（0.39
g）、Pd/C（0.01g）の混合物を水素雰囲気下でおよそ５
時間攪拌する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて油を
得、フロリシル（10％メタノール／塩化メチレン）上で
精製し、所望の生成物を固体として得る。

工程4:（±）−N6−［１−（チオフェニル−２−イル）
エタン−２−イル］−Ｎ′−１−デアザアリステロマイ
シン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド メトキシエタノール（30ml）中の工程３のアミノ化合
物（0.31g）およびホルムアミジンアセテート（0.72g）
の混合物を、およそ３時間還流で加熱する。反応混合物
を冷やし、溶媒を蒸発させ、残留物に水（5ml）および
ギ酸（5ml）を加える。この酸混合物をおよそ５時間50
℃に加熱し、その後、溶媒を除去し残留物をシリカゲル
（10％メタノール／塩化メチレン）上でクロマトグラフ
ィーにかけ、油を得る。これを酢酸エチルから再結晶化
して所望の生成物を結晶質固体とする（M.P.＝155−156
℃）。工学的に純粋な化合物は、工程２のシクロペンタ
ンアミンの＋または−鏡像体を用いて製造される。

実施例35 （2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−
（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチルエ
チル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−
Ｎ−エチルカルボキサミド−Ｎ′−オキシド 30％過酸化水素（1L）中の（2S）−２α,3α−ジヒド
ロキシ−４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニ
ル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニ
ル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド
（0.25g）および氷酢酸（20ml）の溶液を４日間室温で
攪拌し、混合物を真空中で濃縮する。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーで、酢酸エチル中の20％メタノー
ルで溶出して精製し、その後、熱メタノールとともに攪
拌し、濾過して所望の生成物を得る（m.p.＞240℃）。

実施例36 ［1S−［１α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−［７−
［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエ
チル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−
３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペ
ンタンカルボキサミドの製造 工程1:2−クロロ−４−［２−（５−クロロ−２−チエ
ニル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−３−ニト
ロピリジンの調製 実質的に実施例30、工程１の方法を用い、さらに粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の
10％から30％の酢酸エチルの濃度勾配で溶出して精製
し、所望の生成物を２−（５−クロロ−２−チエニル）
−（1R）−１−メチルエチルアミンから調製する。

工程2:（−）−１β−Ｎ−エチル−２α,3α−イソプロ
ピリデンジオキシ−４β−［４−［２−（５−クロロ−
２−チエニル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−
３−ニトロ−２−ピリジル］アミノ−シクロペンタンカ
ルボキサミドの調製 ２−クロロ−４−［２−（５−クロロ−２−チエニ
ル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−３−ニトロ
ピリジン（0.68g）、（−）−１β−Ｎ−エチル−２α,
3α−イソプロピリデンジオキシ−４β−アミノシクロ
ペンタンカルボキサミド（0.38g）およびトリエチルア
ミン（0.85ml）をエタノール（50ml）中にまとめ、この
混合物を還流でおよそ18時間加熱する。混合物を真空中
で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
で、塩化メチレン中の0.5％メタノールで溶出して精製
し、所望の生成物を得る。

工程3:（−）−１β−Ｎ−エチル−２α,3α−イソプロ
ピリデンジオキシ−４β−［３−アミノ−４−［２−
（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチルエ
チル］アミノ−２−ピリジル］アミノ−シクロペンタン
カルボキサミドの調製 （−）−１β−Ｎ−エチル−２α,3α−イソプロピリ
デンジオキシ−４β−［４−［２−（５−クロロ−２−
チエニル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−３−
ニトロ−２−ピリジル］アミノ−シクロペンタンカルボ
キサミド（0.90g）および塩化錫（II）二水化物（2.1
g）をエタノール（20ml）中にまとめ、混合物を70℃で
およそ30分加熱する。混合物を氷に注ぎいれ、重炭酸ソ
ーダー水溶液で微かにアルカリ性とし、該水溶液を酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮して、所望の生成物
を得、さらに処理することなく次の工程に用いる。

工程4:［1S−［１α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−
［７−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メ
チルエチル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシ
クロペンタンカルボキサミドの調製 実質的に実施例30工程４の方法を用い、所望の生成物
（m.p.164−165℃）を、（−）−１β−Ｎ−エチル−２
α,3α−イソプロピリデンジオキシ−４β−［３−アミ
ノ−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）
−１−メチルエチル］アミノ−２−ピリジル］アミノ−
シクロペンタンカルボキサミドから調製する。

実質的に実施例30の方法を用いて、実施例の化合物は
その適切な出発物質から製造される。

実施例37 ［1S−［１α,2β,3β,4α］］−４−［７−［［２−
（３−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル］ア
ミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イ
ル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタン
カルボキサミド、（m.p.79−82℃）。

実施例38 ［1S−［１α,2β,3β,4α］］−４−［７−［［２−
（２−チエニル）−１−イソプロピルエチル］アミノ］
−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ
−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキ
サミド、m.p.75−85℃。

実施例39 ［1S−［１α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−［７−
［［２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエ
チル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−
３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペ
ンタンカルボキサミド、m.p.75−78℃。

実施例40 ［1S−［１α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−［７−
［［２−（２−チエニル）−１−メチルエチル］アミ
ノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］
−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタン−カ
ルボキサミド、m.p.155−60℃。

実施例41 ［1S−［１α,2β,3β,4α］］−４−［７−［［２−
（５−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル］ア
ミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イ
ル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタン
−カルボキサミドの製造 実質的に実施例36の方法を用いて、所望の生成物（m.
p.77−85℃）は、２−（５−クロロ−２−チエニル）−
（1R）−１−エチルエチルアミンから製造される。

実施例42 （2S）−２α,3α−ビス−メトキシカルボニルオキシ−
４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−
（1R）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］
シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドの製
造 テトラヒドロフラン（25ml）中の（2S）−２α,3α−
ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−
チエニル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−９−
アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキ
サミド（0.56g）、トリエチルアミン（0.5ml）および４
−ジメチルアミノピリジン（1mg）に、クロルギ酸メチ
ル（0.21ml）を加え、この溶液を室温で１時間攪拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、
有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し真空中
で濃縮する。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結
晶化して所望の生成物（m.p.74−76℃）を得る。

実施例43 （2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−
（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチルエ
チル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−
Ｎ−エチルカルボキサミドエトキシメチレンアセタール
の製造 （2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−［２
−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチル
エチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β
−Ｎ−エチルカルボキサミド（0.14g）、トリエチルオ
ルトホルメート（3ml）およびｐ−トルエンスルホン酸
（1mg）の溶液を、およそ１時間還流で加熱し、その後
溶媒を真空中で除去する。残留物を酢酸エチルで溶解
し、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。さらに濾過して、真空中で濃縮する。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーで、塩化メチレン中の
５％メタノールで溶出して精製し、その後ヘキサン／酢
酸エチルから再結晶化して、所望の生成物（m.p.67−70
℃）を得る。

実施例44 （2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−
（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチルエ
チル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−
Ｎ−エチルカルボキサミド−2,3−カルボネート ベンゼン中（5ml）の（2S）−２α,3α−ジヒドロキ
シ−４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）
−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］
シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド（0.
17g）、および1,1′−カルボニルジイミダゾール（0.07
g）の溶液を、５時間還流し、それからおよそ18時間60
℃で攪拌する。溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮する。残留物を
フラッシュクロマトグラフィーで、塩化メチレン中の５
％メタノールで溶出して精製する。その後ヘキサン／酢
酸エチルから再結晶化させ、所望の生成物（m.p.87−89
℃）を得る。

実施例45 （2S）−２α,3α−ビス−メチルカルバモイルオキス−
４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−
（1R）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シ
クロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドの製造 テトラヒドロフラン（5ml）中の（2S）−２α,3α−
ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−
チエニル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−９−
アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキ
サミド（0.16g）の溶液に、メチルイソシアネート（0.0
5ml）および1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−
７−エン（１滴）を加える。この溶液をおよそ2.5時間5
0℃で攪拌し、室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈して
ブラインで洗浄する。有機溶液をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留
物をフラッシュクロマトグラフィーで、塩化メチレン中
の５％メタノールで溶出して精製する。その後、ヘキサ
ン／酢酸エチルから再結晶化し、所望の生成物（m.p.97
−99℃）を得る。

実施例46 （2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N6−［２−
（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メチルエ
チル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−
Ｎ−エチルカルボキサミド−2,3−チオカルボネートの
製造 ベンゼン（10ml）中の（2S）−２α,3α−ジヒドロキ
シ−４β−［N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）
−（1R）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］
シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド（0.
35g）およびチオカルボニルジイミダゾール（0.134g）
を45℃でおよそ２時間加熱する。この溶液をブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキ
サン中の５％メタノールで溶出して精製する。その後、
ヘキサンから結晶化させて所望の生成物（m.p.115−117
℃）を得る。

実施例47 N6−［２−（３−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１
−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチルアデノシンの製造 エタノール（30ml）中の６−クロロ−９−（２′−Ｏ
−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン（欧
州特許出願公告公報第0378518号にしたがい調製）（0.2
8g）、２−（３−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１
−メチルエチルアミン（0.163g）およびトリエチルアミ
ン（0.5ml）の溶液を、およそ18時間還流し、冷却し、
真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィーで、塩化メチレン中の10％メタノールで溶出して精
製する。その後、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ
て、所望の生成物（m.p.75−76℃）を得る。

実施例48 N6−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１
−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチルアデノシンの製造 実質的に実施例47の方法を用いて、所望の生成物（m.
p.84−85℃）を、２−（５−クロロ−２−チエニル）−
（1R）−１−メチルエチルアミンから調製する。

実施例49 N⁶−［トランス−５−（２−チエニル）シクロヘキス−
１−エン−４−イル］−２′−Ｏ−メチルアデノシンの
製造 実質的に実施例47の方法を用いて、所望の生成物（m.
p.86−89℃）を、トランス−２−（２−チエニル）シク
ロヘキス−４−エニルアミンから調製する。

実施例50 １（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミンの製造 工程1:1（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−
１−ヒドロキシ−１−メチルエタンの調製 テトラヒドロフラン（80ml）中の２−クロロチオフェ
ン（8.17g）の溶液−30℃に冷却に、ヘキサン（43.0m
l）中の1.6Mのｎ−ブチルリチウムを一滴ずつ加える。
混合物を−30℃でおよそ１時間攪拌し、（Ｓ）−プロピ
レンオキシド（4.00g）を加え、混合物を０℃に温め、
さらに同じ温度でおよそ３時間攪拌する。この反応を飽
和塩化アンモニウム水溶液で止め、エーテルで希釈し層
を分離する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物を得
る。

工程2:1（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）
−１−メチル−１−フタルイミドエタンの調製 テトラヒドロフラン（80ml）中の１（Ｓ）−２−（５
−クロロ−２−チエニル）−１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエタン（8.8g）、トリフェニルホスフィン（13.1g）
およびフタルイミド（7.35g）に、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（7.9ml）を一滴ずつ加える。溶液をおよ
そ18時間攪拌し、溶媒を真空中で除去する。残留物を塩
化メチレン中の20％ヘキサンで溶出してフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。

工程3:1（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−
１−メチルエチルアミンの調製 １（Ｒ）−２−クロロ−２−チエニル）−１−メチル
−１−フタルイミドエタン（13.0g）をエタノール（75m
l）に溶かし、ヒドラジン水和物（2.5ml）を加えて、混
合物をおよそ１時間還流で攪拌する。混合物を室温まで
冷やし、濾過して固形物を除き、濾液を真空中で濃縮す
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を5N塩酸と
ともに攪拌する。層を分離し、水層を10％水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH＞10に調節して、それから酢酸エチルで
抽出する。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮して所望の生成
物［α］_D＝−22.96°（ｃ＝11.5,メタノール）を得
る。

実施例51 １（Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−メチルエチルア
ミンの製造 工程1:1（Ｓ）−２−（２−チエニル）−１−ヒドロキ
シ−１−メチルエタンの調製 実質的に実施例50、工程１の方法を用いて、所望の生
成物をチオフェンから調製する。

工程2:1（Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−メチル−
１−フタルイミドエタンの調製 実質的に実施例50、工程２の方法を用いて、所望の生
成物を１（Ｓ）−２−（２−チエニル）−１−ヒドロキ
シ−１−メチルエタンから調製する。

工程3:1（Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−メチル
エチルアミンの調製 実質的に実施例50、工程３の方法を用いて、所望の生
成物［α］_D＝−15.6°（ｃ＝1,メタノール）を１
（Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−メチル−１−フタ
ルイミドエタンから調製する。

実施例52 １（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミンの製造 工程1:1（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−
１−ヒドロキシ−１−メチルエタンの調製 テトラヒドロフラン（100ml）中の１（Ｓ）−２−
（５−クロロ−２−チエニル）−１−ヒドロキシ−１−
メチルエタン（5.70g）に、トリフェニルホスフィン
（5.34g）および安息香酸（2.49g）を加える。ジエチル
アゾジカルボキシレート（3.22ml）を一滴ずつ加え、混
合物を室温でおよそ18時間攪拌し、溶媒を真空中で除去
する。残留物を、塩化メチレン中で30％ヘキサンで溶出
しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロ
ピルベンゾエートを得る。このエステル（3.9g）をジオ
キサン（50ml）に溶かし、さらに20％水酸化ナトリウム
水溶液（15ml）を加える。混合物を55℃で３時間加熱
し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル（200ml）
中に取り、さらに有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮して、所望
の生成物を得る。

工程2:1（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−
１−メチルエチルアミンの調製 実質的に実施例50、工程２および３の方法を用いて、
所望の生成物、α_D＝＋21.71°（ｃ＝1.1,メタノール）
を、１（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１
−ヒドロキシ−１−メチルエタンから調製する。

実質的に実施例50、51および52の方法を用いて、以下
の化合物は適切な出発物質から製造される。

実施例53 １（Ｒ）−２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−
メチルエチルアミン 実施例54 １（Ｓ）−２−（２−チエニル）−１−メチルエチルア
ミン、α_D＝15.5°（ｃ＝1,メタノール） 実施例55 １（Ｒ）−２−（３−ブロモ−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例56 １（Ｒ）−２−［（２−ピリジル）−２−チエニル］−
１−メチルエチルアミン 実施例57 １（Ｒ）−２−［５−（２−チエニル）−２−チエニ
ル］−１−メチルエチルアミン 実施例58 １（Ｒ）−２−（５−フェニル−２−チエニル）−１−
メチルエチルアミン 実施例59 １（Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−チエニル）−１−
メチルエチルアミン 実施例60 １（Ｒ）−２−（５−メチル−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例61 １（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例62 １（Ｒ）−２−（５−ヨード−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例63 １（Ｒ）−２−（５−メチルチオ−２−チエニル）−１
−メチルエチルアミン 実施例64 １（Ｒ）−２−（５−メチルスルフォニル−２−チエニ
ル）−１−メチルエチルアミン 実施例65 １（Ｒ）−２−（５−エチル−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例66 １（Ｒ）−２−（５−ｎ−ヘプチル−２−チエニル）−
１−メチルエチルアミン 実施例67 １（Ｒ）−２−（３−メチル−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例68 １（Ｒ）−２−（４−メチル−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例69 １（Ｒ）−２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン、［α］_D＝−6.1°（ｃ＝1,メタノー
ル） 実施例70 １（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−チエニル）−１−メ
チルエチルアミン 実施例71 １（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フェニル−２−チエ
ニル）−１−メチルエチルアミン 実施例72 １（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−クロロ−２−チエニ
ル）−１−メチルエチルアミン 実施例73 １（Ｒ）−２−（４−メチル−５−クロロ−２−チエニ
ル）−１−メチルエチルアミン 実施例74 １（Ｒ）−２−（2,5−ジクロロ−３−チエニル）−１
−メチルエチルアミン 本発明の化合物は、抗昇圧剤として高血圧の治療に有
用で、それらはまた冠状血液流を増加させ、したがっ
て、心筋虚血にも有用である。

本発明の範囲内の化合物は、哺乳類のアデノシンレセ
プター拮抗活性測定用A₁／A₂レセプター結合標準アッセ
ーで活性を示す。本発明の化合物のレセプター結合親和
性測定に有用な典型的な試験方法を下記に述べる。

A.アデノシンレセプター結合親和性インビトロ測定 A₁レセプター結合親和性を、ラット全脳の膜調製物を
用いて、³H-CHA（シクロヘキシルアデノシ）［リサーチ
バイオケム社、ナトリック、マサチューセッツ］のレセ
プターからのリガンド置換に基づいて、ブランら（R.F.
Brunら、Mol.Pharmacol.,29:331（1986））の方法に従
い競合アッセーで測定した。非特異的結合は、1mMのテ
オフィリンの存在下で算出した。

A₂レセプター結合親和性は、ラット脳線条体の膜を用
いて、³H-CGS21680（既知の特異的A₂レセプターアデノ
シン拮抗物質）のレセプターからのリガンド置換に基づ
いて、同様なアッセーで測定した。非特異的結合は20μ
ｍの２−クロロアデノシンの存在下で算出した。

アッセー拍出量は２組のガラス試験管で25℃で実施し
た。膜を加えたら直ぐに、試験管をボルテックスで攪拌
し、25℃で60分（A₁アッセー）または90分（A₂アッセ
ー）、回転シェーカー上でインキュベートした。インキ
ュベーション半ばで、さらにアッセーの終わり近くで再
びこれらアッセー試験管をボルテックスで攪拌した。ア
ッセーを、ブランデルセルハーベスター（Brandel Cell
Havestor）を用いて2.4cmGF/Bフィルターで迅速に濾過
して停止させた。試験管を冷50mMトリス−HCl（pH7.7ま
たは7.4）で３度洗浄し、濾過しこれを15秒以内で完了
させた。湿ったままの円形フィルターを、10mlアクァゾ
ル（Aquasol）II（ニューイングランドニュークリァー
製）を入れたガラスのシンチレーションバイアルに入れ
た。このバイアルを回転シェーカー上で一晩震盪させ、
液体シンチレーションアナライザーで２分間カウントし
た。レセプター結合のIC₅₀値（すなわち本発明の化合物
が放射能標識スタンダードと置き換わる濃度）を、曲線
適合コンピュータープログラム（RS/1,Bolt,Beranekお
よびNewman、ボストン、マサツーセッツ）を用いて求め
た。

B.分離ブタ冠状動脈における血管弛緩インビトロ測定 ブタ冠状動脈を最寄りの屠場で手に入れ、注意深く切
り出し脂］、血液および付着組織を取り除いた。およそ
２−3mm幅の輪切りリングを切り出し、ウォータージャ
ケット付き組織バス（酸素通気（O₂／CO₂:95％/5％）し
た37℃の温クレブス−ハンゼライト（Krebs-Hanselei
t）緩衝液を10ml注いである）に写し、ステンレススチ
ール棒とフォーストランスデューサーとの間のＬ型フッ
クに掛ける。クレブス緩衝液の組成は以下の通りである
（単位はmM）:NaCl,118;KCl,4.7;CaCl₂,2.5;MgSO₄,1.2;
KH₂PO₄,1.2;NaHCO₃,25.0;およびグルコース、10.0。輪
切りリングは、90分間何度も緩衝液を変えながら、5gの
休止張力で平衡化させた。至適張力発生を確実なものと
するために、３μＭのPGF2αに瀑す前に、動脈輪切りリ
ングを36mMのKClで２度、10μｍのPGF2αで１度前処理
した。アイソメトリック張力が安定した状態に達した
ら、本発明のアデノシン拮抗剤を累積的に（ハーフログ
で通常1mMから100μＭ）組織バスに加えた。３μＭのPG
F2αで得られる張力を100％に相当するものと考え、他
のすべての値は当該最高値の百分率で表した。弛緩のた
めのIC₅₀値（すなわち、本発明の化合物が張力の50％抑
制を起こす濃度）は、上記の直線適合コンピュータープ
ログラムを用いて求めた。

C.正常血圧麻酔ラットおよび自然発生高血圧ラットのイ
ンビボ平均動脈血圧（MAP）および心拍数（HR） 1.麻酔ラット 正常血圧ラットをペントバルビタールナトリウ（50mg
/kg、腹腔内注射）で麻酔し、温めた手術台に置いた。
カニューレを大腿動脈に挿入し、動脈圧の測定ができる
ように、さらに被験化合物の静脈内投与が容易となるよ
うに筋を付けた。動物を手術後10分平衡化させた。平均
動脈圧を継続的に測定、記録し、さらに心拍数を動脈圧
パルスを用いてモニターし、心血行計を始動させた。指
標ベースラインを設定し記録したら、本発明の被験化合
物を量を増しながら（1,3,10,100,300および1000μg/k
g）、静脈内に投与した。心脈管指標の最大変化がアデ
ノシン拮抗剤の各投薬後に認められた。１匹のラットに
は１種類の化合物のみを投与した。該化合物の心拍数お
よび平均動脈圧を低下させる効能は、心拍数および動脈
圧を25％（ED₂₅）低下させる薬剤用量を求めることによ
り調べた。

2.自然発生高血圧ラット（SHR） 本発明の抗昇圧活性経口用化合物を、有知覚自然発生
高血圧ラットで調べた。ラットをペントバルビタールナ
トリウム（50mg/kg,i.p.）で麻酔した。遠隔計測用トラ
ンスデューサーを、正中線切開によりラットの腹腔内に
埋め込んだ。トランスデューサーのカニューレを腹大動
脈に挿入し、有知覚SHRの動脈圧の直接測定を可能にし
た。トランスデューサーは腹壁に固定された。手術から
回復後（最短７日）、SHRをレシーバープレートに置
き、トランスデューサー／トランスミットを活性化し
た。収縮期、拡張期および平均動脈圧並びに心拍数を、
非拘束有知覚ラットで1.5時間記録し、安定なベースラ
インを設定した。その後、各ラットを本発明の被験化合
物または担体を単回投与し、動脈圧および心拍数におけ
る変化を20時間モニターし、記録した。

表IIは、典型的な化合物および本発明の範囲内の実施
例６、工程１の生物学的活性の測定結果を示している。

本発明の化合物は通常は、高血圧または心筋虚血に罹
患している患者の治療のために経口または腹腔内に投与
される。ここで用いられているように“患者”にはヒト
および他の動物が含まれる。

好ましくは塩の形にある、本発明の化合物は、投与の
ための製剤化はいずれの簡便な方法でも用いることがで
き、さらに本発明は、その範囲内に、ヒトおよび獣医医
療における用途のために適合させた、本発明の少なくと
も１種の化合物を含む医薬組成物を含む。そのような組
成物は、１つまたは２つ以上の医薬的に許容された担体
または賦形剤を用いて、慣用的な方法で製剤化すること
ができる。適切な担体には、希釈剤、もしくは充填剤、
滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒が含まれる。
組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質
キャンディー、散剤、水性懸濁液もしくは水溶液、注射
用溶液、エリキシル、シロップなどの形に製剤化でき、
さらに、医薬的に許容できる調製物を提供するために、
甘味剤、香料、着色剤および保存料を含む群から選択さ
れる１つまたは２つ以上の物質を含むことができる。

個々の担体およびアデノシン拮抗剤と担体との比は、
該化合物の溶解度および化学特性、個々の投与方法並び
に標準薬剤指針により決定される。例えば、賦形剤（例
えば乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび
リン酸カルシウム）、種々の崩解剤（例えば澱粉、アル
ギン酸）およびある種の複合珪素酸塩は、潤滑剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルク）とともに、錠剤製造に用いることができ
る。カプセル形には、乳糖および高分子量ポリエチレン
グリコールを、好ましい医薬的に許容できる担体ととも
に用いることができる。経口用水性懸濁液の製剤化のた
めには、担体は乳濁または懸濁剤でもよい。エタノー
ル、プロピレン、グリコール、グリセリンおよびクロロ
ホルムのような希釈剤、並びにその組み合わせを、他の
物質同様用いることもできる。

非経口投与のためには、ゴマ油もしくはピーナツ油中
のこれらの化合物の懸濁溶液、またはポリエチレングリ
コール水溶液を、本明細書中に記載した可溶性の医薬的
に許容できる塩の滅菌水溶液と同様用いることができ
る。これらの塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による
投与に特に適切である。純粋な蒸留水に溶解した塩のそ
れを含む水溶液は、pHが適切に調整され、適切に緩衝化
され、さらに十分な塩分およびグルコースで等張となっ
ており、加熱または限外濾過で滅菌されていることを条
件として、静脈注射による投与に適している。

本発明の方法を実施するために用いられる用量規制
は、改善が得られるまで治療に対する最大の応答、続い
て症状の緩和に有効な最小量を保証するようなものであ
る。したがって、一般には、投薬量は、高血圧治療にお
いて血圧を低下させるために、または心筋虚血の治療に
おいて冠状血流を増加させるために治療的に有効な量で
ある。一般には、経口投与量は、およそ0.1からおよそ1
00mg/kg（好ましくは１から10mg/kgの範囲）、静脈内投
与量は、およそ0.01からおよそ10mg/kg（好ましくは0.1
から5mg/kgの範囲）であるが、個々の場合において適切
な用量を選択するとき、患者の体重、一般健康状態、年
齢および薬剤応答に対して影響を与ええる他の因子を考
慮することはもちろんのことである。

本発明の化合物は、所望の治療効果を得、さらにそれ
を維持するために必要なだけの回数で投与することがで
きる。ある患者では、比較的大量または小量の投薬量で
迅速に反応し、ほとんどまたは全く維持用投薬量を必要
としない。他方、他の患者は、当該特定の患者の生理学
的必要性に従い、１日およそ１からおよそ４回の持続投
薬を必要とする。通常、薬剤は１日およそ１回からおよ
そ４回、経口的に投与することができる。多くの患者は
１日およそ１回からおよそ２回より少ない投与が必要で
あろうと予測される。

また本発明は、急性高血圧、または心筋虚血の患者に
緊急に投与できる注射用投薬形態としても有用であると
予測される。そのような治療は、活性化合物の静脈内輸
液を伴い、そのような患者に輸液される化合物の量は、
所望の治療効果を達成し維持するために有効なものであ
るべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/16 Ｃ０７Ｈ 19/16 (72)発明者 フィンク シンシア エイ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18901 ドイルスタウン オールド ダ ブリン パーク 70 アパートメント イー６ (72)発明者 マイアーズ マイケル アール アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19600 リーディング リンカーン ロ ード 205 (56)参考文献 特開 昭62−45588（ＪＰ，Ａ)

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式の化合物またはその医薬的に許容で
   きる塩。 式中、 ＫはＮ、Ｎ→ＯまたはCHであり、 ＱはCH₂またはＯであり、 Ｔは またはR₃O-CH₂であり、 Ｘは直鎖または分枝アルキレン、シクロアルキレンまた
   はシクロアルケニレン基であり、 ＹはNR₄、ＯまたはＳであり、 ａ＝０または１で、 Ｚは式 であり、 Z₁はＮ、CR₅、(CH)_m-CR₅または(CH)_m-Nで、ｍは１また
   は２であり、 Z₂はＮ、NR₆、ＯまたはＳで、ｎは０または１であり、 R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆はそれぞれ別個にＨ、アル
   キル、アリールまたはヘテロサイクリックであり、 R_aおよびR_bはそれぞれ別個にＨ、OH、アルキル、ヒドロ
   キシアルキル、アルキルメルカプチル、チオアルキル、
   アルコキシ、アルキオキシアルキル、アミノ、アルキル
   アミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイ
   ル、アルキルカルバモイル、アリールまたはヘテロサイ
   クリックであり、さらに、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ別
   個に水素、アルキル、アルアルキル、カルバモイル、ア
   ルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシ
   ル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニ
   ル、アリールオキシカルボニルであるか、またはＲ′お
   よびＲ″は一緒になって、 （ここでR_cは水素またはアルキル）、 （ここでR_dおよびR_eはそれぞれ別個に水素、アルキル、
   またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって1,
   1−シクロアルキル基を形成してもよい）を形成しても
   よいが、ただし、Ｘが直鎖アルキレンでＱが酸素である
   ときは、Ｚは少なくとも２つの異種原子を含むヘテロサ
   イクリックを表すことを条件とする。
2. 【請求項２】Ｒ′およびＲ″がＨである、請求項１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが、分枝鎖が可能で、さらに少なくとも
   １つのCH₃、CH₃、CH₂、Cl、Ｆ、CF₃またはCH₃Oで置換さ
   れていてもよい、低級アルキレンである、請求項２に記
   載の化合物。
4. 【請求項４】Ｚが、 または である、 請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｚが置換もしくは未置換チアゾリル基また
   は置換もしくは未置換ベンゾチアゾリル基である、請求
   項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｘがアルキレン基CR₉H-CH₂（ここでR₉は水
   素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル
   または低級アルコキシ）を表す、請求項４に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】R₉が結合しているアルキレン炭素がキラル
   中心である、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】R₉がメチルまたはエチルである、請求項７
   に記載の化合物。
9. 【請求項９】該キラル中心が実質的に専らＲである、請
   求項７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】ＫがＮで、ＱがCH₂で、さらにＴがR₁R₂N
    -C＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】ＫがCHで、ＱがCH₂で、さらにＴがR₁R₂N
    -C＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】N⁶−［トランス−２−（チオフェン−２
    −イル）シクロヘキス−４−エン−１−イル］アデノシ
    ン、N⁶−［トランス−２−（チオフェン−３−イル）シ
    クロヘキス−４−エン−１−イル］アデノシン、N⁶−
    ［２−（２′−アミノベンゾチアゾリル）エチル］アデ
    ノシン、N⁶−［２−（６′−エトキシ−２′−チオベン
    ゾチアゾリル）エチル］アデノシン、N⁶−［２−（４′
    −メチルチアゾリル−５′−イル）エチル］アデノシ
    ン、N⁶−［２−（２′−チアゾリル）エチル］アデノシ
    ン、N⁶−［２−（４′−フェニル−２′−チアゾリル）
    エチル］アデノシン、N⁶−［（４′−フェニル−２′−
    チアゾリル）メチル］アデノシン、N⁶−［２−（４′−
    メチル−２′−チアゾリル）エチル］アデノシン、N⁶−
    ［２−（２′−メチル−４′−チアゾリル）エチル］ア
    デノシン、N⁶−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２′−ベ
    ンゾ−［ｂ］−チオフェニル）エチルアデノシンもしく
    は（−）−［2S−［２α、３α，−ジヒドロキシ−４β
    −N⁶−［２−（３−クロロ−２−チエニル）−１（Ｒ）
    −エチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペン
    タン−１β−エチルカルボキサミドまたはその医薬的に
    許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。
13. 【請求項１３】N⁶−［トランス−２−（チオフェン−２
    −イル）シクロヘキス−４−エン−１−イル］アデノシ
    ン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、N⁶−［２−
    （２′−アミノベンゾチアゾリル）エチル］アデノシン
    −５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、N⁶−［（Ｒ）−１
    −（５′−クロロチエン−２′−イル）−２−プロピ
    ル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、N⁶
    −［（Ｒ）−１−（（チアゾ−２−イル）プロプ−２−
    イル）］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド
    もしくはN⁶−［１−（チオフェン−２−イル）−２−メ
    チル−２−プロピル）］アデノシン−５′−Ｎ−エチル
    カルボキサミドまたはその医薬的に許容し得る塩であ
    る、請求項２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】N⁶−［２−（４″−メチル−５″−チア
    ゾリル）エチル］カルボキサイクリックアデノシン−
    ５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、N⁶−［２−（２′−
    アミノベンゾチアゾリル）エチル］カルボキサイクリッ
    クアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、N⁶−
    ［２−（２″−チアゾリル）エチル］カルボキサイクリ
    ックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、
    （−）−［2S−［２α,3α，−ジヒドロキシ−４−β−
    ［N⁶−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチ
    ルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタン］
    −１β−Ｎ−エチルカルボキサミド、N⁶−［１−（チオ
    フェン−２″−イル）エタン−２−イルカルボキサイク
    リックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、
    N⁶−［１−（チオフェン−３−イル）エタン−２−イ
    ル］カルボキサイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチ
    ルカルボキサミド、N⁶−［（Ｒ）−１−（（チオフェン
    −２−イル）プロプ−２−イル）］カルボキサイクリッ
    クアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、もし
    くはN⁶−［（Ｒ）−１−（５″−クロロチエン−２−イ
    ル）２−ブチル］カルボキサイクリックアデノシン−
    ５′−Ｎ−エチルカルボキサミドまたはその医薬的に許
    容できる塩である、請求項２に記載の化合物。
15. 【請求項１５】（−）−［2S−［２α,3α，−ジヒドロ
    キシ−４−β−［N⁶−［２−（５−クロロ−２−チエニ
    ル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデ
    ニル］シクロペンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボキサ
    ミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項２
    に記載の化合物。
16. 【請求項１６】（±）−N⁶−［１−（チオフェン−２−
    イル）エタン−２−イル］−Ｎ′−デアザアリステロマ
    イシン−５′−Ｎ′−エチルカルボキサミド、［1S−
    ［１α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−
    （５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル］ア
    ミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イ
    ル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタン
    カルボキサミド、［1S−［１α,2β,3β,4α］］−４−
    ［７−［［２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エ
    チルエチル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
    ジン−３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシ
    クロペンタンカルボキサミド、［1S−［１α,2β,3β,4
    α］］−４−［７−［［２−（２−チエニル）−１−イ
    ソプロピルエチル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−
    ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒド
    ロキシシクロペンタンカルボキサミド、［1S−［１α,2
    β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−（３−ク
    ロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル］アミノ］−
    3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−
    エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサ
    ミド、［1S−［１α,2β,3β,4α（Ｓ＊）］］−４−
    ［７−［［２−（２−チエニル）−１−メチルエチル］
    アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イ
    ル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロキシシクロペンタン
    カルボキサミドもしくは［1S−［１α,2β,3β,4α］］
    −４−［７−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−
    １−エチルエチル］アミノ］−3H−イミダゾ［4,5−
    ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−2,3−ジヒド
    ロキシシクロペンタンカルボキサミドまたはその医薬的
    に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。
17. 【請求項１７】（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β
    −［N⁶−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）
    −１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペ
    ンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−N¹−オキシ
    ドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項２に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】N⁶−［２−（３−クロロ−２−チエニ
    ル）−（1R）−１−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチル
    アデノシン、N⁶−［２−（５−クロロ−２−チエニル）
    −（1R）−１−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチルアデ
    ノシンもしくはN⁶−［トランス−５−（２−チエニル）
    シクロヘキス−１−エン−４−イル］−２′−Ｏ−メチ
    ルアデノシンまたはその医薬的に許容できる塩である、
    請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】（2S）−２α,3α−ビス−メトキシカル
    ボニルオキシ−４β−［N⁶−［２−（５−クロロ−２−
    チエニル）−（1R）−１メチルエチル］アミノ−９−ア
    デニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサ
    ミド、（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N⁶−
    ［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メ
    チルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−
    １β−Ｎ−エチルカルボキサミドエトキシメチレナセタ
    ール、（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N⁶−
    ［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メ
    チルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−
    １β−Ｎ−エチルカルボキサミド−2,3−カルボネー
    ト、（2S）−２α,3α−ビス−メチルカルバモイルオキ
    シ−４β−［N⁶−［２−（５−クロロ−２−チエニル）
    −（1R）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］
    シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドもし
    くは（2S）−２α,3α−ジヒドロキシ−４β−［N⁶−
    ［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（1R）−１−メ
    チルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−
    １β−Ｎ−エチルカルボキサミド−2,3−チオカルボネ
    ートまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１
    に記載の化合物。
20. 【請求項２０】高血圧または心筋虚血を特徴とする心脈
    管性疾患の治療用組成物であって、該組成物が抗昇圧に
    有効な量または抗虚血に有効な量の請求項１の化合物お
    よび医薬的に許容できる担体を含むものである、当該治
    療用組成物。
21. 【請求項２１】（−）−［（2S）−［２α,3α，−ジヒ
    ドロキシ−４β−［N⁶−［２−（５−クロロ−２−チエ
    ニル）−（1R）−１−メチルエチル］アミノ］−９−ア
    デニル］シクロペンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボキ
    サミドまたはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項
    20に記載の組成物。