DE2151013C2 - Verfahren zur Herstellung von in N↑6↑-Stellung gegebenenfalls substituierten 6-Amino- und 2,6-Diaminopurinnucleosiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in N↑6↑-Stellung gegebenenfalls substituierten 6-Amino- und 2,6-Diaminopurinnucleosiden

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DE2151013C2 DE2151013A DE2151013A DE2151013C2 DE 2151013 C2 DE2151013 C2 DE 2151013C2 DE 2151013 A DE2151013 A DE 2151013A DE 2151013 A DE2151013 A DE 2151013A DE 2151013 C2 DE2151013 C2 DE 2151013C2
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    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Description

Ri und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine AraJkylgruppe oder Ri ein Wasserstoffatom und R2 eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls endständig substituierte Alkylgruppe oder Ri und R2 gemeinsam unter Ein- :ϊ Schluß des N-Atoms einen heterocyclischen Ring aus 4-, 5-, 6- oder 7-Gliedern darstellen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Amino-
gruppe und κ>
Z einen freien oder geschützten Zuckerrest
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Trialkylsilyloxy-purinderivat der allgemeinen For- 1=, melll
Alkyl OSi- Alkyl
Alkyl
V1
in
/Ανλν/
r; I
(ID
Z'
no- und 2,6-DiaminopurinnucIeosiden.
N6-=ubstituierte Adenosine haben große Bedeutung wegen ihrer günstigen biologischen Eigenschaften als Cytokinine und zum Beispiel als ZNS- bzw. herzkreislaufaktive Substanzen.
Sie werden im allgemeinen aus den in mehreren Stufen aus Inosin bzw. Guanosin hergestellten 6-Halogen- oder 6-AIkylmercaptopurin-nucleosiden durch Umsetzung mit Aminen hergestellt (W. W. Zorbach and R. S. Tipson, Intersciences Publ„ New York [1968], Seiten 210,242,258).
Berücksichtigt man die Vielzahl der Stufen bei diesen Synthesen, so ergibt sich ein aufwendiges und umständliches Verfahren.
Es wurde nun gefunden, daß sich in 6-Stellung silylierte Hypoxanthinnucleoside, z. B. das inosinderivat, bzw. in 2- und 6-Stellung bis-silylierte Guaninnucleoside, z. B. das Guanosinderivat, unter Erwärmen mit Ammoniak, primären und sekundären Aminen zu den entsprechenden 6-Amino- bzw. 2,6-Diaminopurinnucleosiden umsetzen lassen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in N6-Stellung gegebenenfalls substituierten 6-Amino- und 2,6-Diaminopurinnucleosiden der allgemeinen Formel I
worin Alkyl jeweils den gleichen niederen Alkylres!. R3' ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylami- nogruppe ist und Z' einen silylierten, acylierten oder durch Acetalbildung geschützten Zucke nest darstellt, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNRiR2, worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Erwärmen umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgnippen am Zucker entfernt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Aminsalzes oder einer Lewissäure als Katalysator durchgeführt wird.
Ri und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe oder R| ein Wasserstoffatom und R2 eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls endständig substituierte Alkylgruppe oder Ri und R2 gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms einen heterocyclischen Ring aus 4-, 5-, 6- oder 7-Gliedern darstellen,
R; ein Wasserstoffatom oder eine Aminogrup-
pe und
Z einen freien oder geschützte·· Zuckerrest
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Trialkylsilyloxypurinderivpt der allgemeinen Formel II
Alkyl
OSi - Alkvi
Alkvl
N-.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in Nh-Stellung substituierten 6-Amiworin Alkyl jeweils den gleichen niederen Alkylrest,
vorzugsweise den Methylrest, bedeutet, R3' ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylaminogruppe ist und Z' einen silylierten, acylierten oder durch Acetalbildung geschützten Zuckerrest darstellt, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR1R2, worin Rj und R2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, vorzugsweise unter Verwendung eines Aminsalzes oder einer Lewissäure als Katalysator, unter Erwärmen umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen am Zucker entfernt
Als Schutzgruppen des Zuckerrestes sind die Trimethylsilylgruppen besonders geeignet, weil sie bei der Silylierung der freien Nucleoside zum Beispiel mit Hexamethyldisilazan (HMDS) in Gegenwart von Trimethylchlorsilan oder Ammoniumsalzen und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin, gleichzeitig mit der 6-Trimethylsilyloxygruppe eingeführt werden und sie sich leicht entfernen lassen.
Die Art der Umsetzung hängt von der Verbindung HNRi R2 und dem Katalysator ab.
Als primäre Amine seien beispielsweise genannt:
Methylamin, Äthylamiii, Propylamin, Butylamin, Anilin, p-Anisidin, Benzylamin, Homoveratrylamin, Tryptamin, Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin.
Als sekundäre Amine kommen vorzugsweise in Frage:
Dimethylamin, Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Hexamethylenimin, N-Methyl-piperazin.
Da die primären Amine mit dem Silyüerungsmittel reagieren, muß die Zugabe des primären Amins nach Bildung der Silylverbindung der allgemeinen Formel II und Entfernung des Silylierungsreagenzes erfolgen.
Im Gegensatz zu den primären Aminen reagieren die
sekundären Amine nur träge mit dem Silylierungsmittel.
Sicherungsmittel und sekundäres Amin können daher gegebenenfalls gleichzeitig eingesetzt werden.
Die Umsetzung mit Ammoniak wird unter erhöhtem NH3-Druck von etwa 30—50atü vorgenommen. Im Falle der Silylierung mit Hexamethyldisilazan, bei der sowieso Ammoniak frei wird, können Silylierung und Umsetzung mit Ammoniak in einer Stufe durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel für die Reaktion eignet sich insbesondere überschüssiges Amin HNRiR2, es kommen aber auch indifferente Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Anisol, Dioxan, Glyme, Pyridin oder für die schwerer löslichen Silylverbindungen vorzugsweise Dimethylformamid oder Sulfolan in Betracht
Als Katalysatoren kommen Lewissäuren, insbesondere Metalloxyde, Metallsalze, und Salze von Aminen in Betracht Die Metallsalze werden gegebenenfalls mit überschüssigem Amin HNRjR2 in die Reaktion eingesetzt.
Die Katalysatoren werden in Mengen von 0,001 Mol
bis 5 Mol, bezogen auf das Nucleosid, vorzugsweise aber in Mengen von 0,05 bis 1 Mol, in die Reaktion eingesetzt.
Am wirksamsten erwiesen sich saures Aluminiumoxyd, Quecksilber-II-chlorid, Quecksilber-11-acetat sowie Zink-II-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titan-IV-chlorid und Bortrifluorid-ätherat, die in Kombination mit in überschüssigem Amin eingesetzt werden, und Salze von Aminen wie zum Beispiel Ammoniumsulfat, Tryptaminhydrochlorid, Pyridiniumchlorid.
Beispiel 1 2-Arnino-6-[2-(3,4-dirnethoxyphenyl)äthyl-amino]-9-|3-D-ribofuranosylpurin
5,6 g Guanosin wurden durch 20stündiges Erhitzen auf 160°C Badtemperatur in 100 ml Hexamethyldisilazan und 10 ml Pyridin gelöst, die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand nach Zugabe von 20 ml Homoveratrylamin 122 Stunden auf 1600C unter Stickstoff erhitzt. Nach 2stündigem Kochen mit 300 ml Methanol wurde abgedampft und der dunkle Rückstand 3mal mit jeweils 200 ml Wasser bei 1000C unter Rühren extrahiert. Nach Abdampfen des Wassers wurde der Rückstand mit Essigester-Äthanol an Silikagel chromatographiert, wobei 1,96 g (22% der Theorie), Schmelzpunkt 88—9O0C, 2-Amino-6-[2-(3,4-dimethoxyphenyI)-äthyl-amino]-9-/3-D-ribofuranosylpurin erhalten wurden.
Beispiel 2 6-(2-Phenyläthylamino)-9-/?-D-ribofuranosylpurin
5,36 g Inosin wurden durch 56stündiges Kochen bei 5« 1550C Badtemperatur in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 7,36 ml j3-Phenäthylamin und 0,638 g Quecksilber-ll-acetat 22 Stunden bei 145°C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die braune klare Lösung wurde abgedampft, der Rückstand 3 Stunden in 250 ml Methanol gekocht, mit Aktivkohle entfärbt. Beim Abkühlen kristallisierten 6,67 g (89,8% der Theorie), Schmelzpunkt 165- 167°C, von 6-(2-PhenyIäthylamino)-9-j3-D-ribofuranosylpurin.
Beispiel 3 2,6-Diamino-9-j3-ribofuranosyIpurin
5,6 g Guanosin wurden durch 6stündiges Erhitzen in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan auf 1600C Badtemperatur gelöst, die Lösungsmittel abgedampft und der kristallisierende Rückstand nach Zusatz von 0,546 g wasserfreiem Zink-II-chlorid und Sättigen mit trockenem Ammoniak 18 Stunden im Autoklaven auf 160°/25 atü erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Substanz in Methanol 5 Stunden gekocht, mit wenig Kohle behandelt und filtriert. Nach Abdampfen des Methanols wurde der Rückstand aus wäßrigem Ammoniak umkristallisiert, wobei 4,17 g (74% der Theorie) 2,6-Diamino-9-ß-D-ribofuranosylpurin,
Schmelzpunkt 238 - 240°C, erhalten wurden.
Beispiel 4
2-Amino-6-(2-phenyiäthylamino)-9-/?-D-ribofuranosylpurin
5,67 g Guaiosin wurden in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilari 16 Stunden bei 160°C Badtemperatur gekocht, die Reagenzien bei Normaldruck entfernt und der Rückstand mit 736 ml ß-Phenäthylamin und 0,638 g Quecksilber-II-acetat 22 Stunden bei 145° C unter Stickstoff gerührt Die tiefbraune Lösung wurde in 250 ml Methanol < Stunden gekocht, mit Aktivkohle entfärbt und der nach Abdampfen des Methanols vebliebene Rückstand wurde in Chloroform-Methanol an Silikagel Chromatographien, wobei 5,49 g (71% der Theorie) 2-Amino-6-(2-phenyläthyIamino)-9-/?-D-riboruanosylpurin erhalten wurden.
2(1
Beispiel 5
6-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino-9-0-D-ribofuranosylpurin
5,36 g Inosin wurden durch 18stündiges Erhitzen auf 155°C in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml 2i Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Homoveratrylamin und 0,543 g Quecksilber-II-chlorid 20 Stunden unter Stickstoff bei 1450C Badtemperatur gerührt. Die braune Lösung wurde in 300 ml Methanol 4 Stunden gekocht, jo mit Kohle behandelt und nach Abdampfen des Filtrats der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei 5,63 g (67,5% der Theorie) 6-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-9-/3-D-ribofuranosylpurin, Schmelzpunkt 122° C, erhalten wurden.
Beispiel 6
2-Amir.o-6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-
9-j9-D-ribofuranosylpurin
5.67 g Guanosin wurden durch 18 stündiges Erwärmen bei 155° C in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Homoveratrylamin und 0,53 g Quecksilber-II-chlorid 21 Stunden bei 145°C unter Stickstoff gerührt. Die tiefbraune Lösung wurde in 250 ml Methanol 5 Stunden gekocht und der Rückstand nach Abdampfen des Methanols in Chloroform-Methanol an Silikagel Chromatographien, wobei ίο 6,06 g (68% der Theorie) 2-Amino-6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-9-|3-D-ribofuranosylpurin erhalten wurden.
B e i s ρ i e I 7 ■-,->
6-(2-Phenyläthylamino)-9-/?-D-ribofuranosylpurin
2.68 g Inosin wurden durch 18 stündiges Erhitzen auf 155°C in 50 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzie.i abdestilliert und mi der Rückstand mit 3,68 ml 0-PhenäthyIamin und bei 5°C vorsichtig mit 0,13 ml Zinn-IV-chlorid ersetzt. Nach 22stündigem Erhitzen unter Stickstoff auf 145°C Badtemperatur wurde der dunkle Rückstand 3 Stunden in 100 ml Methanol gekocht, mit Kohle entfärbt und *■ nach Einengen des Filtrats aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,59 g (69,8% der Theorie) N6-[j9-Phenäthyl]-adenosin, Schmelzpunkt 167°C, erhalten wurden. Beispiel 8 N6-|j3-Phenäthyl]adenosin
5,36 g Inosin wurden durch 18 stündiges Erhitzen auf 155°C in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 7,36 ml /?-Phenäthylamin und 0,264 g Ammoniumsulfat 21 Stunden auf 1450C Badtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach 3stündigem Kochen in 300 ml Methanol mit Kohle entfärbt und nach Einengen des Filtrats aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,72 g (50,3% der Theorie) N6-y-Phenäthyl]adenosin, Schmelzpunkt 167°C, erhalten wurden.
Beispiel 9 N6-fj3- Phenäthyl]adenosin
2,68 g Inosin wurden durch 18stündiges Erhitzen auf 155CC in 50 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 3,68 ml /J-PhenäthyJamin und 0,113 mi Bortrifluoridätherat unter Stickstoff 20 Stunden bei 145° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden in 200 ml Methanol gekocht, mit Kohle entfärbt und nach Einengen des Filtrats aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,18 g (56% der Theorie) an 6-(2-Phenyläthylamino)-9-|?-D-ribofuranosylpurin, Schmelzpunkt 167° C, erhalten wurden.
Beispiel 10 2-Amino-6-pyrrolidino-9-ß-D-ribofuranosylpurin
5,67 g Guanosin in 100 ml Hexamethyldisilazan in 0,5 ml Trimethylchlorsilan wurden 16 Stunden bei 155° C gekocht, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Pyrrolidin und 273 mg Zinkchlorid 22 Stunden unter Stickstoff und Rühren auf 145°C erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Pyrrolidins wurde der Rückstand 4 Stunden in 300 ml Methanol gekocht und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform—5% Methanol an Silikagel Chromatographien, wobei 2,48 g (37% der Theorie) ^-Amino-ö-pyrrolidino-9-j3-D-ribofuranosylpurin erhalten wurden.
Beispiel 11 2-Amino-6-anilino-9-j9-D-ribofuranosylpurin
5.67 g Guanosin wurden durch 18stündiges Kochen in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 5,5 ml Anilin und 0,273 g Zinkchlorid 22 Stunden bei 1450C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden in 300 ml Methanol mit 2 ml Triäthylamin gekocht. Über Nacht fielen danach dunkle Kristalle von nicht umgesetztem Guanosin aus, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Chloroform extrahiert und mit Chloroform —Methanol an Silikagel Chromatographien, wobei 1,4 g (19,5% der Theorie) 2-Amino-6-anilino-9-j3-D-ribofuranosylpurin erhalten wurden.
Beispiel 12 6-(2-Phenylä;hylamino)-9-j3-D-ribofuranosylpurin
2.68 g Inosin wurden durch 16stündiges Kochen in 100 ml HexamethyldisÜazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der
Rückstand mit 3,68 ml /?-Phenäthylamin und 200 mg saures Aluminiumoxyd 22 Stunden unter Rühren und Stickstoff auf 1450C erhitzt. Nach 3stündigem Kochen in 100 ml Methanol wurde die Lösung mit Kohle behandelt und das Filtrat kristallisiert, wobei 1,272 g (34,3% der Theorie) 6-(2-Phenyläthylamino)-9-j9-D-ribofuranosylpurin vom Schmelzpunkt 167°C erhalten wurden.
Beispiel 13
6-Pyrrolidino-9-|3-D-ribofuranosylpurin
5,36 g lnosin wurden durch 18stündiges Erhitzen auf 155°C in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Pyrrolidin und 0,543 g Quecksilber-il-chlorid 3 Tage unter Stickstoff bei 120"C Badtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,543 g Quecksilber-II-chlorid wurden weitere I1/2 Tage bei 120° C gerührt, dann mit 250 ml Methanol 8 Stunden gekocht, mit Kohle behandelt und heiß filtriert. Nach Einengen auf 200 bzw. 100 ml wurden in 2 Portionen 3,56 g (54% der Theorie) e-Pyrrolidino-S-^-D-ribofuranosylpurin vom Schmelzpunkt 143 — 144°C erhalten.
Beispiel 14
6-(4-Methylpiperazinyl)-9-/?-D-ribofuranosylpurin
13,41g lnosin, 33,3 ml N-Methyl-piperazin und 12,4 ml (6OmMoI) Hexamethyldisilazan sowie 0,264 g (2OmMoI) (NH4)JSO4 wurden 16 Stunden bei 145°C unter Rühren und Abdestillieren von Hexamethyldisilazan (Vifreux-Kolonne) erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 13. 14,27 g Ausbeute (81,6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 178 - 180° C.
Beispiel 15
2-Amino-6-(4-methylpiperazinyl)-9-/?-D-ribofuranosylpurin
14,16 g Guanosin wurden in 200 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan 22 Stunden bei 145°C Badtemperatur gekocht, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 3 ml Hexamethyldisilazan und 33,3 ml N-Methylpiperazin und 1,357 g Quecksilber-
Il-chlorid 36 Stunden bei 160°C am Rückfluß unter Argon gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 13. 'Ausbeute 11,82 g (64,6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 186-188° C.
Beispiel 16
6-Morpholino-9-jS-D-ribofuranosylpurin
Analog Beispiel 14 aus 13,41 g lnosin und 26,1 ml Morpholin. Aufarbeitung analog Beispiel 13. 14,21 g Ausbeute (84,8% der Theorie) vom Schmelzpunkt 147_149°C.
Beispiel 17
2-Amino-6-morpholino-9-j3-D-ribofuranosylpurin
Analog Beispiel 14 aus 14,16 g Guanosin und 26,1 m! Morpholin. Aufarbeitung analog Beispiel 13. Ausbeute 11,7 g(67% der Theorie) an farblosem Schaum.
Beispiel 18
2-Amino-6-piperidino-9-|?-D-ribofuranosyIpurin
Analog Beispiel 14 aus 14,16 g Guanosin und 29,7 ml Piperidin. Aufarbeitung analog Beispiel 13. 7,8 g Ausbeute (44,5% der Theorie) an fast farblosem, erstarrtem Schaum.
Beispiel 19
6-Piperidino-9-j3-D-ribofuranosylpurin
Analog Beispiel 14 aus 13,41g lnosin und 29,7 ml Piperidin. Aufarbeitung analog Beispiel 13. 8,1 g Ausbeute (53,1% der Theorie) vom Schmelzpunkt 18.1-183°C.
B e i s ρ i e 1 20
6-Perhydro-azepinyl-9-j3-D-ribofuranosylpurin
Es wurden 5,36 g Inosin, 6,76 ml Hexamethylenimin, 12,4 ml Hexamethyldisilazen sowie 0,264 g (N H4J2SO4 in 30 Stunden bei 145° C erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 13. 5,0 g Ausbeute (71,8% der Theorie) vom Schmelzpunkt 168 -170° C (Methanol).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von in N6-Stellung gegebenenfalls substituierten 6-Amino- und 2,6-Diaminopurinnucleosiden der allgemeinen Formel I
IO
(D
DE2151013A 1971-10-08 1971-10-08 Verfahren zur Herstellung von in N&uarr;6&uarr;-Stellung gegebenenfalls substituierten 6-Amino- und 2,6-Diaminopurinnucleosiden Expired DE2151013C2 (de)

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DE4141454A1 (de) * 1991-11-25 1993-05-27 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von 2-fluorpurin-derivaten

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