DE2621645C3 - Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten von N-Heterocyclen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten von N-Heterocyclen

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Description

NH (I)
■/
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder gemeinsam mit einem Stickstoffatom einen 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, in an sich bekannter Weise umsetzt.
10
15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fön Aminoderivaten von N-Heterocyclen durch Silylietung von Hydroxy-N-Heterocyclen mit Hexamethylcytlotrisilazan (HTS) bzw. Octamethylcyclotetrasilazan f)TS) und Umsetzung der erhaltenen Silylderivate mit minen in Gegenwart von Lewis-Säuren.
Es ist durch die deutschen Offenlcgungsschriften $1 22 991, 21 63 873 und 24 41 484 bekannt, daß sich tiydroxy-N-Heterocyclen durch Silylierung mit Hexafnethyldisilazan (HMDS) bzw. Trimethylsilylchlorid/Pyfidin oder Triäthylamin in monomere lösliche und oft flüchtige O-Trimethylsilyl-N-Heterocyclen überführen lassen. Gleichzeitig im Molekül befindliche reaktive alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppen bzw. ^hosphorsäurereste werden bei dieser Umsetzung
CH3
ebenfalls silyliert und dadurch geschützt
Reaktionen dieser substituierten, silylierten oder freien Hydroxy-N-Heterocyclen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von überschüssigem HMDS und Lewis-Säuren ergeben bei mehrstündigem Erhitzen auf 80 bis 1600C hohe Ausbeuten an aminierten Produkten. Bei Anwesenheit von weiteren reakriven Gruppen wie z. B. eines Ribose-Restes in Nucleosiden müssen anschließend an die Aminierung nur noch die O-Trimethylsilylgruppen an den Hydroxylgruppen des Zuckers bzw. des Phosphorsäurerestes durch Transsilylierung mit Methanol entfernt werden.
Durch die US-Patentschrift 38 84 957 ist ebenfalls bekannt, daß sich aromatische und aliphatische Carbonsäuren mit Hexamethyldisilazan (HMDS), Hexamethylcyclotrisilazan (HTS) und Octamethylcyclotetrasilazan (OTS) durch Erhitzen auf 200 bis 2300C in Gegenwart von Lewis-Säuren wie AICI3, ZnCb usw. in ihre betreffenden Nitrile überführen lassen.
Es wurde nun gefunden, daß man Aminoderivate von N-Heterocyclen durch Silylierung von Hydroxy-N-Heterocyclen und Umsetzung der erhaltenen Silylderivate mit Aminen der allgemeinen Formel 1, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind,
NH (I)
und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder gemeinsam mit einem Stickstoffatom einen 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, in Gegenwart einer Lewis-Säure vorteilhaft erhält, wenn man die Reaktion in Gegenwart von Hexamethylcyclotrisilazan oder Octamethylcyclotetrasilazan durchführt.
Die Umsetzung läßt sich für den Fall der Verwendung von 2-Pyridon bzw. lnosiii und OTS durch folgende Formeln wiedergeben:
(II)
(III)
HO OH
Man kommt daher bei Anwendung von HTS und OTS, insbesondere bei den thermisch stabilen Hydroxyheterocyclen, bei erhöhter Temperatur (190 bis 2000C beim HTS und 200 bis 240° C beim OTS) zu viel kürzeren Reaktionszeiten und dadurch zu einer ökonomischeren Aminierung als mit HMDS.
Bei gleichen Herstellungskosten von HMDS, HTS und OTS sind letztere dem HMDS bei vielen Aminierungen weit überlegen.
Dies zeigt sich insbesondere bei Aminierung von schwierig reagierenden Hydroxyheterocyclen wie 2-Pyridon (vgl. Reaktivitätsskala, S. 266, in R. G. Sheperd and I. L. Fedrick, Reactivity of Amines with Nuclecphiles,
ίο Advances in Heterocyclic Chemistry, 4,145 [1965]), die sonst nur schwierig oder gar nicht durchzuführen sind.
Welchen Vorteil die Anwendung der Silylierungsmittel HTS und OTS an Stelle von HMDS bieten, geht aus dem direkten Vergleich des Verfahrens aus der DE-OS 21 63 873 mit dem neuen Verfahren hervor.
In dem Vergleichsversuch wurde 2-Pyridon (VIII) mit ß-Phenäthylamin (VIII) in Gegenwart von Perfluorbutansolfonsäure (IX) einerseits mit Hexamethyldisilazan (HMDS) (Versuch 1) und andererseits mit Octamethylcyclotetrasilazan (OTS) (Versuch 2) unter genau gleichen Bedingungen zu 2-(j3-Phenäthylamino)-pyridin (X) umgesetzt.
(VU)
NH2
(IX) C4F9SO3H
2411/200 C Ölbad + HMDS oder OTS
(VIII)
(X)
1) Versuch mit HMDS
1,9 g (20mmol) 2-Pyridon (1), 9,69 g (80mmol) /?-Phenäthylamin (VIII), 0,5 ml Perfluorbutansulfosäurp (IX) wurden mit 10,05 ml (80 mmol) HMDS unter Feuchtigkeitsausschluß in einem Rundkolben mit Rückflußkühler 24 h auf 2000C (Ölbadtemperatur) unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit 150 ml CH2CI2 verdünnt, mit 50 ml 2 N NaOH gewaschen und die organische Phase nach Trocknen (Na2SO.)) abgedampft. Das gelbe Öl (12,67 g) wurde in wenig Toluol gelöst und an 250 g Silicagel chromaiographiert. Elution mitToluol-Essigester(9 :1) lieferte 1,68 g (42,5%) reines 0-Phenäthylamino-pyridin [CA. 59,1613e (1963) ].
2) Versuch mit Octamethylcyclotetrasilazan (OTS)
Unter genau gleichen Bedingungen und gleichen 4« Mengen von VII, VIII und IX wurde anstelle von HMDS 4,39 g (15 mmol) Octamethylcyclotetrasilazan eingesetzt und nach 24 h Erhitzen auf 2000C und Aufarbeiten 13,49 g rohes Öl erhalten, das nach Chromatographie an 300 g Silicagel 2,42 g (61 %) X ergab.
Das bedeutet, daß bei Anwendung von OTS anstelle von HMDS eine um 50% höhere Ausbeute an /J-Phenäthylamino-pyridin erzielt wird.
Als Ausgangsstoffe können folgende Hydroxy-N-Heterocyclen verwendet werden. Purinnucleoside, wie z. B. Inosin, Pyrimidinnucleoside, wie z. B. Uridin, Uracil, Pyridon.
Bevorzugte Ausgangsstoffe I und dementsprechend bevorzugte Endprodukte (Aminoderivate von N-Heterocyclen) sind solche, in deren Formeln die Reste Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder ein Wasserstoff atom stehen.
Die Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von 130 bis 23O0C, vorzugsweise von 145 bis 200° C, drucklos oder untor Druck durchgeführt.
Für die erfindungsgemäße Umsetzung ist es nicht notwendig, die Silylverbindungen zu isolieren. Die in situ gebildeten Verbindungen können in der Reaktionslösung mit Ammoniak oder einem Amin direkt zu den entsprechenden Aminoderivaten umgesetzt werden.
Als primäre Amine seien beispielsweise genannt:
Methylamin, Äthylamin, Propylamin,
Butylamin, Anilin, Benzylamin.
Als sekundäre Amine kommen vorzugsweise in Frage:
Dimetnylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin,
Piperidin, Morpholin, Hexamethylenimin.
Die Umsetzung mit Ammoniak wird unter erhöhtem NH3-Druck von etwa 30 bis 50 atü vorgenommen. Nach 20 bis 80 Stunden bei 0 bis 180° C ist die Reaktion beendet.
Als Lösungsmittel für die Reaktion eignet sich insbesondere überschüssiges Amin HNRiR2, es kommen aber auch indifferente Lösungsmittel wie z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Anisol, Dioxan, Glyme, Pyridin oder für die schwerer löslichen Silylverbindungen vorzugsweise Dimethylformamid in Betracht.
Katalysatoren sind Lewis-Säuren, insbesondere Metallsalze, Sal7e von Aminen sowie p-Toluolsulfonsäure. Die Metallsalze werden gegebenenfalls mit überschüssigem Amin HNRi R2 in die Reaktion eingesetzt.
Die Katalysatoren werden in Mengen von 0,001 bis 5 Mol, bezogen auf den N-Heterocyclus, vorzugsweise aber in Mengen von 0,05 bis 1 Mol, in die Reaktion eingesetzt.
Als brauchbar erwiesen sich ferner Quecksilber-Ilchlorid, Quecksilber-II-acetat und Zinn-IV-chlorid sowie Zink-II-chlorid, Titan-IV-chlorid und Bortrifluoridätherat, die in Kombination mit überschüssigem Amin eingesetzt werden, und insbesondere aber Salze von Aminen, wie z. B. Ammoniumsulfat, /3-Phenäthylaminhydrochlorid, Homoveratrylamin-hydrochlorid sowie p-Toluolsolfonsäure.
Beispiel 1
N6-(2-Phenäthyl)-adenosin
2,68 g (10 mmol) Inosin wurden mit 5,85 g (20 mmol) Octamethylcyclotetrasilazan, 4,85 g (40 mmol) Phenäthylamin und 0,132 g (1 mmol) Ammoniumsulfat 10 Stunden bei 1450C gerührt. Die hellgelbe klare Lösung wurde anschließend mit lÜOml Methanol versetzt, etwas Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben und 30 Minuten gekocht. Methanol wurde abgedampft und der
Rückstand viermal mit je 100 ml Hexan heiß extrahiert Der Hexan-unlösliche Rückstand ergab nach Kristallisation aus Methanol insgesamt 3,41 g = 92% reines N6-(2-Phenäthyl-)adenosin, Fp = 165 bis 167° C.
Beispiel 2
2,4-Dibenzylamino-pyrimidin
2,24 g (20 mmol) Uracil wurden mit 6,44 g (22 mrnol) Octamethylcyclotetrasilazan, 6,43 g (60 mmol) "enzyl- H) amin und 0,38 g (2 mmol) p-TuluolsuJfonsäure-monohydrat 5 Stunden bei 200° C gerührt Die orangefarbene Lösung wurde mit 200 ml CH3OH 1 Stunde gekocht und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol/Essigester an 500 g Al2O3 (Akt. Il neutral) chromatographiert und ergab nach Umkristallisation aus Äther/Cyclohexan insgesamt 4,93 g = 85% reines 2,4-Dibenzylamino-pyrimidin, Fp. 68 bis 70° C.
B ε i s ρ i e 1 3 2«
1-(/?-D-RibofuranosyI)-2-oxo-4-morphoiino-1,2-dihydro-1,3-diazin
4,88 g (20 mmol) Uridin wurden mit 11,7 g (40 mmol) Octamethylcyclotetrasilazan, 3,48 g (40 mmol) Morpho- 2j lin und 0,38 g(2 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 25 Stunden bei 145°C gerührt. Die rotbraune Lösung wurde mit 200 ml Methanol 25 Stunden gekocht und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (4 χ je 100 ml) heiß extrahiert, der Hexan-unlösliche Rückstand m wurde in Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt und ergab in mehreren Portionen aus Äthanol insgesamt 5,07 g = 81% kristallines 1-(/?-D-Ribofuranosyl)-2-oxo-4-morpholino-l,2-dihydro-l,3-diazin, Fp. 106 bis 1800C.
Beispiel 4
2-Benzylaminopyridon
Zu einer Suspension von 1,9 g (20 mmol) 2-Pyridon und 4,39 g (15 mmol) Octamethyltelrasilazan und 4» 8,75 ml (80 mmol) Benzylamin wurde 0,38 g (2 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat gegeben, wobei die Mischung aufschäumte. Nach vorsichtigem Erhitzen unter Rühren auf 200° C wurde 40 Stunden bei 2000C erhitzt Nach Abkühlen wurde kurz mit 100 ml Methanol aufgekocht, abgedampft und in 100 ml CH2O2 aufgenommen. Nach Extraktion mit 3 χ 50 ml eiskalter 2 N H2SO4 und Zusatz von eiskalter konzentrierter NaOH extrahierte man mit 4x(00ml Äther und dampfte nach Trocknen (Na2SO4) ab. Das erhaltene hellgelbe Öl (3,9 g) kristallisierte aus 150 ml Hexan bei 4°C und ergab 0,98 g 2-Benzylaminopyridon, Fp. 94 bis 95°C.
Chromatographie der abgedampften Mutterlaugen an 90 g AI2O3 (A III, neutral) in Hexan (4 χ 150 ml) und schließliche Elution mit Äther (5x150 ml) lieferte weitere 1,92 g 2-Benzylaminopyridon, insgesamt also 2,90 g (81 %), F. = 94 bis 95° C.
Beispiel 5
4-Benzylaminopyridin
Zu einer Suspension von 1,9 g (20 mmol) 4-Pyridon und 4,39 g (15 mmol) Octamethylcyclotetrasilazan in 8,75 ml (80 mmol) Benzylamin gab man unter Ruhren 0,38 g (2 mmol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat, wobei die Lösung aufschäumte. Nach vorsichtigem Hochheizen wurde 15 Stunden bei 2000C erhitzt und nach dem Abkühlen kurz mit 120 ml CH3OH aufgekocht. Nach Abdampfen löste man in 100 ml CH2CU, extrahierte die Basen mit 3 χ 40 ml eiskalter 2 N H2SO4 und stellte durch Zusatz von eiskalter konzentrierter NaOH einen pH von 9 ein. Extraktion der trüben alkalischen Lösung mit 4x75 ml Äther, Trocknen (Na2SO4) und Kohlebehandlung ergab beim Abdampfen 3,9 g Rohprodukt, das aus 200 ml Hexan beim Abkühlen und Einengen in drei Portionen insgesamt 2,81 g (76,35%) 4-Benzylaminopyridin vom Schmelzpunkt 108 bis 110DC lieferte.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten von N-Heterocyclen durch Silylierung von Hydroxy-N-Heterocyclen und Umsetzung der erhaltenen Silylderivate mit Amh;en, dadurch gekennzeichnet, daß man den Hydroxy-N-Heterocyclus in Gegenwart von Lewis-Säuren, Salzen von Aminen oder p-Toluolsulfonsäure mit Hexamethylcyclotrisüazan oder Oktamethylcyclotetrasilazan und einem Amin der allgemeinen Formel 1
    R1
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