CH629822A5 - Verfahren zur herstellung von aminoderivaten von n-heterocyclen. - Google Patents

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Description

Die Erfindung betirfft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten von N-Heterocyclen durch Umsetzung von Hydroxy-N-Heterocyclen mit Hexamethylcyclotrisilazan (HTS) bzw. Octamethylcyclotetrasilazan (OTS) und mit NH3, primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von Lewissäuren.
Es ist durch die deutschen Offenlegungsschriften 2 122 291, 2 157 036 2 163 873 und 2 441 484 bekannt, dass sich Hydr-oxy-N-Heterocyclen durch Silylierung mit Hexamethyldisilazan (HMDS) bzw. Trimethylsilylchlorid/Pyridin oder Triäthylamin in monomere lösliche und oft flüchtige O-Trimethylsilyl-N-He-terocyclen überführen lassen. Gleichzeitig im Molekül befindliche reaktive alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppen bzw. Phosphorsäurereste werden bei dieser Umsetzung ebenfalls silyliert und dadurch geschützt.
Reaktionen dieser substituierten, silylierten oder freien Hydroxy-N-Heterocyclen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von überschüssigem HMDS und Lewissäuren ergeben bei mehrstündigem Erhitzen auf 80-160 °C hohe Ausbeuten an aminierten Produkten. Bei Anwesenheit von weiteren reaktiven Gruppen wie z.B. eines Ribose-Restes in Nucleosiden müssen anschliessend an die Aminierung nur noch die O-Trimethylsilylgruppen an den Hydroxylgruppen des Zuckers bzw. des Phosphorsäurerestes durch Transsilylie-rung mit Methanol entfernt werden.
Durch die US-Patentschrift 3 884 957 ist ebenfalls bekannt, dass sich aromtische und aliphatische Carbonsäuren mit Hexamethyldisilazan (HMDS), Hexamethylcyclotrisilazan (HTS) und Octamethylcyclotetrasilazan (OTS) durch Erhitzen auf 200-230 °C in Gegenwart von Lewissäuren wie A1C13, ZnCl2 usw. in ihre betreffenden Nitrile überführen lassen.
Es wurde nun gefunden, dass man Aminoderivate von N-Heterocyclen durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxy-N-Heterocyclen mit Aminen der allgemeinen Formel I
OH
N^
30
35
HO~V°\
w
OTS
-5>
CH
-O-S i-O—, I
CH
OH OH
III
Die Reaktion von Hydroxyheterocyclen mit HTS und OTS führt immer zu Dimeren bzw. Polymeren. Dabei können die Hydroxylgruppen in 2'- und 3'-Stellung des Inosins auch mit den Hydroxylgruppen einer anderen Ribose über Dimethylsilyl-40 gruppen noch weiter intramolekular verknüpft sein.
Durch Bildimg von Dimeren und Polymeren nimmt die Grösse der bei der Aminierung zu reagierenden CH3 I
45 _N = C-O-S i-O- Gruppierung im Vergleich zur
I I CH3
-0-Si(CH3)3-Gruppe bedeutend zu, so dass der Angriff des Amins auf das Imino-Silyläther-C- Atom erschwert wird. Über-50 raschenderweise wird dieser sterische Effekt kompensiert durch
CH3 I
bessere austretende Eigenschaften des -O-S i-O-Restes, so
R
55
I
CH,
NH
(I),
worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen, heterocyclischen oder aromtischen Rest oder ein Wasserstoff-
ch,
-O-S i-O-
N
CH3 II
R!-NH-R2
dass die Aminierung in mindestens mit der Anwendung von HMDS vergleichbaren Ausbeuten verläuft.
Ferner scheint es überraschenderweise keine Rolle zu spielen, dass sich Dimere wie II bei der Aminierung mit Rx—NH-R2 so (I) zunächst zum Aminierungsprodukt IV unter Bildung von V umsetzen,
CH,
^ -f- HO—S i—O—^
ch3
V
3
wobei V sich sofort zu VI und HzO dimerisiert. D.h. bei jedem
629 822
ch3 ch3 ch3
I I I
Cri-O-Si-OH i-^^O-Si-O-Si-O-rT^i k U ^ UU^+Hj°
v vi
Aminierungsschritt vergrössert sich die austretende Gruppe und chen Silylverbindungen vorzugsweise Dimethylformamid in Besollte daher den Angriff des Amins erschweren. tracht.
Das bei der Aminierung sich schliesslich bildende Siliconöl Als Lewissäuren kommen insbesondere Metallsalze und lässt sich nach Beendigung der Reaktion leicht durch Extraktion Salze von Aminen sowie p-Toluolsulfonsäure in Betracht. Die mit Pentan bzw. Hexan entfernen. Ausserdem lassen sich die Metallsalze werden gegebenenfalls mit überschüssigem Amin basischen Aminierungsprodukte leicht mit Säuren extrahieren. HNR1R2 in die Reaktion eingesetzt.
Da HTS und OTS technisch aus (CH3)2SiCl2 und NH3 sehr Die Katalysatoren werden vorzugsweise in Mengen von leicht zugänglich sind (vergi. Inorganic Synthesis V, 61) und viel 0,001 Mol bis 5 Mol bezogen auf den N-Heterocyclus, insbeson-
höher sieden (HTS 188°, OTS 225°) als HMDS (Sdp. 128°) 2Q dere aber in Mengen von 0,05 bis 1 Mol, in die Reaktion einge-
kann man mit diesen Aminen sofort eine höhere Reaktionstem- setzt. Als brauchbar erwiesen sich ferner Quecksilber-II-chlo-
peratur erreichen. rid, Quecksilber-II-acetat und Zinn-IV-chlorid sowie Zink-II-
Man kommt daher bei Anwendung von HTS und OTS, ins- chlorid, Titan-IV-chlorid und Bortrifluorid-ätherat, die in Kom-
besondere bei den thermisch stabilen Hydroxyheterocyclen, bei bination mit überschüssigem Amin eingesetzt werden, und ins-
erhöhter Temperatur (190-200 °C beim HTS und 200-240° 25 besondere aber Salze von Aminen wie zum Beispiel Aramo-
beim OTS) zu viel kürzeren Reaktionszeiten und dadurch zu niumsulfat, ß-Phenäthylamin-hydrochlorid, Homoveratryl-
einer ökonomischeren Aminierung als mit HMDS. amin-hydrochlorid usw., sowie p-Toluolsulfonsäure.
Bei gleichen Herstellungskosten von HMDS, HTS und OTS sind letztere dem HMDS bei vielen Aminierungen weit überlegen. 30 Beispiel 1
Dies zeigt sich insbesondere bei Aminierung von schwierig N , .. e 0<r ,, n ^
reagierenden Hydroxyheterocyclen wie 2-Pyridon (vergi. Reak- 2'?88 mMo? Inos'n wurdenmus^Sg^OmMol) Oc-
tivitätsskala S. 266 in R.G. Shepherd and I.L. Fedrick, Reactivi- lamethylcydotetrasilazan, 4,85 g (40 mMol) Phenathylamin ty of Amines with Nucleophiles, Advances in Heterocyclic Che- und 0'132ß ^ "^ol) Ammoniumsulfat 10 Stunden bei 145 C
mistry 4,145 (1965), die sonst nur schwierig oder gar nicht 35 f^-Diehellgelbe klare Losung wurde anschliessend mit
, / . , do 100 ml Methanol versetzt, etwas Tetrabutylammoniumfluond durchzufuhren sind. , ^ . .. ' . , ,
Als Ausgangsstoffe können folgende Hydroxy-N-Hetero- ^gegeben und 30 Minuten gekocht. Methanol wurde abge-
cyclen verwendet werden. Purinnucleoside, wie z.B. Inosin,Py- dampft und der Ruckstand viermal mit je 100 ml Hexan heiss rimidinnucleoside, wie z.B. Uridin, Uracil, Pyridon usw. extrahiert. Der Hexan- unlösliche Ruckstand ergab nach &i-
Bevorzugte Ausgangsstoffe I und dementsprechend bevor- 40 stalhsation aus Methanol insgesamt 3,41 g = 92% reines N*-(2-
zugte Endprodukte (Aminoderivate von N-Heterocyclen) sind Phenathyl-)adenosin, Fp = 165-167 C.
solche, in deren Formeln die Reste R! und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Alkylrest mit 1-6
Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlen- . . Beispiel 2
Stoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, 45 2,4-Dibenzylamino-pyrimidin einen Phenylrest oder ein Wasserstoffatom stehen. S (2® mMol) Uracil wurden mit 6,44 g (22 mMol) Oc-
Die Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von tamethylcyclotetrasilazan, 6 43 g (60 mMol) Benzylamm und
130 bis 230 °C, vorzugsweise von 145-200 °C, drucklos oder °>38 S (2 mMol> p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 5 Stunden unter Druck durchgeführt bei 200 °C gerührt-Die orangefarbene Lösung wurde mit
Für die erfindungsgemässe Umsetzung ist es nicht notwen- so 200 ml CH3OH1 Stunde gekocht und abgedampft Der Rück-
dig, die Silylverbindungen zu isolieren. Die in situ gebildeten sta"d ^rde mit Toluol/Essigester an 500 g A1203 (Akt. II neu-
Verbindungen können in der Reaktionslösung mit Ammoniak traf) cteomatographiert und ergab nach Umkristalhsation aus oder einem Amin direkt zu den entsprechenden Aminoderiva- Ather/Cyclohexan insgesamt 4,93 g = 85 % reines 2,4-Di-
ten umgesetzt werden. benzylamino-pynmidin, Fp. 68-70 C.
Als primäre Amine seien beispielsweise genannt: 55
Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Anilin, Beispiel 3
p-Anisidin, Benzylamin, Homoveratrylamin, Tryptamin, N,N- l-(ß-D-Ribofuranosyl)-2-oxo-4-morpholino-l,2-dihydro-l,3-
Dimethyläthylendiamin, usw. diazin.
Als sekundäre Amine kommen vorzugsweise in Frage: 4,88 g (20 mMol) Uridin wurden mit 11,7 g (40 mMol) Oc-Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpho-60 tamethylcyclotetrasilazan, 3,48 g (40 mMol) Morpholin und lin, Hexamethylenimin, N-Methyl-piperazin usw. 0,38 g (2 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 25 Stunden
Die Umsetzung mit Ammoniak wird unter erhöhtem NH3- bei 145 °C berührt. Die rotbraune Lösung wurde mit 200 ml Druck von etwa 30-50 atü vorgenommen. Nach 20 bis 80 Stun- Methanol 25 Stunden gekocht und abgedampft. Der Rückstand den bei 0 bis 180 °C ist die Reaktion beendet. wurde mit Hexan (4 X je 100 ml) heiss extrahiert, der Hexan-Ais Lösungsmittel für die Reaktion eignet sich insbesondere 65 unlösliche Rückstand wurde in Äthanol gelöst, mit Kohle beüberschüssiges Amin HNRiR2, es kommen aber auch indiffe- handelt und ergab in mehreren Portionen aus Äthanol insge-rente Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Chlorben- samt 5,07 g= 81 % kristallines l-(ß-D-Ribofuranosyl)-2-oxo-zol, Anisol, Dioxan, Glyme, Pyridin oder für die schwerer lösli- 4-morpholino-l,2-dihydro-l,3~diazin, Fp. 106-108 °C.
629 822
Beispiel 4
2-Benzylaminopyridin
Zu einer Suspension von 1,9 g (20 mMol) 2-Pyridon und 4,39 g (15 mMol) Octamethyltetrasilazan und 8,75 ml (80 mMol) Benzylamin wurde 0,38 g (2 mMol) p-Toluolsulfonsäu-re-Hydrat gegeben, wobei d.ie Mischung aufschäumte. Nach vorsichtigem Erhitzen unter Rühren auf 200 °C wurde 40 Stunden bei 200 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde kurz mit 100 ml Methanol aufgekocht, abgedampft und in 100 ml CH2C1 aufgenommen. Nach Extraktion mit 3 X 50 ml eiskalter 2 N H2S04 und Zusatz von eiskalter konzentrierter NaOH extrahierte man mit 4 X100 ml Äther und dampfte nach Trocknen (Na2S04) ab. Das erhaltene hellgelbe öl (3,9 g) kristallisierte aus 150 ml Hexan bei 4° und ergab 0,98 g 2-Benzylaminopyridin, Fp. 94— 95 °C.
Chromatographie der abgedampften Mutterlaugen an 90 g A12H3 (A III, neutral) in Hexan (4 X150 ml) und schliessliche Elution mit Äther (5 X150 ml) lieferte weitere 1,92 g 2-Benzylaminopyridin insgesamt also 2,90 g (81 %), F. - 94-95 °C.
Beispiels
4-Benzylamiriopyridin
Zu einer Suspension von 1,9 g (20 mMol) 4-Pyridon und 4,39 g (15 mMol) Octamethylcyclotetrasilazan in 8,75 ml (80 s mMol) Benzylamin gab man unter Rühren 0,38 g (2 mMol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat, wobei die Lösung aufschäumte. Nach vorsichtigem Hochheizen wurde 15 Std. bei 200 °C erhitzt und nach dem Abkühlen kurz mit 120 ml CH3OH aufgekocht. Nach Abdampfen löste man in 100 ml CH2C14, extrahierte die io Basen mit 3 X 40 ml eiskalter 2 N H2S04 und stellte durch Zusatz von eiskalter konzentrierter NaOH einen pH von 9 ein. Extraktion der trüben alkalischen Lösung mit 4 X 75 ml Äther, Trocknen (Na2S04) und Kohlebehandlung ergab beim Abdampfen 3,9 g Rohprodukt, das aus 200 ml Hexan beim Abis kühlen und Einengen in drei Portionen insgesamt 2,81 g (76,35 %) 4-Benzylaminopyridin vom Schmelzpunkt 108-110 °C lieferte.
C

Claims (2)

  1. 629 822
    2
    PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten von N-He-terocyclen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Hydroxy-N-Heterocyclen mit Hexamethylcyclotrisilazan oder Oktamethylcyclotetrasilazan silyliert und die erhaltenen Silylde-rivate mit Aminen der allgemeinen Formel I
  2. R.
    rv
    /
    NH
    (I),
    10
    atom bedeuten oder R! und R2 gemeinsam unter Einschluss des N-Atoms einen heterocyclischen Ring, vorzugsweise aus 4, 5,6 oder 7 Gliedern, darstellen, in Gegenwart einer Lewissäure vorteilhaft erhält, wenn man die Reaktion in Gegenwart von Hexa-5 methylcyclotrisilazan oder Octamethyllcyclotetrasilazan durchführt.
    Die Umsetzung lässt sich für den Fall der Verwendung von 2-Pyridon bzw. Inosin und OTS durch folgende Formeln wiedergegeben:
    CH3
    worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen, heterocyclischen oder aromatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeuten oder Ri und R2 gemeinsam unter Einschluss des N-Atoms einen heterocyclischen Ring darstellen, in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt.
    O OTS
    O-S i-O
    1 1
    N CH3 jsL -<
    II
    20
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