WO2008138605A2 - Verfahren zur herstellung von n-methylnaltrexonbromid - Google Patents

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WO2008138605A2
WO2008138605A2 PCT/EP2008/003870 EP2008003870W WO2008138605A2 WO 2008138605 A2 WO2008138605 A2 WO 2008138605A2 EP 2008003870 W EP2008003870 W EP 2008003870W WO 2008138605 A2 WO2008138605 A2 WO 2008138605A2
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methyl
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Ulrich Weigl
Pascal SCHÄR
Alfred Stutz
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Cilag Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of N-methylnaltrexone bromide.
  • N-methylnaltrexone bromide (CAS No. 73232-52-7) is a known pharmaceutically active compound which is used in particular for the treatment of postoperative ileus or for the treatment of opioid-induced constipation.
  • N-methylnaltrexone bromide is also referred to as naltrexone methobromide and corresponds to the chemical formula:
  • the compound N-methylnaltrexone bromide is described in US 4,176,186.
  • the compound is prepared, for example, by reacting the free naltrexone base with methyl bromide.
  • This process has the disadvantage that the reaction in a pressure vessel in an organic solvent, such as water-free acetone and / or dimethylformamide, has to be carried out over a comparatively long period of time. This also creates unwanted by-products.
  • US Pat. No. 4,176,186 it is also proposed to methylate the free naltrexone base in a first step with methyl iodide or dimethyl sulfate and then to exchange the anion present in the compound obtained by means of chromatography against the bromide anion.
  • the Methylnaltrexonbromid thus formed precipitates as a crude product, optionally after previously carried out the removal of the protective group on the phenolic group, in a purity of at least 99% (purity> 99%).
  • Umk ⁇ stallisation for example, from water / methanol
  • the value of the bromide content to at least 99.99% (> 99.99%) agrees with the theoretically calculated amount of bromide anions in Methylnaltrexonbromid.
  • This process is suitable for the cost-effective production of large amounts of methylnaltrexone bromide, since this contains only simple crystallization processes and no complicated ion chromatography.
  • the inventive method is based in particular on the different solubility of the present after the alkylation Methylnaltrexonsalzes, for example of Methylnaltrexonmethyl- sulfate, in comparison to Methylnaltrexonbromid. Since the Methyl- naltrexonbromid clearly in the solvents used is less soluble than the example mentioned Methylnaltre- xonmethylsulfat, the exchange of the anions is virtually quantitative.
  • the present invention relates to a process for the preparation of N-Methylnaltrexonbromid, which is characterized in that a compound of general formula (I):
  • X is an anion which is different from the bromide anion, and R is hydrogen or a leaving group
  • reaction mixture is stirred until the N-Methylnaltrexon- bromide is formed and crystallized, wherein in the event that R is a leaving group, this during or after the
  • X " is preferably Cl " ; I “ ; HSO 4 " ; SO 4 2 " ; [-OS (O) 2 -O-alkyl (C 1 - 4 )], preferably [-O-S (O) 2 -O-CH 3 ]; [-OS (O) 2 -alkyl (C 1 - 4 )], preferably [-O-S (O) 2 -CH 3 ]; [-O-S (O) 2 -CF 3 ]; [-O-S (O) 2 -phenyl], wherein the phenyl ring is optionally substituted, preferably in the para position, preferably by methyl.
  • X " is preferably HSO 4 " ; SO 4 2 " ; [-O-S (O) 2 -O-CH 3 ]; [-O-S (O) 2 -alkyl (C 1 - 4 )]; [-O-S (O) 2 - CF 3 ]; [-O-S (O) 2 -phenyl]; or
  • X means “ : HSO 4 " , SO 2-
  • X " preferably means: HSO 4 " ; SO 4 2 " ; [-O-S (O) 2 -O-CH 3 ]; [-O-S (O) 2 -CH 3 ]; [-O-S (O) 2 -phenyl], and preferably HSO 4 " , SO 4 2” , [-O-S (O) 2 -O-CH 3 ] or [-O-S (O) 2 -CH 3 ].
  • R is preferably hydrogen or a leaving group, preferably hydrogen.
  • the presence of the protective group R, or leaving group R is not required.
  • the use of a compound of the general formula (I) in which R is a leaving group is useful if this leaving group is present as a result of the preceding methylation reaction.
  • the protecting group can then be removed even after the exchange reaction of the anion, the reaction conditions for the removal of the leaving group are known per se and vary depending on the protecting group.
  • the reaction according to the invention for exchanging the anions can also be carried out under such conditions that the leaving group splits off during the exchange reaction. This is possible if the leaving group can be split off under the conditions of ion exchange, for example with aqueous HBr.
  • the leaving group R used is preferably (C 1 -C 8 ) -alkyloxy-carbonyl or phenyloxycarbonyl; preferably ethyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, or tert.
  • Butyloxycarbonyl (Boc) or trialkylsilyl such as, for example, trimethylsilyl, starting, for example, from (CH 3) 3 SiCl or hexamethyldisilazane and other organosilyl compounds known per se.
  • R 2 preferably denotes (C 1 -C 8 ) -alkyloxy- carbonyl or phenyloxycarbonyl; preferably ethyloxycarbonyl or tert. Butyloxycarbonyl (Boc).
  • ester groups such as e.g. Methyl ester, acetyl ester, benzyl ester, or optionally substituted benzyl ester groups.
  • alkyloxycarbonyl group e.g. Ethyloxy- carbonyl
  • ethyl chloroformate e.g. ethyl chloroformate
  • the compound of the formula (I) is obtained by methylation of the free naltrexone base, which simultaneously leads to the introduction of the anion X " and to a compound of the general formula (I)
  • the present invention relates to a process for the preparation of the compound of the formula (I), which is characterized in that reacting the free naltrexone base with a compound containing the substituent X, wherein optionally providing the phenolic hydroxyl group with a protective group.
  • substituents X "containing compounds are: methylene chloride (CH 3 Cl), methyl iodide (CH 3 I); dimethyl sulfate [CH 3 -OS (O) 2 -O-CH 3]; alkyl (C 1 - 4) sulfonsauremethyl- ester [CH 3 -OS (O) 2 - (CI_ 4) alkyl]; preferably Methylsulfonsaure- methylester [CH 3 -OS (O) 2 -CH 3]; Trifuormethylsulfonsauremethyl- ester [CH 3 -OS (O) 2 -CF 3 ] phenyl methylsulfonate [CH 3 -O-O-
  • the methylation of the free naltrexone base which gives the compound of the general formula (I) is preferably carried out under substantially anhydrous conditions.
  • those compounds are also solvents which simultaneously contain the methyl group for the methylation of the free naltrexone base as well as the required anion (X " ) which gives the compound of general formula (I)
  • X " required anion
  • These preferred compounds correspond to those already mentioned above Compounds: methyl chloride, methyl iodide, dimethyl sulfate, alkyl (C 4 ) sulfonate, such as methylsulfonate, trifluoromethylsulfonate, phenylsulfonate, in which the phenyl ring is optionally substituted, preferably in the para position, preferably by methyl
  • Preferred for the methylation are in particular the sulfate compounds mentioned and Sulfonate compounds which give the substituents X " as defined herein in the preferred embodiments.
  • the resulting compound of formula (I), for example of methyl carbonate methyl sulfate, is preferably isolated by a precipitation reaction, for example by the addition of ethyl acetate or another compound which reacts with the
  • Alkylating agents e.g. Dimethyl sulfate, miscible.
  • examples of such other compounds are ethyl acetate, methyl acetate, tert. Butyl methyl ether, toluene, tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran. This list can be easily extended by the skilled person with solvents of similar polarity.
  • the compound of the formula (I) is dissolved or dispersed in a suitable polar solvent [step (i)], this being the compound of the formula (I) containing polar solvents, with a compound containing bromide anions mixed.
  • a suitable polar solvent [step (i)]
  • the resulting reaction mixture is stirred until the N-methyl-naltrexonbromid is formed and crystallized.
  • methylnatrexone bromide is obtained by addition of hydrogen bromide or addition of bromides, eg sodium bromide, potassium bromide, ammonium bromide, dissolved in suitable polar protic solvents.
  • Suitable polar solvents for obtaining and precipitating methylnatrexone bromide are, for example, water, and polar organic solvents, such as aprotic dipolar solvents such as dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylsulfoxide (DMSO), alcohols, preferably aliphatic alcohols ,
  • aprotic dipolar solvents such as dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylsulfoxide (DMSO)
  • alcohols preferably aliphatic alcohols
  • the systems are preferably water, water / methanol, water / ethanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile,
  • Acetone / dimethylformamide and acetone / dimethylacetamide in particular aliphatic (Ci- 4 ) -alcohols or a mixture of such polar organic solvents with water.
  • strongly acidic conditions are used for the precipitation reaction, which may also be achieved, for example, by the aqueous decomposition of the alkylating agent, e.g. from dimethyl sulfate to sulfuric acid. Water is usually present as an excess to destroy the alkylating agent in small quantities.
  • Preferred alcohols are (Ci- 4 ) -alcohols, preferably methanol, ethanol, propanol, butanol, preferably methanol.
  • the compound of formula (I) in-called polar solvents preferably at room temperature, preferably at a temperature in the range 20 0 C to 80 ° C, preferably from 20 0 C to 70 0 C, preferably from 2O 0 C to 65 ° C, preferably with stirring, wherein the compound containing the bromide anion is added, and, preferably at elevated temperature, as long as stirred until the desired N-methyl Naltrexonbromid has formed in quantitative amount.
  • the reaction usually takes a period of only a few minutes, for example about 5 minutes to about 20 hours, preferably stirred for about 4-8 hours.
  • the mixture is cooled for the quantitative isolation of the bromide formed the reaction mixture at least to room temperature, preferably to a temperature ranging from room temperature (about 20 0 C) to -30 0 C.
  • the concentration of the compound of formula (I) in the solvent chosen such that the formed N-methylnaltrexone bromide precipitates in quantitative amount, while the remaining components remain dissolved. This is a process optimization for each determination of the optimum concentration of the compound of formula (I) in each solvent and the skilled person easily.
  • the compound containing at least one bromide anion can be added to the solution or dispersion of the compound of formula (I).
  • the compound containing at least one bromide anion is dissolved in water or a polar organic solvent, said polar solvent being selected from the group consisting of: water, polar organic solvents, aprotic dipolar solvents, preferably dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF ), N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethyl sulfoxide (DMSO); Alcohols, preferably aliphatic alcohols, preferably aliphatic (Ci- 4 ) -alcohols or a mixture of such polar organic solvents with water; preferably water or a mixture of water and alcohol with any water content.
  • a polar organic solvent said polar solvent being selected from the group consisting of: water, polar organic solvents, aprotic dipolar solvents, preferably dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF ), N-methylpyr
  • Suitable compounds containing bromide anions are very numerous and may be inorganic or organic compounds. Of course, only medically approved compounds for use. For example, heavy metal bromides, organic bromides, bromide-releasing phosphonium salts, and numerous other compounds can be used. Preference is given to hydrobromic acid (HBr); Alkali bromides, such as sodium bromide or potassium bromide; Alkaline earth bromides such as calcium bromide; quaternary, inorganic or organic, ammonium bromides, such as ammonium bromide (NH 4 Br) or dimethylammonium bromide. Preference is given to sodium bromide and dimethylammonium bromide.
  • hydrobromic acid HBr
  • Alkali bromides such as sodium bromide or potassium bromide
  • Alkaline earth bromides such as calcium bromide
  • ammonium bromides such as ammonium bromide (NH 4 Br) or dimethylammonium bromide.
  • the reaction of the anion exchange according to the invention is preferably carried out at an acid value (pH value) in the range from zero to 9 (nine), preferably in the range from zero to 5 (five), preferably in the range from zero to 3 (three)
  • This acidic value is preferably adjusted by addition of hydrogen bromide (HBr) to the reaction mixture.
  • the methylation reaction and the exchange of the anion obtained by the methylation for the bromide anion can be carried out directly one after the other.
  • the present invention relates to a method for
  • N-Methylnaltrexonbromid which is characterized in that one prepares a compound of formula (I) in a first step by reacting the free naltrexone base with a compound containing the substituent X, wherein optionally the phenolic
  • a methylsulfate such as, for example, dimethylsulfate, or an alkylsulfonate such as methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate or a phenylsulfonic acid methyl ester is used as the methylating agent
  • the excess toxic methylating agent decompose in situ and remove any protecting group attached to the phenolic group. It has been found that both are surprisingly possible in the presence of water, without the formed sulfate or sulfonate of the compound of formula (I) being damaged.
  • the method has the advantage that the decomposition of the excess toxic methylating agent in neutral or acidic pH (pH ⁇ 7), preferably at acidic pH, can be carried out, the acidic decomposition products of the methyl sulfate compound, for example of dimethyl sulfate , or the Sulfon- Sauremethylester für cause a comparatively constant acidic pH during the Itemssbowung.
  • the excess toxic methylating agent both at acidic and at basic pH, gives rise to harmless by-products.
  • the reaction mixture containing the compound of formula (I) and the non-toxic by-products can then be prepared by adding a bromide source, e.g. of hydrous hydrogen bromide (HBr), the compound of formula (I) is converted to methylnaltrexone bromide.
  • HBr hydrous hydrogen bromide
  • the one-pot process is particularly suitable for the inexpensive production of large quantities of methylnaltrexone bromide, since the isolation of the methylnaltrexone bromide does not require any special safety precautions, according to this embodiment, the vapor pressure of the methylating agent in the reaction solution, for example the remaining residue of toxic dimethyl sulfate, less than 0.1 ppm ( ⁇ 0.1 ppm), measured in the vapor phase of the solution at 70 ° C amounts.
  • the present invention relates to a one-pot process for the preparation of N-Methylnaltrexonbromid, which is characterized in that one prepares a compound of general formula (I) by reacting the free naltrexone base with a methylating agent containing the substituent X, such as this is described above, optionally providing in advance the phenolic hydroxyl group of the free Natrexonbase with a protecting group, and then, in the event that the compound of the general formula (I) is a sulfate or sulfonate, the present in the reaction mixture excess methylating reagent in the presence of water, preferably at neutral or acidic pH (pH ⁇ 7), preferably at acidic pH, and elevated temperature, decomposed, so that simultaneously an optional protective group attached to the phenolic group is removed; and then adding to the reaction mixture a compound containing bromide anions and stirring until N-methylnaltrexone bromide is formed and crystallized.
  • the present invention also relates to the above-defined one-pot process for the preparation of N-methylnaltrexone bromide, which comprises carrying out the decomposition of the excess methylating agent present in the reaction mixture at an elevated acid value (pH 8-12), with the aim of achieving the basic pH value. Value of the reaction mixture, a base, such as Sodium hydroxide or aqueous ammonia, added. The crystallization of the N-methylnaltrexone bromide is then preferably carried out in an acidic medium.
  • At least one equivalent of water, based on the excess of alkylating agent, is preferably used for the decomposition of the excess methylating agent present in the reaction mixture.
  • Preferred is an excess of water, for example 1.1 to 5.0 equivalents of water, or other reagent which destroys the alkylating agent, based on the excess of still present alkylating agent, preferably the reaction mixture heated to a temperature in the range of 50 0 C to 90 0 C. , preferably at 70 0 C to 80 ° C for 4-8 hours. Under these conditions, the excess alkylating agent is destroyed and any leaving groups present are removed.
  • the invention preferably provides that one methylated example Naltrexonalkylethylcarbonat, for example dimethyl sulfate, preferably over a period of about 10 to 20 hours, at a temperature of preferably about 50 0 C to 6O 0 C. Subsequently, by the addition of Water to the reaction mixture and heating it to about 70 0 C to 80 0 C, for about 4 to 8 hours, the excess dimethyl sulfate decomposes until the measured value in the vapor pressure of the solution is less than 0.1 ppm. Then methanol and aqueous HBr solution are added to the reaction mixture to form methylnaltrexone bromide, which crystallizes.
  • one methylated example Naltrexonalkylethylcarbonat for example dimethyl sulfate
  • the thus obtained N-methyl-naltrexonbromid crude product from a suitable solvent, preferably from water or aqueous alcohol, preferably from aqueous alcohol, preferably from ethanol or methanol, preferably from methanol, containing 1% to 99% water, calculated on the Total weight of water and methanol, recrystallized. This is during a recrystallization
  • Water / methanol or water reaches a value of the bromide content that corresponds to at least 99.99% (> 99.99%) with the theoretically calculated amount of bromide ions in the methylnaltrexone bromide.
  • the present invention also relates to the use of the N-methylnaltrexone bromide prepared according to the invention as a remedy and to the use of the N-methylnaltrexone bromide prepared according to the invention for the manufacture of a pharmaceutically available remedy, in particular for the treatment of postoperative ileus or for the treatment of opioid-induced constipation.
  • the following examples illustrate the invention without limiting it. example 1
  • Section (B) are dissolved in a mixture of water / methanol / HBr, consisting of water: methanol: HBr of 20g: 40g: 0.5 mol% in the boiling heat (at 65 ° C) and crystallized by cooling to 0 ° C. 17g Methylnaltrexonbromid with a purity of at least 99.8% (purity> 99.8%) and a bromide content of 18.3%. The amount of methyl sulfate is less than 0.01 wt .-%.
  • Example 2 20g Naltrexonethylcarbonat are dissolved in 30 g of dimethyl sulfate and stirred for 10-20 hours at 50-60 0 C. Subsequently, 25 g of water are added and stirred at 70-80 0 C for about 5 hours. Are then added to 60g of methanol and added dropwise at 50 C 0 25 g of a solution wassn- gen HBr (48 wt%) to. The precipitated product is filtered off with suction in the cold, washed with methanol and in vacuo dried. There are obtained 19.2g Methylnaltrexonbromid (as a crude product).
  • Example 3 16.59 g of methylnaltrexone bromide (as crude product), prepared according to Example 2, are dissolved in 19.89 g of water and 0.7 g of NaBr in the boiling heat and crystallized by cooling to 0 ° C. This gives 14.59 g Methylnaltrexonbromid with a purity of> 99.8% and a bromide content of 18.3%. The amount of dimethyl sulfate is ⁇ 5 ppm.
  • Example 4 (preparation naltrexone / introduction protective group) a) 100 g of noroxymorphone are suspended in 165 g of N-methylpyrrolidinone and 37 g of sodium carbonate, and 56 g of bromomethylcyclopropane are added. The suspension is heated to 7O 0 C for 3 hours. It is then cooled and the product is crystallized by means of 803 g of water. It is inoculated with naltrexone. At the end of the addition of water, the pH is adjusted to 9.5 by adding sodium hydroxide solution. The product is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
  • Example 6 Precipitation of the intermediate with toluene 30 g of naltrexone ethyl carbonate are dissolved in 50 g of dimethyl sulfate and stirred at 60 ° C. for 20 h. Then 20 g of toluene are added. The precipitated product is filtered off, washed with toluene and dried in vacuo. 34 g of methylnaltrexone ethyl carbonate methyl sulfate are isolated with a purity of> 95%.
  • Example 7 (methylation with trifluoromethylsulfonate) 30g Naltrexonethylcarbonat are dissolved in 50g sauremethylester trifluoromethylsulfonic and stirred for 8 hours at 4O 0 C. Then 30 g of ethyl acetate are added. The precipitated product is filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. There are 37.8g Methylnaltrexonethylcarbonattrifluormethylsulfonat with a purity of> 96% isolated.
  • Example 8 (methylation with p-Toluolsulfonsauremethylester) 30g Naltrexonethylcarbonat are dissolved in 50 g of dimethylacetamide and stirred with 30 g of p-Toluolsulfonsauremethylester 48 hours at 60 0 C. Then 40 g of ethyl acetate are added. The precipitated product is filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 33.2 g of methyl naltrexone ethyl carbonate p-toluenesulfonate with a purity of> 96% are isolated.
  • Example 9 (Precipitation of the crude product from methanol / HBr) 30 g of methylnaltrexone ethyl carbonate methyl sulfate are suspended in methanol, mixed with gaseous dimethylamine and added Room temperature stirred for 1 hour. The mixture is then made acidic by addition of a solution of HBr in methanol (about 10%) (pH value ⁇ 5), during which the methyl naltrexone bromide crystallizes out. The product is filtered off, washed with methanol and dried in vacuo. 22.5 g of methyl naltrexone bromide are obtained crude with a purity of> 99%.
  • Methylnaltrexonethylcarbonatmethylsulfat are suspended in ethanol, treated with aqueous dimethylamine solution and stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, the pH is adjusted to ⁇ 5 by addition of a solution of HBr in ethanol (about 5%), during which time the methylnaltrexone bromide crystallizes out. The product is filtered off, washed with ethanol and dried in vacuo. There are obtained 21g Methylnaltrexonbromid raw with a purity of> 98%.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) : worin X' ein Anion, welches verschieden ist vom Bromidanion, und R Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, bedeuten, in einem geeigneten polaren Lösungsmittel löst oder dispergiert, diese Lösung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthält, mischt, und das erhaltene Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese während oder nach der Umsetzung entfernt.

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid.
N-Methylnaltrexonbromid (CAS-Nr. 73232-52-7) ist eine bekannte pharmazeutisch wirksame Verbindung, die insbesondere zur Behandlung von postoperativem Ileus oder zur Behandlung von Opioid-induzierter Konstipation verwendet wird. N-Methyl- naltrexonbromid wird auch als Naltrexon Methobromid bezeichnet und entspricht der chemischen Formel:
Figure imgf000002_0001
N -M e th yln a ltre xo n b ro m ιd
Die Verbindung N-Methylnaltrexonbromid ist in US 4,176,186 beschrieben. Die Verbindung wird beispielsweise hergestellt, indem man die freie Naltrexonbase mit Methylbromid umsetzt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass die Reaktion in einem Druckgefass in einem organischen Losungsmittel, wie wasser- freies Aceton und/oder Dimethylformamid, über eine vergleichsweise lange Zeitdauer durchgeführt werden muss. Dabei entstehen zudem unerwünschte Nebenprodukte. In US 4,176,186 wird auch vorgeschlagen, die freie Naltrexonbase in einem ersten Schritt mit Methyliodid oder Dimethylsulfat zu methylieren und an- schliessend das in der erhaltenen Verbindung vorhandene Anion mittels Chromatographie gegen das Bromidanion auszutauschen. Hierbei wird ein Bromid-beladener chromatographischer Ionenaustauscher verwendet. Der chromatographische Ionenaustausch ist jedoch für eine Herstellung von Methylnaltrexonbromid in grosseren Mengen ungeeignet, denn dieser ist sehr zeit-, volumen- und losungsmittelintensiv und dadurch für den industriellen Gebrauch zu teuer. Es besteht deshalb ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung von Methylnaltrexonbromid, welches in industriellem Massstab einfach und kostengünstig durchgeführt werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass es überraschenderweise möglich ist, in an sich bekannter Weise die freie Naltrexonbase am Stickstoffatom mit einem geeigneten bromidfreien Methylierungsmittel zu methylieren und anschliessend das in der methylierten quaternaren Verbindung vorhandene Anion in einfacher Weise und ohne Gebrauch chromatographischer Ionenaustauschtechnik gegen das gewünschte Bromidanion auszutauschen. Dabei erfolgt der Austausch der Anionen in einer Losung oder Suspension der erhaltenen quaternaren Verbindung in einem geeigneten polaren Losungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Alkohol oder einem Gemisch dieser Verbindungen, durch einfache Zugabe einer Bromidanionen enthaltenden Verbindung, vorzugsweise ebenfalls gelost in einem polaren Losungsmittel. Das derart gebildete Methylnaltrexonbromid fallt als Rohprodukt, gegebenenfalls nach zuvor erfolgter Abspaltung der Schutzgruppe an der phenolischen Gruppe, in einer Reinheit von mindestens 99% (Reinheit >99%) aus. Nach anschliessender Umkπstallisation, beispielsweise aus Wasser/Methanol, stimmt der Wert des Bromidgehaltes zu mindestens 99.99% (>99.99%) mit der theoretisch berechneten Menge an Bromidanionen im Methylnaltrexonbromid uberein. Dieses Verfahren ist geeignet zur kostengünstigen Herstellung grosser Mengen Methylnaltrexonbromid, da dieses ausschliesslich einfache Kristallisationsverfahren und keine aufwendige Ionenchromatographie beinhaltet.
Das erfindungsgemasse Verfahren beruht insbesondere auf der unterschiedlichen Loslichkeit des nach der Alkylierung vorliegenden Methylnaltrexonsalzes, z.B. von Methylnaltrexonmethyl- sulfat, im Vergleich zu Methylnaltrexonbromid. Da das Methyl- naltrexonbromid in den verwendeten Losungsmitteln deutlich weniger loslich ist als das als Beispiel genannte Methylnaltre- xonmethylsulfat, erfolgt der Austausch der Anionen praktisch quantitativ.
Die vorliegende Erfindung ist in den Ansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000004_0001
worin
X" ein Anion, welches verschieden ist vom Bromidanion, und R Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, bedeuten,
(i) in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder disper- giert, (ii) diese Losung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, mischt, und das erhaltene
Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N-Methylnaltrexon- bromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese wahrend oder nach der
Umsetzung entfernt.
X" bedeutet vorzugsweise Cl"; I"; HSO4 "; SO4 2"; [-O-S (O)2-O-Alkyl (C1-4) ] , vorzugsweise [-0-S(O)2-O-CH3]; [-O-S (0) 2-Alkyl (C1-4) ] , vorzugsweise [-0-S(O)2-CH3]; [-0-S(O)2-CF3]; [-0-S (0) 2-Phenyl] , worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl.
X" bedeutet vorzugsweise HSO4 "; SO4 2"; [-0-S(O)2-O-CH3]; [-0-S (O)2-Alkyl (C1-4) ] ; [-0-S(O)2-CF3]; [-0-S (O) 2-Phenyl] ; oder
[-0-S(O)2-ToIyI]. Vorzugsweise bedeutet X": HSO4 ", SO 2-
4 [ -0-S ( O ) 2-O-CH3 ] , [ -0-S ( O) 2-CH3 ] , [ -O-S ( O ) 2-Phenyl ] oder [ -0-S ( O ) 2-ToIyI ] .
X" bedeutet vorzugsweise: HSO4 "; SO4 2"; [-0-S(O)2-O-CH3]; [-0-S(O)2-CH3]; [-0-S (0) 2-Phenyl] ; und vorzugsweise HSO4 ", SO4 2", [-0-S(O)2-O-CH3] oder [-0-S(O)2-CH3].
R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Wasserstoff. Für die Durchfuhrung des erfindungs- gemassen Austausches der Anionen ist die Anwesenheit der Schutzgruppe R, bzw. abspaltbare Abgangsgruppe R, nicht erforderlich. Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) , worin R eine Abgangsgruppe bedeutet, ist aber dann sinnvoll, wenn diese Abgangsgruppe infolge der vorgangigen Methylierungsreaktion anwesend ist. Die Schutzgruppe kann dann auch nach der Austauschreaktion des Anions entfernt werden, wobei die Reaktionsbedingungen für die Entfernung der Abgangsgruppe an sich bekannt sind und je nach Schutzgruppe variieren. Man kann die erfindungsgemasse Reaktion zum Austausch der Anionen auch unter solchen Bedingungen durchfuhren, dass sich die Abgangsgruppe wahrend der Austauschreaktion abspaltet. Dies ist dann möglich, wenn die Abgangsgruppe unter den Bedingungen des Ionenaustausches, z.B mit wassriger HBr, abgespalten werden kann.
Als Abgangsgruppe R verwendet man vorzugsweise (C1-C8) -Alkyloxy- carbonyl oder Phenyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclo- hexyloxycarbonyl, oder Trialkylsilyl; vorzugsweise (Ci-C8) -Al- kyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) oder Trialkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyl, ausgehend z.B. von (CH3J3SiCl oder Hexamethyldisilazan und andern an sich bekannten Organo- silylverbindungen . Vorzugsweise bedeutet R: (Ci-C8) -Alkyloxy- carbonyl oder Phenyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) .
Als Abgangsgruppe R können neben den genannten Schutzgruppen auch Estergruppierungen, wie z.B. Methylester-, Acetylester-, Benzylester-, oder gegebenenfalls substituierte Benzylester- gruppen, verwendet werden.
Für die Einfuhrung einer Alkyloxycarbonylgruppe, z.B. Ethyloxy- carbonyl, verwendet man in an sich bekannter Weise Ethylchloro- formiat. Die Verfahren zur Einfuhrung von unterschiedlichen Schutzgruppen bzw. abspaltbaren Abgangsgruppen sind an sich aus der Literatur bekannt.
Die Verbindung der Formel (I) erhalt man durch Methylierung der freien Naltrexonbase, was gleichzeitig zur Einfuhrung des Anions X" und zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) fuhrt. In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), wel- ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die freie Naltrexonbase mit einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe versieht.
Beispiele solcher den Substituenten X" enthaltenden Verbindungen sind: Methylchlorid (CH3Cl); Methyliodid (CH3I); Dimethylsulfat [CH3-O-S (O) 2-O-CH3] ; Alkyl (C1-4) sulfonsauremethyl- ester [CH3-O-S (O) 2- (Ci_4) Alkyl] ; vorzugsweise Methylsulfonsaure- methylester [CH3-O-S(O)2-CH3]; Trifuormethylsulfonsauremethyl- ester [CH3-O-S(O)2-CF3]; Phenylsulfonsauremethylester [CH3-O-
S (0) 2-Phenyl] , worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl. Vorzugsweise verwendet man für die Methylierung die genannten Sulfatverbindungen und Sulfonatverbindungen, so dass die Substituenten X erhalten werden, wie diese hierin auch in den bevorzugten Aus fuhrungs formen definiert sind.
Die Methylierung der freien Naltrexonbase, welche die Verbin- düng der allgemeinen Formel (I) ergibt, fuhrt man vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durch. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen auch als Losungsmittel, welche gleichzeitig die Methylgruppe für die Methylierung der freien Naltrexonbase sowie auch das erforderliche Anion (X") enthal- ten, welches die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ergibt. Diese bevorzugten Verbindungen entsprechen den bereits vorgehend genannten Verbindungen: Methylchlorid, Methyliodid, Dimethylsulfat, Alkyl (Ci-4) sulfonsauremethylester, wie Methylsulfonsauremethylester, Trifuormethylsulfonsauremethylester, Phenylsulfonsauremethylester, worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl. Bevorzugt für die Methylierung sind insbesondere die genannten Sulfatverbindungen und Sulfonatverbin- dungen, welche die Substituenten X" ergeben, wie diese hierin in den bevorzugten Ausfuhrungsformen definiert sind.
Die erhaltene Verbindung der Formel (I), beispielsweise des Methylkarbonatmethylsulfats, isoliert man vorzugsweise durch eine Fallungsreaktion, beispielsweise durch die Zugabe von Ethylacetat oder einer anderen Verbindung, welche mit dem
Alkylierungsmittel, z.B. Dimethylsulfat, mischbar ist. Beispiele für solche andere Verbindungen sind Ethylacetat, Methyl- acetat, tert . -Butylmethylether, Toluol, Tetrahydrofuran und 2-Methyltetrahydrofuran. Diese Liste lasst sich durch den Fachmann ohne weiteres mit Losungsmitteln ahnlicher Polarität erweitern.
Die Verbindung der Formel (I) wird erfindungsgemass in einem geeigneten polaren Losungsmittel [Schritt (i) ] gelost oder dispergiert, wobei man dieses, die Verbindung der Formel (I) enthaltende polare Losungsmittel, mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, mischt. Dabei wird das erhaltene Reaktionsgemisch so lange gerührt bis das N-Methyl- naltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist. So wird Methylnatrexonbromid durch Zugabe von Bromwasserstoff oder Zugabe von Bromiden, z.B. Natriumbromid, Kaliumbromid, Ammonium- bromid, gelost in geeigneten polaren protischen Losungsmittel, gewonnen. Geeignete polare Losungsmittel zur Gewinnung und Fallung von Methylnatrexonbromid sind beispielsweise Wasser, sowie polare organische Losungsmittel, wie aprotische dipolare Losungsmittel wie Dimethylacetamid (DMA) , Dirnethylformamid (DMF) , N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) , Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole. Bevorzugt sind die Systeme Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril,
Aceton/Dimethylformamid und Aceton/Dimethylacetamid, insbesondere aliphatische (Ci-4) -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser.
Für die Fallungsreaktion verwendet man erfindungsgemass stark saure Bedingungen, welche beispielsweise auch durch die wassri- ge Zersetzung des Alkylierungsmittels, z.B. von Dimethylsulfat zu Schwefelsaure, erhalten werden. Wasser liegt in der Regel, als Uberschuss zum Zerstören des Alkylierungsmittels, in kleinen Mengen vor.
Bevorzugte Alkohole sind (Ci-4) -Alkohole, vorzugsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, vorzugsweise Methanol. Dabei lost oder dispergiert man die Verbindung der Formel (I) in den ge- nannten polaren Losungsmitteln, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich 200C bis 80°C, vorzugsweise von 200C bis 700C, vorzugsweise von 2O0C bis 65°C, vorzugsweise unter Ruhren, wobei man die das Bromidanion enthaltende Verbindung zusetzt, und, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, so lange rührt bis sich das gewünschte N-Methyl- naltrexonbromid in quantitativer Menge gebildet hat. Die Umsetzung beansprucht in der Regel eine Dauer von nur wenigen Minuten, beispielsweise etwa 5 Minuten, bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise rührt man etwa 4-8 Stunden. Vorzugsweise kühlt man für die quantitative Isolierung des gebildeten Bromids das Reaktionsgemisch mindestens auf Raumtemperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur (ca. 200C) bis -300C. Dabei wird die Konzentration der Verbindung der Formel (I) im Losungsmittel derart gewählt, dass das gebildete N-Methylnaltrexonbromid in quantitativer Menge ausfallt, wahrend die übrigen Komponenten gelost bleiben. Dies ist eine Verfahrensoptimierung zur jeweiligen Festlegung der optimalen Konzentration der Verbindung der Formel (I) im jeweiligen Lösungsmittel und für den Fachmann problemlos.
Die Verbindung, welche mindestens ein Bromidanion enthalt, kann man als solche der Losung oder Dispersion der Verbindung der Formel (I) hinzufugen. Vorzugsweise lost man die Verbindung, welche mindestens ein Bromidanion enthalt, in Wasser oder einem polaren organischen Losungsmittel, wobei dieses polare Losungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Wasser, polare organische Losungsmittel, aprotisch dipolare Losungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole, vorzugsweise aliphatische (Ci-4) -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser; vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und Alkohol mit einem beliebigen Wassergehalt. Die Anwesenheit von Wasser ist für den Ionenaustausch nicht erforderlich und die Konzentration des allfallig anwesenden Wassers unkritisch.
Geeignete Verbindungen, welche Bromidanionen enthalten, sind sehr zahlreich und können anorganische oder organische Verbin- düngen sein. Naturlich kommen nur medizinisch zugelassene Ver- bindungen zur Anwendung. So können beispielsweise Schwermetallbromide, organische Bromide, Bromid abspaltende Phosphonium- salze, und zahlreiche weitere Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt sind Bromwasserstoffsaure (HBr) ; Alkalibromide, wie Natriumbromid oder Kaliumbromid; Erdalkalibromide, wie Calcium- bromid; quaternare, anorganische oder organische, Ammoniumbromide, wie Ammoniumbromid (NH4Br) oder Dimethylammoniumbromid. Bevorzugt sind Natriumbromid und Dimethylammoniumbromid.
Die erfindungsgemasse Reaktion des Anionenaustausches fuhrt man vorzugsweise bei einem Saurewert (pH-Wert) im Bereich von Null bis 9 (neun), vorzugsweise im Bereich von Null bis 5 (fünf), vorzugsweise im Bereich von Null bis 3 (drei) durch, wobei man diesen Saurewert vorzugsweise durch Zugabe von Bromwasserstoff (HBr) zum Reaktionsgemisch einstellt.
Erfindungsgemass kann man die Methylierungsreaktion und den Austausch des durch die Methylierung erhaltenen Anions gegen das Bromidanion direkt nacheinander durchfuhren. In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel (I) herstellt, indem man die freie Naltrexon- base mit einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische
Hydroxylgruppe der freien Natrexonbase mit einer Schutzgruppe versieht und anschliessend in einem zweiten Schritt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder dispergiert, diese Losung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, mischt, und das Reaktionsgemisch, bzw. die Losung oder die Dispersion, so lange rührt, bis N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese wahrend oder nach der Umsetzung entfernt. Die Bedingungen für die Durchfuhrung der einzelnen Schritte entsprechen den vorgehend genannte Bedingungen.
Gemass einer besonderen Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfin- düng ist es auch möglich, sowohl die Methylierung als auch den Austausch des durch die Methylierung erhaltenen Anions gegen das Bromidanion, direkt nacheinander durchzufuhren, ohne die Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren (Eintopfverfahren) . Wird für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) als Methylierungsmittel ein Methylsulfat wie beispielsweise Dimethylsulfat, oder ein Alkylsulfonsauremethyl- ester wie beispielsweise Methylsulfonsauremethylester oder Trifuormethylsulfonsauremethylester oder ein Phenylsulfonsaure- methylester verwendet, so ist es für das Eintopfverfahren not- wendig, das überschüssige toxische Methylierungsmittel in situ zu zersetzen und eine gegebenenfalls anwesende, an die phenolische Gruppe gebundene, Schutzgruppe zu entfernen. Es wurde gefunden, dass beides überraschenderweise in Gegenwart von Wasser möglich ist, ohne dass das gebildete Sulfat oder Sulfonat der Verbindung der Formel (I) Schaden nimmt. Dabei hat das Verfahren den Vorteil, dass die Zersetzung des überschüssigen toxischen Methylierungsmittels in neutralem oder saurem pH-Wert (pH ≤7), vorzugsweise bei saurem pH-Wert, durchgeführt werden kann, wobei die sauren Zersetzungsprodukte der Methylsulfat- Verbindung, beispielsweise von Dimethylsulfat, oder der Sulfon- sauremethylesterverbindung, einen vergleichsweise konstanten sauren pH-Wert wahrend der Reaktionsfuhrung bewirken. Dabei entsteht bei der Zersetzung von zum Beispiel Dimethylsulfat auch Schwefelsaure, welche dann für die Bedeutung X" in der Verbindung der Formel (I) HSO4 " (X- = HSO4 ") oder SO4 2" (X- = SO4 2") ergibt.
Es ist jedoch auch möglich, die Zersetzung des überschüssigen toxischen Methylierungsmittels im Eintopfverfahren bei erhöhtem Saurewert (pH 8-12) durchzufuhren, wobei man zur Erreichung des basischen pH-Werts dem Reaktionsgemisch eine Base, wie z.B. Natronlauge oder wassriges Ammoniak, zusetzt. Diese Ausfuhrungsform hat jedoch den Nachteil, dass im Verfahren ein weiteres Reagenz zudosiert werden muss. Auch wird die Kristal¬ lisation des Methylnaltrexonbromids nach Zugabe der Bromid- quelle vorzugsweise in saurem Medium durchgeführt.
Dabei entstehen aus dem überschüssigen toxischen Methylierungs- mittel sowohl bei saurem als auch bei basischem pH-Wert, unbedenkliche Nebenprodukte. Im Reaktionsgemisch, enthaltend die Verbindung der Formel (I) und die untoxischen Nebenprodukte, kann dann durch Zugabe einer Bromidquelle, z.B. von wassrigem Wasserstoffbromid (HBr), die Verbindung der Formel (I) in Methylnaltrexonbromid umgewandelt werden. Dieses kristallisiert in reiner Form als Rohprodukt aus und kann gegebenenfalls umkristallisiert werden, wobei für die Kristallisation vorzugsweise ein saurer pH-Wert verwendet wird.
Das Eintopfverfahren ist besonders geeignet zur kostengünstigen Herstellung grosser Mengen Methylnaltrexonbromid, da die Iso- lierung des Methylnaltrexonbromids keine speziellen Sicherheitsvorkehrungen erfordert, nachdem, gemass dieser Ausfuhrungsform, der Dampfdruck des Methylierungsmittels in der Reaktionslosung, beispielsweise des verbleibenden Rests an toxischem Dimethylsulfat, weniger als 0.1 ppm (< 0.1 ppm) , gemessen in der Dampfphase der Losung bei 70 °C, betragt.
In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Eintopfverfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allge- meinen Formel (I) herstellt, indem man die freie Naltrexonbase mit einem den Substituenten X enthaltenden Methylierungsmittel umsetzt, wie dies vorgehend beschrieben ist, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe der freien Natrexonbase mit einer Schutzgruppe versieht, und anschlies- send, für den Fall, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Sulfat oder Sulfonat darstellt, das im Reaktionsgemisch vorhandene überschüssige Methylierungsreagenz in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise bei neutralem oder saurem pH-Wert (pH ≤7) , vorzugsweise bei saurem pH-Wert, und erhöhter Temperatur, zersetzt, so dass gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene, an die phenolische Gruppe gebundene, Schutzgruppe entfernt wird; und anschliessend dem Reaktionsgemisch eine Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, zusetzt und so lange rührt, bis N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch das vorgehend definierte Eintopfverfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Zersetzung des im Reaktionsgemisch vorhandenen überschüssigen Methylierungsmittels bei erhöhtem Saurewert (pH 8-12) durchfuhrt, wobei man zur Erreichung des basischen pH-Werts dem Reaktionsgemisch eine Base, wie z.B. Natronlauge oder wassriges Ammoniak, zusetzt. Die Kristallisation des N-Methylnaltrexon- bromids, fuhrt man anschliessend vorzugsweise in saurem Medium durch.
Dabei setzt man für die Zersetzung des im Reaktionsgemisch vorhandenen überschüssigen Methylierungsmittels vorzugsweise mindestens ein Äquivalent Wasser bezogen auf den Uberschuss an Alkylierungsmittel ein. Bevorzugt ist ein Uberschuss an Wasser, beispielsweise 1.1 bis 5.0 Äquivalente Wasser oder einem anderen Reagenz, welches das Alkylierungsmittel zerstört, bezogen auf den Uberschuss an noch vorhandenem Alkylierungsmittel, und erhitzt vorzugsweise das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von 500C bis 900C, vorzugsweise auf 700C bis 80°C wahrend 4-8 Stunden. Unter diesen Bedingungen werden das überschüssige Alkylierungsmittel zerstört und allfallig vorhandene Abgangsgruppen entfernt. Für das Eintopfverfahren geht man erfindungsgemass vorzugsweise so vor, dass man beispielsweise Naltrexonalkylethylcarbonat methyliert, beispielsweise mit Dimethylsulfat, vorzugsweise über einen Zeitraum von etwa 10 bis 20 Stunden, bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 500C bis 6O0C. Anschliessend wird durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und Erwärmung desselben auf etwa 700C bis 800C, wahrend etwa 4 bis 8 Stunden, das überschüssige Dimethylsulfat zersetzt, bis der Messwert im Dampfdruck der Losung kleiner ist als 0.1 ppm. Dann wird dem Reaktionsgemisch Methanol und wassrige HBr-Losung zugegeben, wobei sich Methylnaltrexonbromid bildet, welches auskristallisiert .
Vorzugsweise wird jeweils das derart erhaltene N-Methyl- naltrexonbromid Rohprodukt aus einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise aus Wasser oder wasserigem Alkohol, vorzugsweise aus wasserigem Alkohol, vorzugsweise aus Ethanol oder Methanol, vorzugsweise aus Methanol, enthaltend 1% bis 99% Wasser, berechnet auf das Gesamtgewicht von Wasser und Methanol, umkri- stallisiert. Dabei wird bei einer Umkristallisation aus
Wasser/Methanol oder Wasser ein Wert des Bromidgehalts erreicht, der zu mindestens 99.99% (>99.99%) mit der theoretisch berechneten Menge an Bromidionen im Methylnaltrexonbromid übereinstimmt. Vorzugsweise kristallisiert man aus einer gesattigten Losung, was dem Fachmann bekannt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung des er- findungsgemass hergestellten N-Methylnaltrexonbromids als Heilmittel und die Verwendung der erfindungsgemass hergestellten N-Methylnaltrexonbromids zur Herstellung eines pharmazeutisch verabreichbaren Heilmittels, insbesondere zur Behandlung von postoperativem Ileus oder zur Behandlung von Opioid-induzierter Konstipation. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne diese zu beschranken. Beispiel 1
(A) 30g Naltrexonethylcarbonat [enthaltend Ethyloxycarbonyl als Abgangsgruppe an der phenolischen Hydroxylgruppe] , werden in 60g Dimethylsulfat gelost und 16 Stunden (h) bei 6O0C gerührt. Dann werden 30g Ethylacetat zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 36g Methylnaltrexonethylcarbonatmethyl- sulfat mit einer Reinheit von 96% isoliert.
(B) 30g Methylnaltrexonethylcarbonatmethylsulfat, erhalten ge- mass Abschnitt (A) , werden in Methanol suspendiert, mit wassri- ger Dimethylaminlosung versetzt und bei Raumtemperatur wahrend einer Stunde gerührt. Anschliessend wird mit wassriger HBr- Losung der Saurewert (pH-Wert) auf unter 5 (pH <5) eingestellt, wobei die Abgangsgruppe abgespalten wird und das Methyl- naltrexonbromid als Rohprodukt auskristallisiert. Es werden 22g Methylnaltrexonbromid roh mit einer Reinheit von hoher als 99% (Reinheit >99%) erhalten.
(C) 20g Methylnaltrexonbromid Rohprodukt, erhalten gemass
Abschnitt (B) werden in einem Gemisch von Wasser/Methanol/HBr, bestehend aus Wasser : Methanol : HBr von 20g : 40g : 0.5 mol% in der Siedehitze (bei 65°C) gelost und durch Abkühlen auf 0°C auskristallisiert . Man erhalt 17g Methylnaltrexonbromid mit einer Reinheit von mindestens 99.8% (Reinheit >99.8%) und einem Bromidgehalt von 18.3%. Die Menge an Methylsulfat betragt weniger als 0.01 Gew.-%.
Beispiel 2 20g Naltrexonethylcarbonat werden in 30g Dimethylsulfat gelost und 10-20 Stunden bei 50-600C gerührt. Anschliessend werden 25g Wasser zugegeben und etwa 5 Stunden bei 70-800C gerührt. Danach gibt man 60g Methanol zu und tropft bei 500C 25g einer wassn- gen HBr Losung (48 wt%) zu. Das ausgefallene Produkt wird in der Kalte abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 19.2g Methylnaltrexonbromid (als Rohprodukt) erhalten.
Beispiel 3 16.59g Methylnaltrexonbromid (als Rohprodukt), hergestellt gemäss Beispiel 2, werden in 19.89g Wasser und 0.7g NaBr in der Siedehitze gelost und durch Abkühlen auf O0C auskristallisiert. Man erhält 14.59g Methylnaltrexonbromid mit einer Reinheit von >99.8% und einem Bromidgehalt von 18.3%. Die Menge an Dimethyl- sulfat betragt <5 ppm.
Beispiel 4 (Herstellung Naltrexon/Einfuhrung Schutzgruppe) a) 100g Noroxymorphon werden in 165g N-Methylpyrrolidinon und 37g Natriumcarbonat suspendiert und mit 56g Brommethylcyclo- propan versetzt. Die Suspension wird auf 7O0C für 3 Stunden erwärmt. Danach wird abgekühlt und das Produkt mittels 803g Wasser kristallisiert. Dabei wird mit Naltrexon angeimpft. Am Ende der Wasserzugabe wird der pH-Wert mittels Zugabe von Natronlauge auf 9.5 eingestellt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 113g an Naltrexon roh, Reinheit > 95%.
b) 50g Naltrexon roh und 1.7g Aktivkohle werden in 400g Ethyl- acetat für 1 Stunde zum Ruckfluss erhitzt. Danach wird die Aktivkohle abfiltriert. Die Hälfte der Menge an Ethylacetat wird abdestilliert. Es werden 21g Triethylamin und 18g Chlor- ameisensaureethylester zugeben und die Mischung 1 Stunde bei 45°C erwärmt, anschliessend 100g Wasser hinzugefugt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nochmals mit 100g Wasser gewaschen und dann bei Normaldruck bis auf ein Minimum eingeengt. Zur Vervollständigung der Kristallisation werden 218g Isopropanol hinzugegeben. Die Suspension wird auf 00C abgekühlt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 53g Naltrexoncarbonat, Reinheit > 99.3% Beispiel 5 (Fallung Zwischenprodukt mit tert . -Butylmethylether) 30g Naltrexonethylcarbonat werden in 60g Dimethylsulfat gelost und 16 Stunden bei 6O0C gerührt. Dann werden 20g tert. -Butylmethylether zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit tert . -Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 36.5g Methylnaltrexoncarbonatmethylsulfat mit einer Reinheit von >95% isoliert.
Beispiel 6 (Fallung des Zwischenprodukts mit Toluol) 30g Naltrexonethylcarbonat werden in 50g Dimethylsulfat gelost und 20h bei 60 °C gerührt. Dann werden 20g Toluol zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 34g Methylnaltrexonethyl- carbonatmethylsulfat mit einer Reinheit von >95% isoliert.
Beispiel 7 (Methylierung mit Trifluormethylsulfonat) 30g Naltrexonethylcarbonat werden in 50g Trifluormethylsulfon- sauremethylester gelost und 8 Stunden bei 4O0C gerührt. Dann werden 30g Ethylacetat zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 37.8g Methylnaltrexonethylcarbonattrifluormethylsulfonat mit einer Reinheit von >96% isoliert.
Beispiel 8 (Methylierung mit p-Toluolsulfonsauremethylester) 30g Naltrexonethylcarbonat werden in 50g Dimethylacetamid gelost und mit 30g p-Toluolsulfonsauremethylester 48 Stunden bei 600C gerührt. Dann werden 40g Ethylacetat zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 33.2g Methyl- naltrexonethylcarbonat-p-toluolsulfonat mit einer Reinheit von >96% isoliert.
Beispiel 9 (Fallung des Rohprodukts aus Methanol/HBr) 30g Methylnaltrexonethylcarbonatmethylsulfat werden in Methanol suspendiert, mit gasformigem Dimethylamin versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Anschliessend wird durch Zugabe einer Losung aus HBr in Methanol (ca. 10%ig) der Ansatz sauer gestellt (pH Wert <5) , dabei kristallisiert das Methyl- naltrexonbromid aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 22.5g Methyl- naltrexonbromid roh erhalten mit einer Reinheit von >99% .
Beispiel 10 (Fallung des Rohprodukts aus Ethanol/HBr)
30g Methylnaltrexonethylcarbonatmethylsulfat werden in Ethanol suspendiert, mit wassriger Dimethylaminlosung versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Anschliessend wird durch Zugabe einer Losung aus HBr in Ethanol (ca. 5%ig) der pH-Wert auf <5 eingestellt, dabei kristallisiert das Methylnaltrexon- bromid aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 21g Methylnaltrexonbromid roh erhalten mit einer Reinheit von >98%.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- meinen Formel (I) :
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worin X" ein Anion, welches verschieden ist vom Bromidanion, und R Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, bedeuten, (i) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel löst oder disper- giert, (ii) diese Lösung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthält, mischt, und das erhaltene Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese während oder nach der Umsetzung entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X': Cl"; I"; HSO4 "; SO4 2"; [-0-S (O) 2-O-Alkyl (Ci_4) ] , vorzugsweise [-0-S(O)2-O-CH3]; [-O-S(O)2-Alkyl(Ci-4) ] , vorzugsweise [-0-S(O)2-CH3]; [-0-S (O)2-CF3] ;-oder [-0-S (0) 2-Phenyl] , worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl, bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X": HSO4 "; SO4 2"; [-0-S(O)2-O-CH3]; [-0-S (0) 2-Alkyl (Ci-4) ] ; [-0-S(O)2-CF3]; [-O-S(O)2-Phenyl] ; oder [-0-S(O)2-ToIyI]; vorzugsweise HSO4 ", SO4 2", [-0-S(O)2-O-CH3], [-0-S(O)2-CH3], [-0-S (O)2-Phenyl] oder [-0-S(O)2-ToIyI], bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X": HSO4 "; SO4 2"; [-0-S(O)2-O-CH3]; [-0-S(O)2-CH3];
[-0-S (O) 2-Phenyl] ; und vorzugsweise HSO4 ", SO4 2", [-0-S(O)2-O-CH3] oder [-0-S(O)2-CH3], bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn- zeichnet, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, vorzugsweise
(Ci-C8) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl oder Trialkyl- silyl; vorzugsweise (Ci-C8) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl oder Trimethylsilyl; vorzugsweise (Ci-C8) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , oder Cyclo- hexyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert.- Butyloxycarbonyl (Boc) .
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn- zeichnet, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, welche ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Estergruppierungen, vorzugsweise Methylester-, Acetylester-, Benzylester-, oder gegebenenfalls substituierte Benzylestergruppen.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder dispergiert und dieses Losungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Wasser, polare organische Losungsmittel, aprotische dipolare Losungs- mittel, vorzugsweise Dimethylacetamid (DMA) , Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO); Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole, vorzugsweise aliphatische (Ci_4) -Alkohole .
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Losungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Aceton/- Dimethylformamid und Aceton/Dimethylacetamid, vorzugsweise aliphatische (C1.*) -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) mit einer
Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, umsetzt, und diese Bromidanionen enthaltende Verbindung vorzugsweise in Wasser oder einem polaren organischen Losungsmittel gelost ist, und das polare Losungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthal- tend: Wasser, polare organische Losungsmittel, aprotische dipolare Losungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid (DMA) , Dimethylformamid (DMF) , N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethyl- sulfoxid (DMSO) ; Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole, vorzugsweise aliphatische (Ci_4) -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser; vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und Alkohol mit einem beliebigen Wassergehalt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, ausgewählt ist aus anorganischen oder organischen medizinisch zugelassenen Verbindungen, vorzugsweise aus der Gruppe umfassend: Schwermetallbromide, organische Bromide, Bromid abspaltende Phosphoniumsalze, vorzugsweise Bromwasserstoffsaure (HBr) ; Alkalibromide, vorzugsweise Natriumbromid oder Kalium- bromid; Erdalkalibromide, vorzugsweise Calciumbromid; quater- nare, anorganische oder organische, Ammoniumbromide, vorzugsweise Ammoniumbromid (NH4Br) oder Dimethylammoniumbromid; vorzugsweise Natriumbromid und Dimethylammoniumbromid.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion des Anionenaustausches bei einem Saurewert (pH-Wert) im Bereich von Null bis 9 (neun) , vorzugsweise im Bereich von Null bis 5 (fünf) , vorzugsweise im Bereich von Null bis 3 (drei) durchfuhrt, wobei man diesen Saurewert vorzugsweise durch Zugabe von Bromwasserstoff (HBr) zum Reaktionsgemisch einstellt.
13. Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt eine
Verbindung der Formel (I) herstellt, indem man die freie Naltrexonbase mit einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe der freien Natrexonbase mit einer Abgangsgruppe gemass der Definition in Anspruch 6 oder 7 versieht und anschliessend in einem zweiten Schritt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten polaren Losungsmittel, gemass der Definition in Anspruch 8 oder 9, lost oder dispergiert, diese Losung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen gemass der Definition in Anspruch 10 oder 11 enthalt, mischt, und das Reaktionsgemisch, bzw. die Losung oder die Dispersion, so lange rührt, bis N- Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese wahrend oder nach der Umsetzung entfernt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die den Substituenten X enthaltenden Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Methylchlorid (CH3Cl) ; Methyliodid (CH3I); Dimethylsulfat [CH3-O-S(O)2-O-CH3]; Alkyl (Ci_4) sulfon- sauremethylester [CH3-O-S (O) 2- (Ci_4) Alkyl] ; vorzugsweise Methyl- sulfonsauremethylester [CH3-O-S(O)2-CH3]; Trifuormethylsulfon- sauremethylester [CH3-O-S(O)2-CF3] ; Phenylsulfonsauremethylester [CH3-O-S (O) 2-Phenyl] , worin der Phenylring gegebenenfalls sub- stituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl, vorzugsweise eine der genannten Sulfatverbindungen und/oder Sulfonatverbindungen.
15. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeich- net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel (I), mittels einer Fallungsreaktion isoliert, vorzugsweise durch die Zugabe einer Verbindung, welche mit dem Alkylierungsmittel mischbar ist, vorzugsweise durch Zugabe von Ethylacetat, Methylacetat, tert . -Butylmethylether, Toluol, Tetrahydrofuran und 2-Methyl- tetrahydrofuran.
16. Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid als Eintopfverfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellt, indem man die freie Naltrexonbase mit einem den Substituenten X enthaltenden Methy- lierungsmittel gemass der Definition in Anspruch 14 umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe der freien Natrexonbase mit einer Schutzgruppe versieht, und anschliessend, für den Fall, dass die Verbindung der allge- meinen Formel (I) ein Sulfat oder SuIfonat darstellt, das im Reaktionsgemisch vorhandene überschüssige Methylierungsmittel in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise bei neutralem oder saurem pH-Wert (pH ≤7) , vorzugsweise bei saurem pH-Wert, und erhöhter Temperatur, zersetzt, so dass gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene, an die phenolische Gruppe gebundene, Schutzgruppe entfernt wird; und anschliessend dem Reaktionsgemisch eine Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, zusetzt und so lange rührt, bis N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zersetzung des im Reaktionsgemisch vorhandenen überschüssigen Methylierungsmittels bei erhöhtem Saurewert (pH 8- 12) durchfuhrt, wobei man zur Erreichung des basischen pH-Werts dem Reaktionsgemisch eine Base, vorzugsweise Natronlauge oder wässriges Ammoniak, zusetzt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekenn- zeichnet, dass man das erhaltene N-Methylnaltrexonbromid
Rohprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise aus Wasser oder wässerigem Alkohol, vorzugsweise aus wässerigem Alkohol, vorzugsweise aus Ethanol oder Methanol, vorzugsweise aus Methanol, enthaltend 1% bis 99% Wasser, berechnet auf das Gesamtgewicht von Wasser und Methanol, umkristallisiert.
19. Verwendung des nach einem der Ansprüche 1-18 hergestellten N-Methylnaltrexonbromids zur Herstellung eines pharmazeutisch verabreichbaren Heilmittels, insbesondere zur Behandlung von postoperativem Ileus oder zur Behandlung von Opioid-induzierter Konstipation.
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