DE867093C - Verfahren zur Herstellung von basischen Colchicinderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basischen Colchicinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Colchicinderivaten, die, wie gefunden wurde, als Mitosegifte wirken. Sie sollen zur therapeutischen Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren benutzt werden. Weiterhin sollen sie zur Polyploidieerzeugung bei Pflanzen und zur Erzeugung von Gigasformen bei Hefe verwendet werden.
• Es ist bekannt (vgl. Monatshefte für Chemie, Bd. 9 [x888], S. x und folgende), daß Colchicin durch Erhitzen mit alkoholischem Ammoniak in das basische Colchicamid übergeht.
• Erfindungsgemäß werden basische Colchicinderivate in der Weise erhalten, daß man Colchicin in Gegenwart von indifferenten organischen Lösungsmitteln, in -denen das Colchicin löslich ist, mit primären oder sekundären Aminen bei höheren Temperaturen umsetzt. Vermutlich reagiert dabei die Oxymethylenmethyläthergruppe mit dem Amin N R1 R2, und es wird die Gruppe > C = CH - N R, R2 gebildet.
• Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise folgende Amine verwendet werden: aliphatische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Di-n-pröpylamin, n-Butylamin und andere; aliphatische Diamine wie Äthylendiamin; aromatische Amine, wie Anilin; aromatisch aliphathische 'Amine, wie Benzylamin und Phenyläthylamin.; heterocyclische Verbindungen, wie Piperidin und Piperazin.
• Die Amine werden im Überschuß, vorzugsweise in Mengen von 2 bis 4 Mol auf i Mol Colchicin, angewandt.
• In den verwendeten Lösungsmitteln soll das Colchicin-löslich sein, jedoch müssen dieselben indifferent in- bezug-auf-die angewandten Amine sein. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare aliphatische Alkohole, wie Methyl-, Äthyl-, Propylalkohol u. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., ferner Tetrachlorkohlenstoff, sowie Dioxan.
• Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 6o bis i5o° vorgenommen werden. Vorzugsweise wird bei 8o bis i?o° gearbeitet.
• Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Umsetzungsprodukte sind zum Unterschied von Colchicin basische Stoffe. Je nach der Größe des Substituenten im Aminrest sind sie in Wasser leichter oder schwerer, in verdünnten Säuren und in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform und Alkohol, leicht löslich, in Äther teilweise schwerer löslich und unlöslich in Benzin. Aus ihrer ätherischen Lösung können - sie mit ätherischer Salzsäure als Hydrochloride gefällt werden. Die Hydrochloride sind in Wasser leicht löslich. Aus wäßriger Lösung geben die bei dem - erfinduiigsgemäBen Verfahren erhaltenen Produkte mit Pikrinsäure Fällungen. Sie erstarren beim Vakuumeindampfen ihrer Lösung in Chloroform schaumartig und können auf diese Weise in fester Form erhalten werden. Sie sind amorph und ihre Schmelzpunkte uncharakteristisch.
• Im folgenden soll die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden: -Beispiel i -?, g Colchicin werden in 2o ccm --einer 4°/aigen Lösung von -Methylamin in Äthanol gelöst und r Stunde im Einschmelzrohr auf ioo° erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in ioo ccm N/io HCl aufgenommen, die saure Lösung sodaalkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird eingedampft und die zurückbleibende Rohbase in io ccm Chloroform gelöst, mit 8o ccm Äther versetzt und dann mit 4 ccm ätherischer 4 n-HCl angesäuert. Das ausgefallene Rohhydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,o g.
• Das Rohhydrocldorid wird in 2o ccm Äthanol gelöst und allmählich unter Rühren mit ioo ccm Äther versetzt. Das Hydrochlorid des Colchicmethylamins scheidet sich dabei in prismatischen Kristallen aus, es schmilzt nach vorherigem Sintern unscharf bei i45°. Beispiel 2 2 g Colchicin werden unter Kühlung in Eiswasser mit 5 ccm Äthylamin übergossen und durch Umschwenken darin gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur durch Absaugen des überschüssigen Äthylamins zur Trockenheit gebracht. Der Rückstand wird, wie im Beispiel i geschildert, in das Hydrochlorid übergeführt. Die Ausbeute beträgt 1,6 g. Es sind gelbe, nadelförmige Kristalle, welche nach vorherigem Sintern bei 225° zerfließen. Die Substanz ist leicht löslich in Wasser, Äthanol und Chloroform, schwer löslich in Äther und Petroläther; sie hat nach Analyse die Zusammensetzung C2gH28NpO5 - HCl. Beispiel 3 2 g Colchicin werden mit i g Methylpropylamin und 2o ccm Äthanol in ein Rohr eingeschmolzen und 4 Stunden lang im strömenden Wasserdampf erhitzt. Danach wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in ioo ccm N/io HCl aufgenommen. Die klare Lösung wird sodaalkalisch gemacht und die frei werdende Base mit Chloroform extrahiert. Die auf 2o ccm eingeengte Chloroformlösung wird, wie im Beispiel i beschrieben, in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute. 1,87 g. Die Substanz ist amorph, leicht wasserlöslich und zerfließt nach vorherigem Sintern unscharf bei 13o° unter Aufschäumen. Beispiel 4 2 g Colchicin werden mit 2 ccm einer 33°/oigen wäßrigen Dimethylaminlösung und 2o ccm Methanol in ein Rohr eingeschmolzen und 5 Stunden auf 8o° erhitzt. Danach wird die Lösung eingedampft und der Rückstand in ioo ccm i°/oiger Salzsäure aufgenommen. Die klare Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die filtrierte Chloroformlösung wird eingedampft, der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute 1,9 g.
• Das Colchicdimethylaminhydrochlorid ist eine amorphe, leicht wasserlösliche Substanz, welche unscharf unter Zersetzung bei i5o° schmilzt.
• Beispiel 5 . 2-g- Colchicin werden in einer Flasche mit 5 ccm Diäthylamin übergossen und bei Zimmertemperatur darin bis zur Lösung geschüttelt, wozu etwa io Stunden erforderlich sind. Das überschüssige Diäthylamin wird dann abdestilliert und der Rückstand in ioo ccm N/io H Cl aufgenommen. Die saure Lösung wird durch Ätherextraktion von geringen Verunreinigungen befreit, dann sodaalkalisch gemacht und die Base mit Chloroform ausgeschüttelt. Die auf io ccm eingeengte Chloroformlösung wird mit ioo ccm Äther vermischt und dann das Hydrochlorid mit 4 ccm ätherischer H Cl (4fach normal) ausgefällt.
• Das Colchicdiäthylanvnhydrochlorid wird dann abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,i g. Es ist eine amorphe, leicht wasserlösliche Substanz, welche nach vorheriger Sinterung unscharf bei i3o° und Zersetzung zerfließt. Beispiel 6 2 g Colchicin werden in 2o ccm n-Propanol gelöst, mit i ccm Äthylendiamin versetzt und am Rückflußkühler 4 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird die Lösung unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in ioo ccm Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroformlösung zur Trockenheit abdestilliert. Der Rückstand wird, wie in Beispiel x beschrieben, in das Hydrochlorid übergeführt. Das gewonnene Colchicäthylendiaminhydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,o5 g. Die Substanz ist sehr leicht wasserlöslich; bei der Schmelzpunktnahme bläht sich dieselbe allmählich auf und fließt unscharf bei 23o°. Beispiel 7 2 g Colchicin werden mit i ccm Bfnzylamin und so ccm Äthanol 3 Stunden lang im Einschmelzrohr auf soo° erhitzt. Dann wird die Lösung mit Zoo ccm 1°/oiger wäßriger Natriumchloridlösung vermischt. Nach 3stündigem Stehen bei o° wird das ausgeschiedene, schwer wasserlösliche Colchicbenzylamin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,o7 g. Die Substanz sintert bei 11o° und schmilzt unscharf unter Zersetzung bei 15o°. Beispiel 8 2 g Colchicin werden mit 1 ccm ß-Phenylisopropylamin und 2o ccm Äthanol 3 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Dann wird die Lösung unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in soo ccm salzsaurem Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird zunächst mit Äther und dann nach Zusatz von Soda bis zur lackmusalkalischen Reaktion mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird eingedampft, der Rückstand wie im Beispiel 1 in das Hydrochlorid übergeführt. Das ausgefällte Colchic ß-phenylisopropylaminhydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,54 g. Die Substanz ist leicht wasserlöslich, sie ist amorph und schmilzt unter Aufschäumen unscharf bei go°.
• Beispiel g 2 g Colchicin werden mit 2 ccm Piperidin in einer Reibschale kräftig verrieben. Nach 18stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Masse in 5o ccm 1°/oiger wäßriger Salzsäure gelöst. Die klare Lösung wird mit wäßriger Sodalösung alkalisiert, wodurch die schwer wasserlösliche Colchicpiperidinbase ausgefällt wird. Die Base wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet; sie ist amorph, schmilzt unscharf bei 135 bis 15o°, ihre Salze sind wasserlöslich. Beispiel so 2 g Colchicin werden mit einer Lösung von 1 g Histamin in 40 ccm Äthanol 3 Stunden lang im Einschmelzrohr auf 8o° erhitzt. Dann wird die Lösung unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in soo ccm 1°/oiger Salzsäure gelöst. Die saure, wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und darauf nach Zusatz von Soda bis zur alkalischen Reaktion mit Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird auf etwa 2o ccm abdestilliert, zuerst mit 2 ccm ätherischer HCl (etwa 4fach normal) und dann mit 40 ccm Äther vermischt. Das ausgefallene Colchichistaminhydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,3 g. Die Substanz ist leicht wasserlöslich, amorph und schmilzt unter Zersetzung unscharf bei 16o°.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von basischen Colchicinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Colchicin in Gegenwart von gegen Amine indifferenten organischen Lösungsmitteln, in denen Colchicin löslich ist, mit primären oder sekundären Aminen bei höheren Temperaturen umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 8o und 12o° vorgenommen wird.