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Verfahren zur Herstellung oberflächenanästhetisch wirksamer .Alkaminester
der 4-n-Butylaminosalicylsäure In der deutschen Patentschrift 431 166 werden Alkaminester
N-monoalkylierter und N-monoalkyloxyalkyherter Derivate der 4-Aninobenzoesäure beschrieben.
Die Herstellung der Ester erfolgt unter Anwendung an sich bekannter Methoden: x.Veresterung
einer N-monoalkylierten oder N-monoalkyloxyalkylierten 4-Aminobenzoesäure mit einem
Aminoalkohol in Gegenwart gasförmiger Salzsäure; a.Veresterung einer N-monoalkylierten
oder N-monoalkyloxyalkylierten 4-Aminobenzoesäure mit einem halogenierten Alkohol
und anschließendem Austausch des Halogenatoms gegen eine Aminogruppe; 3. Umesterung
eines niedrigmolekularen Alkylesters einer solchen Säure mit einem Aminoalkohol.
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Aus der USA.-Patentschrift 2 243 694 ist ein Verfahren zur Herstellung
von Dialkylaminoalkylestern von Oxybenzoesäuren, die am Kern durch ein oder zwei
niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sind, bekannt, das darin besteht, daß
man ein am Kern durch ein oder zwei niedrigmolekulare Alkylreste substituiertes
Oxybenzoesäurechlorid mit einem aliphatischen Aminoalkohol umsetzt oder daß man
ein Alkalisalz einer am Kern durch ein oder zwei niedrigmolekulare Alkylreste substituierten
Oxybenzoesäure in einem wasserfreien Lösungsmittel mit einem Halogenwasserstoffsäureester
eines am N-Atom substituierten Aminoalkohols zur Umsetzung bringt.
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Es wurde nun gefunden, daß man neue wertvolle Verbindungen erhält,
wenn man die 4-n-Butylaminosalicylsäure bn@,. ihre niedrigmolekularen Ester oder
ihre Salze nach an sich bekannten Methoden in Dialkylaminoäthylester überführt.
Die
Herstellung der neuen Ester kann in der Weise erfolgen, daß man 4-n-Butylaminosalicylsäure
in die Ester der am Stickstoffatom substituierten Aminoalkohole überführt, insbesondere
dadurch, daß man diese Veresterung in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder
einer Arylsulfonsäure durchführt. Als starke Mineralsäuren können z. B. konzentrierte
Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure sowie Chlorwasserstoff als Arylsulfonsäuren,
z. B. p-ToluolsulfonsäureundBenzolsulfonsäure, angewandt werden. Als Aminoalkohole
können beispielsweise Dimethylaminoäthyl- und Diäthylaminoäthylalkohol verwendet
werden.
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Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa o
und 2oo°. Bei diesen Veresterungsreaktionen treten überraschenderweise nur geringfügige
Nebenreaktionen ein, und es ist besonders hervorzuheben, daß die Oxygruppe der verwendeten
4-n-Butylaminooxybenzoesäure bei diesen Umsetzungen nicht in Reaktion tritt. Man
kann ferner in an sich bekannter Weise das entstehende Reaktionswasser durch Zusatz
geeigneter Flüssigkeiten, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan
oder ähnliche wasserunlösliche Flüssigkeiten, die mit Wasser azeotrop destillieren,
als azeotropisches Gemisch destillativ entfernen, wodurch eine wesentliche Steigerung
der Esterausbeuten erzielt wird.
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Die 4-ri-Butylaminosalicylsäurekann auch zunächst mit einem halogenierten
Alkohol, wie z. B. Äthylenchlorhydrin, in. Gegenwart einer Mineralsäure oder Arylsulfonsäure
unter Erhitzen verestert werden und die dabei entstehenden Halogenallkylester anschließend
gegebenenfalls unter Druck mit einem Dialkylamin zur Umsetzung gebracht werden.
Die Umsetzung der 4-n-Butylaminosalicylsäure mit den halogenierten Alkoholen erfolgt
zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 50 und goo°. Die Umsetzung der
Halogenalkylester mit einem Amin kann in Gegenwart eines Lösungs- oder Verteilungsmittels
erfolgen. Man arbeitet auch bei dieser Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen
maximal bis zu 2oo°, zweckmäßig unter Druck. Überraschenderweise treten bei der
Veresterung der 4-n-Butylaminosalicylsäure mit halogenierten Alkoholen keine nennenswerten
Nebenreaktionen auf, obwohl zu erwarten war, daß die monosubstituierten Aminogruppe
oder die Oxygruppe der aromatischen Carbonsäure ebenfalls mit dem Halogenatom des
halogenierten Alkohols in Reaktion treten könnte. Es zeigte sich jedoch, daß diese
Nebenreaktionen praktisch unterbleiben und im wesentlichen nur eine Veresterung
der Carboxylgruppe der aromatischen Carbonsäure mit dem halogenierten Alkohol erfolgt.
Die Umsetzung der so erhaltenen Halogenalkylester mit einem Dialkylamin verläuft
ebenfalls in glatter Reaktion.
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Die Herstellung der 4-n-Butylaminosalicylsäuredialkylaminoäthylester
kann auch in der Weise erfolgen, daß man ein Metallsalz der 4-n-Butylaminosalicylsäure
mit einem Halogenwasserstoffsäureester eines am N-Atom substituierten Aminoalkohols
zur Umsetzung bringt. Als Salze kommen vornehmlich die Alkalisalze, gegebenenfalls
auch die Erdalkalisalze, zur Anwendung. Als Halogenester der am Stickstoffatom substituierten.
Aminoalkohole sind z. B. 1-Chlor-2-diäthylanünoäthan, z-Brom-2-dimethylaminoäthan
geeignet.
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Die Umsetzung der Salze der 4-Butylaminosalicylsäure mit den Halogenestern
erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, gegebenenfalls
unter Druck. Als Lösungsmittel eignen sich unter anderem Äthylacetat, Isopropanol,
Butanol und Nitrobenzol.
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Die Herstellung der neuen Ester kann auch durch eine Umesterung erfolgen.
So können als Ausgangsstoffe an Stelle der freien 4-n-Butylaminosalicylsäure auch
deren niedrigmolekulare Ester dienen, wie beispielsweise die Methyl- oder Äthylester,
die dann bei der Umsetzung mit einem der obengenannten N-substituierten Aminoalkohole
die gewünschten Ester ergeben. Die Umesterungen erfolgen in glatter Reaktion durch
längeres Erhitzen der Komponenten auf Temperaturen von etwa 8o bis 15o°. Zur Steigerung
der Ausbeute ist es zweckmäßig, dem Umesterungsgemisch eine geringe Menge eines
Allkoholats, wie Natriumäthylat, zuzusetzen und den bei der Umesterungsreaktion
'gebildeten niedrigmolelzularen Alkohol während der Umsetzung laufend abzudestillieren.
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Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen
zeichnen sich durch hervorragende lokalanästhetische Wirkung aus. Die unteren Grenzen
der lokalanästhetischen Wirkung, nach Regnier gemessen ani Kaninchenauge, sind für
den Dimethylaminoäthylester bzw. für den Diäthylaminoäthylester der 4-n-Butylaminosalicylsäure
gleich denen der entsprechenden Ester der 4 n-Butylaminobenzoesäure. Alle Ester
sind etwa zehnmal so wirksam wie Cocain. Der Dimethyl- und Diäthylaminoäthylester
der 4-n-Butylaminosalicylsäure sind dagegen erheblich ungiftiger als die Derivate
der 4-n-Butylaminobenzoesäure. Der 4-n-Butylaminobenzoesäuredimethylanünoäthylester
ist dreimal giftiger als der Dimethylaminoäthylester der 4-n-Butylaminosalicylsäure
und etwa doppelt so giftig wie der Diäthylaminoäthylester der 4-n-Butylaminosalicylsäure.
Sowohl die N-Butylderivate der 4-Aminosalicylsäure als auch der 4-Aminobenzoesäure
werden durch Adrenalin bei intravenöser und intraperitonealer Verabreichung in ihrer
Giftigkeit gesteigert, und zwar der Dimethylaminoäthylester der 4-n-Butylaminobenzoesäure
weniger als das Diäthylaminoderivat der 4-n-Butylaminosalicylsäure. Bei subcutaner
Injektion wird die Giftigkeit sowohl der 4-n-Butylanünosalicylsäureester als auch
der 4-n-Butylaminobenzoesäureester durch Adrenalin bzw. Corbasil heräbgesetzt. Bei
den Estern der 4-n-Butylaminosalicylsäure liegt das entgiftende Optimum der Adrenalinkonzentration
niedriger als beim Dimethylaminoäthylester der 4 - n - Butylaminobenzoesäure (etwa
1: 4). Letzterer ist bei dem wohl meist üblichen Zusatz von Adrenalin 1 : 40 000
= 2,5 mg % etwa dreimal so giftig wie das Dimethyldeizvat der 4-n-Butylanünosalicylsäure
und fast doppelt so giftig wie das Diäthylderivat der 4-n-Butylaminosalicylsäure.
Der Zusatz von Adrenalin kann demnach bei den Derivaten der 4-n-Butylaminosalicylsäure
geringer gehalten werden als bei dem Dimethylaminoäthylester
der
4-n-Butylaminobenzoesäure oder auch ganz unterbleiben.
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Beispiel i Eine Mischung von 2o g 4.-n-Butylaminosalicylsäure, 5o
ccm konzentrierter Schwefelsäure und 509
Diäthylaminoäthanol, die unter Eiskühlung
bereitet wurde, wird io Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird
das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Durch Zugabe von Natriumcarbonat bis zur
stark alkalischen Reaktion scheidet sich der ß-Diäthylaminoäthylester der angewandten
Säure als Öl ab. Der Ester wird durch Extraktion mit Isopropylchlorid isoliert und
hinterbleibt nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum als Öl. Das Hydrochlorid
des Esters bildet nach dem Umkristallisieren aus Wasser farblose Prismen, die wasserfrei
bei i36° schmelzen.
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Beispiel 2 50 g 4-n-Butylaminosalicylsäure, 25o ccm Äthylenchlorhydrin
und 50 ccm konzentrierte Schwefelsäure werden 8 Stunden auf ioo° erhitzt.
Das überschüssige Äthylenchlorhydrin wird anschließend im Vakuum abdestilliert,
der ölige Rückstand in Eiswasser gegossen, die Lösung mit Natriumcarbonat neutralisiert
und der gebildete ß-Chloräthylester durch Ausziehen mit Essigester abgetrennt. Nach
dem Abdampfen des Extraktionsmittels verbleibt ein Öl, das zu einer weißen Kristallmasse
erstarrt, die aus Isopropanol umkristallisiert wird. Der Chloräthylester schmilzt
bei 65°. 2o g des so erhaltenen ß-Chloräthylesters und 15 g Piperidin werden mit
ioo ccm Benzol 12 Stunden im Rollautoklav auf iio bis i2o° erhitzt. Das Reaktionsgut
wird mit Wasser aufgenommen, angesäuert und die entstandenen Schichten getrennt.
Die saure wässerige Lösung wird zur Rückgewinnung der nicht umgesetzten Esteranteile
mit Benzol ausgezogen, sodann wird die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch
gemacht und der ß-Piperidinoäthylester der 4-n-Butylaminosalicylsäure durch Extraktion
mit Benzol isoliert. Nach dem Verdampfen des Benzols fällt der Ester als Öl an.
Sein Hydrochlorid bildet nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt i35°. Beispiel 3 23,1 g Natriumsalz der 4-n-Butylaminosalicylsäure
werden in 500 ccm absolutem sekundärem Butylalkohol suspendiert und bei 8o°
innerhalb von 2 Stunden unter Rühren 10,7 g i-Chlor-2-dimethylaniinoäthan eingetropft.
Nach weiterem zweistündigem Erhitzen filtriert man vom entstandenen Natriumchlorid
ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der gebildete ölige ß-Dimethylaminoäthylester
wird in Isopropylchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die erhaltene ölige Esterbase in wenig
Äthanol gelöst und unter Kühlung mit der berechneten Menge äthylalkoholischer Salzsäure
versetzt. Das aus Wasser umkristallisierte salzsaure Salz schmilzt bei i57°.