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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
in welcher X Wasserstoff oder Chlor, R1 Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxyäthyl oder Methylmercaptoäthyl und R2 Methyl oder Äthyl darstellen. Phenothiazinderivate der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und quartären Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Antihistaminica, Ganglioplegica, Anticonvulsantia, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen verwendet werden. Ihre besondere Anwendung finden sie in der psychiatrische Praxis als Beruhigungsmittel (Tranquilizer).
Die in der Formel I definierten Phenothiazine können durch Erhitzen eines Est ers der Formel II :
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bis zur Beendigung der Cl-Abspaltung hergestellt werden.
Die Ester der Formel II können durch Umsetzung eines Phenothiazin-10-carbonsäurehalogenids mit
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einem 1- (R2)-3- (R)-substituierten Pyrrolidino-3-methanol oder durch Umsetzung von Phenothiazin bzw.
3-Chlorphenothiazin mit einem Chlorkohlensäurepyrrolidyl-3-methylester erhalten werden.
Die Abspaltung von C02 wird durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels bewirkt.
In der Regel müssen höhere Temperaturen als für die Gewinnung von Dialkylaminoalkylderivaten (150-2200C) benötigt, angewendet werden ; mit ausreichender Schnelligkeit erfolgt die C02 -Abspaltung erst ab 2300C. Der vorteilhafteste Temperaturbereich liegt zwischen 230 und 2500C ; selbstverständlich ist die Leichtigkeit der Cl 2-Abspaltung konstitutionsabhängig.
Man kann an Stelle des basischen Esters auch ein Salz desselben, z. B. dasHydrochlorid, Phosphat usw. der C02 -Abspaltung unterwerfen.
Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kann man verwenden : Diphenyläther, Diphenyl, Diphenylmethan usw.
Die so gewonnenen 10-PyrrolidylmethyI-phenothiazine kann man in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isolieren. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasserstoffsäure, die Schwefelsäure oder die Phosphorsäure, oder auch organische Säuren wie z. B. Methansulfonsäure, Fu- marsäure, Maleinsäure, Citronensäure usw.
Die Überführung der Pyrrolidylmethyl-phenothiazine in quartäre Salze erfolgt mit Hilfe von Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oderAlkylsulfonsäurealkylestern in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. in Äther, Äthylacetat usw.
Beispiel :10-1'-Methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(3')-methyl-phenothiazin.
24, Phenothiazin-10 -carbonsäurechlorid werden in 300 cm3 abs. Benzol mit 32gl-Methyl-3-n-propyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin 14 h bei 1200C Ölbadtemperatur gerührt. Anschliessend lässt man 48 h stehen und schüttelt dann die Reaktionslösung mit Wasser und verdünnter Essigsäure aus. Die wässerige saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels über K2COS wird verdampft und der Rückstand mit wenig Petroläther verrieben. Es tritt sofort Kristallisation ein. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 25 g Phenothiazin-10-carbonsäure-[1'-methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-ester, der bei 86-87 C schmilzt.
5 g des so erhaltenen Esters werden in einem Glaskolben auf 240-2500C erhitzt, bis die CO2-Abspaltung beendet ist (6-8 h). Nach dem Stehen über Nacht wird die kristallisierte Substanz aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3 g des gewünschten Phenothiazins vom Schmelzpunkt 97-980C ; das Hydrochlorid des neuen Phenothiazins schmilzt bei 235-2370C. Dieses löst sich in Wasser in der Kälte wenig, in der Hitze gut. In Chloroform ist es bereits kalt gut löslich, während es von Benzol, Äther und Petrol- äther praktisch nicht aufgenommen wird. Das Fumarat wird in Isopropanol hergestellt; es schmilzt, aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, bei 166-1670C.
Das Maleinat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäure/Äther beil84-186 C und das Dihydrogencitrat, nach Umkristallisation aus abs. Äthanol/abs. Isopropanol, bei 111-113 C.
Werden 14, 2 g der Base in 70 cm3 Äthylacetat mit 5, 77 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Äthylacetat über Nacht stehen gelassen, so erhält man N-Methyl-N-methoxysulfat in Form farbloser Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol/abs. Äther gewinnt man 16 g des bei 151-1530C schmelzenden quartären Salzes.
In gleicher Weise wie im Beispiel beschrieben, lassen sich die folgenden Phenothiazinderivate der Formel I gewinnen :
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<tb>
<tb> Base
<tb> R <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Siedepunkt <SEP> Smp <SEP> 0c <SEP> Smp
<tb> mmHg/oC <SEP> HCl <SEP> - <SEP> Salz <SEP>
<tb> - <SEP> CHg-CHg <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 04/169-173 <SEP> 100-101 <SEP> 185-187 <SEP>
<tb> - <SEP> CH-CH <SEP> H <SEP> 128-129 <SEP> 230-233 <SEP>
<tb> -C2H4OCH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> 0,05/187-195 <SEP> 75-77 <SEP> 205-207
<tb> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> Cl <SEP> 0,04/176-181 <SEP> 92-93 <SEP> 201-203
<tb> -C2H5 <SEP> -CH3 <SEP> Cl <SEP> 0,1/183-190 <SEP> 208-210
<tb> -C3H7n <SEP> -CH3 <SEP> Cl <SEP> 0,06/177-183 <SEP> 82-83 <SEP> 230-233
<tb> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> 0,
03/165-175 <SEP> 71-73 <SEP> 163-166
<tb> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> 95-97 <SEP> 178-180
<tb> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 05/177-183 <SEP> 72-73 <SEP> 161-163 <SEP>
<tb> - <SEP> C2H4OCHg-C2H5 <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 03/187-195 <SEP> 173-174 <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> Cl <SEP> 0,03/175-180 <SEP> 192-195
<tb> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> Cl <SEP> 0,07/177-183 <SEP> 77-79 <SEP> 205-207
<tb> -C3H7n <SEP> -C2H5 <SEP> Cl <SEP> 0,1/175-180 <SEP> 79-81 <SEP> 191-193
<tb> -C2H4OCH3 <SEP> -C2H5 <SEP> Cl <SEP> 0,1/204-206 <SEP> 206-207
<tb> -C2H4OCH3 <SEP> -CH3 <SEP> Cl <SEP> 0,05/198-204 <SEP> 89-91 <SEP> 223-225
<tb> -C2H4SCH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> 0,08/203-207 <SEP> 174-175
<tb> -C2H4SCH3 <SEP> -CH3 <SEP> Cl <SEP> 0,05/205-208 <SEP> 163-164
<tb>